BAB I PEMBAHASAN
Tes TT (Thrombin Time); adalah tes yang mengukur waktu yang dibutuhkan untuk membentuk membentuk bekuan dan plasma plasma setelah penambahan penambahan trombin trombin dalam sejumlah fibrinogen fibrinogen norm normal. al. Nila Nilaii TT mema memanj njan ang g pada pada penu penuru runa nan n nilai nilai fibri fibrino noge gen, n, disfu disfung ngsi si molek molekul ul fibrinogen fibrinogen(disfib (disfibrinoge rinogenemia) nemia),, terapi heparin, heparin, peningkatan peningkatan produk produk degradasi degradasi fibrinogen fibrinogen (FD) dan Disseminated !ntra"as#uler $oagulation (D!$) HEMOSTASIS
%emost %emostasis asis adalah adalah suatu suatu mekani mekanisme sme pertah pertahana anan n tubuh tubuh yang yang amat amat pentin penting g dalam dalam menghe menghenti ntikan kan perdar perdaraha ahan n pada pada pembu pembuluh luh darah darah yang yang luka.& luka.&' ' ekani ekanisme sme hemost hemostasis asis mempunyai dua fungsi primer yaitu untuk menjamin bahwa sirkulasi darah tetap #air ketika di dalam pembuluh darah, dan untuk menghentikan perdarahan pada pembuluh darah yang luka. luka. %emost %emostasis asis normal normal tergan tergantun tung g pada pada keseim keseimban bangan gan yang yang baik baik dan interak interaksi si yang yang kompleks, paling sedikit antara komponen*komponen komponen*komponen berikut + . -. '. &. .
em embuluh luh dar darah ah Trombosit Fakt Faktor or*f *fak akto torr koagu koagula lasi si !nhibitor ist istem em fibri fibrino noli lisis sis
PEMBEKUAN DARAH
Dinding pembuluh darah mempunyai ' lapisan, yaitu + Tuni#a intima yang terdiri dari jaring ikat endotelium dan subendotelium, tuni#a media media dan tuni#a ad"entitia. /onstriksi setelah trauma merupakan reaksi instrinsik dari pembuluh darah, terutama pada arteriole ke#il dan kapiler. 0asokonstriksi asokonstriksi setelah trauma dapat mengurangi* 1menurunkan aliran darah ke daerah luka. 0asokonstriksi lokal yang di induksi oleh serotonin ( *hydro2ytriptamine) telah diteliti se#ara luas. ejumlah besar dari serotonin dilepas dari trombosit pada sumbat hemostasis primer. Thrombo2ane 3- (T4*3-) yang disintesis dan dilepa dilepaskan skan oleh oleh tromb trombosi ositt yang yang terakti teraktifasi fasi juga juga mengin menginduk duksi si kontrak kontraksi si otot otot polos polos pada pada konsentrasi yang amat ke#il, serta efek yang dapat membentuk (menyusun) suatu mekanisme hemo hemosta stasis sis yang yang pent pentin ing. g. 5erb 5erbga gaii "aso "asoko kont ntrik rikto torr lain lain dapa dapatt terb terben entu tuk k pada pada sumb sumbat at hemo hemosta stati tik, k,
seper seperti ti
fibr fibron onep epep epti tide de
5, epin epinep ephr hrin inee
dan dan
norep norepin inep ephr hrin ine. e.
