WAKTU PARUH OBAT DARI BERBAGAI GOLONGAN ANTIBIOTIK
DEFINISI Antimikroba
adalah
bahan-bahan
atau
obat-obat
yang
digunakan
untuk
memberantas/membasmi infeksi mikroba, khususnya yang merugikan manusia, terbatas yang bukan
parasit
diantaranya
antibiotika,
antiseptika,
khemoterapeutika,
preservative.
Antibiotik adalah suatu senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme, yang
dalam
konsentrasi
kecil
mempunyai
kemampuan
menghambat
atau
membunuh
mikroorganisme lain. Antibiotik bersifat toksik secara selektif pada bakteri, namun tidak toksik pada sel inang (host).
Spektrum Kerja
Berdasarkan spektrum kerja antibiotik dapat digolongkan menjadi: 1. Spektrum luas (aktivitas luas): antibiotik yang aktif bekerja terhadap banyak mikroba yaitu gram positif dan gram negatif. 2. Spektrum sempit: antibiotik yang bersifat aktif bekerja hanya terhadap beberapa jenis mikroba saja, bakteri gram positif atau gram negatif saja.
Mekanisme Kerja:
1. Antimikroba yang menghambat metabolisme sel mikroba. 2. Antimikroba yang menghambat sintesis dinding sel mikroba. 3. Antimikroba yang mengganggu keutuhan membran sel mikroba. 4. Antimikroba yang menghambat sintesis protein sel mikroba. 5. Antimikroba yang menghambat sintesis asam nukleat sel mikroba.
KLASIFIKASI ANTIBIOTIK
A. GOLONGAN INHIBITOR SINTETIS DINDING BAKTERI
Antibiotik β -Lactam
Golongan Penisilin
Penilisin merupakan kelompok antibiotik beta laktam yang telah lama dikenal. Penisilin yang digunakan dalam pengobatan terbagi dalam penisilin alam dan penisilin semisintetik. Penisilin sintetik diperoleh dengan cara mengubah struktur kimia penislin alam atau dengan cara sintetis dari inti penisilin. Secara umum penisilin didistribusikan dengan baik ke seluruh bagian tubuh, mencapai kadar terapetik di pleura, peritoneal, abses, dan cairan sinovial. Distribusi ke mata dan otak relatif sedikit, sedangkan kadarnya di urin cukup tinggi. Kadar penisilin di cairan serebrospinal kurang dari 1% dari nilai plasma pada kondisi meninges yang tidak inflamasi, dan kadar ini meningkat hinggga 5% kadar dalam plasma, selama proses inflamasi.
a) Penisilin G dan V
Penisilin G diekstraksi dari biakan Penisillinum chrysogenum dan merupakan penisilin alami. Penisilin G diperdagangkan dalam bentuk hablur murni yang bersifat asam. Penisilin G dalam larutan tidak stabil pada PH 5 atau kurang dan pada PH 8 atau lebih. Larutan
penisilin bila dibiarkan beberapa hari lamanya akan terurai meskipun disimpan dalam tempat dingin. Penisiln G dapat membentuk garam dengan logam alkali dan alkali tanah yang larut dalam air, sedangkan garam dengan logam berat tidak mudah larut (Wattimena, 1991). Sedangkan Penisilin V merupakan turunan fenoksimetil dari penisilin G. Penisilin V sedikit larut dalam air, mudah larut dalam alcohol dan aseton (Wattimena, 1991). Penisilin G tidak stabil dalam kondisi asam dan secara cepat terhidrolisis di dalam lambung yang berisi makanan. Penisilin yang tidak dapat terabsorpsi ini akan dirusak oleh bakteri dalam colon. Oleh sebab itu penisilin G hanya dapat diberikan per parenteral. Sebaliknya, penisilin V tahan dalam suasana asam dan diabsorpsi dengan baik di lambung, meskipun terdapat makanan di dalamnya. Setelah pemberian injeksi intra muskular, kadar puncak penisilin-G dicapai dalam waktu 15-30 menit tetapi segera turun karena obat secara cepat dieliminasi melalui ginjal. Waktu paruh (t 1/2) sekitar 30 menit. Penisilin-prokain merupakan campuran equimolar
antara penisilin dengan prokain. Dalam bentuk ini kadar puncak tertunda hingga 1-3 jam. Kadar penisilin-G dalam serum dan jaringan masih tetap ada hingga 12 jam pada pemberian 300.000 unit dan hingga beberapa hari pada pemberian 2,4 juta unit. Benzatin penisilin merupakan kombinasi antara 1 mol penisilin dan 2 mol basa amonium, yang kadarnya masih tetap dapat terdeteksi dalam plasma hingga 15-30 hari. Penisilin G didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh dengan volume distribusi yang ekuivalen dengan yang terdapat dalam cairan ekstraseluler. Sekitar 10% dari penisilin-G dieliminasi melalui filtrasi glomeruler sedangkan yang 90% via sekresi tubuler. Ekskresi penisilin dapat dicegah oleh adanya probenesid, sehingga dapat memperpanjang waktu paruhnya.
