Industria Medicamentului şi Biotehnologii Farmaceuti Farmaceutice ce Curs [2-3-4 decembrie 2013] [Lucian Hincu]
A. Concepția și producția unui medicament (crearea unui medicament) B. Realizarea în fază pilot a medicamentelor
≈ 2,0 ore ≈ 1,0 ore
A. Concepția și producția unui medicament (crearea unui medicament) - plan 1. Definiție medicament. Cadrul legal 2. Etapele vieții unui medicament (concepere, producție, comercializare - administrare, exercitarea efectului terapeutic) 3. Fazele principale privind conceperea și producția unui medicament industrial (cercetare și dezvoltare, realizare în faza pilot, produc ția industrială) 4. Cercetarea și dezvoltarea A. A. ce cerce rcetare tarea a (de (desco scoperire rirea a unei no noi mo molecu lecule le de sub substa stanță medicamentoasă / principiu activ) B. dezvoltarea dezvoltarea noului medicament medicament - dezvoltarea preclinică (preformulare, formulare, optimizare) - 3 dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic) - dezvoltarea clinică (faza I-IV) - dosarul dosarul clinic cl inic 5. Autorizarea și înregistrarea unui nou medicament - definiție autorizare, înregistrare - autoritatea competentă - cererea de autirozare și/sau înregistrare a unui medicament - necesitatea unei noi înregistrări adierea înregistrării - r adierea - activitatea de farmacovigilență 6. Rezultatele studiilor de cercetare ș i dezvoltare a unui medicament (stabilirea formulei definitive a noului medicament, ob ținerea bervetului de invenție, obținerea autorizatiei de fabricație și de introducere în terapeutică) ###
1. Definiție medicament. Cadrul legal Medicament (definiții) •
•
• •
substanță simplă, o asociere de substanțe sau un produs complex capabil s ă producă un efect terapeutic, fiind prezentat într într--o formă care să poată fi folosită de bolnav, urmând un anumit mod de utilizare
Substanţă sau produs destinat sau utilizat pentru studierea sau modificarea unui sistem fiziologic sau a unei stări patologice, în interesul subiectului căruia i se administrează (O.M.S.) Substanţă ori preparat destinat sau utilizat pentru diagnosticarea, prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei suferinţe. “a) orice substanță sau combinaț ie de substanțe prezentată ca având proprietăț i pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om; sau b) orice substanță sau combinație de substanțe care poate fi folosită sau administrată la om, fie pentru restabilirea, corectarea s au modificarea funcțiilor fiziologice prin exercitarea unei acțiuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.” (Legea 95/2006)
Suplimente alimentare •
“Produsele alimentare al căror scop este să completeze dieta normală şi care sunt surse concentrate de nutrienţi sau alte substanţe cu efect nutriţional ori fiziologic, separat sau în combinaţie, comercializate sub formă de doză, cum ar fi: capsule, pastile, tablete, pilule şi alte forme similare, pachete de pulbere, fiole cu lichid, sticle cu picurător şi alte forme asemănătoare de preparate lichide sau pulberi destinate consumului în cantităţi mici, măsurabile. ” (Ordin Nr. 1069 din 19 iunie 2007)
Această definiție poate părea aridă, dar ea arată foarte clar că suplimentele sunt foarte diferite de alimente și că administrarea lor trebuie să se facă limitat ș i în anumite situații. În orice caz, este bine ca atunci când se cumpară un supliment nutritiv să se verifice daca are înscris pe ambalaj avizul Ministerului Sănătăț ii. Etichetarea, prezentarea şi reclama nu trebuie să atribuie suplimentelor alimentare proprietatea de prevenire, tratare sau vindecare a unei boli umane sau să faca referire la asemenea proprietăți și, de asemenea, nu trebuie să includă afirmaţii directe care să inducă idea că o dietă corespunzatoare şi diversificată nu poate asigura cantităţi adecvate de substanţe nutritive în general. 2. Etapele vieții unui medicament
Etapele vieţii unui medicament, de la cercetare la efectul terapeutic: • • • • • •
Cercetare şi dezvoltare Faza pilot Pr oducţia oducţia industrială - Condiţionare Comercializare Ad Adminis inistr tra are la pacie cient Exercitarea efectului terapeutic
Etapele pot fi grupate în două perioade distincte: 1. 2.
