Transduksi sinyal adalah studi tentang bagaimana sel berkomunikasi, mengubah stimulus menjad menjadii sebuah sebuah respon respon dalam dalam sel. sel. Setiap Setiap sel mampu mampu berkom berkomuni unikas kasii melalui melalui peningka peningkatan tan kemampuan dalam menghasilkan, mengenali, menginterprestasikan dan merespon sinyal-sinyal di lingkungannya. Proses transduksi sinyal ini sendiri mempunyai tujuan untuk berlangsungnya komun komunik ikas asii anta antarr sel, sel, yait yaitu u bagai bagaima mana na sel sel meng mengha hasi silk lkan an,, meng mengen enal ali, i, mema memaham hamii sert sertaa mengin menginter terpre presta stasik sikan an isyara isyaratt yang yang ada dilingkun dilingkungann gannya ya dan bagaim bagaimana ana pula
sel bereaksi bereaksi
terhadap terhadap keadaan sekitar, sekitar, juga memastikan memastikan suatu pesan dapat dikonversi dikonversi dari satu bentuk bentuk ke bentuk lainnya selama perjalanannya dan masih mempertahankan isi pesan (sinyal transduksi) . 1,2
alam berkomunikasi, sel mempunyai !ara atau metode tersendiri, terdapat tiga metode komunikasi antar sel, yaitu"1,2 1.
#omunikasi $angsung
#omunikasi langsung, adalah komunikasi antar sel yang sangat berdekatan. #omunikasi ini terjadi dengan mentrans%er sinyal listrik (ion-ion) atau sinyal kimia melalui hubungan yang sangat erat antara sel satu dengan lainnya. &ap jun!tion merupakan protein saluran khusus yang dibentuk oleh protein !onne'in. &ap jun!tion memungkinkan terjadinya aliran ion-ion (sinyal listr listrik) ik) dan molekul molekul-mo -molek lekul ul ke!il ke!il (sinyal (sinyal kimia) kimia),, sepert sepertii asam amino, amino, TP, !P !P dalam dalam sitoplasma kedua sel yang berhubungan. 2.
#omunikasi $okal
#omunikasi lokal, adalah komunikasi yang terjadi melalui *at kimia yang dilepaskan ke !airan !airan ekstr ekstrase asell (inter (intersti stitia tial) l) untuk untuk berkom berkomuni unikasi kasi dengan dengan sel lain lain yang yang berdeka berdekatan tan (sinya (sinyall parakrin) atau sel itu sendiri (sinyal autokrin). autokrin). +.
#omunikasi arak auh
#omunikasi #omunikasi jarak jauh" adalah komunikasi komunikasi antar sel yang mempunyai mempunyai jarak !ukup jauh. #omunikasi ini berlangsung melalui sinyal listrik yang dihantarkan sel sara% dan atau dengan sinyal kimia (hormon atau neurohormon) yang dialirkan melalui darah.
ntuk menjalankan proses penghantaran sinyal ini diperlukan beberapa komponen penting seperti"+, 1. Sinyal (ligan/ 1st messenger) " molekul kimia organik dan anorganik yang ada dilingkungan tempat sel hidup, seperti hormon, neurotransmitter, protein lain (misal" %aktor pertumbuhan) 2. 0eseptor " bagian sel yang mengenal dan dapat menerima sinyal. +. syarat molekul internal " mengubah (transduser) isyarat asli ke dalam pe rilaku selular . Target protein " inti dan sitoplasma . 0espon " gerakan, sintesis protein, dan pembelahan alam berkomunikasi, sel mempunyai proses komunikasi yang dibagi menjadi tiga tahap, yaitu " , 1. Penerimaan (reseption) , merupakan pendeteksian sinyal yang datang dari luar sel oleh sel target. Sel kimia3i terdeteksi apabila sinyal itu terikat pada protein seluler, biasanya pada permukaan sel yang bersangkutan. 2. Transduksi, dia3ali dengan pengikatan molekul sinyal mengubah protein reseptor. Tahap transduksi ini mengubah sinyal menjadi suatu bentuk yang dapat menimbulkan respon seluler spesi%ik. Pada system Sutherland, pengikatan epine%rin kebagian luar protein reseptor dalam membran plasma sel hati berlangsung melalui serangkaian langka untuk mengakti%kan glikogen %os%orilase. Transduksi ini kadang-kadang terjadi dalam satu langkah, tetapi lebih sering membutuhkan suatu urutan perubahan dalam sederetan molekul yang berbeda (jalur transduksi) sinyal. olekul di sepanjang jalur itu sering disebut molekul relay. olekul relay ini ber%ungsi menyampaikan (mentransmisikan) sinyal dari reseptor hingga dihasilkan respon sel yang sesuai. olekul relay ini dapat berupa" 1.