Fibr Fibrin inog ogen en
Degradation rodu#t (FD) menghambat kontraksi otot polos, sedangkan rostaglandin 6*-, histamin, dan prosta#y#lin bekerja sebagai "asodilator. 6ndo 6ndote teli lium um meru merupak pakan an suat suatu u regu regula lato torr pent pentin ing g dala dalam m pros proses es hemo hemosta stasis sis dan dan antitrombotik. 6ndotelium merupakan sumber utama dari "on 7illebrand fa#tor ("7F)yang lepas dari sel*sel endotelium setelah terpapar fibrin, trauma, atau pemberian "asopressin. el* sel endotel juga mengandung suatu inhibitor dari aktifasi plasminogen. atelet 3#ti"ating Fa#tor Fa#tor (3 (3F), fibron fibrone#t e#tin, in, dan tissue tissue throm thrombop boplast lastin in disint disintesis esis sel*sel sel*sel endote endoteliu lium m yang yang terstimulasi. TROMBOSIT
Trombosit merupakan sel ke#il yang berinti, berbentuk diskoid dengan diameter rata* rata ,*' mm. Trombosit Trombosit dihasilkan dan dilepas dari megakariosit yang ada disumsum tulang dengan waktu maturasi &* hari, dan masa hidup didalam sirkulasi kira*kira 8*9 hari.-',&' :umlah :umlah trombo trombosit sit dalam dalam darah darah "ena "ena orang orang dewasa dewasa normal normal rata*ra rata*rata ta -9.99 -9.9991m 91m (&9* (&9* &&9.9991 m). PRODUKSI TROMBOSIT
3sal tromb trombosi ositt dari dari megak megakario ariosit sit telah telah diketa diketahui hui sejak sejak tahun tahun 89, 89, tapi tapi proses proses produksi trombosit yang disebut dengan thrombo#ytopoiesis masih belum jelas. egakariosit berasal dari pluripotential stem #ell. rogenitor yang paling awal adalah egakaryo#iti# 5urst*Forming -N. ?-99' Digiti@ed by << digital library rekur rekursor sor pertam pertamaa yang yang dapat dapat dikena dikenall se#ara se#ara morfol morfologi ogi adalah adalah megaka megakario rioblas blas.. el ini berdiameter *9mm, berinti besar,o"al besar,o"al atau berbentuk ginjal dengan beberapa anak inti. elanj elanjutn utnya ya sel ini akan akan mengala mengalami mi pematan pematangan gan menjadi menjadi prome promegak gakario ariosit sit (basop (basophil hili# i# megaka megakary ryo#y o#yte). te). el ini berdia berdiamet meter er -9*A9m -9*A9mm, m, bentuk bentuk inti inti o"al o"al atau tidak tidak teratu teraturr dan kand kandun unga gan n gran granul ulaa pada pada sitop sitopla lasm smaa berte bertemb mbah ah bany banyak ak.. Dari Dari prek prekur urso sorr ini ini dibe dibent ntuk uk megakariosit granular matang, yang merupakan sel raksasa dengan diameter '9 B C9 mm, bentuk ini tidak teratur, kromatin biru gelap, kaya akan sitoplasma yang berwarna biru terang meng mengan andu dung ng gran granul ulaa asid asidif ifil ilik ik.. Dalam Dalam pros proses es pema pematan tang g megak megakari ariob obla lass meng mengal alam amii endodu endodupli plikas kasii (endom (endomito itosis) sis),, yaitu yaitu proses proses dimana dimana terjadi terjadi pengga pengganda ndaan an inti inti tetapi tetapi tidak tidak membelah, dan ini menghasilkan inti yang polypoid. Tiap*tiap di"isi menghasilkan sejumlah inti dua kali lipat, yang menjadi suatu seri sel*sel yang mengandung &,AC,'- dan jarang C&
set kromoson, jumlah ini juga dinyatakan sebagai inti (N), =ploidy>, atau #lass. ematangan sitoplasma ditandai dengan peningkatan progressif dalam banyaknya dan granularity, dan hilangnya sifat basofilik. ematangan inti dan sitoplasma menghasilkan peningkatan "olume sel. ada manusia, lamanya proses pematangan megakariosit kira*kira hari.A :umlah trombosit yang dapat dihasilkan megakariosit tidak diketahui, akan tetapi perkiraan berdasarkan pada bukti ultrastruktural dan perhitungan "olume sitoplasma dan massa megakariosit menunjukan bahwa setiap megakariosit mungkin dapat menghasilkan 999 B 999 trombosit. !tu kira*kira perhari dihasilkan '.999 trombosit permikroliter darah. ada waktu dibutuhkan, produksi trombosit dapat meningkat delapan kali lipat. Trombosit yang baru dibentuk akan disimpan dalam limpa selama -& B &A jam sebelum masuk ke sirkulasi umum. /ira*kira dua pertiga dari massa trombosit total berada dalam sirkulasi, dan sepertiga dalam limpa atau ekstra"askuler lain. STRUKTUR TROMBOSIT
embran trombosit, tebal kira*kira , nm terdiri darui trilaminar lipoprotein dengan filament*filament kontraktil submembran, tiga tipe granul dan suatu jaringan internal kanalikuli yang irreguler.& :enis*jenis granul tersebut adalah + . Dense granule, yang melepaskan adenosine diphosphate (3D), adenosine triphosphate (3T), serotonin dan ion*ion kalsium. -. 3lpha granule , yang melepaskan unsur*unsur termasuk platelet*deri"ed growth fa#tor (DEF), platelet fa#tor & (F&), beta thromboglobulin (bTE)"on 7illebrand Fa#tor ("7F), fa#tor 0, fibrinogen dan fibrone#tin. '. isosomal granule.