Penggunaan klinik penisilin
Infeksi yang disebabkan oleh pnemokokus, streptokokus, meningokokus, dan gonokokus umumnya dapat diatasi dengan pemberian penisilin G 0,6 – 5 Juta Unit (0,36-3 gr) intra muskular. Dengan waktu paruh sekitar 0,5 – 1 jam, penisilin G dapat diberikan tiap 4 – 6 jam melalui infus, untuk infeksi berat yang disebabkan oleh bakteri di atas. Untuk infeksi ringan pada saluran pernafasan (faringitis, sinusitis, dan otitis media) yang disebabkan oleh bakteri di atas dapat diatasi dengan pemberian penisilin V atau fenoksi metil penisilin per oral, 1 – 4 gram per hari dengan frekuensi pemberian 4 kali sehari selama minimal 5 hari. Untuk faringitis yang disebabkan oleh S treptokokus beta-hemolyiticus group A, dianjurkan untuk memberikan penisilin V, 4 x 500 mg selama 10 hari. Meskipun dalam 2 – 3
hari gejala faringitisnya mungkin menghilang, tetapi pemberian harus tetap dilanjutkan selama 10 hari untuk eradikasi streptokokus di sekitar faring dan nasofaring serta mencegah terjadinya penyakit jantung rematik atau glomerulonefritis akibat streptokokus beta hemolitikus group A (sebagai profilaksi). Jika ketaatan pasien menjadi penyebab kegagalan terapi maka untuk profilaksi tersebut dapat diberikan benzathine penisilin G, intra muskular 1,2 juta unit sekali injeksi, karena durasinya sampai beberapa minggu. Jika terjadi infeksi berulang, dapat diberikan benzathine penisilin G 1,2 juta unit seminggu sekali selama 3 – 4 minggu.
Golongan Sefalosporin (Cephalosporin)
Sefalosporin merupakan antibiotika yang bersifat bakterisid yang aksi utamanya mirip dengan penisilin. Sefalosporin bekerja dengan menghambat pembentukan dinding sel bakteri pada fase akhir dengan terikat pada satu atau lebih Penicillin Binding Proteins (PBPs) yang terdapat pada membrana sitoplasma di bawah dinding sel bakteri. Sebagian besar sefalosporin tersedia dalam bentuk parenteral. Meskipun distribusinya cukup luas di seluruh tubuh, hanya beberapa yang dapat menembus CSS dan mencapai kadar terapetik di otak pada kondisi meningitis. Semua sefalopsorin, termasuk yang eliminasi utamanya melalui mekanisme hepatal, memberikan konsentrasi yang cukup di dalam urin untuk terapi infeksi saluran kencing. Kadar sefalosporin di dalam kandung empedu dapat lebih tinggi dibandingkan dengan kadarnya dalam plasma. Sefalosporin aminothiazolyl dapat menembus humor aqueous sehingga bermanfaat untuk terapi infeksi pada mata. Dalam Tabel 3 dipresentasikan parameter farmako-kinetika sefalosporin generasi I s/d III. Sefalosporin umumnya dieliminasi melalui mekanisme renal dengan berbagai tingkat sekresi tubuler dan filtrasi glomeruler. Tidak demikian halnya dengan sefoperazon dan seftriakson yang sebagian besar diekskresi melalui rute bilier (empedu). Sefalosporin diklasifikasikan menurut generasi berdasarkan aktivitas antimikrobanya. Sefalosporin Generasi I terutama aktif terhadap kuman Gram positif dan sedikit Gram negatif, menghambat E. coli, P. mirabilis, dan K. pneumoniae. Beberapa sefalosporin Generasi II, aktivitasnya meningkat terhadap Haemophilus dan menghambat lebih banyak kuman Gram negatif. Dibandingkan dengan Generasi I, aktivitasnya lebih lemah untuk stafilokokus. Sefalosporin Generasi III makin lemah efeknya terhadap stafilokokus, tetapi lebih aktif terhadap streptokokus, Enterobacteriaceae, Nisseria, dan Heamophilus sp. Seftasidim dan sefoperazone juga menghambat P. aeruginosa.
