UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „CAROL DAVILA” DIN BUCUREŞTI Departamentul Clinic II Disciplina Diabet, Nutritie si Boli Metabolice
TRATAMENTUL CU ANTIDIABETICE ORALE
Sef de Lucrari Dr. Nicolae Mircea PANDURU
1
CUPRINS
• Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2: ‒ ‒ ‒ ‒
Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 Cauzele diabetului zaharat tip 2 Insulinorezistenta – cauze, mecanisme Disfunctia beta-celulara – cauze, mecanisme
antidiabetice • Principalele clase de medicamente antidiabetice
• Controlul glicemic – Evidente • Controlul glicemic - Tinte terapeutice • Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice • Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala 2
NOTIUNI NOTIUNI INTRODUCTIVE Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 Obezitate
IGT* Diabet
Hiperglicemie Simptomatica
Glicemia postprandiala
Glicemia plasmatica
Glicemia bazala
126 (mg/dL)
Functia celulei -pancreatice
Insulinoresistenta
Diabet
100 (%)
-20
-10
0
10
20
30
ani *IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata
3
ELEMENTE DE FIZIOP FIZIOPA ATOLOGIE TOLOGIE A DIABETULUI DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Cauzele diabetului zaharat tip 2 Gene
Gene
Insulinorezistenta
Disfunctie -celulara
Mediu
± Mediu IGT
Gluco Toxicitate
IGT
Diabet tip 2
Reaven GM. Physiol GM. Physiol Rev. Rev. 1995;75:473-486 Reaven GM. Diabetes/Metab GM. Diabetes/Metabol ol Rev. 1993;9(Suppl Rev. 1993;9(Suppl 1):5S-12S; Polonsky KS. Exp KS. Exp Clin Endocrinol Diabetes. Diabetes. 1999;107 1999;107 Suppl 4:S124-S127.
Gluco Toxicitate
4
PRINCIPALELE PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE Insulinorezistenta – principalele sedii
Overnutrition and genetics Macrophages Paracrine and autocrine inflammatory signals Endocrine inflammatory signals Fat insulin resistance
Liver insulin resistance
Systemic insulin resistance
Muscle insulin resistance
5
ELEMENTE ELEMENTE DE FIZIOPA FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI DI ABETULUI ZAHARAT ZAHARAT TIP 2 Insulinorezistenta – principalele tinte moleculare
FACTORI GENETICI
Tulburarea activitatii PPARƴ
FACTORI FACTORI DE MEDIU
FACTORI FACTORI GENETICI GENETIC I
Tulburarea activitatii AMPK
FACTORI FACTORI DE MEDIU
INSULINOREZISTENTA
6
ELEMENTE ELEMENTE DE FIZIOPA FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI DI ABETULUI ZAHARAT ZAHARAT TIP 2 Insulinorezistenta – Calea PPARγ Glucoza
Acid gras
GLUT 4
FATP FATP
↑ captarea și utilizarea
aP2, acil-CoA sintetaza
glucozei
IRS-2 PPARγ
RXR
↑ hidroliza
↑ lipogeneza și diferențierea
trigliceridelor circulante din
adipocitelor
chilomicroni și VLDL
↑ Transcripția genelor de
Lipoproteinlipaza
răspuns 7
ELEMENTE ELEMENTE DE FIZIOPA FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI DI ABETULUI ZAHARAT ZAHARAT TIP 2 Insulinorezistenta – Familia PPAR
PPARα
PPARβ/δ
rinichi,
Ubicuitari
PPARγ
Distribuția
Ficat,
tisulară
corticosuprarenale,
scheletic, cord, celule mezangiale, intestin,
muschi
macrofage,
scheletic,
adipocite,
celule
Adipocite,
celule
β pancreatice,
celule
endoteliale,
mușchi neuroni,
astrocite, celule tumorale
endoteliale Efecte
Efecte
vasculare,
metabolice
antiinflamatorii, oxidarea AGL
Revers-transportul colesterolului
Diferențierea Diferențierea
adipocitelor,
redistribuirea
țesutului țesutului adipos, ameliorarea metabolismului glucidic,
efecte
oxidarea
AGL,
vasculare,
antiiflamatorii,
neuroprotecție, neuroprotecție,
posibil
antitumoral
8
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Insulinorezistenta – AMPK si intrerupatorul homeostaziei energetice: energetice: raportul ATP / AMP •
ATP-ul este scazut prin scaderea productiei sau cresterea consumului
•
AMP-ul este un produs rezultat din consumul ATP
•
Scaderea ATP si cresterea AMP activeaza AMPK
•
Activarea AMPK declanseaza mecanismele de refacere a raportului ATP / AMP 9
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Insulinorezistenta – AMPK si rolul sau in organism fatty acid synthesis
expression of liver ACC, FAS expression of liver PEPCK, G6Pase expression of muscle GLUT4, hexokinase, hexokinase, oxidative enzymes
?
insulin PI-3-kinase
isoprenoid synthesis
ACC2 HMGR
? ?
