Farmakologi 8 Toksikologi Obat

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Kegiatan Belajar

JUDUL :

Toksikologi Obat: OBAT YANG MENYEBABKAN HEPATOTOKSISITAS

120 Menit



PENDAHULUAN B Obat dalam dosis terapi dapat menyembuhkan berbagai penyakit. Meskipun demikian keamanan penggunaan setiap obat adalah berbeda-beda. Salah satu organ yang bekerja berat dalam hal biotransformasi adalah hepar selain ginjal. Obat Obat yang yang menye menyeba babka bkan n kerusa kerusaka kan n hepa heparr

merup merupak akan an kompl komplika ikasi si potens potensial ial

hampir setiap obat yang diresepkan, karena hepar merupakan pusat metabolisme obat dan substansi substansi asing. Beberapa senyawa menghasilkan menghasilkan metabolit yang menye menyeba babka bkan n kerus kerusaka akan n hepa heparr yang yang sama, sama, terg tergant antung ung dosis dosis yang yang diber diberika ikan. n. Sebagia Sebagian n besar besar obat membent membentuk uk produk produk sampinga sampingan n yang yang beracun beracun meskipun meskipun hanya pada pada orang orang tertentu. tertentu. Kerusakan Kerusakan

hepatosit hepatosit menghasilkan menghasilkan baik baik secara secara

langsung langsung dari gangguan gangguan fungsi intraseluler intraseluler atau integritas integritas membran atau secara tidak tidak langsun langsung g dari dari kerusaka kerusakan n membran membran me-medias me-mediasii imunitas imunitas.. aktor aktor yang yang menaikkan akumulasi racun hepatosit termasuk perubahan genetik pada en!im yang memungkinkan pembentukan pembentukan metabolit berbahaya, berbahaya, kompetisi kompetisi dengan obat lain, dan penipisan substrat yang diperlukan untuk detoksifikasi metabolit.

1


"alam "alam modul ini diperkena diperkenalkan lkan tinjaua tinjauan n

teoritis teoritis untuk untuk memahami memahami obat obat yang

menye menyeba babka bkan n kerus kerusak akan an hepa hepar, r, mengu mengura raika ikan n jenis jenis yang yang palin paling g umum umum dari dari kerusakan, kerusakan, hepatotoksisitas hepatotoksisitas karena kombinasi obat, formulasi formulasi baru, dan cara pengoba pengobatan tan alterna alternatif tif #$itamin #$itamin dan obat herbal%, herbal%, dan mendisku mendiskusika sikan n diagnosi diagnosis, s, pengobatan, dan pencegahan.

A . T U J UA N Setelah mempelajari mempelajari modul modul ini, peserta didik diharapkan diharapkan dapat memahami memahami efek dan keamanan obat terhadap gangguan fungsi hepar. hepar. "apat memberi contoh obat yang berpengaruh kepada hepar.

TUJUAN PEMBELAJAR PEMBELAJARAN AN

Mahasiswa Mahasiswa mampu menjelaskan menjelaskan

tentang mekanisme mekanisme terjadinya terjadinya kerusakan kerusakan hepar

kare karena na baha bahan n obat. obat. Mahasi Mahasiswa swa dapa dapatt menjel menjelask askan an enzi enzim m yang yang berpe berpera ran n dan dan metabolisme obat di hepar. Mahasiswa dapat memberi pertimbangan penggunaan obat-obat an yang menyebabkan kerusakan hepar meskipun dosis terapi.

2


URAIAN MATERI 1. Peng Pengan anta tar r Kebanyakan obat dan racun memasuki tubuh melalui saluran pencernaan , dengan sebagian kecil saja diserap secara langsung melalui paru-paru atau kulit atau melalui rute parenteral . Setiap senyawa asing dikeluarkan tanpa di ubah atau dimetabolisme dimetabolisme oleh en!im , mengalam mengalamii transfor transformasi masi kimia kimia spontan , atau sama sekali tidak diubahkan . Sebagian besar senyawa yang lipofilik, memasuki tubuh melalui saluran pencernaan dan hambatan membran hepatosit . Biotransformasi adalah proses dimana obat dosis terapeutik yang diberikan lebih hidrofilik sehingga dapat disaring oleh glomerulus atau diekskresikan dalam empedu. Biotransformasi dari nonpolar menjadi senyawa polar berlangsung dalam dalam beberap beberapa a langkah langkah , dikelompokkan sebagai reaksi fase & dan fase '. A. Reak Reaksi si Fase Fase 1 (ada (ada reaksi reaksi fase &, terjadi terjadi oksidasi oksidasi atau demethyl demethylasi, asi, dengan dengan !at antara antara sitokrom sitokrom ()*+ ()*+ , gen gen superf superfam amili ili

# ( % yang yang memiliki memiliki hampir hampir ++ ++ anggo anggota ta.. Berba Berbagai gai reaksi reaksi

oksidatif fase & dilakukan oleh en!im yang membentuk membentuk sistem ()*+. "itemukan terutama terutama di hati tetapi juga di saluran pencernaan , ginjal, otak , dan jaringan lain , en!im ()*+ terdiri terdiri dari apoprotein apoprotein unik dan heme prostetik prostetik group, group, yang yang mengika mengikatt oksigen oksigen setelah reaksi transfer elektron dari /0"(1 , dihasilkan dalam hidroksilasi hidroksilasi senyawa alifatik dan aromatik aromatik,, O-, /-, atau atau S-dealky S-dealkylasi lasi , atau atau dehalog dehalogenas enasii . 2eaksi 2eaksi khas khas dari jenis ini menghasilkan menghasilkan gugus hidroksil, yang kemudian dapat berpartisipasi dalam reaksi fase '. Setia Setiap p kelom kelompo pok k gen gen deng dengan an 3 )+ perse persen n asam asam amino amino homol homolog og menyu menyusu sun n sebua sebuah h kelompok gen produk # iso!ym % yang dapat berfungsi dengan cara yang sama. Misalnya, ( adalah family yang terdiri dari 0 subfamily dan beberapa gen , bernomor &, ', dan

3


sebagai sebagainya nya.. 4n!im 4n!im utama utama untuk untuk metaboli metabolisme sme eritromis eritromisin in pada pada manusia manusia adalah adalah ()*+ 0) . B. Reaksi Fase 2

Setelah reaksi fase & , sebagian besar senyawa masih tidak terlalu larut dalam air dan membutuhkan metabolisme lebih lanjut . "alam "alam reaks reaksii fase fase ', kelompok polar larut polar larut air terikat terikat ke oksigen hidroksil oleh glucuronidasi atau sulfasi , membentuk eter atau sambung sambungan an ester ester . 5ni 5ni adala adalah h satu langkah langkah yang yang diperluk diperlukan an untuk metabolisme hepatik dari beberapa beberapa senyawa senyawa , tetapi untuk sebagian besar , reaksi diikuti ti oleh oleh oks fase ' didahului atau diiku oksiidasi fase &. Senyawa membutuhkan glucuronidasi termasuk acetaminophen acetaminophen , morfin , dan furosemide , serta bilirubin. Sulfasi sama pentin pentingny gnya a dengan dengan glucuronidasi , terutama terutama untuk untuk metabolisme senyawa steroid dan asam empedu . 0da beberapa beberapa jenis sulfotransferasi dengan spesifikasi

yang

tumpa tumpang ng

tindi tindih h,

phosphoadenosine -*-phosphosulfate

masingmasing-masi masing ng

yang

menggun menggunaka akan n

disinte disintesis sis dari dari

6-

ion 07( 07( dan dan sulf sulfat at.