embran trombosit terdiri dari fosfolipid, kolesterol, glikolipid dan paling sedikit 8 glikoprotein (E), E ! B !4.& Elikoprotein adalah komponen yang penting dari membran trombosit, yang memenuhi sejumlah fungsi spesifik dalam fisiologi trombosit. Elikoprotein !a (E !a) terlibat dalam interaksi trombosit dengan kolagen selama adhesi trombosit ke subendotelium. E !b mengandung binding site untuk "7F, uinidine*indu#ed platelet autoantibodies dan risto#etin. :uga mengandung binding site untuk trombin. Defisiensi E !b dijumpai pada pasien dengan 5ernardoulier sindrome. !n "itro, "7F tidak berikatan ke trombosit 5ernard*oulier apabila ditambahkan risto#etin pada plasma kaya trombosit. /ompleks E !b*!4 adalah reseptor untuk "7F. Dilaboratorium klinik, risto#etin akan menginduksi aglutinasi trombosit normal pada plasma dengan konsentrasi "7F yang normal,
dan tidak terjadi interaksi antara "7F dan E !b pada trombosit jika tidak ada risto#etin. E !ib dan !!!a membentuk kompleks atau heterodimer, yang didapati pada trombosit yang aktif. /ompleks ini merupakan reseptor untuk fibrinogen, yang penting untuk agregasi trombosit. /ompleks glikoprotein ini juga mengikat "7F. Defisiensi E!!a dan E !!!a dalam trombosit dijumpai pada pasien dengan Elan@manGs thrombasthemia. FAKTOR-FAKTOR KOAGULASI TROMBOSIT
5erbagai substansi berhubungan dengan, atau berasal dari trombosit, terlibat dalam pembekuan darah, yaitu faktor trombosit B 9. %anya tiga yang khusus untuk trombosit yaitu faktor trombosit -,' dan &. !stilah faktor trombosit ( platelet fa#tor H F*) merupakan faktor koagulasi 0, dan F* merupakan fibrinogen trombosit. uatu inhibitor plasmin yang berhubungan dengan trombosit kadangkadang diberi istilah F*C. /epentingan fisiologik dari F* ( #othromboplastin), F*A (antithromboplastin), dan F*8 (a##elerator globulin stabili@ing fa#tor)masih tidak jelas. !stilah*istilah ini dan istilah F*9 ( serotonin), jarang digunakan.A !n "itro, F*- (fibrinogen a#ti"ating fa#tor) menghambat antithrombin !!! menginduksi agregasi trombosit, dan memper#epat reaksi trombin*fibrinogen. eranan fisiologiknya tidak jelas. F*' diperlukan dalam proses pembekuan darah, yaitu interaksi antara faktor !4a dan faktor 0!!!, yang mengakti"asi faktor 4, dan interaksi antara faktor 4a dan faktor 0 membentuk prothrombinase. F*& didalam plasma bergabung dengan heparin dan menginakti"asi antikoagulan ini, juga menghambat kerja dari koagenase granulosit dan kulit, dan mempermudah agregasi trombosit dan diinduksi 3D.
FAKTOR-FAKTOR KOAGULASI PLASMA YANG BERHUBUGAN DENGAN TROMBOSIT
Trombosit mengandung jumlah yang signifikan dari berbagai faktor koagulasi yaitu fibrinogen, faktor 0, "on 7illebrand faktor, faktor 4!, faktor 4!!! dan %igh olekular 7eight /ininogen (%7/). 5eberapa dari faktor*faktor ini ( fibrinogen, faktor 0, "7F dan %7/) disintesis dalam megakariosit, terdapat dalam aBgranule dan disekresi apabila trombosit teraktifasi. Fibrinogen trombosit se#ara biokimia berbeda dengan fibrinogen plasma. Fibrinogen yang terikat dipermukaan ( surfa#e*bound fibrinogen) penting untuk agregasi trombosit yang diinduksi oleh 3D dan mungkin terlibat dalam fungsi trombosit yang lain. 0on 7illebrand Fa#tor, merupakan suatu subunit dari faktor 0!!! yang mempunyai berat molekul besar, terdapat dalam megakariosit, pada membran trombosit, dan konsentrasi yang lebih besar pada aBgranule. 5entuk plasma dan bentuk trombosit dari "7F berikatan ke glikoprotein dan glikolipid pada membran trombosit, walaupun hanya "7F plasma yang penting untul adhesi trombosit normal. en#u#ian trombosit dapat menghilangkan sejumlah molekul faktor 0!!! proakogulen ( 0!!!#) tetapi "7F tidak. edangkan kebanyakan aktifasi faktor 0 yang berhubungan dengan trombosit terletak dalam aBgranule. Faktor 0 dan bentuk faktor 0 yang diaktifasi trombin berikatan ke = resting> trombosit, dimana merupakan binding site untuk faktor 4a yang diperlukan untuk membentuk protrombinase. Dan banyak 9I faktor 4!!! dalam darah berhubungan dengan trombosit dan disintesa oleh megakariosit. FUNGSI TROMBOSIT
