TRIADA DE VIRCHOW
Se les llama asi a las tres alteraciones primarias que ocasionan la formación de trombos. 1) Lesión endotelial 2) Estasis o flujo turbulento de la sangre 3) Hipercoagulabilidad de la sangre 1) Lesión endotelial . Las lesiones endoteliales tienen especial importancia para la
formación de trombos en el corazón y la circulación arterial, donde las velocidades de flujo normalmente altas impedirían la coagulación, porque previenen la adherencia de las plaquetas y lavan los factores de la coagulación activados. Por tanto, la formación de trombos dentro de las cámaras cardíacas (p. ej., tras una lesión endocárdica secundaria a un infarto de miocardio), sobre las placas ulceradas en arterias con aterosclerosis o en los focos de lesión vascular traumática o inflamatoria (vasculitís) es consecuencia principalmente de las lesiones de las células endoteliales. Es evidente que la pérdida física del endotelio permite la exposición de la MEC subendotelial, la adhesión de las plaquetas, la liberación de factor tisular y el agotamiento local de PGI2 y activadores del plasminógeno. Sin embargo, se debe destacar que no es preciso que el endotelio esté denudado o físicamente interrumpido para que se produzca la trombosis; cualquier alteración en el equilibrio dinámico entre las actividades protrombóticas y antitrombóticas del endotelio puede condicionar fenómenos de coagulación locales. Por tanto, las células endoteliales disfuncionales pueden producir más factores procoagulantes (p. ej., moléculas de adhesión plaquetarias, factor tisular, PAI) o pueden sintetizar menos efectores anticoagulantes (p. ej., trombomodulina, PGI, t-PA). Es posible inducir una disfunción endotelial mediante diversos tipos de agresiones, como hipertensión, flujo turbulento de la sangre, endotoxinas bacterianas,
daños
por
radiación,
alteraciones
metabólicas
como
hipercolesterolemia u homocistinemia y por toxinas absorbidas a partir del humo del tabaco.
2)Alteraciones del flujo normal de sangre. La turbulencia contribuye a la
trombosis arterial y cardíaca, porque produce disfunciones o lesiones endoteliales y también porque genera contracorrientes y bolsas de estasis locales; la estasis es un factor importante en el desarrollo de trombos venosos. El flujo normal de la sangre es laminar, de forma que las plaquetas (y otros elementos celulares de la sangre) fluyen por el centro de la luz y se separan del endotelio por una capa de plasma, que se desplaza más lenta. Por tanto, la estasis y las turbulencias:
Inducen la activación endotelial, fomentan la actividad procoagulante y la adherencia de los leucocitos, etc., en parte mediante cambios inducidos por el flujo en la expresión de genes de las células endoteliales.
Interrumpen el flujo laminar y condicionan que las plaquetas entren en contacto con el endotelio.
Impiden el lavado y la dilución de los factores de la coagulación activados por la sangre que fluye y por la llegada de inhibidores de los factores de la coagulación.
La turbulencia y la estasis contribuyen a la trombosis en diversos procesos clínicos. Las placas de aterosclerosis ulceradas no sólo exponen la MEC subendotelial, sino que también provocan turbulencias. Las dilataciones aórticas y arteriales llamadas aneurismas producen estasis local y se convierten en sitios fértiles para la trombosis. Los infartos agudos de miocardio dan lugar a zonas de miocardio no contráctil y, en ocasiones, incluso a aneurismas cardíacos, y en ambos casos se producen zonas de estasis y alteraciones del flujo que inducen la formación de trombos murales cardíacos. La estenosis valvular mitral reumática produce una dilatación de la aurícula izquierda; esta aurícula dilatada asociada a una fibrilación auricular determina una estasis importante y es un lugar de formación frecuente de trombos. La hiperviscosidad (como se describe en la policitemia) aumenta la resistencia al flujo y provoca estasis de vasos pequeños; los eritrocitos deformados de la drepanocitosis producen oclusiones vasculares vasculares y la consiguiente estasis, que predispone a la trombosis.
3) Hipercoagulabilidad. La hipercoagulabilidad (llamada también trombofilia) es
un factor que contribuye con menos frecuencia a los estados trombóticos, pero es un importante componente de la ecuación y predomina en algunos casos. Se define de forma laxa como cualquier alteración de las vías de la coagulación que predispone a la trombosis; se puede dividir en procesos primarios (genéticos) y secundarios
(adquiridos).