Protein. 4anyak di antaranya adalah protein kinase (en*im yang mentrans%er gugus %os%at dari TP ke suatu protein/%os%orilasi). 5os%orilasi protein adalah
mekanisme seluler yang digunakan se!ara luas untuk mengatur aktivitas protein 2.
olekul atau ion ke!il non-protein yang disebut second messenger
Tranduksi sinyal meliputi akt%itas-akti%itas berikut" a. Pengenalan berbagai sinyal dari luar terhadap reseptor spesi%ik yang terdapat pada permukaan membran sel. b. Penghantaran sinyal melalui membran sel ke dalam sitoplasma. !. Penghantaran sinyal kepada molekul e%ektor spesi%ik pada bagian membran sel atau e%ektor spesi%ik dalam sitoplasma. 6antaran sinyal ini kemudian akan menimbulkan respon spesi%ik terhadap sinyal tersebut. 0espon spesi%ik yang timbul tergantung pada jenis sinyal yang diterima. 0espon dapat berupa peningkatan atau penurunan akti%itas en*im-en*im metabolik, rekon%igurasi sitoskeleton, perubahan permeabilitas membran sel, akti%asi sintesa 7, perubahan ekspresi genetik atupun program apoptosis d. Terputusnya rangkaian sinyal. Terjadi apabila rangsangan dari luar mulai berkurang atau terputus.Terputusnya sinyal juga terjadi apabila terdapat kerusakan atau tidak akti%nya sebagian atau seluruh molekul penghantar sinyal. n%ormasi yang terjadi akan mele3ati jalur rangsang (signal transdu!tion path3ay) yang terdiri dari berbagai protein berbeda atau molekul tertentu seperti berbagai ion dan kanalnya, berbagai %aktor transkripsi, ataupun berbagai tipe sububit regulator. Setiap protein yang terlibat pada jalur ini mampu menghambat atau mengakti%asi protein yang berada diba3ah pengaruhnya (do3n stream). Protein utama yang terlibat dalam jalur rangsang pada umumnya adalah kinase dan posphatase, yang beberapa diantaranya merupakan protein yang terdapat/larut dalam sitoplasma. #edua protein ini mampu melepaskan atau menerima grup posphat dari protein lain sehingga proses penghantaran atau penghentian sinyal dapat berlangsung
&ambar 1. Signal transdu!tion path3ays +. 0espon. Sinyal yang ditrasnduksikan akhirnya memi!u respon seluler spesi%ik. 0espon ini dapat berupa hampir seluruh aktivitas seluler, seperti katalis oleh suatu en*im ( seperti glikogen %os%orilase), penyusunan ulang sitoskeleton atau pengakti%an gen spesi%ik dalam nu!leus. 4erdasarkan si%at molekul sinyal, transduksi sinyal dapat dilakukan oleh protein reseptor yang terdapat di" 1. 0eseptor di membran plasma (8ontoh" reseptor hormon epine%rin), atau 2. 0eseptor di intraseluler (sitoplsma). 8ontoh" reseptor hormon steroid 1. Reseptor di Membran Sel
0eseptor ini terentang pada mebran plasma sel, dengan satu bagian dari reseptor di luar sel dan yang lainnya di dalam. Transduksi sinyal terjadi sebagai akibat dari ligan yang terikat diluar sel karena molekulnya yang tidak dapat mele3ati membran.,9 olekul sinyal ekstraseluler menimbulkan perubahan pada reseptor, tanpa harus masuk ke dalam sel. 4erikut reseptor-reseptor yang terdapat di membran sel"
A. G Protein Couple Receptors (GPCRs) G Protein Couple Receptors (GPCRs) adalah keluarga dari transmembrane protein ysng bekerja bersamaan dengan protein &. 4anyak reseptor pada %amili ini, termasuk adrenergic rece ptors dan chemokine receptors. Transduksi sinyal oleh GPCRs dimulai dengan dipasangkannya sebuah inactive protein G pada reseptor, yang ada sebagai heterotrimer , terdiri dari &:, &;, and &<. Setelah &P80s mengenali sebuah ligan, terjadi perubahan reseptor untuk mengakti%kan protein &, menyebabkan &: mengikat sebuah molekul &TP dan memisahkan diri dari dua subunit & protein lainnya. Pemisahan ini memperlihatkan tempat di subunit yang dapat berinteraksi dengan molekul lain. Pengakti%an subunit protein & yang memisahkan diri dari reseptor dan inisiasi sinyal dari banyak downstream effector protein seperti phospholipase dan ion channels, pada akhirnya memungkinkan pelepasan molekul-molekul second messenger . Total kekuatan dari penguatan sinyal oleh GPRs ditentukan oleh daya tahan dari kompleks ligan-reseptor dan kompleks