Parameter farmakokinetika sefalosporin
Obat β -L actam Lainnya
Yang termasuk kelas β-Lactam yang lain adalah monobactam dan carbapenem.
Monobactam
Obat ini mempunyai cincin β-Lactam monosiklik dan ternyata juga resisten terhadap β-
Lactamase serta aktif terhadap beberpa gram (-) seperti pseudomonas dan Serratia. Kelemahan obat ini adalah tidak ada aktivitas terhadap bakteri gram (+) dan bekteri anaerob. Contoh golongan ini adalah Aztreonam (azactam). Kadar dalam serum adalah 100
g/mL
setelah pemberian 1-2 gram setiap 8 jam. Waktu paruh 1-2 jam dan pada gagal ginjal dapat memanjang.
Carbapenem
Obat ini adalah obat baru dengan cincin -Lactam. Contohnya adalah Imipenem. Obat ini mempunyai spektrum luas terhadap bakteri gram (+), gram (-), dan anaerob. Obat ini juga punya kelebihan resisten terhadap β-Lactamase. Namun obat ini diinaktifkan di tubulus sehingga konsentrasi dalam urin menjadi rendah. Penetrasi baik di jaringan tubuh dan cairan serebrospinal. Dosis biasanya 0,5-1 gram IV setiap 6 jam (waktu paruh 1 jam). Kegunaan secara pasti belum ditentukan namun mungkin digunakan atas pengobatan terhadap infeksi yang telah resisten. Sejak Pseudomonas cepat menjadi resisten terhadap imipenem, pemberian kombinasi obat ini dengan aminoglican perlu dilakukan. Efek samping masih terbatas pada mual, muntah, diare, dan kulit kemerahan serta pada gagal ginjal gejala ini semakin terlihat.
Vancomycin
Vancomycin dan bacitracin merupakan penghambat sintetis dinding sel namun bukan termasuk golongan
-Lactam. Vancomycin dihasilkan oleh Sterptomyces. Obat ini aktif
terhadap bakteri gram (+) khususnya staphylococcus. Struktur kimia. Struktur kimia vancomycin terdiri dari suatu glicopeptida dengan erat molekul 1500 larut dalam air dan stabil. Mekanisme obat ini adalah penghambatan sintetis peptidoglican di tingkan membrane sel. Aktivitas Antimikroba. Vancomycin bersifat bakterisid untuk gram (+) pada konsentrasi 0,5-3
g/mL. Banyak staphylococcus yang sudah resisten terhadap nafsilin dapat dibunuh
dengan obat ini serta resistensi vancomycin terjadi sangat lambat dan jarang. Farmakokinetik. Vancomycin tidak diabsopsi di usus. Pengobatan peroral digunakan untuk mengobati
enterokolitis. Pemberian IV dengan dosis 0,5 gram dapat mencapai kadar serum 10-20 μg/mL (waktu paruh 1-2 jam). Ekskresi dilakukan oleh ginjal. Penggunaaan Klinik. Indikasi
Vancomycin adalah untuk sepsis atau endocarditis yang disebabkan oleh staphylocoocus yang sudah resisten terhadap obat lain dengan dosis 0,5 gram IV tiap 6-8 jam. Pengobatan peroral dengan dosis 0,125-0,5 gram tiap jam digunakan untuk enterokolitis terutama Clostridium difficle. Efek Samping. Jarang terjadi efek samping. Flebitis pada tempat suntikan dan demam mungkin terjadi. Gejala flushing yang luas dapat juga terjadi (red man syndrome).
Bacitracin
Bacitracin merupakan campuran polipeptida siklik yang dihasilkan dari Tracy Bacillus subtilis. Aktif terhadap mikroba gram (+). Karena efek toksisnya yang sistemik bacitracin jarang digunakan. Aktivitas obat ini sama seperti vancomycin yaitu untuk gram (+) khususnya staphylococcus. Obat ini susah diabsorpsi di usus kulit, mukosa, atau yang lain jadi sering digunakan untuk pengobataan topical dengan dosis 500 unit/gram untuk menekan lesi permukaan kulit, pada luka, atau pada mukosa. Efek sampingnya adalah kerusakan ginjal secara mencolok, menyebabkan proteinuria, hematuria, dan retensi nitrogen sehingga suah tidak digunakan. Reaksi alergi pada penggunakan topikal jarang terjadi.