Meskipun reak yang merugika merugikan n , mereka reaksi si fase ' biasanya dicapai tanpa efek yang kadang-kadang

dapa dapatt

menye menyebab babka kan n

prod produk uk

sampi sampinga ngan n

bera beracu cun n

atau atau

karsinogenik . C. Metab Metab!is !is"e "e G!#tat G!#tat$i $ine ne 8alur metabolisme ketiga untuk detoksifikasi banyak senyawa melibatkan gluta glutathi thione one,, suat suatu u tiol tiol yang yang menga mengand ndun ung g tripe tripept ptida ida yang yang mampu mampu mengik mengikat at senyawa senyawa elektrofilik elektrofilik yang berbahaya melalui glutathione S-transferase. Substrat 9lutath 9lutathion ione e habis habis dalam dalam proses proses detoksif detoksifikas ikasii dan harus harus digantik digantikan an dengan dengan senyawa senyawa sulfhidril sulfhidril dari makanan atau dengan sistein yang mengandung obatobatan seperti seperti /-acetylcysteine. /-acetylcysteine. 2eaksi 2eaksi 9lutathione 9lutathione S-transferase S-transferase adalah pusat detoksif detoksifikas ikasii sejumla sejumlah h senyawa, senyawa, termasu termasuk k acetamin acetaminoph ophen. en. 4n!im 4n!im lain, lain, seperti seperti

4


alkohol dehidrogenase, dehidrogenase, penting untuk menghilangkan menghilangkan beberapa senyawa, senyawa, namun jalur metabolisme metabolisme utama utama bagi sebagian sebagian besar agen agen adalah yang yang dibahas dibahas di atas. atas.

%. Pat Patge gene nesi sis s Reaksi Tksis

Karena hepatosit hepatosit adalah mesin metabolik utama hati, reaksi obat yang paling paling merugikan merugikan penyebab penyebab pertama pertama nekrosis nekrosis hepatosit. hepatosit.

2eaksi 2eaksi yang paling paling

umum menyebabkan nekrosis sel adalah pembentukan pembentukan ikatan ko$alen antara metabolit reaktif dari senyawa induk dan protein sel atau "/0. Oksidasi Oksidasi dapat terjadi jika senyawa reaktif elektrofilik elektrofilik terakumulasi atau jika oksigen intermediat #seperti anion superoksida atau radikal bebas% terbentuk, yang kemudian bereaksi dengan komponen seluler. Mungkin contoh terbaik adalah asetaminofen. Meskipun digunakan secara umum untuk penghilang rasa sakit nonnarkotik, acetamin acetaminoph ophen en memiliki memiliki efek toksik toksik yang yang bisa dipredik diprediksi si jika dikonsu dikonsumsi msi dalam dalam jumlah yang melebihi yang dianjurkan dianjurkan dalam kemasan, menyebabkan menyebabkan nekrosis centrilo centrilobul bular ar dosis dosis dalam dalam hati . 8alur 8alur metabol metabolisme isme acetamin acetaminoph ophen en melibat melibatkan kan reaks reaksii fase fase & dan dan ', deto detoksi ksifik fikas asii glutat glutathio hione, ne, dan dan pembe pembentu ntuka kan n inter intermed mediet iet reaktif , yang mengganggu makromolekul sel. Sebagai aturan umum , kapasitas glucuronidasi jauh lebih besar daripada yang biasanya diperlukan setiap hari , bahkan bahkan pasien pasien dengan dengan penyak penyakit it hati memiliki memiliki glucuro glucuronidasi nidasi yang yang ade:uat ade:uat.. 8ika gluc glucur uron ony yl tran transf sfer eras ase e dan dan sulfo ulfotr tran ansf sfer eras ase e ters tersed edia ia , reak reaksi si fase fase ' akan akan mend mendom omin inas asii

, den dengan gan

hany anya

dimet metabolisme

secara

langsung

seba sebagi gian an keci kecill oleh

sitokrom

dari dari acet acetam amin inop ophe hen n ()*+

,

kecuali

yang yang jumlah

acetaminophen melebihi kapasitas en!im fase '. (ada point ini , suatu senyawa elektro elektrofili filik, k, /-asetil /-asetil-p-b -p-ben! en!o:u o:uinon inoneimi eimine ne #/0(;5 #/0(;5%, %, terbentu terbentuk k melalui melalui sitokro sitokrom m

5


()*+ ()*+ dan dapat dapat mengika mengikatt secara secara ko$ale ko$alen n dengan dengan makromo makromolek lekul ul sel, sehingga sehingga menggan mengganggu ggu fungsi fungsi mitokon mitokondria dria dan mungkin mungkin nuklear nuklear . (embent (embentukan ukan ikatan ikatan ko$alen tidak terjadi jika /0(;5 dapat didetoksifikasi didetoksifikasi melalui konjugasi #melalui Stransfer transferasi asi glutath glutathion ione%, e%, melalui melalui serangk serangkaian aian langkah langkah,, asam mercaptu mercapturic, ric, tidak tidak berbahay berbahaya, a, produk produk yang yang larut larut dalam dalam air yang yang diekskre diekskresika sikan n oleh ginjal. "engan demi demiki kian an,, seti setiap ap situ situas asii yang yang meng mengar arah ah ke penu penuru runa nan n glut glutat athi hion one e akan akan meningkatkan toksisitas , sedangkan peningkatan glutathione yang tersedia akan mengurangi efek ini . Kelaparan dan alkohol menguras glutathione mitokondria, seda sedang ngka kan n / - acet acety ylcyst lcystei eine ne meng mengis isii ulan ulang g

glut glutat athi hion one e dan dan meli melind ndun ungi gi

kerusakan akibat acetaminophen. "alam cara yang sama, iso!im ()*+ # ()*+ '4& % yang yang bertang bertanggun gung g jawab jawab untuk untuk kon$ers kon$ersii asetami asetaminofe nofen n menjadi menjadi /0(;5 /0(;5 , adalah adalah diinduks diinduksii oleh etanol etanol dan dihamba dihambatt oleh cimetid cimetidine. ine. "engan "engan demikian demikian,, pada beberapa tahap metabolisme, meningkatkan toksisitas etanol, sedangkan cimetidine dapat berfungsi berfungsi sebagai sebagai antidotum.
E. P!i" P!i"r&i r&is" s"e e En'(" En'("