Dentro
de
las
causas
hereditarias
de
hipercoagulabilidad, las mutaciones puntuales del gen del factor V y de la protrombina son las más frecuentes.
Un 2-15% de los pacientes de raza blanca son portadores de una mutación en un nucleótido único del factor V (llamada mutación Leiden por la ciudad holandesa en que se describió). En individuos con trombosis venosas profundas de repetición, la frecuencia de esta mutación es muy superior y se aproxima al 60%. La mutación determina un cambio de glutamina por arginina en la posición 506, que determina que el factor V sea resistente a la rotura por la proteína C. Como consecuencia, se pierde una importante vía contrarreguladora antitrombótica . Los heterocigotos muestran un riesgo relativo de trombosis venosa cinco veces mayor, que en el caso de los homocigotos es ¡50 veces mayor!30.
Un cambio de nucleótido único (G20210A) en la región 3' no traducida del gen de protrombina es otra mutación bastante frecuente en individuos con una hipercoagulabilidad (1-2% de la población); se asocia a un aumento de las concentraciones de protrombina y a un aumento casi al triple del riesgo de trombosis venosa.28,31
Las concentraciones elevadas de homocisteína contribuyen a la trombosis venosa y arterial, y también al desarrollo de ateros-clerosis (v. capítulo 11). Los efectos protrombóticos de la homocisteína se pueden deber a enlaces tioéster formados entre los metabolitos de la homocisteína y diversas proteínas,
incluido
el
fibrinógeno.32
Las
elevaciones
notables
de
homocisteína se pueden deber a una deficiencia hereditaria de cistatión (3sintetasa. Una alteración mucho más frecuente es la variante de la enzima 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa, que produce una homocísteinemia
leve en un 5-15% de las poblaciones caucásicas y del este asiático; esta posible etiología de la hipercoagulabilidad es igual de frecuente que el factor V Leiden. Sin embargo, mientras que los suplementos del ácido fólico, la piridoxina y/o la vitamina B12 pueden reducir las concentraciones de homocisteína plasmática (estimulando su metabolismo), no consiguen reducir el riesgo de trombosis, lo que plantea dudas sobre la importancia de una homocisteinemia de poca magnitud. O Entre las causas hereditarias poco frecuentes de hipercoagulabilidad primaria se incluyen deficiencias de anticoagulantes, como antitrombina III, proteína C o proteína S; los individuos
afectados
presentan
típicamente
trombosis
venosas
y
tromboembolias de repetición que empiezan en la adolescencia o primeros años de la edad adulta. Diversos polimorfismos en los genes de los factores de la coagulación pueden aumentar la síntesis de los mismos e incrementar el riesgo de trombosis venosas. Los genotipos trombófilos más frecuentes existentes en las distintas poblaciones (heterocigosidad para el factor V Leiden y para la protrombina) sólo aumentan de forma moderada el riesgo de trombosis; la mayor parte de los individuos con estos genotipos, cuando están sanos, no sufren complicaciones trombóticas. Sin embargo, las mutaciones del factor V y la protrombiria son tan frecuentes que la homocigosidad y heterocigosidad compuestas no son raras y estos genotipos se asocian a un riesgo aumentado. Además, los individuos con estas mutaciones muestran una frecuencia significativamente aumentada de trombosis venosa cuando presentan otros factores de riesgo adquiridos (p. ej., embarazo o estancia prolongada en cama). Por tanto, la heterocigosidad para el factor V leíden (que por sí sola determinan efecto modesto) puede inducir una trombosis venosa profunda cuando se asocia a una inactividad forzada, por ejemplo, en los viajes en avión de larga duración. Por esto, se debe plantear una causa hereditaria de la hipercoagulabilidad en los pacientes menores de 50 años que consultan por trombosis, incluso en presencia de factores de riesgo adquiridos.
A diferencia diferencia de lo que sucede en los trastornos trastornos hereditarios, hereditarios, la patogenia patogenia de la trombofilia adquirida suele ser multifactorial. En algunos casos (p. ej., insuficiencia cardíaca o traumatismos) la estasis o las lesiones vasculares pueden ser más importantes. La hipercoagulabilidad secundaria al uso de anticonceptivos orales o al estado de hiperestrogenismo del embarazo posiblemente se debe al «amento de la síntesis hepática de factores de la coagulación y una reducción de la síntesis de anticoagulantes. procoagulantes
En los cánceres diseminados, diseminado s, la liberación de productos
por
parte
del
tumor
predispone
a
la
trombosis.
