Mata Kuliah : Teknologi Teknologi Formulasi Sediaan Steril Program : S1 Reguler/Mandiri Farmasi USU Pokok Bahasan : Zat Tambahan Tambahan dalam Obat Suntik Pemberi Kuliah : Dra. Anayanti Arianto, M.Si. Apt.
Sub Pokok Bahasan 1. Jenis-jenis zat tambahan 2. Tujuan Tujuan Penggunaan zat tambahan 3. Syarat-syarat zat tambahan 4. Pengawet 5. Buffer 6. Antioksidan 7. Penambah kelarutan 8. Pembantu pengisotoni 9. Bahan tambahan lain
Tujuan Penambahan bahan tambahan (ekcipients) ke formulasi parenteral : Meningkatkan atau mempertahankan kelarutan bahan-bahan aktif (solubilizers) Meningkatkan atau mempertahankan stabilitas seperti buffer, antioksidan, bahan pengkhelat Menjamin keamanan ( pengawet) Mengurangi sakit dan iritasi selama penyuntikan (bahan pengisotonis) Mengontrol atau memperlama pelepasan obat (polimer) Ini semua merupakan interaksi yang positif atau sinergis antara eksipien dan obat. Akan tetapi bahan tambahan juga dapat menghasilkan menghasilkan efek negatif seperti kehilangan kelarutan obat, akitifitas dan stab ilitas •
•
•
•
•
Jenis-Jenis Jenis-Jenis Zat Zat Tambahan Tambahan dalam dalam Obat Suntik 1. Pengawet 2. Buffer atau dapar 3. Anti Oksidan 4. Penambah kelarutan
5. Pembantu pengisotoni 6. Bahan-bahan tambahan lain ( pemati rasa = anestetik lokal, vasokonstriktor, stabilisator , gas inert, bahan pengkomplek, pengkomplek, pengkhelat dll )
Tujuan pemakaian zat tambahan dalam obat suntik 1. Menjaga sterilitas larutan obat untuk takaran berganda 2. Menjaga stabilitas fisika dan kimia obat 3. Menambah kelarutan obat 4. Mengurangi rasa sakit dan iritasi pada tempat penyuntikan
Syarat-syarat bahan tambahan untuk obat suntik: •
•
•
Tidak berbahaya (toksik)dalam jumlah yang diberikan Tidak mengganggu efek terapi sediaan obat Tidak mengganggu pemeriksaan dan penetapan kadar sediaan obat
Pengawet Pengawet digunakan untuk mempertahankan sterilitas sediaan larutan obat suntik dosis berganda. Syarat-syarat pengawet dalam obat suntik : Mampu mencegah pertumbuhan bakteri dan membunuh mikbroba yangmengkontaminasi Dapat bercampur dengan obat meskipun dalam penyimpanan lama Stabil pada pensterilan Tidak toksis pada jumlah digunakan Daya absorpsi ke dalam karet kecil Tidak mengganggu identifikasi sediaan Dapat larut dalam pembawa yang dipakai •
•
• • • • •
Contoh Pengawet •
•
•
•
•
•
Fenol 0.5% - Benzalkonium klorida 0.01% Kresol 0.3% - Benzethonium florida 0.01% Klorkresol 0.1% - Benzil alkohol 1-2 % Klorbutanol 0.5% - metil p-hidroksi benzoat 0,1-0,2% Fenilraksa(II) nitrat - propil p-hidroksi benzoat 0.001% 0,02-0,2% Thimerosal 0.01% - butil p-hidroksi benzoat 0,015%
Obat Suntik yang tidak ditambah pengawet •
•
•
Volume dosis tunggal lebih dari 15 ml Penyuntikan secara intra cardiac, intraarterial, intra tekal, intra sisternal, dan peridural Bahan obatnya sendiri bersifat bakteriostatik/bakterisid
Contoh ketidakcampuran pengawet •
•
Benzil alkohol tidak bercampur dengan Chloramphenicol sodium succinat, metilsellulosa dan surfaktan nonionik ( polisorbate 80) Garam fenil merkuri dengan halida , penisilin, natrium metabisulfit, aluminium dan logam lain, amonia dan garamnya, asam amino, senyawa sulfur, karet, dinaedetat dan natrium tiosulfat.