GS
AMPK
? GLUT1, GLUT4
ACC1
fatty acid oxidation
glycogen synthesis
HSL IRS1
PFK2 eNOS CFTR
lipolysis
glycolysis (heart, monocytes, blood flow Cl- movement macrophages)
11
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Fazele Fazele secretiei insulinei 120 12 0
Exista doua faze ale secretiei insulinei:
100 10 0
• faza I (rapida): 0-10 minute in care se realizeaza exocitoza proinsulinei
80
deja sinetizate, prezente in granulele secretorii
60
40
• faza II (lenta): 10 -180 minute, in care se realizeaza sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii si exocitoza
20
0
0 3 -
0
0 3
0 6
0 9
0 2 1 12
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Secretia insulinei – stimularea de catre glucoza • Glucokinaza
( GK ) este enzima limitatoare a metabolizarii glucozei de catre celulele insulare.
• Generarea Generar ea de d e ATP la l a nivelul ni velul lantului transportor de electroni conduce la inchiderea canalului de K ATP dependent.
• Inchiderea
canalului de K conduce la modificarea potentialului de membrana si deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente
• Cresterea calciului intracelular
Pi
x
conduce la stimularea exocitozei granulelor secretorii ce contin insulina 13
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Secretia insulinei – stimulata de acizii grasi liberi
Acizii grasi liberi:
• Fatty acid acyl-CoA poate stimula secretia insulinei.
• Cresterea calciului intracelular stimuleaza exocitoza.
• Protein kinaza C (PKC) stimuleaza exocitoza.
x 14
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Secretia insulinei – stimulata de receptorii cuplati cu proteina G Glucagon
• In conditii de repaus PKA
GLP-1
dependenta de AMPc este un tetramer inactiv
GIP
AC Gs
• Agonistii ca glucagonul, GLP-1, GIP se leaga de receptorii cuplati cu proteina G ce vor v or activa AC
• Activarea AC genereaza
ATP ATP
P P AMPc P P
C R
R C
AMPc din ATP
• AMPc se va lega de cele doua situsuri specifice ale subunitatilor eliberand catalitice
reglatoare subunitatile 15
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Secretia insulinei – stimulata de receptorii cuplati cu proteina G
Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA va conduce la stimularea secretiei de insulina prin fosforilarea substratelor proteice din avalul caii de semnalizare
P P
C R
R C
P P
Fosforilarea proteinelor
Secretie
16
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Hormonii incretinici GLP-1 este secretat dupa ingestia de alimente
Activeaza celulele B la nevoie Promoveaza satietatea si diminua apetitul
Celulele alpha:
Secretia Celulelor Beta
Secretia postprandiala de glucagon
Ficat: Celulele Beta: Creste secretia glucozodependenta de insulina Scade apoptoza Regenereaza celulele Beta Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520 Adapted from Larsson H, et al. Acta al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422 Scand. 1997;160:413-422
Glucagon reduce productia hepatica de glucoza
Stomac: Incetineste golirea gastrica
Nivelele de GLP-1 este scazut in DZ tip 2
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Scaderea secretiei incretinice postprandiale postprandiale Persoane sanatoase
Pacienti cu DZ tip 2 0.6
80
80
Raspunsul incretinic postprandial este diminuat in DZ tip 2
0.5 60
L / U m40 , a n i l u s 20 n I R I
Efectul incretinic
0.4 n
m o 0.3 l / L 0.2 0.1 0
0 0
60
120
180
Timp, min
0.6
60
0.5 0.4 n
L / U m40 , a n i l u s 20 n I R I