Crearea, producţia şi comercializarea Ad Adminis inistr tra area rea prop ropriu riu-zisă - exercitarea efectului terapeutic (biodisponibilitatea preparatului)
3. Fazele principale privind conceperea și producția unui medicament industrial
Conceperea şi producţia unui medicament:
- cercetarea şi dezvoltarea (~10-12 ani) - realizarea în fază pilot - producţia industrială; 1
4. Cercetarea și dezvoltarea Etapa de cercetarea-dezvoltare presupune în primul rând cercetarea, prepararea şi studiul substanţei medicamentoase - Aduce inovaţie terapeutică: - O nouă moleculă cu mecanisme de acţiune originale - Ameliorarea notabilă într -o clasă de produse - Modalităţi: - Studii de farmacologie experimentală ale unei entităţi chimice pentru evidenţierea unor efecte terapeutice - Descoperirea şi caracterizarea unei ţinte biologice (mediatori) responsabili de răspunsurile fiziopatologice 1. Modelare (proiectare) proiectare) - deformarea scheletelor moleculare - Cu respectarea unor reguli - sterice (distanţe interatomice, unghiuri de valenţă) - termodinamice (energii conformaţionale) - obţinerea de structuri moleculare optime pentru activitatea dorită; 2. Receptorii (locuri de recunoaştere specifică, situate pe membrane celulelor care pot fi ocupate de o moleculă activă, responsabilă de un răspuns caracteristic) - ex. β-blocante 3. Mecanisme de acţiune enzimatică - blocat – împiedică transformar ea substratului - ex. folosirea de inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei în tratarea HTA). Dezvoltarea unui medicament - după descoperirea unei noi substanţe farmaceutice active (potenţial medicament) A. dezvoltarea preclinică - preformulare - formulare - optimizare B. dezvoltarea clinică - faza I – farmacocinetica (voluntari sănătoşi, 20-80 subiecţi) - faza II – stabilirea eficacităţii şi posologiei (voluntari bolnavi, peste 100) - faza III – eficacitatea şi acceptabilitatea (bolnavi, 500-5000 pacienţi) - faza IV – continuarea studiilor clinice comparative ( după obţinerea avizului de fabricare) A. Dezvoltarea preclinică
- Substanţa activă + excipienţi - formularea (etapa centrală a dezvoltării preclinice) Cerințe (imperative) de ordin: 1. Analitic: - substanţa activă - controlată - analizată - impurităţi - caracterizate - cuantificate 2. Cinetic: - biodisponibilitatea substanţei - biodisponibilitatea formei farmaceutice 3. Economic: - preţ de cost care să permită comercializarea 4. Industrial: - prototipurile, micile serii ≡ produsele realizate la scară industrială 5. Internaţional : - să se conformeze exigenţelor pieţelor multiple pe care se comercializează 6. Marketing: - să corespundă nevoilor pacienţilor 7. Medical: - să fie eficace şi să corespundă obiectivelor terapeutice 8. Farmaceutic: conform cu dosarul farmaceutic în toată viaţa sa, adică să păstreze - modalităţile de folosire - caracteristicile - analitice - cinetice 9. Toxicologic: - toxicologie verificată pentru substanţă şi forma farmaceutică
Preformularea
3 luni-1 an Furnizează caracteristicile fizice şi chimice, analitice pentru o corectă formulare; Conduce la cunoaşterea proprietăţilor fizico-chimice, farmaceutice şi toxicologice ale substanţelor medicamentoase în vederea formulării: - proprietăţile fizico-chimice - caractere organoleptice - proprietăţi fizice (solubilitate, dimensiunea particulelor, starea cristalină/amorfă, forme polimorfe) - propr ietăţi ietăţi chimice - stabilitate - interacţiuni sub influenţa factorilor - temperatură - umiditate - oxigen - lumină - microorganisme microorganisme - factori diverşi - relaţia cu organismul - toxicitate (acută, cronică, teratogeneză, mutageneză, cancenogeneză, biocompatibilitate, imunocompatibilitate) - farmacocinetică (absorbţie, repartiţie, biotransformare, eliminare) - activitate terapeutică (locul de acţiune, mecanismul de acţiune, efecte secundare) - biodispon biodisponibilit ibilitate ate (profil optimal) optimal) 2
Formularea
Formularea – Formularea – procedeul prin care una sau mai multe substanţe medicamentoase sunt asociate cu substanţele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat, adecvat administrării la bolnav. Formularea – Formularea – alegerea optimă a parametrilor corespunzători fizico-chimici şi biofarmaceutici ai substanţei medicamentoase şi auxiliare, a recipientelor de condiţionare cât şi a parametrilor tehnologici de realizare a medicamentului ca sistem farmaceutic de cedare sau de transport la ţintă.
Un medicament trebuie să aibă o formă farmaceutică: - care să furnizeze o doză corectă de substanţă medicamentoasă - activă terapeutic - biodisponibilă - elegantă - stabilă - acceptată de pacient Ca urmare formularea urmăreşte câteva obiective în ce priveşte medicamentul: - să corespundă scopului - lipsit de toxicitate, neiritant - să fie acceptat de pacient Formularea determină: - compoziţia calitativă şi cantitativă - enumeă componenţii incluşi în formula farmaceutică care se va fabrica - cantităţile exacte ale fiecărui component - substanţele medicamentoase - auxiliare Factori de care se ţine seama în momentul formulării : Substanţa medicamentoasă
- factorii care decid tipul de formulare - proprietăţile fizico-chimice - acţiunea terapeutică
Calea de administrare
- în funcţie de : - biodisponibilitatea substanţei medicamentoase - viteza de acţiune dorită - durata tratamentului - nr. de doze pe zi - tipul de boală - tipul de bolnav - situarea tratamentului - condiţionează - activitatea medicamentului - durata de acţiune - stabilitatea stabilit atea - procedeul de fabricare şi control - materiale şi articolele de condiţionat Forma farmaceutică