reseptor-effector protein dan 3aktu deaktivasi reseptordari
pengakti%an reseptor dan effector melalui akti%itas intrinsi! en*imatik. 4. 0eseptor Tirosin-#inase 0eseptor tirosin-kinase ( R!s) adalah potein transmembran dengan sebuah kinase intraseluler dan ekstraseluler yang mengikat ligan, antara lain growth factor receptors seperti resepto insulin. 0eseptor membran ini memiliki bagian protein di sisi sitoplasmik yang berperan sebagai en*im (tirosin kinase). 5ungsi dari reseptor ini adalah mengkatalisis trans%er gugus %os%at (%os%orilasi) dari TP ke asam amino tirosin pada protein substrat. Tahapan proses transduksi sinyal yang terjadi yaitu dengan pengikatan ligan yang menyebabkan dua polipeptida reseptor membentuk dimer. #emudian menggunakan gugus %os%at dari TP, daerah tirosin kinase setiap polipeptida mem%os%orilasi tirosin pada peptida lain (dimer merupakan substrat sekaligus en*im) sehingga protein reseptor teraktivasi. ktivasi reseptor menyebabkan reseptor dapat berikatan dengan protein intraseluler dan mengakti%kannya melalui %os%orilasi. 8ontohnya pada %aktor pertumbuhan, yg merangsang sel untuk tumbuh dan bereproduksi.
8. ntegrin ntegrin diproduksi oleh berbagai sel, mereka memainkan peran dalam memasangakan sel ke sel lainnya dan dengan matriks ekstraseluler dan juga dalam tranduksi sinyal dari komponen matriks seperti fibronectin dan kolagen. $igan berikatan pada ekstraseluler dari integrin-integrin mengubah bentuk protein, lalu mengelompokkannya pada membrane sel untuk menginisiasi transduksi sinyal. #erja sama pensinyalan integrin- R!s menentukan 3aktu dari ketahanan seluler, apoptosis, proli%erasi, dan di%erensiasi.
&ambar 2. n overvie3 o% integrin-mediated signal transdu!tion, adapted %rom 6ehlgens et al. (2==>)
. Toll &ate #etika diakti%kan, toll"like receptors (#Rs) mengambil adapter molecules dalam sitoplasma sel-sel dalam rangka untuk menyebarkan sinyal. ?mpat adaptor molekul-molekul yang diketahui terlibat dalam signaling yaitu yd@@, T0P, T05, and T0. dapteradapter ini mengakti%kan molekul intraseluler lain seperti 0#1, 0#, T4#1 dan #ki
yang memperkuat sinyal yang nantinya mengarah pada induksi dan penekanan gen. ribuan gen diaktivasi oleh pensinyalan #R,menyiratkan bah3a metode ini merupakan gerbang penting untuk modulasi gen. ?. 0eseptor Saluran on 0eseptor ini adalah protein membran yang berupa ion-!hannel protein yang membuka ketika berikatan dengan ligan dan menutup ketika ligan terlepas dari reseptor. Pengikatan ligan menyebabkan terbukanya saluran ion sehingga ion-ion dari !airan ekstraseluler dapat masuk ke dalam sitosol sel target.Perubahan konsentrasi menyebabkan perubahan potensial elektrik membran plasma. $econd %essenger > $econd messenger merupakan jalur persinyalan yang melibatkan molekul atau ion ke!il nonprotein yang terlarut-air. Sedangkan molekul sinyal ekstraseluler yang mengikat reseptor membrane merupakan mesenjer pertama jalur. #arena mesenjer kedua itu ke!il dan terlarut dalam air, mesenjer ini data segera menyebar ke seluruh sel dengan berdi%usi. $econd messenger berperan serta dalam jalur yang diinisiasi reseptor terkait protein-& maupun reseptor tirosinkinase. ua second messenger yang paling banyak digunakan ialah" 1. !P Siklik nukleotida seperti nukleotida pada umumnya (pada 7/07) ke!uali jembatan %os%at +A dan kelompok hydro'yl didalam molekul yang sama. ?n*im yang mengkatalisasi bentuk dari second messenger ini disebut cyclases. denylyl cyclases membuat !P, sedangkan guanylyl cylases membuat !&P. $econd messenger yang paling banyak digunakan adalah !P, akan tetapi !&P digunakan dalam pensinyalan nitric o&ide dan dalam proses penglihatan. Siklik nukleotida dibuat untuk merespon aktivasi reseptor. 0eseptor mengaktivasi & protein, yang selanjutnya mengaktivasi adenylyl cyclases untuk membuat siklik nukleotida.