m o 0.3 / l L 0.2 0.1 0
0 0
60
120
180
Timp, min
Incarcare orala cu glucoza Infuzie Intravenoasa (IV) cu glucoza 18
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Sediile de actiune ale medicatiei m edicatiei antidiabetice Intestin / vezica biliara
SNC
Pancreas Mecanisme complexe: complexe:
Sulfoniluree Meglitinide GLP-1 DPP-4 inhibitori
Ficat Supraproductia de glucoza Insulinorezistenta
Biguanide TZD
Activare SN simpatic
Disfunctie -celulara
Muschi si tesut adipos
↓ Glicemie
Rinichi
Insulinorezistenta
Intestin
Eliminarea glucozei
Inhibitori SGLT2
Absorbtia glucozei
TZD Biguanide
Inhibitori de -Glucosidaza
PRINCIPALELE PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE
Biguanide – Metformin – Buformin
Thiazolidinedione – Rosiglitazona – Pioglitazona
Sulfoniluree – 1 generatie: clorpropamid, tolbutamid – 2 generatie: glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidone – 3 generatie: glimepiride
Glinide/Meglitinide – Non-sulfoniluree: repaglinide – Amino acid derivat: nateglinide Inhibitor de -glucosidaza ‒ Acarboza ‒ Miglitolul
Agonisti de GLP-1 ‒ Exenatid ‒ Liraglutid
Inhibitori DPP-4 ‒ Sitagliptin ‒ Saxagliptin ‒ Linagliptin ‒ Vildagliptin
Inhibitori SGLT2 ‒ Dapagliflozin ‒ Canagliflozin
Aanalogi de amilina ‒ Pramlintide
Sechestranti de acizi biliari ‒ Cholestiramina ‒ Colesevelam ‒ Colestipol
Agonisti D2-dopaminergici 21
BIGUANIDE Metformin
Metforminul activeaza AMPK in ficat si muschi si imbunatateste metabolismul glucidic si lipidic la pacientii cu diabet tip 2.
22
BIGUANIDE Metformin - caracteristici caracteristici • Actioneaza activand AMPK cu efecte insulinosensibilizante la nivel muscular si hepatic
• Scade productia hepatica de glucoza si creste captarea glucozei intesuturile periferice (ficat si muschi)
• Dozaj: – 1000 mg x 2 / zi sau 500 mg x 3 / zi (doza maxima 3000 mg / zi).
• Eficienta: – Scade glicemia cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L) – Reduce HbA1C 1.0-2.0% • Alte efecte: – Scadere usoara a LDL colesterolului si trigliceridelor – Fara efect asupra tensiunii arteriale – Fara crestere in greutate, eventual usoara scadere ponderala
23
BIGUANIDE Metformin - contraindicatii contraindicatii • Insuficienta Hepatica severa / sindrom de citoliza hepatica (TGO si TGO > x3 maximul valorilor normale)
• Boala renala cronica: – Doza de injumatateste la RFG = 30-60 ml/min – Se intrerupe la RFG < 30 ml/min • Cetoacidoza • Predispune la acidoza lactica: deshidratare severa care poate apare la pacientii cu boala renala cronica
• Infectii, soc, trauma, insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie, infarct miocardic recent, boala vasculara periferica severa
• Alcoolism • Se va opri cu 3 zile inainte de investigatii radiologice cu substante de contrast si se va relua dupa cel putin 24 ore, daca functia renala e 24 normala
BIGUANIDE Metformin – efecte adverse • Efecte adverse: – Scaderea apetitului – Greata, varsatura, diaree – Acidoza lactica (foarte rar) – Deficit de absobtie a vitaminei B12 si acidului folic – Alergii cutanate • Atentionari: – Metforminul se va administra la mese si se va creste doza treptat dupa cel putin o saptamana pentru a minimiza efectele adverse G-I.
– Acidoza lactica se caracterizeaza prin: somnolenta, stare generala alterata, bradicardie si hipotensiune. !! IN CAZUL ACESTOR SIMPTOME GANDITI-VA LA ACIDOZA LACTICA – URGENTA 25 MEDICALA!!
BIGUANIDE Metformin si Buformin D.C.I.
