VOLUME DISTRIBUSI
Volume lume dist distri ribu busi si obat obat atau atau “volu “volume me dist distri ribus busii nyat nyata” a” tida tidak k sepe sepenuh nuhny nyaa menunjukkan kompartemen fisiologik tertentu didalam tubuh. Parameter itu hanya menyatakan ukuran suatu kompartemen, yang diperlukan untuk menghitung total jumlah obat didalam tubuh apabila obat berada di seluruh tubuh dengan konsentrasi yang sama dengan di dalam plasma. plasma. Persamaan Persamaan volume distribusi distribusi adalah sebagai sebagai berikut : V =
Ab C
(pers. 1!
V adalah volume distribusi nyata, "b adalah total jumlah obat dalam tubuh, dan # adalah konsentrasi obat dalam plasma. Volume plasma kebanyakan orang de$asa sekitar % &. 'adi, volume distribusi nyata yang lebih besar dari kompartemen plasma (% &! hanya mengindikasikan bah$a obat juga terdapat di dalam jaringan atau )airan di luar kompartemen plasma. &okasi distribusi sebenarnya tidak dapat ditentukan dari nilai V. *ebagai )ontoh, obat yang memiliki volume volume distribus distribusii sama dengan kandungan total air tubuh (total body water) (,+ ,+ &-kg! -kg! tida tidak k
meng mengiindi ndikasi kasika kan n
bah$ bah$aa obat obat itu itu
bera berada da dala dalam m
kesetimbangan yang seragam di seluruh kandungan total air dalam tubuh. bat itu mungkin atau mungkin juga tidak terikat dalam jaringan tertentu atau dikeluarkan dari jaringan tertentu. "kan tetapi, ikatan rata/rata menimbulkan volume distribusi nyata yang hampir sama dengan kandungan total air tubuh. 0anpa informasi spesifik tambahan, lokasi distribusi obat yang sebenarnya hanyalah spekulatif. Volume lume distri distribus busii nyata nyata merupak merupakan an fungsi fungsi dari dari kelaru kelarutan tan obat dalam dalam lipid lipid terhadap kelarutan obat dalam air serta fungsi dari sifat ikatan obat dalam protein plasma dan dalam protein jaringan. aktor/faktor yang )enderung menahan obat dalam plasma atau meningkatkan # (seperti kelarutan yang tinggi dalam air, ikatan protein plasma yang meningkat, atau ikatan jaringan yang menurun! )enderung menurunkan menurunkan volume distribusi distribusi nyata. *ebaliknya, *ebaliknya, faktor/f faktor/faktor aktor yang menurunkan menurunkan #
dalam plasma (seperti ikatan protein plasma yang menurun, ikatan jaringan yang menngkat, dan kelarutan dalam lipid yang lebih besar! )enderung meningkatkan volume distribusi nyata.
DOSIS MUATAN
2arena volume distribusi merupakan faktor yang menyangkut keseluruhan obat di dalam tubuh, parameter ini merupakan variabel yang penting dalam mengestimasi dosis muatan yang diperlukan untuk men)apai konsentrasi yang diharapkan dalam plasma dengan )epat. Dosis muatan =
( V ) (C ) ( S ) ( F )
(pers. 11!
V adalah volume distribusi, # adalah konsentrasi yang diharapkan dalam plasma, dan (*!(! adalah fraksi dari dosis pemberian yang ak an men)apai sirkulasi sistemik. *ebagai )ontoh, apabila hendak menghitung dosis muatan digoksin oral (yaitu tablet digoksin yang dapat menghasilkan konsentrasi plasma sebesar 1, m)g-&! untuk seorang pria yang memiliki berat badan 3 kg, kita dapat menggunakan persamaan 11. 'ika * diasumsikan bernilai 1, 4 bernilai ,3 4 dan V bernilai 3,% &-kg, dosis muatan adalah 15 m)g atau 1,5 mg berdasarkan perhitungan berikut : Dosismuatan =
( V ) (C ) ( S ) ( F )
¿
(
7,3
)
L ( 70 kg ) (1,5 mcg ) kg L
( 1 ) (0,7 )
¿ 1095 mcgatau 1,095 mg Pendekatan yang rasional untuk dosis ini adalah 1 mg obat yang diberikan se)ara oral dalam bentuk tablet. Pendekatan klinis yang umum dilakukan adalah memberikan dosis muatan dalam dosis terbagi (,6 mg per dosis setiap + jam!.