ntuk
menyelesaikan
pensinyalan,
peningkatan
konsentrasi
!P
mengakti%kan sebuah protein kinase spesi%ik ( serine'threonine) cA%P"dependent protein
kinase (sebuah kinase). ntuk menghentikan signaling pathway siklik nukleotida dihan!urkan oleh en*im-en*im yabg disebut phosphodiesterase. 2. 8a2B Peningkatan kosentrasi kalsium didalam sitosol memberikan sebuah sinyal yang dapat menginisiasi kontraksi otot, penglihatan, dan pensinyalan pathways lainnya. 0esponnya tergantung pada jenis sel. Pada otot, peningkatan kalsium pada cytosolic menyebabkan kontraksi. Pensinyalan pada kontraksi adalah akibat langsung dari aktivasi listrik saluran voltage"gated. Pensinyalan
kalsium
juga
terjadi
pada growth
factors.
4iasanya
sel
mempertahankan rendahnya kalsium didalam sitosol. 0endahnya kalsium sitosol dipelihara oleh pompa yang digunakan hidolisis TP untuk memindahkan 8a2B keluar sitosol. #onsentrasi 8a2B di dalam sitosol meningkat oleh karena aktivasi calcium channel yang membiarkan 8a2B mengalir ke dalam sitosol. Pensinyalan kalsium dapat diakti%kan se!ara langsung oleh pengaturan 8a2B channel. 4agaimanapun, ada sebuah !ara tidak langsung untuk menaikkan kalsium di dalam sitosol. Pensinyalan %os%at inositol pathway juga dapat mengakti%kan pensinyalan kalsium yang bertanggung ja3ab pada sejumlah hormone dan e%ektor. 5os%at inositol (P) ditemukan pada membran plasma. Sebuah kinase phosphorylates kepala kelompok, memba3a menuju inositol bisphospate (P2). #etika sebuah sinyal ekstraseluler mengakti%kan phospholipase 8 (P$8), meme!ah PP2 menjadi P+.(inositol triphosphate) dan diacylglycerol (&) (&ambar +). P + mengakti%kan calcium channel pada ?0. Peningkatan kalsium menyebabkan protein kinase 8 (P#8) berikatan dengan 8a2B, pindah ke plasma membran, dan bersatu dengan &. 8 kinase bertanggung ja3ab untuk mengakti%kan e%ektor terakhir, biasanya mengakti%kan transkripsi melalui transcription factors. Pensinyalan kalsium juga dapat melalui pathway lain. #alsium utama yang berikatan dengan protein didalam sel adalah calmodulin (8). 8 bukanlah sebuah en*im, akan tetapi ia akan mengakti%kan beberapa en*im ketika berikatan dengan mereka.
8 berikatan pada taget en*im hanya ketika kalsium terikat sehingga memperbanyak sinyal kalsium, yang nantinya dapat digunakan mengintegrasikan sinyal pada glycogen breakdown tetapi 8 juga dapat mengakti%kan sebuah specific cellular kinase ( serine'threonine), yang disebut 8 kinase. #inase ini memba3a sinyal.
&ambar +. nisitol phosphate and calcium signaling
3. Reseptor di Intraseluler
0eseptor intraselular, seperti nuclear receptors dan cytoplasmic receptors merupakan reseptor yang terdapat di sitoplasma atau nukleus sel target. Pada ligan-ligan yang mempunyai ukuran ke!il, ligan ini dapat langsung menenembus %o%olipid membran sel, dan memungkinkan ligan tersebut dapat se!ara langsung berikatan dengan reseptor. tau pada ligan yang berupa lipid (lipo%ilik), ligan ini akan terlarut dalam membran.
8ontoh dari reseptor di intraseluler adalah
hormon kortikoid, hormon progesteron, hormon estrogen, hormon tiroid, retinoids, Citamin . Selanjutnya yang terjadi adalah nuclear receptors diakti%kan dan kemudian menempel pada
7 yaitu pada *ormon Responsive +lements (*R+s), yang natinya berlanjut ke proses transkripsi dan mengekspresikan gen.,