Denumire comerciala Glucofage
Administrare
Doza initiala
Titrare
Doza
Doza
uzuala
maxima/zi
2 – 3 ori / zi
500 mg
la 7-14 zile
2000 mg
3000 mg
2 – 3 ori / zi
500 mg
la 7-14 zile
2000 mg
3000 mg
2 – 3 ori / zi
500 mg
la 7-14 zile
2000 mg
3000 mg
2 – 3 ori / zi
500 mg
la 7-14 zile
2000 mg
3000 mg
2 – 3 ori / zi
500 mg
la 7-14 zile
2000 mg
3000 mg
2 ori / zi
100 mg
la 7- 14 zile
200 mg
200 mg
500mg; 850mg; 1000mg Meguan 500 mg; 850 mg Metformin Metfogamma 500mg; 850mg; 1000mg Metformin 500mg; 850mg; 1000mg Siofor 500mg; 850 mg; 1000 mg Buformin
Silubin retard 100 mg
Buforminul este o biguanida cu efecte si farmacocinetica asemanatoare cu metforminul, retrasa de pe piata in multe tari datorita risucului mai mare de acidoza lactica fata de metformin. 26
TIAZOLIDINDIONE Mecanism de actiune
27
TIAZOLIDINDIONE Rosiglitazona Rosiglitazona si Pioglitazona • Cunoscute si sub numele de glitazone • Reduc insulinorezistenta facand muschii si celulele adipoase mai sensibile la insulina. De asemenea, scad productia hepatica de glucoza
• Rosiglitazona ( Avandia Avandia®) – – RETRASA DE PE PIATA pentru cresterea riscului cardiovascular: – 4 mg / zi in combinatie cu metformin sau sulfoniluree; maxim 8 mg/zi in combinatie cu metformin; metformin;
®) – RETRASA RETRASA DE PE PIATA in unele tari: • Pioglitazona ( Actos®) – – 15 - 45 mg / zi – Contraindicata Contraindicata in sarcina si alaptare 28
TIAZOLIDINDIONE Rosiglitazona Rosiglitazona si Pioglitazona • Eficienta: – Scad glicemia a jeun cu ~35-40 mg/dl – Scad HbA1C ~1.0-1.5% – Necesita 6 saptamani pentru a ajunge la efectul maxim maxim • Alte efecte: – Modifica profilul lipidic In mod diferit in functie de compusul folosit, in special pentru trigliceride si LDL Colesterol - Nu modi modifi fica ca sem semnifi nifica cati tiv v tensiunea arteriala 29
TIAZOLIDINDIONE Rosiglitazona Rosiglitazona si Pioglitazona
D.C.I.
Denumire
Administrare
comerciala Pioglitazona
Actos
Doza
Titrare
initiala 1 data / zi
15, 30 mg
la 7 zile
15 mg; 30 mg; 45 mg Rosiglitazona
Doza
Doza
uzuala
maxima/zi
15 – 15 – 30 30
45 mg
mg
Avandia
1-2 ori / zi
4 mg
(2 ori mai eficienta)
4 mg
la
4 – 8 mg
8 mg
8-12 zile
Contraindicatii: Insuficienta hepatica Insuficienta cardiaca 30
TIAZOLIDINDIONE Rosiglitazona Rosiglitazona si Pioglitazona
• Efecte adverse: – – – – –
Tulburari gastro-intestinale, cefalee, anemie Crestere ponderala Edeme Hipoglicemie (foarte rara pentru Pioglitazone) Pioglitazone) Afectare hepatica (rar)
• Atentionari: – Monitorizarea enzimelor hepatice inainte de inceperea tratamentului, la doua luni in primul an si apoi periodic, pe parcursul tratamentului
– Atentie deosebita la simptome ca: greata, varsatura, dureri abdominale, oboseala, urini hipercrome
– Oprirea tratamentului in caz de icter – Monitorizarea atenta a edemelor, semnelor si simptomelor de 31
SULFONILUREE Caracteristici • Actioneaza in primul rand prin cresterea secretiei de insulina independent de nivelul glicemiei prin legarea de subunitatea SUR1 a canalului de K
• Sunt utile la persoanele care prezinta functie pancreatica reziduala • Linia a doua de terapie dupa Meformin sau la pacientii cu intoleranta sau la care metforminul este contraindicat
• Avantaje: verificare in timp, usurinta de dozare, cost scazut • Dezavantaje: hipoglicemia, crestere ponderala, hiperinsulinemie (rol incert), conduc in timp la epuizarea secretiei beta- pancreatice
• Aprobare:
monoterapie; combinate cu tiazolidinedione, inhibitori de -glucosidaza
insulina,
metformin, 32
SULFONILUREE Dozaj, mod de administrare, administrare, eficienta Generatia a II-a D.C.I.