Kebanyakan Kebanyakan obat sangat jarang menyebabkan menyebabkan reaksi toksik dan tanpa pola yang berhubungan dengan dosis. (enjelasan peristiwa langka beracun termasuk $arian iso!im ()*+, yang berkontribusi baik berkurangnya metabolisme prekursor yang diberikan atau kelebihan pembentukan metabolit toksik. Salah satu contoh adalah adalah debriso debriso:uin :uin,, senyawa senyawa antihipe antihiperten rtensi si dipasark dipasarkan an di 4ropa 4ropa dan dipelaja dipelajari ri secara ekstensif , karena metabolit kemih yang dapat dengan mudah dianalisis. "ebri "ebriso so:u :uin in adal adalah ah hidro hidroks ksila ilasi si oleh oleh ()*+ ()*+ '"=, '"=, sepe seperti rti perhe perhe>i >ilin line e maleat maleat,,

6


propranolol, :uinidine, dan desipramine. 1ampir &+ persen dari orang normal tidak terdeteksi terdeteksi kekurangan ()*+ '"=. (ada orang-orang orang-orang tersebut, obat dimetabolisme dimetabolisme terutama terutama oleh en!im ini akan memiliki memiliki waktu waktu paruh paruh yang yang panjang panjang.. 1al ini, yang yang diwaris diwariskan kan sebaga sebagaii sifat sifat resesif resesif autoso autosomal, mal, melibatk melibatkan an produks produksii abnorma abnormall dari dari 2/0 2/0 , sehi sehing ngga ga apop apopro rote tein in yang yang tepa tepatt tida tidak k dapa dapatt dibu dibuat at.. Stud Studii ()*+ ()*+ '"= '"= menu menunj njuk ukka kan n bahw bahwa a $aria arian n genet enetik ik en! en!im adala dalah h adak adakal alan any ya sala salah h satu atu penjelasan penjelasan dan mengisolasi mengisolasi reaksi toksik terhadap terhadap !at yang hampir semua orang orang dapat memetabolisme . F. Nekrsis $e)atsit

(enyebab (eny ebab sebenarny sebenarnya a dar darii kema kematia tian n sel masi masih h belu belum m jela jelas. s. Sal Salah ah satu akibat dari pengikatan ko$alen substrat atau peroksidasi lipid dalam sel adalah peningkatan peningk atan kadar kalsium sitosol. Kalsium penting untuk pengaturan sejumlah fungsi sel, termasuk pemeliha pemeliharaan raan sitoskeleton dan integrit integritas as membran. 0ktin depolimerisasi depolime risasi dan polimeris polimerisasi asi tergantung pada ion kalsium dalam sitosol. 1asil penelitian peneliti an dengan mengguna menggunakan kan /0(;5 dalam isolasi hepatoksit menunjukkan bahwa perubahan dalam homeostasis kalsium terjadi dengan masukny masuknya a ion kalsium ke dalam sitosol. 0pakah ini adalah penyebab atau akibat dari transportasi membran tidak jelas, tetapi perubahan permeabilitas permeabilitas dapat menyebabkan menyebabkan blebs dalam dal am memb membran ran sel dan hila hilangny ngnya a inte integrit gritas as memb membran ran.. Meka Mekanism nisme e lain juga mungkin, pengikatan pengikatan ko$alen intermediet reaktif terhadap sel protein tampaknya bisa menjadi langkah awal. Selain menghasilkan efek toksik langsung, pembentukan obat-protein dapat meny menyeb ebab abka kan n reak reaksi si aler alergi gi,, sepe sepert rtii yang yang diam diamat atii pada pada halo halota tan. n. Mesk Meskip ipun un demikian, pembentukan pembentukan antibodi terhadap spesies en!im ()*+ setelah reaksi

7


hepatot hepatotoksi oksik k tidak tidak selalu selalu menunju menunjukkan kkan bahwa bahwa antibod antibodii ini memiliki memiliki peran peran patogenetik. Peran Faktr &isi!gis

Metabol Metabolisme isme senyawa senyawa apapun apapun adalah adalah proses proses yang yang kompleks. kompleks. 7abel & dalam dalam Modul Modul ini adalah adalah ?ariabe ariabell #selain #selain potensi potensi toksik toksik dari senyawa senyawa itu sendiri% sendiri% yang mungkin berperan dalam metabolisme. Tab!e Tab!e 1 *ariabe! (ang "e")engar#$i "e ")engar#$i Metab!is"e Obat

Beberap Beberapa a faktor faktor yang yang sering sering terlibat, terlibat, yang paling paling sering sering adalah adalah induksi induksi en!im.
8


2. +eni +enis s Reak Reaksi si Obat Obat

Meskipun sebagian besar efek hepatotoksik melibatkan nekrosis hepatosit , beberapa obat merusak saluran empedu atau canaliculi , menyebabkan kolestasis tanpa tanpa merusa merusak k hepat hepatos osit. it. 7erape 7erapeuti utik k lain lainny nya a mempe mempeng ngaru aruhi hi sel-s sel-sel el endo endotel tel sinusoidal atau # mengakibatkan penyakit $eno - oklusif atau fibrosis % atau sel menjadi penyimpan lemak # menyebabkan toksisitas $itamin 0 , yang mengarah ke fibrosis % atau menyebabkan pola tertentu dari kerusakan hati yang mempengaruhi beberapa jenis sel.

9


2eaksi obat dapat diklasifikasikan sebagai hepatoseluler, kolestasis, atau campuran, tetapi ini adalah istilah umum dan tidak berlaku untuk semua situasi . ara yang paling praktis dalam mengkategorikan reaksi obat sesuai dengan jenis reaksi diamati berdasarkan perubahan perubahan histologis dan jenis sel yang terlibat , serta gambaran klinis # 7abel '% Tabe! 2. Reaksi Reaks i Tksik Tksik Ter,a-i Ter,a-i -i Hati Ti)e Reaksi

2eaksi angsung 2eaksi 5dio 5dios sinc incrat ratic 2eaksi toksiksik-a alerg ergi 0lergik 1epatitis 2eak 2eaksi si 9ra 9ranu nulo loma mato tous us 1epatitis Kronik 0lcoholic hepatitis

Cnt$

0cetaminophen, Karbon 7etraklorida, Mushrooms, phosphorus 5so 5sonia! ia!id, id, dis disulfira firam, m, (r (ropylpyl-tthiou iourac racil 1alot lothan hane, iso isoflu flurane ane, 7icry crynaf nafen (henytoin, (henytoin, 0mo>icillin-a 0mo>icillin-asam sam cla$ulanat, cla$ulanat, Sulfonamid "ilt "iltia ia!e !em, m, :uin :uinid idin ine, e, phe pheny nyto toin in,, procainamide /itrofurantoin, methyldopa, isonia!id, tra!odone 0miodarone, 0miodarone, perhe>iline perhe>iline maleat, maleat, asam asam $alproat

10


Micro$e Micro$esicu sicular lar steatos steatosis is ibr ibros osis is atau atau cirr cirrho hosi sis s ?eno?eno-occ occlus lusi$ i$e e disea disease se ischemic damage

7etrasikli trasiklin, n, aspirin, aspirin, !ido$ud !ido$udine, ine, didanosin, haluridine Meth Methot otre re>a >ate te,, $it $itam amin in 0, met methy hyld ldop opa a yclo yclopho phosp spha hamid mide, e, obat obat kemot kemotera erapi pi lain, herbal Kokain, asam nikotinat, methylenedio>yamphetamine

a. Reaksi Tksik angs#ng /as eta"in)$en0

0cetaminophen 0cetaminophen adalah contoh dari obat bera beracu cun n

lang langsu sung ng..