- Î n funcţie de calea de administrare - pentru fiecare cale de administrare există mai multe tipuri de formulări - diferite formulări duc la diferite forme farmaceutice destinate anumitor afecţiuni şi pentru diferiţi pacienţi - determină alegerea substanţelor auxiliare - substanţele auxiliare principale determină - starea fizică a formulării - tipul de formă farmaceutică orme cu eliberarea imediată (forma dispare în câteva minute de la administrare) - f orme ormele orale cu eliberare controlată (forma se menţine în timpul trecerii prin tractul gastrointestinal sau numai printr -o - f ormele -o parte a lui) - formele ultradispersate – ultramicroeterogene (f orma traversează, chiar în cantităţi mici, mucoasa intestinală) Substanţe Substanţe auxiliare
Elaborarea pentru fiecare substanţă activă a unor forme farmaceutice adecvate cu efect terapeutic optim în condiţiile în care trebuiesc asigurate: - Omogenitatea - Stabilitatea fizico-chimică şi microbiologică - O administrare uşoară - Biodisponibilitatea optimă - Efecte secundare minime - Preţ de cost scăzut - Pe fondul unor caracteristici nedorite ale substanţei medicamentoase: - Absorbţie nesigură - Răspândire în întreg organismul - Acţiune prea rapidă - Degradare la nivel hepatic - Intoleranţă gastrică - Inactivarea medicamentului prin modificări fizico-chimice la nivelul tractului gastro-intestinal - Substanţe inerte din punct de vedere farmacologic – solvenţi, vehicule, excipienţi, adjuvanţi, aditivi - Inerţi faţă de - substanţe medicamentoase - materialele de condiţionare - organismul uman - pot influenţa orma farmaceutică - f orma - stabilitatea stabilit atea - biodisponibilitatea - toxicitatea t oxicitatea 3
- diverse roluri - realizarea medicamentului - o bună toleranţă şi absorbţie la pacient - evitarea alterărilor - acceptarea medicamentului de către bolnav (compleanţa) - Rol - Pasiv - pasivitate chimică - pasivitate în sens reglementar (voită – incl incluziu ziunile în cazu cazull cic ciclo lod dextrin xtrine elor) lor) - Activ - Pe plan cinetic – cazul promotorilor de absorbţie care măresc biodisponibilitatea substanţelor active prin următoarele procedee - Ameliorează eliberarea substanţelor active (tensioactivii, (tensioactivii, lactoza, lactoza, compuşii hidrofili, polividona, polividona, polietil polietilen englicolii) glicolii) - Favorizează dizolvarea (ciclodextrinele prin formarea de compuşi de incluziune) - Cresc viteza de dizolvare a substanţelor active - Cresc absorbţia substanţelor active - Favorizează pasajul transmembranar (agenţii tensioactivi, chelatanţii) - Pe plan clinic – substanţe auxiliare active la nivel - biologic - farmacologic - imunologic - psihologic - Pe plan tehnologic - Producţia industrială a medicamentelor şi marketingului unei întreprinderi depind de aportul tehnologic al substanţelor auxiliare - Grupe de substanţ e auxiliare (SAx) - SAx cu acţiune diluantă - SAx care acţionează datorită tensiunii superficiale - SAx care acţionează datorită capacităţii lor de umflare (gonflare) - SAx care acţionează datorită higroscopicităţii lor - SAx cu solubilitate selectivă în sucurile gastro-intestinale - SAx care acţionează datorită tensiunii de vapori - SAx care acţionează datorită sarcinii electrostatice - SAx care acţionează asupra stabilităţii fizico -chimice, biologice şi microbiologice - SAx cu rol de corector al caracterelor organoleptice - Influenţa variaţiei caracteristicilor fizice ale SAx - excipienţi conformi monografiilor - prezintă comportamente diferite în tehnologie în funcţie de lot - Caracteristici uneori necontrolate în normele actuale (GMP) - gradul de cristalinitate - prezenţa de impurităţi - aspectul şi textura cristalelor - Uneori este necesar un examen microscopic - mărimea particulelor şi repartiţia granulometrică - starea suprafeţelor particulelor - polimorfismul - Pe plan comercial - Creşterea productivităţii c omplianţei - Îmbunătăţirea complianţei - Aspecte ecologice - freon - Pe plan legal - lista de SAx să fie trecută pe etichetă - efect placebo - efect nocebo - apariţia prin fenomene psihologice, de simptome neplăcute reacţii, adverse după administrarea unui medicament - Pe plan actual – noi excipienţi - Variante multiple de excipienţi (amidon modificat) - Asocieri de excipienţi (formule sau amestecuri gata pregătite – zahăr/amidon/dextrine) - Noi SAx (biopolimerii) - Testări (toxicologice, biocompatibilitate, hemocompatibilitate, imunocompatibilităţi) - În viitor acţiunea SAx va fi dirijat ă asupra: - timpului pentru eliberarea dozei terapeutice - locul de acţiune - acţiunii Procedeul de fabricare
şi de control
Procesul tehnologic farmaceutic – succesiunea de etape în care substanţele medicamentoase sunt transformate cu ajutorul substanţelor auxiliare adecvate prin operaţii farmaceutice în forma farmaceutică corespunzătoare introdusă introdusă într - un recipient de condiţionare şi ambalaj specific. - reprezintă transformările succesive la care sunt supuse materiile prime - important alături de - materiile prime folosite (proprietăţile fizico-chimice, tehnologice) - materiile prime – substanţele folosite în scopul produceri i de medicamente - modul de formulare (asocierea mai multor materii prime, proporţiile, interacţiunile) - scopul terapeutic urmărit - studii pentru - a evalua diferenţele între - caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice - caracteristicile r eale, eale, determinate pe forma farmaceutică preparată în laborator - evidenţierea unor dificultăţi neprevăzute - identificarea procedeelor neadaptabile la substanţa farmaceutică luată în lucru - Studiul procedeului de fabricare presupune cercetarea: - materiilor prime folosite d.p.d.v. al proprietăţilor fizico-chimice şi tehnologice - influenţei modului de formulare asupra procesului de fabricare prin asocierea mai multor materii prime, proporţiile şi interacţiunile 4