Denumire comerciala
Administrare
Doza initiala
Titrare
Doza uzuala
Doza maxima/zi
Glibenclamid Glibenclamid 5 mg Gliclazid
2 ori / zi
½ cp
Dupa 7 zile
5 – 10 mg
15 mg
Maninil 1,75 mg; 3,5 mg
1 – 2 ori / zi
1,75 – 1,75 – 2,5 mg
Dupa 7 zile
3,5 – 3,5 – 10,5 mg
14 mg
Diaprel MR 30 mg; 60 mg
1 data / zi
30 mg
Dupa cel
60 – 60 – 120 mg
90 mg
120 – 120 – 240 mg
240- 320
putin 3 zile Diclazid 80 mg
2-3 ori / zi
40 mg
1 cp la doua saptamani
Esquel 80 mg
2-3 ori / zi
40 mg
1 cp la doua
mg 120 – 120 – 240 mg
saptamani
240- 320 mg
Glipizid
Glucotrol- XL 5mg; 10 mg
1-2 ori / zi
5 mg
Dupa 5 zile
10 – 10 – 20 mg
20 mg
Gliquidona
Glurenorm 30 mg
2-3 ori / zi
½ cp
Dupa 3-5 zile
90 – 90 – 120 mg
120 mg
1-2 saptamani
3- 6 mg
6 mg
Generatia a III-a Glimepirid
Amaryl 1 mg; 2 mg; 3 mg
1 data / zi
1 mg
Eficienta: ‒ Scaderea glicemiei a jeun cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L) 35
SULFONILUREE Principalele sulfoniluree - efecte
• Alte efecte – Fara efect asupra lipidelor plasmatice sau tensiunii arteriale
• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, varsaturi, diaree si constipatie Cresterea apetitului si crestere ponderala – Cresterea – Hipoglicemie • Contraindicatii: – Insuficienta hepatica severa – Boala renala cronica stadiul III - V – Sarcina si alaptare – Varstnici (glibenclamid) 36
GLINIDE/MEGLITINIDE Repaglinida si Nateglinida •
Mecanism de actiune: creste secretia de insulina independent de nivelul glicemiei
•
Eficienta: – Reducerea HbA1C: 0.6% - 1.9% – Scaderea glicemiei cu 60-70 mg/dl
•
Avantaje: tinteste hiperglicemia postprandiala, mai putina crestere in greutate greutate si hipoglicemie decat sulfoniureele
•
Dezavantaje: dozare de 3 ori / zi, hipoglicemia, crestere in greutate, absenta studiilor de lunga durata, hiperinsulinemie (rol incert)
•
Aprobate: Aprobate: monoterapie; monoterapie; combinatie cu metformin metformin
• Alte efecte: – Hipoglicemie (mai rara la pacientii cu program neregulat de mese) – Fara efect semnificativ asupra profilului lipidic – Mai sigure la nivele crescute ale creatininei serice 37
GLINIDE/MEGLITINIDE Repaglinida si Nateglinida D.C.I.
Denumire
Administrare Administ rare Doza initiala initia la
Titrare
Doza uzuala
comerciala Repaglinida
NovoNorm
maxima/zi 4 ori / zi
0,5 mg; 1 mg; 2 mg Nateglinida
Starlix 60mg, 120 mg
Doza
3 ori / zi
0,5 mg x 4
la 1 -2
0,5-2 mg x 4
ori / zi
saptamani
ori / zi
60 mg x 3
la 2
120 mg x 3
ori / zi
saptamani
ori / zi
•
Instalare Instalare rapida a efectului si durata scurta de actiune
•
Administrare Administrare intotdeauna urmata de mese la 1 – 1 – 30 30 minute
16 mg 540 mg
• Contraindicatii: ‒ Cetoacidoza ‒ Sarcina si alaptare ‒ Insuficienta hepatica (pentru repaglinida)
• Efecte adverse: ‒ Reactii dehipersensibilitate dehipersensibilitate incluzand pruritul si urticaria Dureri abdominale, diaree, constipatie, greata, varsaturi (repaglinida)
38
INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA Mecanism de actiune
Mecanism de actiune: scaderea absorbtiei carbohidratilor la nivel intestinal, prin blocarea enzimelor care degradeaza dizaharidele. 39
INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA Acarboza si Miglitolul D.C.I.