B. GOLONGAN INHIBITOR SINTETIS PROTEIN
Gambar Bagan pembagian golongan obat penghambat sintetis protein
Tetrasiklin
Tetrasiklin berasal dari spesies streptomises. Tetrasiklin cenderung merupakan antibakteri spektrum luas. Bersifat bakteristatik baik untuk gram (+) dan gram (-) , bakteri anaerob, riketsia, clamidia, micoplasma, serta untuk beberapa protozoa misalnya amuba. Tetracyclin memasuki mikroba melalui difusi pasif dan transport aktif sehingga pada mikroba yang rentan terdapat penumpukan obat ini di dalam sel. Tetracycline kemudian terikat reversible ke reseptor pada subunit 30S ribosom dalam posisi yang menghambat pengikatan aminoasil-tRNA ke tempat akseptor pada komplek mRNA ribosom. Efek lanjut adalah mencegah penambahan asam amino baru ke rantai peptide yang tumbuh. Secara umum antibiotika tetrasiklin terbagi atas 3 kelompok, yaitu yang aksi pendek (short acting), aksi menengah ( intermediate-acting) dan aksi panjang ( long-acting), yang disajikan dalam Tabel berikut :
Tabel Nilai farmakokinetika
Aminoglikosida
Aminoglikosida berasal dari Streptomyces griceus. Obat-obat yang tergolong dalam kelompok aminoglikosida antara lain streptomisin, gentamisin, amikasin, kanamisin, neomisin, dan paramomisin. Struktur kimia tidak berbeda antara yang satu dengan yang lain, dengan efek utama sebagai bakterisid.
Farmakokinetika
Aminoglikosida larut di dalam air dan tidak dapat menembus barier jaringan lipoprotein. Absorpsi di traktur gastrointestinal buruk, sehingga hanya dapat diberikan per parenteral, kecuali neomicin dan paramomisin yang terdapat dalam bentuk topikal. Waktu paruhnya berkisar 2-5 jam, eliminasi melalui filtrasi glomeruler dalam bentuk yang tidak berubah. Penyesuaian dosis perlu dilakukan untuk usia lanjut dan penderita kelainan ginjal
untuk mencegah efek nefro-toksik akibat akumulasi obat pada ginjal. Aminoglikosida bersifat narrow toxic-therapeutic margin, yaitu batas antara kadar terapik dan toksik sangat pendek, sehingga penggunaannya harus hati-hati dan pemantauan yang terus menerus perlu dilakukan. Kadar teritinggi dideteksi di korteksi ginjal, endolimfe & perilimfe telinga bagian dalam, sehingga dapat bersifat nefrotoksik & ototoksik.
Macrolides
Macrolides termasuk golongan senyawa yang mempunyai cincin makrolide. Contoh obat ini yang terkenal adalah eritromycin. Penggunaan macrolide terbatas pada infeksi korinebakterium,
klamidia,
mycoplasma
dan
legionella.
Contoh
macrolide
adalah
Azitromycin, Clarithromycin, Eritromycin, dan Spiramycin.
a) Eritromicyn
Eritromycin
efektif
terhadap
organisme-oragnisme
gram
positif,
terutama
pneumokokkus, sterptokokkus, dan corynebacteria, dalam konsentrasi plasma sebesar 0,02 mg/mL. Selain itu mycoplasma, legionella, Chlamydia trachomatis, C psittaci, C pneumonia, helicobacter, listeria, dan mycobacteria tertentu, juga rentan terhadap ertromycin. Demikian pula organism-organisme gram negative, seperti spesies neisseria, Bordetella pertussis, Batonella henselae, dan B quintana (agen-agen penyebab pada penyakit catscratch dan angiomatosis basiler), beberapa spesies rickettise, Tropenome pallidum, serta spesies campylobacter. Sekalipun demikian, Haemophilus influenza agak kurang rentan. Hambatan sintesis protein terjadi melalui ikatan ke RNA ribosom 50S. Sintesis protein terhambat karena reaksi-reaksi
translokasi
aminoasil
dan
hambatan
pembentuk
awal.