- La momentul începerii acestui studiu se cunosc parametrii daţi de diversele formule care au fost concepute şi considerate ca fiind posibil de realizat - Confirmarea funcţiilor excipienţilor - Cunoaşterea influenţei diferitelor cantităţii a fiecărui excipient - Definirea parametrilor critici ai acestei formulări - Verificarea reproductibilităţii proprietăţilor componentelor asociate în formulă, în funcţie de variaţiile cantitative ale excipienţilor - La terminarea studiului se vor şti - proprietăţile tehnologice ale amestecurilor î nainte nainte de intrarea în procesul tehnologic - caracteristicile caracteristicil e produsu produsului lui finit f init - Etapele studiului procesului de fabricare şi transpunerea sa la scară industrială 1. prima etapă A – domeniul experimental iniţial - studiu de preparare realizat la scară de laborator [1 kg] utilizând condiţii de fabricare pe cât posibil apropiate de cele considerate în industrie şi se stabileşte o formulă optimă 2. a 2-a etapă B – domeniul redus selecţionat [1 kg] – se fabrică trei loturi după formula optimală, corijând datele necorespunzătoare prin modificarea cantitativă a formulei 3. a 3-a etapă C – domeniul selecţionat la scara de 1 kg – formulele cantitative obţinute permit satisfacerea calităţii răspunsurilor 4. a 4-a etapă D – domeniul selecţionat la scara de 7 kg – formula obţinută în etapa anterioară este pusă în fabricare la o scară superioară [1 -7 kg] 5. a 5-a etapă E – domeniul selecţionat la scară pilot de 50 kg - momentul formulării din cadrul dezvoltării preclinice foloseşte numeroase date din - etapele anterioare prin care trece medicamentul - studii de preformulare asupra substanţelor medicamentoase, în laborator - studii farmaceutice efectuate cu excipienţii prezenţi sub diferite forme farmaceutice - studii de caracterizare fizică şi tehnologică a substanţelor active şi a excipienţilor speciali - rolul furnizorilor de materii prime - observaţiile efectuate în cursul utilizării excipienţilor în procesele industriale - alegerea substanţelor auxiliare, î n procesul de cercetare-dezvoltare, pentru un nou medicament trece prin mai multe etape: - studiile de realizare a formei farmaceutice - iniţiază alegerea calitativă - studiile unui domeniu experimental al compoziţiei cantitative - finalizează alegerea calitativă - iniţiază alegerea cantitativă - studiile de fabricare în industrie finalizează alegerea cantitativă - controlul produsului industrial - fiecare etapă a procesului de fabricare este controlată riguros - stabilirea unor parametrii critici – domeniu de calitate - se stabilesc urmările asupra - omogenităţii loturilor - stabilitatea fizico-chimică - biodiponibilitatea substanţei – test teste e in vivo şi in vitro Materiale şi articole articole de condiţionare condiţionare Recipientul de c ondiţionare primară
- materialul care vine în contact direct cu medicamentul - rol: -de protecţie (izolează şi păstrează medicamentul în timp) uncţional (facilitează utilizarea) - f uncţional - de identificare şi de informare (etichetă cu denumirea, indicaţiile de utilizare, precauţ iile iile necesare etc.) - calităţi: - rezistent la la - un domeniu larg de temperatură - un domeniu larg de umiditate - influenţa luminii - îmbătrânire - la microorganisme - rezistenţă mecanică adecvată - să împiedice pătrunderea de lichide şi gaze - să nu reacţioneze fizic sau chimic cu medicamentele - pentru a nu altera - puritatea - calitatea calitatea - conţinutul în substanţă medicamentoasă Recipientul de c ondiţionare secundară (ambalarea)
- De cele mai multe ori sunt realizate din carton inscripţionat - Nu are influenţă directă asupra stabilităţii şi conservării - Permit - manipularea manipularea - transportul - identifi identificare carea a - informarea bolnavului Optimizarea formulării
- face parte din etapa de dezvoltare preclinică - tehnologia farmaceutică modernă vizează două scopuri - aducerea intactă a substanţei active la locul de acţiune în organism - realizarea profilului de eliberare optimă a substanţei active pentru a-şi exercita acţiunea. - Optimizarea biodisponibilităţii unui medicament se poate realiza în principal pe 3 căi A. Modularea proprietăţilor bio-fizico-farmaceutice ale substanţelor active B. Adaptarea formulării şi a formei farmaceutice administrate C. Modificarea mediului din compartimentele organismului - Optimizarea proprietăţilor biofarmaceutice reprezintă o problemă de interes deosebit pentru designul modern al unui medicament - proprietăţile biofarmaceutice ale substanţelor sunt proprietăţi fizico-chimice şi biologice care determină acceptarea medicamentului de către bolnav - au implicaţie şi în farmacocinetică 5
Modularea proprietăţilor bio-fizico-farmaceutice au impus 3 tipuri de substanţe medicamentoase - Derivaţi bioreversibili analogi - Prodrug-uri - Tipul intermediar hibrid Derivaţi bioreversibili analogi