Denumire comerciala
Administrare Administrare
Doza initiala
Titrare
Doza uzuala
Doza maxima/zi
Acarboza
Glucobay
3 ori / zi
3 x 50 mg / zi la 5 - 7 zile
3 x 100 mg
600 mg
3 ori / zi
3 x 25 mg / zi la 5 – 7 zile
3 x 50 mg
300 mg
50 mg; 100 mg Miglitolul Glyset 25 mg; 50 mg; 100 mg
• Eficienta: – Reducerea HbA1c: 0.4%-1.3% – Scade glicemia postprandiala cu 40-50 mg/dl – Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl •
Avantaje: Ataca glicemia postprandiala, fara hipoglicemie, nu actioneaza sistemic
•
Dezavantaje: administrare de trei ori/zi, efecte adverse gastrointestinale, lipsa trialurilor pe termen lung
•
Aprobare: – Miglitolul: monoterapie; combinatie cu sulfoniluree
40
INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA Acarboza si Miglitolul • Alte efecte: – Fara Fara efecte pe profilul lipidic sau tensiune arteriala – Fara crestere in greutate (chiar usoara scadere)
• Contraindicat: ciroza hepatica – boala inflamatorie intestianala sau ciroza – Boala renala cronica – Sarcina sau alaptare
• Efecte adverse: Flatulenta, scaune moi, diaree, distensie abdominala si durere – Flatulenta, – Afectare hepatica
• Alerte: – Tabletele trebuie luate cu prima inghititura de mancare – Absorbtia zaharului (sucrozei) este blocata de acarboza. In caz de hipoglicemie trebuie administrata numai glucoza
41
AGONISTI DE GLP-1 Hormonii incretinici semnale hormonale • GLP-1 • GIP
semnale neuronale
GIP Inactiv
enzima DPP-4
GLP-1 Inactiv
cel. cel.
Glucagon (GLP-1)
Insulina (GLP-1,GIP)
GI
Pancreas semnale nutritive ● Glucoza
GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide Adapted from Kieffer T. Endocrine Reviews. Reviews. 1999;20:876 –913. Drucker DJ. Diabetes Care. Care. 2003;26:2929 –2940. Nauck MA et al. Diabetologia. Diabetologia. 1993;36:741 744. 42
AGONISTI DE GLP-1 Exenatidul Peptid de 39 amino acizi purificat din glandele gland ele salivare ale Gila Monster
Un produs chimic din saliva acestei soparle, numit exendin-4 a aratat actiuni similate cu hormonul uman glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)
Cercetatorii au dezvoltat o veriune sintetica a exendin-4 ce poate fi injectata la pacienti.
Heloderma suspectum
43 43
AGONISTI DE GLP-1 Exenatidul – normalizarea raspunsului insulino-secretor postprandial postprandial
a ) n 1 i l n u i s m n • i e 1 g d k a • i t l e o r c m p e ( S
Subiecti sanatosi, placebo n =12 Diabet zaharat tip 2, placebo n = 12 Diabet zaharat tip 2, exenatide n = 13
Timp (min) 44
AGONISTI DE GLP-1 Exenatidul – normalizarea glicemiei si scaderea glucagonului postprandial Placebo Exenatide 0.1 µg/kg 20
Placebo Exenatide 0.1 µg/kg
Exenatide or Placebo Standardized Breakfast
) L m / g p ( c i t a m s a l p n o g a c u l G
) L / l 15 o m m ( e 10 i m e c i l G 5
0
250
Exenatide or Placebo Standardized Breakfast
200
150 100 50
0
60
120
180
240
300
Timp (min)
Metab 2003; 88:3082-3089 Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab
0
30
60
90
120
150
180
Timp (min)
45
AGONISTI DE GLP-1 Liraglutidul
Peptidul precursor de liraglutid este produs prin tehnica AND-ului recombinant pe Saccharomyces cerevisiae, fiind 97% omolog cu GLP-1 nativ uman, obtinut prin substituirea argininei cu lizină la poziția 34. De asemenea, Liraglutid are atasat un acid gras C-16 (acid palmitic) prin intermediul unei molecule de acid glutamic pe reziduul de lizină la poziția 26 a peptidului precursor. 46
AGONISTI DE GLP-1 Caracteristici D.C.I.