"ua "ua

kasu kasus s

klin linis

yang menyebabkan menyebabkan reaksi

menj menjel elas ask kan

keba kebany nyak akan an

kasu kasus s

acetamin acetaminoph ophen en terkait terkait nekrosi nekrosis s hati C Dkesalah Dkesalahan an terapiD terapiD o$erdosi o$erdosis s bunuh bunuh diri disengaja disengaja dan "alam kasus kedua , seorang alkoholik alkoholik minum asetaminofen untuk menghila menghilangka ngkan n rasa sakit sakit dalam dalam dosis dosis yang yang melebihi melebihi yang yang dianjurk dianjurkan an dalam dalam brosu brosurr # ) g setia setiap p ') jam jam %. 1asil 1asilny nya a adala adalah h reak reaksi si toksi toksik k langs langsung ung karena karena mekan mekanism isme e induks induksin in en!i en!im m dan dan mekan mekanism isme e deple deplesi si glutat glutathio hione ne sepe seperti rti yang yang penjelasan penjelasan sebelummnya. sebelummnya. Kelaparan Kelaparan juga dapat dapat berperan berperan , mungkin penyebab deplesi glutathione. glutathione. Sindrom alkohol asetaminofen ini, yang sering tidak diakui , mungkin bentuk yang paling umum dari gagal hati akut di 0merika Serikat dan 0ustralia. 0ustralia. Serum alanin #07% #07% yang sangat tinggi dan nilai aminotransferase aminotransferase aspartat #0S7% #rata-rata , sekitar E+++ < per liter dalam satu studi % membedakan kondisi kondisi ini dari dari $irus $irus atau alkohol alkohol hepatit hepatitis is , tetapi tetapi nilai nilai yang yang sangat sangat tinggi juga diamati diamati pada pasien yang yang sengaja sengaja o$erdos o$erdosis is acetamin acetaminoph ophen en . Bahkan Bahkan dengan dengan pengukuran kadar asetaminofen dalam darah , mungkin sulit untuk memprediksi hasil hasil dari bany banyak ak pasie pasien. n.

8ika 8ika ada ketidak ketidakpas pastia tian n tent tentang ang dosis dosis atau atau waktu waktu

11


mene menela lan n atau atau jika jika dosi dosis s tamp tampak akny nya a tela telah h berl berleb ebih ihan an terl terlep epas as dari dari ting tingka katt acet acetam amin inop ophe hen n dara darah h , / - acet acetyl ylcy cyst stei eine ne haru harus s dibe diberi rika kan n mela melalu luii sela selang ng nasogastrik segera dan untuk )F jam berikutnya, memberikan substrat glutathione . Reaksi i-isinkrasi / Isnia'i- 0

7idak seperti acetaminophen, mayoritas reaksi obat seperti yang diamati pada isonia!id isonia!id , adalah idiosyncratic idiosyncratic dan tidak bisa diprediksi. diprediksi. ima belas sampai sampai '+ persen pasien yang menerima isonia!id sebagai obat tunggal untuk profilaksis terha terhada dap p 7B 7B telah telah menin meningk gkatk atkan an serum serum alani alanin n dan dan kadar kadar amino aminotra transf nsfera erase se aspartat , tetapi hanya & persen yang mengalami mengalam i nekrosis hati yang cukup parah, yang memerlukan penghentian penghentian obat . Beberapa faktor menjelaskan secara umum # meskipun sporadis % reaksi toksik yang diamati . (ertama , penggunaan simultan alkohol atau rifampisin dapat meningkatkan meningkatkan toksisitas isonia!id . Kedua, orang tua mungk mungkin in lebih lebih cende cenderun rung g memil memiliki iki reaks reaksii toksik toksik darip daripada ada orang orang muda muda Keti Ketiga, ga, perbedaa perbedaan n genetik genetik adalah adalah penting penting,, karena karena orang-or orang-orang ang yang yang mampu mampu asetilas asetilasii isonia! isonia!id id cepat cepat memiliki memiliki kemungk kemungkinan inan peningk peningkatan atan reaksi reaksi toksik toksik yang yang dihasilk dihasilkan an dari dari pembentu pembentukan kan acetyl acetylhydr hydra!in a!ine, e, yang yang kemudia kemudian n diubah diubah oleh oleh sitokro sitokrom m ()*+ menjadi menjadi metaboli metabolitt reaktif. reaktif. Beberap Beberapa a studi studi menunju menunjukka kkan n bahwa bahwa orang orang dengan dengan asetilasi lambat memiliki risiko lebih besar untuk reaksi toksik melalui jalur terpisah yang mengarah pada pembentukan hidra!in, yang dengan sendirinya mungkin to>ic. "alam kasus isonia!id dan mungkin obat-obatan lain yang menyebabkan reaksi idiosinkratik , seperti reaksi tidak benar-benar idiosyncratic tapi terjadi ketika serangkaian serangkaian pengaruh genetik dan lingkungan lingkungan bertepatan ber tepatan untuk menghasilkan menghasilkan jumlah yang cukup untuk satu atau lebih metabolit toksik. (ada kebanyakan kebanyakan

12


pasien , tidak ada reaksi alergi, dan gambar histologis hampir tidak bisa dibedakan dari dari yang yang $irus. $irus. "iklofe "iklofenak nak adalah contoh lain dari dari obat yang umum umum digunak digunakan, an, seperti obat nonsteroid lainnya, kadang-kadang menyebabkan reaksi hepatotoksik yang lebih serius. b. Gab#ngan Gab#ngan Ra# Ra#n n -an Reak Reaksi si A!ergi A!ergi / Ha!t$ane Ha!t$ane 0

Obat Obat anes aneste tesi si yang yang jara jarang ng digu diguna naka kan n yang yang sang sangat at popu popule lerr sela selama ma beberap beberapa a tahun tahun , halotan halotan dapat dapat menyeba menyebabka bkan n kombinas kombinasii reaksi reaksi beracun beracun dan alergi alergi yang yang mengara mengarah h ke kerusak kerusakan an hati. hati. 1epatit 1epatitis is yang yang parah parah karena karena halotan halotan umumnya umumnya berkemb berkembang ang setelah setelah bebera beberapa pa eksposu eksposurr terhadap terhadap obat obat seperti seperti yang yang terjadi pada tindakan subspesialisasi bedah. Meskipun biasanya tidak ada ruam , demam demam dan dan eosin eosinof ofili ilia a yang yang teram teramati ati,, dan dan fitur fitur biops biopsii histol histolog ogis is specim specimen en hati hati yang mirip dengan yang terlihat pada reaksi idiosinkratik. idiosinkratik. Ketinggian awal dalam serum alanine aminotransferase aspartat tertunda, tetapi inter$al antara halotan dan reaksi toksik menjadi menjadi lebih lebih pendek. pendek. (rotein (rotein yang yang terbentu terbentuk k dari awal reaksi reaksi toksik memberikan hapten untuk pembentukan antibodi, sehingga dengan paparan berikutnya berikutnya , antibodi dan sel membentuk membentuk antigen halotan-protein halotan-protein pada permukaan hepatosit menyebabkan sel lysis. (roses serupa terjadi dengan halogenasi lain, obat anestesi $olatil.