Se obţine prin modificări de schelet şi/sau prin introducerea sau eliminarea în/din molecula unei substanţe medicamentoase de substituenţi fără modificarea efectului biologic în cazul în care relaţia structură -activitate permite acest tip de modulare Ace Acea asta sta face faceca noile prep reparate rate - să aibă acelaşi tip specific de acţiune ca şi substanţa de bază - un comportament farmacocinetic diferit Prodrug-urile (precursori medicamntoşi) -- Substanţe biologic active rezultate prin modularea structurii chimice a substanţelor de bază -- Activitate biologică – numai in vivo pe cale enzimatică sau neenzimatică -- Realizaţi cu scopul de a înlătura unele proprietăţi nedorite ale substanţelor - Gust amar - Iritabilitate - Solubilitate redusă - Absorbţia şi/sau stabilitatea redusă - Depăşirea barierelor care se pun administrării adecvate şi manifestării efectului biologic - psihologice - farmaceutice - biologice Derivaţi hibrizi
- Grup intermediar între cei analogi şi prodrug-uri - Cuprind substanţe medicamentoase mai puţin active a căror activitate este potenţată prin metabolizare in vivo - Aparţin categoriei derivaţilor analogi pentru că îşi păstrează acţiunea specifică prin metabolizare şi sunt parţial prodroguri întrucât potenţarea acţiunii lor are loc in vivo, enzimatic sau neenzimatic; Noul medicament este supus unui stu diu privind:
- caracterele fizice şi chimico -analitice - toxicitatea t oxicitatea - efectul farmacologic la teste preclinice
Rezultatele cercetărilor de dezvoltare preclinică – 3 dos are
- Dosarul farmaceutic - date chimice, analitice şi farmaceutice - specificaţii relative la fiecare substanţă medicamentoasă şi auxiliară - specificaţii relative la fiecare formă farmaceutică - descrierea procedeului de fabricare - controlul materiilor prime - substanţe medicamentoase - substanţe auxiliare - materiale de condiţionare - controlul produsului finit (norma de calitate) - descrierea condiţiilor de depozitare - recipiente - stabilitate - cercetări de biodisponibilitate pentru - substanţa activă - f orma orma farmaceutică - interacţiuni - Dosar farmacologic farmacologic preclini c - Farmacocinetică - absorbţie - concentraţie sanguină - concentraţia plasmatică - legarea de proteine - distribuţie - biotransformare - eliminare - cinetică la doze repetate - modul de administrare la om - prelucrarea statistică a rezultatelor - timpul de înjumătăţire - Farmacodinamic - efecte pe animale sănătoase - pe organismul întreg - pe organe izolate - metode utilizate şi animale de experienţă - efectele farmacologice importante - efecte adverse previzibile - DL50 - comparaţii calitative cu alte produse cu aceleaşi efecte Dosar toxicologic preclinic - Dosar - Toxicitatea acută - Toxicitatea cronică - Toleranţă locală - Cercetări speciale de toxicologie - Efectele asupra reproducerii 6
- Efecte - Cancerigen - Mutagen - Animalele care se folosesc trebuie să fie - sănătoase - dietă constantă - condiţii optime - temperatură - umiditate - iluminare - f ără ără contact cu insecticide - Pe baza acestor 3 dosare autorităţile sanitare decid dacă poate fi testat pe om - 3 dosare + Norma de calitate + Monografie – trebuie să permită - controlul loturilor de materii prime - control produsului finit - explorarea căilor de obţinere a materiilor prime şi a metodelor de fabricare mai eficiente Dezvoltarea clinică - studiul activităţii farmacologice pe om – stu studii clinic inice e - după finalizarea testelor preclinice - dacă se permite
Fazele de dezvoltare clinică - faza I - voluntari sănătoşi (farmacocinetică): 20 – 80 perso rsoane - toleranţa umană faţă de dozele crescătoare - stabilirea factorilor farmacolog farmacologici ici - definirea locului şi a mecanismului de acţiune - domeniul dintre - doza terapeutică - doza la care apar efecte secundare (toxice) - date primare privind comportamentul substanţei - repartiţia - biotransformările metabolice - eliminarea - Faza II – stabilirea eficacităţii noului medicament şi a posologiei: peste 100 pacienţi - Stabileşte dacă substanţa este activă în cadrul medicaţiei studiate - Precizează schema de posologie - Alături de Faza I alcătuiesc domeniul farmacologiei clinice - Faza III – stabilirea eficacităţii şi acceptabilităţii noului medicament: 500-5000 bolnavi - Faza IV – continuarea studiilor clinice comparative - După obţinerea avizului de fabricare şi introducerea noului medicament în terapeutică - Pe un număr mare de pacienţi - Pentru cazurile cu utilizare particulară - Pacienţi în vârstă - Copii - Insuficienţă hepatică - Insuficienţă renală - Se investighează administrarea simultană – eventuale interacţiuni - Protocoalele studiilor clinice sunt supuse aprobării comisiilor ştiinţifice - Rezultatele sunt analizate prim metode statistice foarte critice Dosarul clinic cuprinde clinic cuprinde - Rezultatele testelor clinice - Efectele terapeutice - Mecanismul de acţiune - Testele farmacocinetice - Efectele adverse
Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic şi clinic) cuprind datele esenţiale ale cercetărilor efectuate asupra noului medicament, în timpul perioadei de concepere şi formulare privitoare la studiile tehnologice şi analitice, de farmacocinetică şi biodisponibilitate, posologia
stabilită în funcţie de limitele terapeutice, considerente tehnologice şi economice.
5. Autorizarea și înregistrarea unui nou medicament - responsabilitatea farmacistului – constituirea dosarelor oficiale plecâ nd de la rapoartele generale ale serviciilor de cercetare şi dezvoltare - pentru a fi utilizat în terapeutică orice medicament trebuie să fie autorizat şi/sau înregistrat de ANMDM.