7espons terapeutik dan toksisitas digoksin pada pasien diamati dan dievaluasi sebelum setiap dosis berikutnya diberikan. *elain itu, beberapa klinisi menggunakan faktor bioavailabilitas ,3 (8isalnya ,3 atau ,9!, yang akan menurunkan kemungkinan terlampauinya konsentrasi obat yang diharapkan. Persamaan 11 dapat juga digunakan untuk mengestimasi dosis muatan yang diperlukan untuk men)apai konsentrasi plasma yang lebih tinggi daripada konsentrasi yang sedang berjalan. 7umus baru ini diperoleh dengan mengganti # dalam persamaan 11 dengan parameter yang menyatakan kenaikan yang diharapkan pada konsentrasi plasma. dosis muatantambahan=
( V ) (C yang diharapkan− Cawal ) ( S ) ( F )
1,5
mcg −0,5 mcg / L L ¿
(
7,3
)
L ( 70 kg ) ¿ kg ¿¿
3% m)g atau ,3% mg ;osis muatan tambahan yang rasional pada kasus ini adalah sekitar ,3 mg.
FAKTOR-FAKTOR YANG MENGUBAH VOLUME DISTRIBUSI (V) DAN DOSIS MUATAN
'ika menganalisis persamaan 11, jelas bah$a setiap faktor yang mengubah volume distribusi se)ara teoritis akan memengaruhi dosis muatan. ;alam obat yang menurun pada jaringan pada pasien uremia merupakan penyebab tersering berkurangnya volume distribusi nyata beberapa agen.
*ebaliknya, ikatan protein plasma yang menurun )enderung meningkatkan volume distribusi nyata karena obat yang dalam kondisi normal berada di dalam plasma lebih banyak tersedia untuk membentuk kesetimbangan dengan jaringan dan tempat ikatan jaringan. "kan tetapi, ikatan protein plasma yang menurun juga meningkatkan fraksi obat bebas atau obat aktif sehingga # yang diharapkan untuk menghasilkan respons terapeutik tertentu berkurang. 2esimpulannya, berkurangnya ikatan pada protein plasma meningkatkan V dan menurunkan # pada persamaan 11 sehingga tidak menghasilkan efek akhir pada dosis muatan. ↔
( ↑ V ) (C ↓ ) ¿ dosis muatan ( S )( F ) =al ini berdasarkan pada asumsi bah$a sebagian besar obat di dalam tubuh sebenarnya berada di luar kompartemen plasma dan bah$a jumlah obat yang terikat pada protein plasma hanya sebagian ke)il dari jumlah total di dalam tubuh. Prinsip ini diilustrasikan oleh sifat farmakokinetik fenitoin pada pasien uremia. 2onsentrasi fenitoin dalam plasma pasien uremia sering kali setengah dari konsentrasi yang diamati pada pasien normal yang mendapat dosis yang sama. >amun, kadar plasma yang lebih rendah menghasilkan konsentrasi fenitoin bebas atau aktif se)ara farmakologis yang sama dengan dua kali kadar fenitoin pada pada pasien non uremia karena fraksi bebas (fu! meningkat dari ,1 menjadi ,6 pada individu ini, yang mengindikasikan bah$a target konsentrasi plasma (terikat ? bebas! pada pasien uremia sekitar separuh konsentrasi target biasanya. *elain itu, dosis muatan fenitoin yang menghasilkan efek terapeutik normal pada pasien uremia sama dengan pada pasien non uremia karena volume distribusi meningkat sekitar dua kali lipat (,+ &-kg menjadi 1,@@ &-kg! pada pengidap uremia. Persamaan 11 menyatakan bah$a tidak ada perubahan dosis muatan jika volume distribusi meningkat dengan faktor 6 dan konsentrasi obat yang diharapkan menurun dengan faktor A.
↔
( 2 x V ) ( 1 x C ) dosis muatan
¿
2
( S )( F )