. He)at He)atiti itis s a!er a!ergik gik / P$e P$en( n(ti tin n0

Obat-ob Obat-obatan atan seperti seperti fenitoin fenitoin dapat dapat menyebab menyebabkan kan reaksi reaksi alergi alergi sistemik sistemik ditandai dengan demam, ruam, limfadenopati, eosinofilia, dan adanya eosinofil atau atau granul granuloma oma pada pada biops biopsy y speci specimen men hati. hati. 2eak 2eaksi si alerg alergii ini ini diser disertai tai deng dengan an

13


nekrosis hepatosit dan cholestasis. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk gabunga gabungan n reaksi reaksi alergi alergi dan hepatoto hepatotoksik ksik tidak tidak diketahu diketahui, i, tetapi tetapi resolus resolusii lambat lambat penyakit menunjukkan bahwa allergen tetap pada permukaan hepatosit selama beberapa minggu atau bulan. Obat yang menyebabkan sindrom hipersensiti$itas hepatitis pada penyakit seperti mononukleosis mononukleosis yang mungkin mirip dengan penyakit $irus atau faringitis streptok streptokokus okus , sehingg sehingga a obat obat tidak tidak dihentik dihentikan an , meskipun meskipun tanda-t tanda-tand anda a terkena terkena hepa hepatit titis is . 1asi 1asilny lnya a serin sering g merup merupaka akan n bent bentuk uk parah parah dari dari sindr sindrom om Ste$ Ste$en ens s 8ohn 8ohnso son n , deng dengan an dema demam m yang ang berl berlan angs gsun ung g sela selama ma berm bermin ingg gguu-mi ming nggu gu.. Substit Substitusi usi fenobar fenobarbita bitall untuk untuk fenitoin fenitoin kadang kadang-kad -kadang ang menghas menghasilka ilkan n reakti$ reakti$itas itas silang silang dan reaksi reaksi hipersen hipersensiti$ siti$itas itas yang yang sama. sama. Seperti Seperti halnya halnya obat terapeut terapeutik, ik, penanga penanganan nan yang yang cepat cepat dari dari reaksi reaksi toksik toksik dan penghe penghentia ntian n obat adalah kunci kunci untuk membatasi kerusakan hati . Bentuk dari reaksi alergi yang kadang-kadang tidak jelas, meskipun eosinofilia atau granuloma mungkin ada dalam hasil biopsi spesimen hati. -. Reaksi Reaksi C$!esta C$!estati ti / Estra Estra-i! -i! 0

Obat-obatan yang terutama mempengaruhi aliran empedu, menyebabkan keru kerusa saka kan n

kole kolest stat atik ik,,

term termas asuk uk

estr estra adio diol,

klorp lorpro roma ma!i !in, n,

trim trimet etho hopr prim im--

sulfamet sulfametho> ho>a!ol a!ole, e, rifampi rifampisin, sin, eritromis eritromisin in estolat estolate, e, nafcillin nafcillin,, dan captopril. captopril. Biopsi Biopsi hati menunjukkan pembengkakan pembengkakan dari canaliculi canaliculi dengan empedu dan kerusakan kerusakan minimal hepatoseluler. 4osinofil dapat ditemukan dalam kondisi agak meradang . Mekan Mekanism isme e kerusa kerusaka kan n koles kolesta tasis sis masih masih belum belum jelas jelas . 4stra 4stradio dioll dan dan estro estroge gen n lain lainny nya a tela telah h terb terbuk ukti ti menu menuru runk nkan an alir aliran an empe empedu du dan dan /a G H KG -07 -07(ase , mengu menguba bah h persim persimpa pang ngan an antar antara a sel-s sel-sel, el, dan dan mengu mengubah bah fluidi fluiditas tas membra membran n

14


hepatos hepatosit. it. Menging Mengingat at sejumla sejumlah h besar besar wanita wanita #dan pria % mengambi mengambill estroge estrogen, n, bentuk kolestasis ini adalah sangat langka. e. Reak Reaksi si gran# gran#! !"a "at tsa sa

/oncaseating granuloma menyerupai sarkoidosis di hati disebabkan oleh berb berbag agai ai obat obat . 9amb 9ambar aran an klin klinis is sama sama deng dengan an bent bentuk uk lain lain dari dari hepa hepati titi tis s granulom granulomatos atosa a C demam demam ringan ringan dan kelelaha kelelahan n kronis, kronis, dengan dengan penyakit penyakit kuning kuning adalah kasus yang jarang terjadi. Tabe! Tabe! . Obat (ang Ber$#b#ngan -engan Pen(akit i3er Gran#!"at#s

0llupurinolI 0llupurinolI 0spirin 0spirin arbama!epineIephale>inI"ia!epam 1alothaneI1ydrala!ine 5sonia!idIMethyldopa Metola!oneI/itrofurantoin O>yphenbuta!oneI(enicillin (henytoinI(rocainamide (rocarba!ineI;uinidine SulfonamidesISulfonylureasI7richlormethia!ide

&.

Obat (ang "en(ebab "en(ebabkan kan $e)at $e)atitis itis krni krnis s / Met$( Met$(!-)a !-)a 0

Metildop Metildopa a dan sejumlah sejumlah senyawa senyawa lain menyeba menyebabka bkan n bentuk bentuk yang yang lebih lebih lamb lambat at dari dari keru kerusa saka kan n

hati hati yang ang

miri mirip p

autoi utoimu mun n

hepa hepati titi tis s

kron kronis is akti aktif. f.