La
hipercoaguiabilidad descrita con el envejecimiento se puede deber a una reducción de la PGL endotelial. El
tabaquismo y la obesidad inducen la
hipercoagulabilidad por mecanismos desconocidos. Dentro de los estados de trombofilia adquiridos, dos problemas con importancia clínica merecen una atención especial. Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La TIH se produce
tras la administración de heparina no fraccionada, que puede inducir la aparición de anticuerpos que reconocen complejos de heparina y factor plaquetario 4 sobre las superficies de las plaquetas y también complejos de moléculas parecidas a la la heparina y proteínas parecidas al factor 4 plaquetario en las células endoteliales. La unión de estos anticuerpos a las plaquetas determina su activación, agregación y consumo (por eso este síndrome se denomina trombocitopenia). Estos efectos sobre las plaquetas y la lesión endotelial se combinan para dar lugar a un estado protrombótico,
incluso
aunque
se
esté
administrando
heparina
y
haya
plaquetopenia. Las nuevas heparinas de bajo peso molecular inducen la formación x anticuerpos con menos frecuencia, aunque pueden provocar trombosis cuando ya existen anticuerpos formados. Otros anticoagulantes, como fondaparinux (un inhibidor pentasacárido del factor X), aducen también un síndrome parecido a la TIH en casos raros. Síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos (antes llamado síndrome por
anticoagulante lúpíco). Este síndrome cursa con manifestaciones clínicas variadas,
que
incluyen
trombosis
de
repetición,
abortos
de
repetición,
vegetaciones en las válvulas cardíacas y trombocitopenia. Según el lecho vascular afectado, la clínica de presentación puede ser embolia pulmonar (tras una trombosis venosa de la extremidad inferior), hipertensión pulmonar (secundaria a embolias pulmonares subclínicas de repetición), ictus, infartos intestinales o hipertensión renovascular. Los abortos se deben a la inhibición mediada por anticuerpos de la actividad de t-PA necesaria para la invasión del útero por el trofoblasto. El síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos es también causa de microangiopatía renal, que provoca una insuficiencia renal asociada a múltiples trom-dosís arteriales y capilares. El nombre síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos es erróneo, porque se creía que los efectos patológicos más importantes venían mediados por la unión de anticuerpos a los epítopos de las proteínas plasmáticas (p. ej., protrombina), que son inducidos o «recejados» de algún modo por los fosfolípidos. In vivo, estos autoanticuerpos producen un cuadro de hipercoagulabilidad porque producen lesiones endoteliales, activan de forma directa al complemento y las plaquetas y por interacción con los dominios catalíticos de algunos factores de la coagulación. Sin embargo, in vitro (en ausencia de plaquetas y células endoteliales), estos autoanticuerpos interfieren con los fosfolípidos, inhibiendo así la coagulación. Los anticuerpos suelen determinar resultados falsos positivos en la serología de la sífilis, porque el antígeno de la prueba habitual está incluido en la cardiolipina. El síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos puede ser primario y secundario. Los individuos con una enfermedad autoinmunitaria bien definida, como el lupus eritematoso sistémico, se consideran afectados por un síndrome antifosfolipidico secundario (por eso se llamaba antes síndrome por el anticoagulante lúpico). En el síndrome antifosfolipidico primario, los pacientes muestran sólo manifestaciones de un cuadro de hipercoagulabilidad y no presentan datos de otros trastornos autoinmunitarios; en ocasiones se asocia a determinados fármacos o infecciones. Una forma especialmente agresiva (síndrome catastrófico por antifosfolipídicos) se caracteriza por trombos diseminados en vasos pequeños y fracaso multiorgánico, y se asocia a una mortalidad del 50%. Los anticuerpos también dificultan las
intervenciones quirúrgicas; por ejemplo, casi el 90% de los pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos que se someten a cirugía cardiovascular desarrollan complicaciones por los anticuerpos. El tratamiento incluye anticoagulación e inmunosupresión. Aunque los anticuerpos frente a los fosfolípidos se asocian de forma clara a diátesis trombótica, también se han descrito en el 5-15% de los individuos en apariencia normales, lo que sugiere que son causa necesaria, aunque no suficiente, para provocar un síndrome florido