Farmakokinetika
Ertromycin basa dihancurkan oleh asam lambung dan harus diberikan dengan salut enteric. Stearat dan ester cukup tahan pada keadaan asam dan diabsorbsi lebih baik. Garam lauryl dan ester propionil ertromycin merupakan preprata oral yang paling baik diabsorbsi. Dosis oral sebesar 2 g/hari menghasilkan konsentrasi basa ertromycin serum dan konsentrasi ester sekitar 2 mg/mL. Akan tetapi, yang aktif secara mikrobiologis adalah basanya, sementara konsentrasinya cenderung sama tanpa memperhitungkan formulasi. Waktu paruh serum adalah 1,5 jam dalam kondisi normal dan 5 jam pada pasien dengan anuria. Penyesuaian untuk gagal ginjal tidak diperlukan. Ertromycin tidak dapat dibersihkan melalui dialysis. Jumlah besar dari dosis yang diberikan diekskresikan dalam empedu dan hilang dalam fases, hanya 5% yang diekskresikan dalam urine. Obat yang telah diabsorbsi didistribusikan secara luas, kecuali dalam otak dan cairan serebrospinal. Ertromycin diangkut oleh leukosit polimorfonukleus dan makrofag. Obat ini melintasi sawar plasenta dan mencapai janin.
Kloramfenikol (Chloramphenicol)
Sejak diperkenalkan pertama kali pada tahun 1947, kloramfenikol yang berasal dari spesies streptomises telah digunakan secara luas, karena spektrum antibakterinya yang luas. Namun dalam perkembangannya, penggunaannya menjadi terbatas karena ternyata menginduksi terjadinya aplasia sumsum tulang, yang insidensinya diperkirakan sekitar 1 di antara 40.000 – 60.000 pengguna.
Farmakokinetika
Setelah pemberiaan oral, kloramfenikol diserap dengan cepat. Kadar puncak dalam darah tercapai dalam 2 jam. Untuk anak diberikan ester kloramfenikol palmitat atau stearat yang tidak pahit. Bentuk ester ini akan terhidrolisis di usus dan membebaskan kloramfenikol. Masa paruh eliminasi pada orang dewasa kurang lebih 3 jam, pada bayi umur kurang 2
minggu sekitar 24 jam. Kira-kira 50% kloramfenikol dalam darah terikat dengan albumin. Obat ini diditribusikan secara baik ke berbagai jaringan tubuh, termasuk otak, cairan cerebrospinal dan mata. Dalam hati kloramfenikol mengalami konyugasi dengan asam glukoronat oleh enzim glukuronil transferase. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol yang diberikan per oral telah diekskresi melalui urin, hany 5-10% dalam bentuk aktif. Sisanya terdapat dalam bentuk glukuronat atau hidrolisat lain yang tidak aktif. Bentuk aktif
kloramfenikol diekskresi terutam melalui filtrat glomerulus sedangkan metabolitnya dengan sekresi tubulus.
Clindamycin/Lyncomycin
Clindamycin merupakan turunan dari lyncomycin. Keduanya mempunyai aktivitas yang menyerupai erythromycin namun clindamycin lebih kuat dalam mengatasi infeksi banyak bakteri kokus gram (+), kecuali enterokokus, Haemopgilusm Niseria, dan Mycoplasma yang resisten. Pemberian secara oral 0,15-0,3 gram tiap 6 jam sedangkan untuk IV diberikan 600 mg tiap 8 jam. Obat ini tidak dapat mencapai SSP. Ekskresi terutama di dalam hati, empedu dan urin. Indikasi yang penting adalah untuk mengobati infeksi anaerob berat oleh Bacterioid dan kuman anaerob lainnya. Penggunaan lainnya sering kali digunakan pada infeksi yang berasal dari saluran genital wanita seperti sepsis karena keguguran atau abses pelvis.
Referensi : Brody TM, Larner JL, Minneman KP, Neu HC. (1994) Human Pharmacology. Molecular to nd Clinical, 2 ed., Mosby, Baltimore. ISFI (2008). Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, Volume 43. Penerbit Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC, Fisher BD, Cooper, M (1997) Lippincott’s Illustrated nd Reviews: Pharmacology, 2 ed., Lippincott-Raven, Philadelphia. rd
Neal, M.J.,(1997), Medical Pharmacology at a Glance, 3 cations, Oxford.
ed., Blackwell Scientific Publi-
Sarah, M. 2002. Parameter Metabolik Dalam Pembuatan Penisilin. Medan: USU digital library. Hal 1-2. Wattimena, J.R. dkk. 1991. Farmakodinamik dan Terapi Antibiotik. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press. Halaman 66-100.