1yperglobulinemia mungkin ada, dengan tes positif untuk antibodi antinuclear . Obat yang yang memproduksi memproduksi reaksi ini ini adalah o>yphenisatin, o>yphenisatin, pencahar pencahar yang yang ditarik

15


telah telah dari pasar. pasar. 5dentifi 5dentifikas kasii dini dini hubung hubungan an obat dengan hepatit hepatitis is

kronis kronis tidak

muda mudah, h,

didi didiag agno nosi sis. s.

sir sirosis osis

dapa dapatt

berk berkem emba bang ng

sebe sebelu lum m

hepat epatit itis is

ini ini

Mengidentifikasi Mengidentifikasi obat atau toksin yang menyebabkan sirosis sulit jika pasien telah mengkon mengkonsums sumsii alkohol alkohol atau atau jika telah telah terkena terkena $irus $irus hepatit hepatitis. is. /amun /amun demikian demikian,, selain selain metildopa, metildopa,

acetami acetaminop nophen, hen, nitrofura nitrofurantoi ntoin, n, tra!odon tra!odone, e, dan fenitoin fenitoin telah telah

dinilai menyebabkan menyebabkan sindrom sindrom ini. Karena obat obat ini digunakan digunakan untuk pengobat pengobatan an jangka panjang, panjang, pemantauan pemantauan efek tak diinginkan diinginkan mungkin tidak memadai. Bebera Beberapa pa resep resep dalam dalam kasus kasus nitrofu nitrofurant rantoin, oin, yang yang digunak digunakan an untuk untuk mengont mengontrol rol infeksi saluran kemih berulang.

g. Fatt( i3er i3er -an -an He)atitis He)atitis a!$ a!$!i !i / A"i-a A"i-arne rne 0

Meskipun fatty li$er paling sering berhubungan dengan obesitas, diabetes, alkoholisme, atau terapi kortikosteroid, amiodaron dan beberapa obat lain dapat menyebabkan gangguan mirip dengan hepatitis alkoholik, disebut steatohepatitis nonalkoholic . 0miodaron , yang memiliki profil histologis dan klinis yang unik, adalah obat antiarrhythmia antiarrhythmia yang digunakan digunakan untuk mengobati mengobati takikardia $entrikel $entrikel yang mengancam jiwa. Obat ini # dan beberapa senyawa terkait % telah terbukti menyebabkan toksisitas hati yang berat, dalam bentuk akut atau kronis, sebagai bagian dari sindrom multisistem . (asien biasanya memiliki serum alanine dan tingkat tingkat aminotra aminotransfe nsferase rase asparta aspartatt yang yang cukup cukup tinggi, tinggi, dengan dengan lesi lesi karakte karakterist ristik ik steatohepatitis, dan sirosis dapat berkembang hanya dalam beberapa bulan . 0danya lemak mikro$esikular mikro$esikular dalam hepatosit hepatosit memiliki arti yang berbeda dari dari steatos steatosis is macro$es macro$esicu icular lar yang yang dibahas dibahas di atas. atas. ?esike ?esikell halus halus berhubu berhubungan ngan deng dengan an disfu disfung ngsi si selul seluler er yang yang cuku cukup p tapi tapi tanp tanpa a kemat kematian ian sel. sel. 5ni adalah adalah lesi lesi

16


karakteristik fatty li$er yang disebabkan oleh kehamilan, dosis tinggi tetrasiklin, dan sindrom 2eye terkait dengan aspirin. Steatosis macro$esicular dan micro$esicular terjadi terjadi dalam dalam hubung hubungan an dengan dengan sindrom sindrom immunod immunodefic eficienc iency y #05"S% #05"S% dan dengan dengan penggun penggunaan aan !ido$u !ido$udine dine.. esi esi tersebu tersebutt dilapor dilaporkan kan dalam dalam delapan delapan pasien pasien yang yang menerima !ido$udine !ido$udine dan pada satu pasien diobati dengan didanosine. didanosine. aporan ini adalah menerangkan menerangkan

hasil tragis dengan fialuridine fialuridine , analog nukleosida nukleosida baru

untuk untuk pengob pengobatan atan hepatit hepatitis is B. Seperti Seperti pasien pasien yang yang diobati diobati dengan dengan didanosine didanosine,, beberapa beberapa pasien yang mendapat fialuridine mengalami asidosis laktat yang fatal dalam hubungan dengan micro$esicular steatosis setelah delapan minggu terapi. (erubahan ini diasumsikan menjadi tahap dari metabolisme oksidatif mitokondria.

$. In-!ent In-!ent Sirsis Sirsis / Met$ Met$tre4 tre4ate ate 0

"ari beberapa obat yang menyebabkan perkembangan perkembangan bertahap menjadi sirosis tanpa manifestasi dari penyakit klinis, methotre>ate adalah contoh yang paling sering dikaji. Obat ini digunakan pada pasien dengan psoriasis berat atau rheumato rheumatoid id arthrit arthritis, is, dan toksisit toksisitas as dapat dapat berkemba berkembang ng selama selama beberap beberapa a tahun tahun tanpa tanpa gejala gejala atau tanda hepatiti hepatitis s atau biokimia biokimia abnormal abnormal lainnya. lainnya. Biopsi hati adala adalah h satu-s satu-satu atuny nya a cara cara yang yang past pastii untu untuk k meneg menegakk akkan an diagn diagnos osis is siros sirosis is disebabkan oleh reaksi obat. Biopsi pretreatment tidak diindikasikan kecuali pasien memiliki nilai fungsi hati yang abnormal atau ada kecurigaan dari alkoholisme . Banyak dokter secara rutin melakukan biopsi setelah pemberian dosis total '*++ mg metotreksa metotreksat. t. Methyldopa Methyldopa dan $itamin $itamin 0

telah telah dilaporkan dilaporkan menyebab menyebabkan kan

sindrom serupa.

17


i.

Pen( Pen(ak akit it *en 5 k! k!#s #si& i&

Kemot Kemotera erapi pi inten intensif sif,, biasa biasany nya a termas termasuk uk obat obat siklo siklofos fosfa famid mid,, palin paling g erat erat terkait dengan perkembangan penyakit oklusi dari $enula hati yang kecil menjadi kerusak kerusakan an endothe endotheliallial-sel sel.. Onset Onset mendada mendadak k dari dari hepatom hepatomega egali, li, ascites, ascites, sakit sakit kuning , dan gejala lain dari insufficiency hati ini, yang merupakan komplikasi yang paling paling umum dari dari transpl transplanta antasi si sumsum sumsum tulang. tulang. Suatu Suatu sindrom sindrom serupa serupa diamati diamati pada orang yang minum Dbush tea D 8amaika. . Faktr6&a Faktr6&aktr ktr !ain !ain #nt#k Obat Obat (ang "en(eb "en(ebabk abkan an )en(akit )en(akit i3er i3er a. Pen( Pen(a!a a!a$g $g#na #naan an kka kkain in

Kerus Kerusak akan an hati hati 5schem 5schemik ik diken dikenal al sebag sebagai ai kompl komplika ikasi si dari dari gaga gagall jantu jantung ng parah namun juga bisa disebabkan oleh reaksi terhadap obat hipotensi . Meskipun penyalah penyalahgun gunaan aan kokain kokain merupak merupakan an masalah masalah yang yang banyak banyak terjadi, terjadi, hanya hanya sedikit sedikit yang telah ditulis tentang kerusakan hati akibat kokain. Setelah menelan kokain , dapat terjadi shock dan koagulasi intra$askular, dengan bukti myonecrosis . 4fek toksi toksik k pada pada hati hati cend cenderu erung ng terka terkait it iskemi iskemik, k, hasil hasil dari dari hipot hipotens ensii siste sistemik mik yang yang disebab disebabkan kan oleh oleh koroner koroner #dan arteri arteri sistemi sistemik k % $asosp $asospasme asme dengan dengan kegagal kegagalan an jantung kongestif. kongestif.
langsung

rhabdo abdomy myo olys lysis

hepatotoksik.