Thimerosal - Mengendap dalam larutan asam. - Tidak stabil pada pH < 7. - Tidak bercampur dengan aluminum dan logam-logam lain, perak nitrat, larutan natrium klorida, lecithin, senyawa fenil merkuri, senyawa amonium kwarterner, protein, na metabisulfit, senyawa EDTA. - Menyerap karet dan beberapa plastik dari tutup wadah
•
Benzalkonium klorida tidak bercampur : - senyawa surfaktan anionik dan detergens - surfaktan nonionik konsentrasi tinggi, - sitrat, iodida, nitrat, permanganat, salisilat, garam perak, tartrat, larutan asam borat 5% , alkali hidroksida, karbonat dan lain-lain
•
Klorobutanol – Tidak bercampur dengan perak nitrat dan garam natrium sulfonamida
– Terhidrolisa menjadi asam klorida pada pH netral atau diatasnya, Digunakan dalam larutan yang dibuffer pada pH 5-5,5
– Aktifitas hilang karena serapan polietilen atau permukaan karet dari wadah -
Diinaktif oleh polisorbate 80, CMC
Paraben dan fenol tidak bercampur dengan nitrofurantoin, amphothericin B dan eritromisin
•
Buffer
Sistem buffer dibutuhkan untuk : obat suntik yang peka terhadap perubahan pH seperti : antibiotika (penicillin, streptomisin, tetrasikilin), polipeptida ( insulin, vasopresin) Kapasitas buffer yang digunakan biasanya rendah (tidak mengubah pH dari cairan tubuh pada penyuntikan), tetapi cukup kuat untuk
menahan perubahan pH selama penyimpanan dan penggunaan
Buffer ( lanjutan) Kapasitas buffer : Pengukuran dari ketahanan terhadap perubahan pH dari suatu larutan Contoh Buffer : Acetat, Citrat , phosphat, as amino ( Polipeptida) Alasan-alasan penambahan buffer : Mengurangi kerusakan jaringan dan rasa sakit pada saat penyuntikan Meningkatkan efektifitas terapeutik beberapa obat Meningkatkan stabilitas kimia dari obat •
•
•
Faktor-faktor yang mempengaruhi pH obat suntik •
•
•
Penguraian sediaan
Efek wadah dan tutup ( pembebasan álkali dari wadah gelas, atau dari karet penutup) Diffusi gas melalui tutup
Contoh Buffer : Natrium .sitrat , Natrium fosfat, Na laktat, Na asetat, Na.succinat, histidine, Tris (hidroksimetil) aminometan dan lain-lain
Anti Oksidan Fungsi : untuk mempertahankan stabilitas obat yang mudah teroksidasi , misalnya Adrenalin, Klorpromazin, Morphin, apomorphin, Asam askorbat d.l.l Contoh Anti oksidan: Antioksidan untuk injeksi dalam air: - Ascorbic acid 0,02-0,1% - Na. Bisulfit, Na meta bisulfit 0,1- 0,15% - Na. Formaldehida sulfoksilat 0,1-0,15 - Thio urea 0,005% •
Antioksidan ( lanjutan) -
Antioksidan untuk injeksi dalam minyak - Propil gallat 0,005-0,15% - α Tocopherol 0,05 -0,5%,
Antioksidan ( Reducting agent) -Na bisulfit (0,02-0,1%) -Na metabisulfit ( 0,1-0,15%) -Sodium formaldehyde sulfoxylate (0,1-0,15) -Thiourea (0,05%) - Antioksidan (Blocking agent) -Ascorbic acid ester ( 0.01-0,05%) -citric acid (0,005-0,01%) - Phosporic acid (0,05-0,01%) - Tartaric acid (0,01-0,02%) •
Bahan Pengkhelat Fungsi :membentuk komplek dengan logam
logam sepert Cu, Fe, dan Zn yang mengkatalisa penguraian oksidasi dari molekul obat Sumber kontaminasi logam ini berasal dari: - bahan obat yang tidak murni - pelarut spt air, wadah dan penutup karet - alat- alat yang digunakan dalam pembuatan.