ANMDM. prevede o serie de reglementări asupra - Metodologiei - Etapelor de cercetare - Autorizarea fabricării Înregistrarea medic amentelor şi produ selor de uz uman - Cererea de autorizare şi/sau înregistrare a unui medicament se adresează Comisiei medicamentului din ANMDM de către persoana sau instituţia care dorește introducerea sa în practica terapeutică (fabricant, importator, proprietar, concesionar). Autorizarea este actul prin care autoritatea competentă (ANMDM) acordă unităţilor producătoare dreptul de a fabrica medicamente. Înregistrarea este operaţia pe baza căreia autoritatea competentă emite actul prin care se permite deţinerea şi eliberarea medicamentelor de către farmacii şi depozite farmaceutice, precum şi recomandarea şi folosirea de către medici a unui medicament, fabricat în ţară sau proveni t din import. Cconform “Normelor privind documentaţia necesară pentru înregistrarea medicamentelor de uz uman” Cererea de autorizare şi/sau înregistrare a unui medicament cuprinde: 7
- Numele şi adresa solicitantului - Numărul autorizaţiei sale - Denumirea internaţională şi comercială a medicamentului - Forma farmaceutică - Compoziţia completă - Formula chimică a substanţelor medicamentoase - Formula chimică a substanţelor auxiliare - Proprietăţile medicamentului (clasificarea terapeutică) - Indicaţii terapeutice - Doze - Căi de administrare - Modul de întrebuinţare - Efecte adverse - Contraindicaţii - Precauţii - Interacţiuni - Date despre condiţionare - Recipiente - Ambalaj - Etichetă - Termen de valabilitate - Condiţii de păstrare - Î nregistrarea nregistrarea în străinătate - Țara - Data - Numărul de înregistrare - se anexează - cele 4 dosare (farmaceutic, toxicologic, farmacologic preclinic, farmacologic clinic) - prospectul de condiţionare primară şi ambalaj - descrierea şi prezentarea ambalajului, etichetelor - probe pentru analize de laborator pentru - substanţa medicamentoasă - forma farmaceutică - substanţa de referinţă - fizice - chimice - microbiologice - biologice - tehnologice - proiectul standardului tehnic (norma de calitate) - angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din terapeutică în cazul unei hotărâri a ANMDM - certificatul de înregistrare în ţara de origine, pentru produsele importate tificatul GMP al producătorului - cer tificatul - chitanţa pentru plata taxei de înregistrare - autorizarea are 2 etape - I* - se anexează (la cerere) primele 3 dosare - Farmaceutic - Toxicologic - Farmacologic preclinic - Documentaţia este analizată de Comisia Medicamentului (CM) - Avizul terapeutic - II* - Producătorul prezintă comisiei - probe din seria 0 - proiectul de prospect - proiectul de normă internă - CM aprobă trecerea la cercetarea clinică - CM indică şi autorizează clinicele (cel puţin 3 servicii) în care se vor efectua studiile - CM analizează rezultatele în decurs de 3 luni - CM definitivează proiectul de normă internă împreună cu - propunătorul - producătorul - CM se pronunţă asupra autorizării - CM trimite toată documentaţia la ANMDM - CM element tehnic - ANMDM element decizional - ANMDM eliberează Autorizaţia de fabricaţie şi certificatul de înregistrare înregistrare în care se menţionează - Modul de distribuire al medicamentului - cu sau fără prescripţie - exclusiv prin farmacii - şi/sau alte unităţi - Înregistrarea est e valabilă 5 ani - O nouă înregistrare - Modificări calitative/cantitative care pot influenţa - Substanţa medicamentoasă - Substanţele auxiliare - Posologia - Metoda de analiză - Termenul de valabilitate 8
- Acţiunea medicamentului - Efectele adverse - Contraindicaţiile
Medicamentele străine cunoscute şi înregistrate în ţara de origine pot fi introduse în terapeutică numai după ce Agenţia Naţională a Medicamentului ş i Dispozitivrlor Medicale(ANMDM) - solicită firmelor străine documentaţiile - informează CM care avizează numai produsele ce prezintă interes pentru România - mostre pentru produsele avizate - testări de laborator - experimentări clinice - CM trimite la ANMDM documentaţia pentru eliberarea certificatului de înregistrare - Pentru fiecare formă - Pentru fiecare firmă Radierea înregistrării (anularea certificatului de înregistrare)
- Dispus de ANMDM în următoarele condiţii - Medicamentul este depăşit de progresele terapeutice - Eficacitate necorespunzătoare - Nu corespunde parametrilor de calitate - Bilanţ negativ beneficiu/risc - La apariţia de reacţii adverse noi şi grave - Când producătorul solicită oprirea fabricării (dacă nu se aduc prejudicii asistenţei cu medicamente)
Acţiunea de farmacovigilenţă - analizează - Eficienţa - Siguranţa - Calitatea medicamentelor - aparţine CM eprezintă activitatea organizată de - r eprezintă - Depistare - Examinare - Înregistrare - Validare - Evaluare sistematică a - efectelor (reacţiilor) adverse ale medicamentelor - eliberate cu/fără prescripţie medicală - poate fi - farmacovigilenţă spontană când - se face voluntar de către - medicii practicieni - farmaciştii clinicieni - în spitale - centre prealabil desemnate - farmacovigilenţă intensivă prin - aplicarea de tehnici epidemiologice pentru culegerea sistematică de informaţii de la surse precise - spitale - reprezentanţi ai corpului medico-farmaceutic 6. Rezultatele studiilor de cercetare și dezvoltare a unui medicament
Se poate conchide că studiile de cercetare şi dezvoltare conduc la: - stabilirea formulei definitive a noului medicament - obţinerea Brevetului de invenţie de la O.S.I.M. - obţinerea autorizaţiei de fabricaţie şi de introducere în terapeutică Toate metodologiile prezentate sunt s upuse modificărilor pentru a corespunde schimbărilor de legislaţie interne sau internaţi onale.