tela telah h

diamat amatii

2eaksi dengan

sistemik pele pelepa pas san

yang

sama

asam

dengan

nikot ikotin ina at

dan

methylenedio>yamphetamine # D ekstasi D % . b. Obat (ang (ang ti-ak ti-ak -irese)kan -irese)kan -an bat bat (ang -ire&r" -ire&r"#!asi #!asi

18


(embe (emberia riaan an bahan bahan obat obat melalu melaluii perh perhitu itung ngan an diasu diasumsi msikan kan lebih lebih aman aman daripada daripada obat yang diresepkan, tapi ini tidak selalu terjadi. Obat pencahar yang mengandung mengandung o>yphenisatin adalah contoh obat yang tidak diresepkan yang berhubungan berhubungan dengan kerusakan hati. (roduk yang dijual di toko-toko toko-toko makanan m akanan kesehatan dapat sangat berbahaya, karena mereka diasumsikan setidaknya tidak beracun, bahkan jika tidak efektif. Karena asumsi ini implisit, pasien lebih mungkin untuk menginduksi menginduksi reaksi toksik dengan melebihi dosis yang dianjurkan. "aftar obat-obatan obat-obatan alternatif yang dapat menyebabkan reaksi toksik termasuk $itamin 0, germander, daun chaparral, comfrey, dan jin bu huan, produk herbal ina. (rofil keamanan mungkin berubah bila obat direformulasi. Sebagai contoh, asam niko ikotina inat, obat yang

relat latif aman, man, aka akan sang sanga at men meningk ngkat efe efek

hepatot hepatotoksi oksikny knya a saat saat dibuat dibuat dalam dalam bentuk bentuk pelepas pelepasan an lambat. lambat. (engguna (enggunaan an formulasi lepas lambat menyebabkan toleransi dosis yang lebih tinggi, yang pada gilirannya menyebabkan hipotensi, kerusakan hati iskemik, dan kegagalan hati. . M#!t M#!tii-r# r#g g Regi Regi"e "ens ns

7idak mengherankan bahwa satu obat dapat mengganggu biotransformasi obat lain. ang mengejutkan adalah bahwa gangguan tersebut tidak terjadi lebih serin sering. g. 0da beber beberapa apa situ situasi asi di mana mana kombi kombinas nasii obat obat dikai dikaitka tkan n dengan dengan peningk peningkatan atan risiko risiko reaksi reaksi toksik. toksik. (ertama, (ertama, obat obat dapat dapat dikombin dikombinasik asikan an dalam dalam formu formulas lasii

tungg tunggal, al,

sepe seperti rti

trimet trimetopr oprimim-su sulfa lfamet metoks oksa!o a!ol, l,

amoksi amoksisil silinin-

asam asam

kla$ulanat, kla$ulanat, dan isonia!id-rifampin. isonia!id-rifampin. "engan "engan masing-masing masing-masing kombinasi obat, ada banyak laporan reaksi hepatotoksik yang lebih parah daripada yang terkait dengan satu obat digunakan digunakan sendiri. Mekanisme kerusakan melibatkan induksi sitokrom

19


()*+ oleh salah satu obat, yang meningkatkan meningkatkan jumlah metabolit toksik yang terbentuk dari yang lain. 5sonia!id dan rifampisin dapat digunakan digunakan secara bersamaan bersamaan sebagai obat tunggal tunggal daripad daripada a sebagai sebagai formula formulasi si gabung gabungan. an. Bahkan Bahkan obat obat sendiri sendiri pun bisa menjadi penyebab reaksi hepatotoksik, meskipun rifampisin umumnya merusak serap serapan an bilir bilirubi ubin. n. Selai Selain n itu, itu, toksis toksisita itas s aseta asetamin minof ofen en dapat dapat diperk diperkua uatt oleh oleh isonia!id. Semakin rumit jika empat dan lima-obat rejimen yang digunakan untuk tuberku tuberkulosi losis. s.
-. %iagnsis %iagnsis77 Pengb Pengbatan atan77 -an Peneg Penega$an a$an

"iagnosis "iagnosis obat yang menyebabkan menyebabkan kerusakan kerusakan hati sering dikaburkan dikaburkan oleh oleh kesulitan dalam menentukan waktu konsumsi obat yang tepat berdasarkan riwayat pasien . (enting untuk suatu diagnosis adalah bahwa pasien tidak sakit sebelum menela menelan n obat obat , menjad menjadii sakit sakit saat saat memin meminumn umnya ya,, dan, dan, dala dalam m bany banyak ak kasus kasus,, memiliki peningkatan peningkatan mencolok mencolok setelah penhentian. penhentian. Karena obat dengan hepatitis bisa berakibat fatal, sangat penting untuk menyadari kemungkinan reaksi hepatic yang parah, dan segera menghentikan menghentikan setiap obat yang berpotensi berpotensi beracun. ara terbaik terbaik untuk untuk mengiden mengidentifi tifikas kasii obat yang yang menyebab menyebabkan kan reaksi reaksi adalah adalah dengan dengan membu membuat at garis garis waktu waktu dari dari semua semua obat obat tertel tertelan an dan dan mencur mencuriga igaii pengo pengoba batan tan apapun yang menggunakan obat yang berpotensi hepatotoksik mulai selama tiga bulan sebelum timbulnya penyakit. Banyak obat , termasuk digo>in dan teofilin, yang hampir tidak pernah terlibat sebagai penyebab kerusakan hati, sedangkan

20


kelas obat tertentu , seperti obat nonsteroid, dan beberapa obat antibiotik biasanya terlibat. (engobatan utama untuk hepatotoksisitas akibat obat adalah penghentian obat, dengan obser$asi obser$asi seksama terhadap pasien untuk memastikan memastikan peningkatan peningkatan yang yang dihara diharapka pkan n mulai mulai terja terjadi di dalam dalam beber beberap apa a hari. hari. Obat Obat terten tertentu, tu, seper seperti ti amoksisi amoksisilin lin A asam asam kla$ulan kla$ulanat at dan fenitoi fenitoin, n, telah telah dikaitka dikaitkan n dengan dengan sindrom sindrom di mana kondisi benar-benar memburuk selama beberapa minggu setelah obat itu dihentikan dan butuh waktu berbulan-bulan untuk menyelesaikan secara lengkap. Setiap Setiap tahun, tahun, puluhan puluhan obat farmakol farmakologis ogis baru muncul muncul di pasar. pasar. 7ekanan kanan dari masyarakat, serta industri farmasi, untuk membawa obat baru ke pasar besar, dan berita peringatan obat gagal, seperti ticrynafen, sering dilupakan. Setiap obat baru yang disetujui oleh ood and "rug 0dministration telah mengalami uji klinis yang ketat, tetapi tidak ada pengganti pengganti untuk penggunaan yang lebih luas yang mengikuti mengikuti lisensi produk. Beberapa Beberapa obat baru yang terkait dengan nekrosis hati akut tercantum dalam 7abel ) Tabe! Tabe! 8 %a&tar Obat Bar# Terkait -engan Reaksi $e)attksik $e)at tksik

hlor!o>a!oneIlo!apine "iclofenacI"o>epin 4toposideI4tretinate lo>acillinIlutamide 9lyburideIKetocona!ole abetalolIisinopril o$astatinI/orflo>acin Oflo>acinI(entamidine (iro>icamI7erbutaline 7iclopidineI7ra!odone