Contoh bahan pengkelat : Asam edetat 0,1% , Di Natrium edetat 0,1%, Kalsium diNatrium edetat 0,1% , Asam sitrat 0,3-2,0% dan asam tartrat .
Sifat-sifat antioksidan/bahan pengkelat yang ideal : •
•
•
Efektif pada konsentrasi tidak toksik, rendah
Stabil dan efektif pada kondisi penggunaan, (trayek pH dan temperatur yang lebar) Larut pada konsentrasi yang diinginkan
Sifat antioksidan yang ideal (lanjutan) •
Bercampur dengan macam-macam obat dan bahan tambahan lain
•
Tidak berbau, berasa dan iritasi
•
Tidak berwarna dalam bentuk asli dan teroksidasi
•
Harga yang murah
Penambah kelarutan ( Solubilizing agents) Pendekatan dasar untuk solubilisasi obat-obat parenteral 1. Pembentukan garam 2. Pengaturan pH 3. Penggunaan kosolven (Co-solvent) 4. Penggunaan bahan surfaktan 5. Penggunaan bahan kompleksasi 6. Mengubah formulasi dari larutan menjadi sistem terdispersi , larutan minyak atau formulasi yang lebih komplek spt mikroemulsi atau liposom
Contoh: 1.Co solvent/ pelarut organik yang dapat Bercampur Etil alkohol 1-50 % , Gliserin 1-50 %, Polietilen glikol(300 & 400) 1-50 %, , Propilen glikol Polysorbat 20, 40, 80, Sorbitol, Povidone, sorbitan monopalmitate , dimetilasetamida, Cremophor El • • • • • •
•
•
•
•
•
•
Polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80) Sorbitan monooleate Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20) Lecithin Polyoxyethylene –polyoxypropylene copolymers (Pluronics1
Solubilizing agent ( lanjutan)
•
•
Digunakan untuk obat-obat barbiturat, antihistamin dan glikosida jantung Pelarut organik juga dapat mencegah hidrolisis dari obat-obat tersebut Sorbitol telah dilaporkan meningkatkan kecepatan penguraian penicillin dalam larutan berair yang netral Propylene glycol akan meningkatkan aktifitas antimikroba dari parabens dengan adanya surfaktan nonionik dan mencegah interaksi dari metil paraben dan polisorbat
2. Bahan Surfaktan •
sorbitan monooleate (Tween 80)
•
Sorbitan monooleate
•
Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)
•
Lecithin
•
Polyoxyethylene –polyoxypropylene copolymers (Pluronics1)
3. Bahan pembentuk kompleks •
Hydroxypropyl-b-cyclodextrin
•
Sulfobutylether-b-cyclodextrin (Captisol1)
•
Polyvinylpyrrolidone
•
Amino acids (arginine, lysine, histidine
Contoh Zat penambah kelarutan secara kimia (kompleks ) a. Penambahan Na benzoat untuk menambah kelarutan caffein dalam Injeksi Caffein Na benzoat b. Penambahan etilen diamin yang berlebih dalam Injeksi Aminophyllin untuk mempertahankan kelarutan theophyllin c. Penambahan kalsium d-saccharat atau laktobionat , glukoheptonat, dan laevulinat dalm injeksi kalsium glukonat untuk mencegah kecendrungan kristalisasi kalsium gluconat. Garam-garam kalsium yang ditambahkan tidak lebih 5% dari kalsium gluconat
4. Bahan Pengkhelat •
Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)
•
Sodium citrate
5. Pembantu Pengisotoni (Pengatur tonisitas)
Contoh : •
Natrium klorida
•
Glycerin
•
Mannitol
•
Dextrose
Osmosis : Proses jika 2 larutan ditempatkan pada setiap sisi membran semipermeabel, pelarut akan melewati membran dari larutan yang lebih encer menuju larutan yang lebih pekat untuk menyeimbangkan konsentrasi .Tekanan yang bertanggung jawab untuk gerakan pelarut itu disebut tekanan osmosis. Isoosmotik : Dua larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama
•
•
•
•
Larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama seperti cairan tubuh tertentu disebut isotonik dengan cairan tubuh spesifik tersebut