Denumire comerciala
Administrare Administrare Doza initiala
Titrare
Doza uzuala
Doza maxima/zi
Exenatid
Byetta
2 ori / zi
2 x 5 mgc / zi
la 1 luna
2 x 10 mcg / zi
10μg x 2 / zi
1 data / zi
0,6 mg / zi
la 7 zile
1,2 mg / zi
1,8 mg / zi
5 mcg, 10 mcg Liraglutid Victoza 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg
•
Administrarea Administrarea cu 60 minute inainte de mese
•
Eficienta: – Reducerea HbA1c: 1.0%-1.5% – Scade glicemia postprandiala cu 50-70 mg/dl (mai putin pentru Liraglutid) – Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl mg /dl (mai mult pentru Liraglutid)
•
Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi (Liraglutid) sau o data / saptamana (Bydureon – (Bydureon – exenatid exenatid eliberare relungita)
•
Dezavantaje:
administrare
de
doua
ori/zi
(Exenatid),
efecte
adverse 47
AGONISTI DE GLP-1 Caracteristici •
Alte efecte: – Scad secretia de glucagon postprandiala – Scadere in greutate – Incetineste golirea gastrica
•
Contraindicat: – Pancreatita in antecedente – Boala renala cronica – Sarcina sau alaptare
• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, dicomfort abdominal – Pancreatita acuta
• Nursing alerts – Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna investigate, iar functia pancreatica urmarita – Evaluarea periodica a functiei tiroidiene
48
Inhibitorii DPP-4 Mecanism de actiune
Masa Eliberare GIP si GLP-1 intestinale
GIP-(1 –42) GLP-1(7 –36) Intact
Actiunile GIP si GLP-1
Inhibitori DPP-4
X
Enzima DPP-4
X
Inactivare rapida
Timp de ½ * GLP-1 ~ 2 minute GIP ~ 5 minute
GIP-(3 –42) GLP-1(9 –36) Metaboliti inactivi
Inhibitoii DPP-4 Caracteristici D.C.I.
Denumire comerciala Administrare Administrare
Doza
Titrare
initiala
Doza
Doza
uzuala
maxima/zi
Sitagliptina
Januvia 100 mg
1 data / zi
100 mg
-
100 mg
100 mg
Vildagliptina
Galvus 50 mg
1-2 ori / zi
50 mg
la 7 zile
50 mg
100 mg
Saxagliptina
Onglyza 2,5 mg; 5 mg
1 data / zi
2,5 mg
la 7 zile
5 mg
5 mg
Linagliptina
Tradjenta radjenta 5 mg
1 data / zi
5 mg
-
5 mg
5 mg
• Eficienta: – Reducerea Reducerea HbA1c: 0.5%-1.0% postprandiala cu 30 - 50 mg /dl – Scade glicemia postprandiala – Scade glicemia a jeun cu 10-20 mg/dl • Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi
• Dezavantaje: eficacitate mai redusa comparativ cu agonistii GLP-1, lipsa trialurilor pe termen lung
50
Inhibitorii DPP-4 Caracteristici
• Alte efecte: – Scad secretia de glucagon postprandiala – Nu dau crestere in greutate
• Contraindicat: – Pancreatita in antecedente – Boala renala cronica (cu exceptia Linagliptinei) – Sarcina sau alaptare
• Efecte Efecte adverse: adve rse: – Greata, varsaturi, dicomfort abdominal – Pancreatita acuta
• Alerte: – Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna investigate, iar functia pancreatica urmarita
51
ALTE CLASE DE ANTIDIABETICE ORALE
Inhibitori SGLT2 ‒ Dapagliflozin ‒ Canagliflozin
Aanalogi de amilina ‒ Pramlintide
Sechestranti Sechestranti de acizi biliari ‒ Cholestiramina ‒ Colesevelam ‒ Colestipol
Agonisti D2-dopaminergici ‒ Bromocriptina 52
CONTROLUL GLICEMIC HbA1c <7% – scaderea riscului de complicatii controlului glicemic la debut - “Legacy effect” sau memoria glicemica “Valoarea” controlului
10 9
UKPDS
UKPDS
Activ
Urmarire
Sfarsitul interventiei
Conventional
) % ( 8
Valori biochimice nu mai sunt colectate
c 1
A b 7 H
Intensiv 6.2% = limita superioara a normalului
6
0
5
10
15
5
10
) 0 % ( v –5 i t a l e –10 r c s i r –15 e d a –20 e r e c –25 u d e –30 R
9% P = =
0.040
13% 15%
= P =
P =
0.007
0.014
24% P =
0.001
Ani de la randomizare 53
CONTROLUL CONTROLUL GLICEMIEI Controlul glicemic bun trebuie instaurat de la diagnostic
54
CONTROLUL CONTROLUL GLICEMIEI GLICEM IEI “Memoria glicemica” Cu cat controlul glicemic este mai precoce cu atat efectul sau benefic este mai mare datorita “memoriei glicemice ”
9.5
Risc de complicatii si mortalitate
‘Memorie glicemica rea’
9.0 8.5
) % 8.0 ( c 1
A b H
7.5 7.0 6.5 6.0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Timpul de la diagnostic (ani) 55
CONTROLUL GLICEMIEI Tinta terapeutica – pacienti fara afectare renala
•
HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl) Pre-prandial PG <130 mg/dl Post-prandial Post-prandial PG <180 mg/dl mg /dl
•
Tinte individualizate: Control
glicemic strans (6.0 - 6.5%) - tineri, sanatosi
Control glicemic mai relaxat relaxat (7.5 - 8.0%) - batrani, comorbiditati, risc crescut de hipoglicemie, etc.