21


"okter dapat menunda peresepan obat baru selama tahun pertama setelah pengenalan mereka, terutama jika mereka tidak menawarkan keunggulan. Selain itu, dokter dokter harus harus menging mengingatka atkan n pasien pasien mereka mereka untuk untuk waspad waspada a terhadap terhadap tandatandatanda kerusakan hati yang disebabkan oleh obat, terutama dalam kasus obat yang telah telah

diakui diakui efek hepatotoks hepatotoksiknya iknya.. hepatoto>ins ins yang sudah sudah diketahui, diketahui,

seper seperti ti isoni isonia!i a!id d dan dan diklof diklofen enak, ak, monito monitorin ring g bulan bulanan an tingk tingkat at serum serum alani alanin n dan dan aspartat aminotransferase aminotransferase disarankan selama enam bulan pertama pengobatan. pengobatan. Karen Karena a bany banyak ak reaks reaksii obat obat berke berkemba mbang ng denga dengan n cepat, cepat, monito monitorin ring g buka bukanla nlah h perlind perlindung ungan an lengkap lengkap terhada terhadap p toksisit toksisitas. as. Banyak Banyak reaksi reaksi obat obat yang yang fatal fatal yang yang mungkin telah dicegah, bagaimanapun, bagaimanapun, obat telah ditarik pada tanda pertama dari penyakit. Karena itu pendidikan pasien penting untuk pencegahan hepatotoksisitas akibat obat. (asien yang tidak menyadari bahwa obat menyebabkan cidera adalah mungkin mungkin dan mereka mereka didoron didorong g untuk untuk melanjutka melanjutkan n penggun penggunaan aan obat obat meskipun meskipun tanda-tanda awal toksisitas berada pada risiko tertinggi untuk reaksi fatal.

LATIHAN Hati merupakan Organ Penting dalam melakukan metabolisme obat. elaskan !pa "ang ter#adi ketika obat masuk kedalam $epar.

22


RANGKUMAN Biotransformasi adalah proses dimana obat terapeutik yang diberikan lebih hidrofilik sehingga dapat disaring oleh glomerulus atau diekskresikan diekskresikan dalam empedu. Biotransformasi dari nonpolar menjadi senyawa polar berlangsung dalam beberapa langkah , dikelompokkan sebagai reaksi fase & dan fase '. Reaksi Fase 1

(ada reaksi fase &, terjadi oksidasi atau demethylasi, dengan !at antara sitokrom ()*+ ()*+ , gen superfamili superfamili # ( % yang memiliki memiliki hampir ++ member. member. Berbagai Berbagai reaksi oksidatif fase & dilakukan dilakukan oleh en!im yang membentuk sistem ()*+. Reaksi Fase 2

Setelah mengalami reaksi fase &... "alam reaksi fase ', kelompok polar larut air terikat ke oksigen hidroksil oleh glucuronidasi glucuronidasi atau sulfasi, membentuk membentuk eter atau atau sambu sambung ngan an ester ester.. 5ni adala adalah h satu satu langk langkah ah yang yang diper diperluk lukan an untu untuk k metaboli metabolisme sme hepatik hepatik dari dari beberap beberapa a senyawa, senyawa, tetapi tetapi untuk untuk sebagi sebagian an besar, besar, reak reaks si fase fase ' dida didahu hulu luii atau atau diik diikut utii oleh oleh oksi oksida das si fase fase &. Seny Senyaw awa a membutuhkan glucuronidasi termasuk acetaminophen, morfin, dan furosemide, serta bilirubin. Sulfasi sama pentingnya dengan glucuronidasi, terutama untuk metabolisme senyawa steroid dan asam empedu.

Metab!is"e G!#tat$ine

23


8alur metabolisme ketiga untuk detoksifikasi detoksifikasi banyak senyawa melibatkan glutathione, glutathione, suatu tiol yang mengandung mengandung tripeptida yang mampu mengikat senyawa elektrofilik yang berbahaya berbahaya melalui glutathione S-transferase. S-transferase. Substrat 9lutathione 9lutathione habis dalam proses detoksifikasi detoksifikasi dan harus digantikan dengan senyawa sulfhidril dari makanan atau dengan sistein yang mengandung obat-obatan seperti /-acetylcysteine. (emberian Obat meski dalam dosis terapi, maka kerusakan terhadap organ hepar menjadi pertimbangan selain organ $ital lainya.

TE T E S  ! R M AT ATII  1. +e!as +e!aska kan n Reak Reaksi si (ang (ang ter,a ter,a-i -i )a-a )a-a se,#" se,#"!a$ !a$ bat (ang "enga!a "enga!a"i "i Reaks Reaksii Fase 1 -engan 'at antara sitkr" P89:. 2. +e!as +e!aska kan n Reak Reaksi si (ang (ang ter,a ter,a-i -i )a-a )a-a se,#" se,#"!a$ !a$ bat (ang "enga!a "enga!a"i "i Reaks Reaksii Fase 2 -engan 'at antara sitkr" P89:. . Seb#tkan Bebera)a Obat Bar# Terkait Terkait -engan Reaksi $e)attksik. $e)attksik. 8. +e!aska +e!askan n *ariabe *ariabe!! (ang "e")enga "e")engar#$i r#$i Metab! Metab!is"e is"e Obat. Obat.

A. B. GL!SARIUM C.

DAFTAR PUSTAKA

24


1" G##$ G##$% %an & Gil% il%an'( an'( P) P)ar ar% %a*#l a*#l#g #g+ + , A--en$ -en$i* i*e( e( , A--e A-en$ n$i. i. I" Prin*i rin*i-l -le( e( #/ Pre(* re(*riri-ti ti#n #n !r$e !r$err riti riting ng an$ an$ Patient #%-lian*e , 2" " " E(telle R" Si%#n( M"D" A$3an*e( in H14Anti)i(ta%ine( N Engl J Me$ 20056781:2207419" 20056781:2207419" 7" D"K" D"K" Ba$+ Ba$+al al A"P "P"" Da$)i Da$)i*) *) +t# +t#*) *)r# r#%e %e P5 P580 80 An$ Drg Drg Intera* Intera*ti# ti#n(" n(" In$ian In$ian J#rnal J#rnal #/ P)ar%a*# P)ar%a*#l#g l#g+ + 20016 77: 25;428<

25

Farmakologi 8 Toksikologi Obat

Recommend Documents