Larutan NaCl 0,9% isotonik dengan cairan tubuh Larutan yang tekanan osmosis lebih rendah dari cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut hipotonik. Larutan yang mempunyai tekanan osmosis lebih tinggi dari cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut hipertonik
Efek larutan hipotonik pada sel-sel darah merah •
•
•
•
Menyebabkan sel-sel mengembang dengan cepat sampai pecah membebaskan isi sel ( hemolisis). Kerusakan ini permanen, dan sangat berbahaya jika sel-sel yang pecah banyak. (diberikan dalam volume yang besar) Larutan yang hipotonis dibuat isotonis dengan penambahan bahan-bahan pengisotonis Contoh bahan pengisotonis: NaCl, dekstrosa , KCl, Na sitrat, Na. Nitrat dan K Nitrat, sorbitol, manitol
Efek Larutan hipertonik pada sel-sel darah merah A. Larutan untuk injeksi intra vena Sel-sel akan mengerut, din-ding sel kelihatan berlekuklekuk (crenulation) dan kerusakan ini bersifat temporer atau sementara akan menjadi normal kembali bila tekanan menjadi sama pada permukaan dinding sel. Oleh karena itu bila disuntikkan ke aliran darah harus perlahan-lahan dimana larutan akan diencerkan dengan cepat oleh sirkulasi darah yang cepat.
B. Larutan untuk Injeksi Subkutan •
Isotonisitas tidak begitu penting karena disuntikkan kedalam jaringan lemak, tidak kedalam aliran darah
C. Larutan untuk Injeksi Intramuskular •
•
Larutan dalam air harus sedikit hipertonik untuk membantu kecepatan absorbsi.
Larutan yang tujuan depot (absorpsi lambat) misalnya: suspensi dalam air harus isotonik, pembawa yang hipertonik akan mempercepat absorpsi
D. Larutan untuk Injeksi intrakutan: Sediaan-sediaan diagnostik harus isotonik karena larutan yang tidak isotonik (paratonik) akan menyebabkan reaksi yang salah E. Larutan untuk Injeksi Intra tekal •
Larutan untuk injeksi ini harus isotonik. Volume dari cairan cerebrospinal hanya 60-80 ml, dengan demikian volume yang kecil dari larutan yang tidak isotonik akan merusak tekanan osmotik dan menyebabkan muntah dan efek lain
Ada 6 cara untuk menghitung tonisitas larutan injeksi: 1. Konsentrasi molekuler 4. Penurunan titik beku 2. Konsentrasi ion 5. Ekivalensi NaCl 3. Faktor disosiasi 6. Grafik
Bahan Tambahan lain
1. Surfaktan digunakan dalam suspensi parenteral sebagai: - Bahan pembasah untuk serbuk yang akan disuspensikan karena distribusi yang uniform dari obat diperlukan untuk mendapatkan dosis yang cukup - Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikan
Surfaktan ( lanjutan) - Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikan Alasan penambahan surfaktan : •
•
•
Meningkatkan kelarutan obat melalui miselisasi Mengikatkan stabilitas obat melalui penjeratan dalam suatu struktur misel Mencegah agregasi disebabkan interaksi inter- facial cairan/udara atau cairan/padat mis: formula yang mengandung protein ( polisorbat 80)
Contoh surfaktan yang lain: poloxamer 188 (polioksietilen-polioksipropilen copolimer ) sorbitan trioleate, Suspending agent ( Na CMC, polivinilpirolidon, polieten glikol, propilen glikol) 2. Gas yang inert Cara yang lain untuk meningkatkan stabilitas obat yang peka terhadap oksidasi yaitu dengan menggantikan udara didalam larutan dengan gas nitrogen atau karbon dioksida. Air yang digunakan sebagai pelarut dididihkan untuk mengurangi oksigen yang terlarut.
3. Zat tambahan lain a. zat pemati rasa Penyuntikan larutan yang terlalu asam dapat menimbulkan rasa sakit pada waktu penyunkan. Untuk mengurangi rasa sakit dapat ditambahkan zat pemati rasa, misalnya : Benzil alkohol 1,5-2 % ( Injeksi luminal) Novocain ( Injeksi vitamin B complek) Procain
( Injeksi penisillin)