B. Realizarea în fază pilot a medicamentelor - plan -
1. Definirea stației pilot 2. Rolul pilotului 3. Structura și responsabilul de pilot 4. Plasarea stației pilot în întreprinderea de medicamente 5. Spațiile şi echipamentele de stud iu pentru pilot 6. Personalul serviciului pilot 7. Organizarea studiilor pilot 8. Fabricarea primelor loturi de medicamente 9. Rolul serviciului pilot la modificarea tehnologiilor existente 10. Rolul pilotului în studierea unui nou material
9
1. Definirea stației pilot
La introducerea unui medicament în producţia industrială trebuie să se ţină seamă de: - calitatea produsului; - reproductibilitatea tehnologiilor şi a materiilor prime; - stabilitatea farmaceutică; - realizarea pe scară industrială (introduce noţiunea de “pilot” sau “schimbare de scară”); Obţinerea unui produs industrial se poate realiza: - numai dacă se ţine seama de “factorul industrial” în formula medicamentului; - dacă se dispune de o tehnologie de fabricare reproductibilă. Serviciul Serviciul pilot - o verigă între centrul de cercetare şi serviciile de fabricare; - permite transferul de tehnologie (“know- how”) de la cercetare la producţie; Se poate spune că laboratoarele laboratoarele de cercetare “pilot”:
- permit trecerea uşoară şi fără grijă a unui produs creat de serviciul de cercetare la faza de microproducţie; - realizează optimizarea procesului tehnologic de fabricare a unui medicament; - au legături şi cu alte servicii din fabrică: - serviciul de cercetare şi dezvoltare; - serviciul de producţie directă; - serviciile serviciile tehnice; - serviciul de control; - serviciul personal; 2. Rolul pilotului
ROLUL STAŢIEI PILOT Culege informaţii de la serviciul de cercetare; Studiază modalităţile de preparare; Prepară; Asigură o continuă conformitate a produsului cu normele de calitate stabilite anterior; Analizează critic tehnologia propusă de serviciul de cercetare: Descoperirea operaţiilor inaplicabile din diferite motive; Alegerea aparatelor şi tehnologiilor pentru producţia mare; Detectarea şi eliminarea cauzelor de eroare; Protejarea produsului contra manipulărilor intempestive, inadecvate; Creşterea randamentului; Pentru produsele aflate deja în fabricaţie: - ameliorarea condiţiilor de lucru şi a calităţii; - reducerea preţului de cost pentru produsele aflate în producţie şi pentru cele noi. • • • • •
3. Structura și responsabilul de pilot Structura pilotului este variabilă şi depinde esenţial de organizarea generală a uzinei de medicamente. - geografic (locaţii): proprii pilot; aparţinând procesului de: - fabricaţie; - de furnizare; - de finisare fi nisare;; dispuse raţional (efectuarea manevrărilor de materiale) - personalul să se poată adapta uşor la fabricare; selectat anterior şi destinat pilotului; se poate recurge la personalul din uzină (detaşat temporar) - se dispune de un personal mobil şi de calificare variată; - se poate obţine direct avizul viitorilor utilizatori. Responsabilul pilotului
- independent de serviciul de cercetare; - să cunoască în totalitate problematica serviciului de fabricare; - să analizeze tehnologia elaborată de cercetători; - să propună o tehnologie acceptabilă pentru fabricant ca : - reprodu reproductibili ctibilitate tate - preţ de cost - condiţii practice - formaţia: inginer chimist, chimist, chimist, biolog, farmacist; - experienţă practică. 4. Plasarea stației pilot în întreprinderea de medicamente Staţia pilot este inclusă în activitatea de dezvoltare farmaceutică: - dinamica crescută a producţiei; - implicarea cât mai rapidă în formularea unui nou medicament. Laboratorul de dezvoltare Є centrului de cercetări ≠ staţiile de fabricare: - deplasări pentru legătura cu producţia; - depinde de centrul de cercetare (direcţia tehnică) adiul industrial; industrial; ♦ studiile se efectuează în st adiul ♦ relaţiile cu secţia de fabricare. 5. Spațiile şi echipamentele de studiu pent ru pilot
Dispunerea raţională a localurilor - efectuarea manevrărilor de materiale; - curăţenie; 10
- securitate; - fiecare compartiment va dispune de căi de acces pentru transferul materiei prime.