!! Evitarea hipoglicemiei Di abetes abetes Car 2012;35:1364 56 1379
CONTROLUL GLICEMIEI Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice Contributia relativa a glicemiei “a jeun “a jeun”” si postprandiala la hiperglicemia diurna evaluata prin quintile ale HbA1c – HbA1c – actiune actiune cu medicamente medicamente menite sa 100 actioneze asupra lor in functie de HbA1c % 80 n o i t u 60 b i r t n o C 40
FPP/PPG = 50%/50% 70
A1c ~8,5%
Actiune preponderenta asupra glicemiei postprandiale in special, fara risc 30 de hipoglicemie
70
Actiune preponderenta asupra glicemiei “a jeun30 ”
20
0
A1c <7%
FARA HIPOGLICEMIE
A1c 8%
A1c 9%
A1c >10%
PPG FPG
CONTROLUL GLICEMIEI Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice antidiabetice - eficacitatea eficacitatea Clasa de Medicament
Medicament
Reducerea HbA1C
58
CONTROLUL GLICEMIEI Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice Tinta terapeutica – alte elemente de care trebuie sa tinem cont
Di abete Car 2012;35:1364 1379; Diabetologia 59 1596 2012;55:1577 2012;55:1577
CONTROLUL GLICEMIEI Tinta terapeutica - la pacientii cu afectare renala HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl): - Preventia intarzierea progresiei complicatiilor microvasculare inclusiv BRD. (1A) Nu se recomanda HbA1c < 7.0% in urmatoarele cazuri: - Pacientii la risc de hipoglicemie (1B) Se sugereaza extinderea tintei HbA1c > 7.0% in urmatoarele cazuri: - Pacientii cu comorbiditati , speranta de viata limitata, pacienti la risc de hipoglicemie (2C)* * Dovezile de pana in prezent nu pot sustine o limita superioara pentru HbA1c (~7.3 – (~7.3 – 7.6) 7.6) 60
CONTROLUL GLICEMIEI Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala • Majoritatea medicamentelor antidiabetice sunt partial sau primar eliminate prin rinichi
• Scaderea
functiei renale scade clearence-ul medicamentelor, prelungeste durata lor de viata si nivelele lor circulante, asadar sansa unor efecte secundare.
• In plus, riscul de hipoglicemie mai este crescut de: • Scaderea gloconeogenezei renale • Afectarea productiei de glucagon • Prezenta concomitenta a neuropatiei diabetice • Varsta avansata • Anumite antidiabetice trebuie complet evitate la pacientii cu afectare renala si scaderea RFG, iar altele necesita scaderea dozelor.
• Unele sunt contraindicate chiar la scaderi mici-moderate ale RFG
61
CONTROLUL GLICEMIEI Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala (RFG<60ml/min) e c e i t l i e b b a a i t c d e i t j i n n A
Liraglutide Exenatide Insulin Linagliptin Sitagliptin
e l a r o e c i t e b a i d i t n A
Vildagliptin Pioglitazone Metformin Saxagliptin Repaglinide Gliclazide Glipizid Glimepiride Gliburid Acarbose > 60
60 –30
Scaderea RFG
< 30
Haemodialza 62
CONTINUTUL CURSULUI
• Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2: ‒ ‒ ‒ ‒
Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 Cauzele diabetului zaharat tip 2 Insulinorezistenta – cauze, mecanisme Disfunctia beta-celulara – cauze, mecanisme
antidiabetice • Principalele clase de medicamente antidiabetice
• Controlul glicemic – Evidente • Controlul glicemic - Tinte terapeutice • Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice • Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala 63
VA MULTUMESC ! 64