Construcţia spaţiilor va avea în vedere: - climatizarea şi higrometria mediului; - filtrarea fi ltrarea aerului; aerului; - curăţenia; - surse de energie şi fluide; - materiale (sol, pereţi, plafon); - securitate (dispozitive antifoc, antiexplozie etc.) Echipamentul (instalaţiile) sunt în funcţie de: - diversitatea formelor farmaceutice (fiecare formă/diferite tehnologii de fabricare/aparate de tip industrial); - mărimea î ntreprinderilor; ntreprinderilor; - mărimea studiului (se evidenţiază diferiţi parametri); Modalităţi de echipare a staţiilor pilot: - existenţa, unei serii compuse din aparate de mare capacitate (serii homotetice); - există numai aparate industriale. Etapele unui studiu în cazul seriilor homotetice - serviciul de documentare verifică existenţa în dotare a aparatelor seriei; - formularea: - stabilirea unei formule; - executarea formulei pe un material în laborator; - se notează parametrii necesari definirii unei tehnologii de fabricare; - extrapolarea de la faza pilot la cea industrială necesită formulări succesive, specifice; În cazul trecerii de la un omogenizator d e capacitate mică la unu l mare: • se modifică: - friabilitatea; - procentajul de particule fine; • necesită instalaţii speciale: - dispozitiv de încărcare descărcare; - dispozitive de curăţire; - dispozitiv de etanşare. Maşini de comprimat moderne: - dispozitiv de măsurare a presiunii; - balanţă automată pentru determinarea continuă a masei comprimatului (masa unitară); - calculator pentru obţinerea unor elemente statistice; - aparate pentru măsurarea durităţii comprimatelor; - crearea unui suport analitic pentru stabilirea parametrilor de calitate: - dozaj unitar; - timp de dezagregare; - timp de dizolvare. Cazul aparatului unic - cantităţi limitate de produs; - când aparatele nu permit aceasta, se foloseşte un “placebo” care favorizează obţinerea unor prime aproximări. 6. Personalul serviciului pilot - tehnologi cu largă experienţă în toate fazele (formulare – fab fabrica ricare re industrială); - simţ de observaţie ascuţit; - să ia decizii adecvate în funcţie de evoluţia studiilor; - o legătură strânsă cu : - farmaciştii de la serviciul dezvoltare; - personalul de producţie. - proiectarea şi realizarea unor instalaţii speciale: - inginer pentru eventuale adaptări tehnice; - relaţii cu: - serviciile de fabricare respective; - serviciul pilot; - serviciul de inginerie. 7. Organizarea studiilor pilot
Cercetarea farmaceutică cuprinde numeroase etape (ani). Faza pilot presupune realizarea unor planificări: - contractele cu furnizorii de materii prime, instalaţii etc. - comenzile de materii prime; - definirea producţiei; - cumpărarea sau construirea de instalaţii noi; - planificarea loturilor de fabricare; - redactarea documentelor de fabricare. Responsabilul echipei asigură şi coordonează legătura cu diferitele servicii. Necesitatea unor studii în atelierel e de producţie se vor realiza numai în finalul programului de producţie pentru a nu-l perturba. Se consideră că un studiu pilot şi -a atins scopul când: - a verificat dacă toate fazele tehnologice sunt adaptate la materialul de producţie; - a adus eventuale modificări tehnologiei propuse; - a transmis procedeul de fabricare echipelor care vor lucra în secţii.
11
8. Fabricarea primelor loturi de medicamente
Echipa de dezvoltare execută minimum 5 loturi în colaborare directă cu secţia de producţie industrială. Lotul 1 – formula optimă la scara pilot cu un procedeu definit - neconform - corectarea formulei în domeniul selecţionat de pilot - corectarea parametrilor procesului Lotul 2 şi 3 – formulă industrială şi procedeu industrial Lotul 4 şi 5 – se aplică formula şi procedeul industrial de fabricare Se vor fixa limitele acceptabile ale proprietăţilor fizico-chimice prin utilizarea unor metode moderne de dozare. Secţia galenică va începe studiile de formulare pentru a permite primele studii clinice privind comportamentul noului medicament şi determinarea dozei terapeutice active. Se alege repede un test de stabilitate pentru evaluarea stabilităţii produsului. Testele rapide (de stabilitate accelerată) se derulează pe cca. 2 luni. armacistului în această etapă se îndreaptă spre: Rolul f armacistului Calitatea produsului Reproductibilitatea tehnologiilor şi a materiilor prime Stabilitatea farmaceutică Realizarea pe scară industrială 9. Rolul serviciului pilot la modificarea tehnologiilor existente Serviciul pilot are şi avantajul de a propune soluţii pentru înlăturarea eventualelor incidente de fabricare: - modificarea formulei; - modificarea aparaturii; - una sau mai multe precizări aduse tehnologiei. Ca surse frecvente de dificultăţi se consideră: - schimbarea tehnologiei; - modificarea caracteristicilor unei materii prime; - modificarea materialului de fabricare. 10. Rolul pilotului în studierea unui nou material Se referă, de fapt, la rolul serviciului pilot în evaluarea posibilităţilo r unor aparate; Studiile pot avea loc: - fie la fabricarea materialului; - fie în spaţiul laboratorului cu materialul în pregătire; Pilotul - permite să se aprecieze şi să se cuantifice beneficiul adus de noile procedee tehnologice sau ale unui nou material; - permite să se verifice dacă utilizarea unui aparat nou nu generează noi probleme. ***
Serviciul pilot tinde să devină o entitate nouă în întreprinderile farmaceutice datorită: - optimizării procedeelor tehnologice; - câştigului de timp; - certitudinea că vor fi reunite toate datele care contribuie la calitatea farmaceutică. Rolul serviciului pilot este în 3 direcţii: Introducerea în producţia industrială a unui nou produs farmaceutic; Îmbunătăţirea uno r procese tehnologic e de ja ja existe stente; te; Evaluarea influenţei unui echipament (instalaţii) de producţie.
12