3pabila pembuluh darah rusak, struktur subendotelium termasuk basement membrane, kolagen dan mikrofibril terbuka. Trombosit akan menempel ke permukaan yang rusak untuk membentuk sumbat (platelet plug). & Dalam mekanisme pembentukan plug tersebut, trombosit bekerja dengan + . 3dhesi Trombosit 3dhesi trombosit adalah perlekatan trombosit ke permukaan non* trombosit. roses ini terjadi setelah trauma "askuler, dimana trombosit menempel (melekat) terutama pada serat kolagen di subendotelium. 3dhesi trombosit sangat bergantung pada "7F, suatu protein plasma yang dihasilkan dan disekresi oleh sel*sel endotel dan terdapat pada matriks subendotelium, dan juga disekresi oleh trombosit yang aktif. "7F dapat berikatan ke membran trombosit dengan pertolongan ' reseptor yang berbeda yaitu reseptor E !b dekat N*terminal, reseptor E !!b*!!!a pada $terminal, dan binding site
N*terminal ke tiga. Trombosit berikatan ke kolagen melalui "7F dan E !b* "7F mula* mula melekat pada serat kolagen, kemudian dengan ikatan trombosit ke "7F melalui E !b*!4 membran trombosit. "7F disekresi oleh endotelium pembuluh darah, dan "7F plasma dan "7F yang ada subendotelium dapat memperantarai adhesi trombosit. Jang menarik bahwa, trombosit sirkulasi normal tidak berinteraksi dengan "7F yang ada dalam plasma
walaupun
ternyata
trombosit
mempunyai
E
!b*!4
pada
permukaannya. etelah adhesi, trombosit mengala mi perubahan bentuk dari bentuk disk menjadi bentuk yang lebih sferis dengan membentuk pseudopodia. ada waktu yang sama terjadi proses sekresi dimana beberapa substansi yang aktif se#ara biologis yang disimpan dalam granul trombosit se#ara aktif dikeluarkan dari sel*sel yang melekat (reaksi pelepasan). Kat*@at yang dilepaskan termasuk 3D, serotonin, b*TE, F&, DEF, T4*3-, dan "7F. ubstansi*substansi yang dilepaskan memper#epat pembentukan plug trombosit dan berperan dalam proses perbaikan jaringan. -. 3gregasi trombosit 3D yang dilepaskan oleh trombosit merangsang perlekatan trombosit dengan trombosit lain. Fenomena ini disebut agregasi trombosit, yang akan meningkatkan ukuran plug pada tempat yang luka. 3gregasi trombosit diikuti dengan pelepasan isi granul yang merangsang trombosit lain untuk beragregasi. Disamping 3D berbagai agent termasuk epinefrin, kolagen, trombin, kompleks imun dan faktor yang mengaktifasi trombosit ( platelet* a#ti"ating fa#tor) dapat menyebabkan agregasi dan sekresi trombosit. rostaglandin, berperan penting dalam memperantarai reaksi pelepasan dan agregasi. /olagen dan epinefrin men#etuskan aktifasi dari satu atau lebih fosfolipase yang ada dalam membran trombosit. Fosfolipase ini kemudian menghidrolisa fosfolipid membran, melepaskan asam arakhidonat. 3sam arakhidonat dimetabolisme oleh en@im siklooksigenase untuk membentuk prostaglandin endoperoksida yang tidak stabil, dan ini kemudian dirubah menjadi tromboksan 3-. Tromboksan 3- adalah suatu substansi yang sangat poten yang menginduksi agregasi dan sekresi trombosit.&' Fibrinogen diperlukan untuk agregasi trombosit. Fibrinogen berikatan dengan reseptor* reseptor spesifik pada permukaan trombosit yaitu glikoprotein !!b1!!!a (E!!b1!!!a), dan menghubungkan trombosit dengan trombosit lainnya.
asienpasien dengan kelainan kongenital dimana tidak terdapat fibrinogen ( afibrinogenemia) atau E!!b1!!!a ( Elan@mannGs Thrombasthemia), masa perdarahannya memanjang oleh karena kegagalan agregasi trombosit. Trombospondin, suatu unsur pokok dari a*granul trombosit juga terlibat dalam agregasi trombosit. FAKTOR PEMBEKUAN
Faktor*faktor pembekuan darah adalah glikoprotein, yang kebanyakan diproduksi dihepar dan disekresi ke sirkulasi darah. Tabel berikut ini menunjukan daftar faktor*faktor pembekuan darah yang dinyatakan dalam angka Lomawi, serta sinonim dan beberapa sifat* sifatnya. 5eberapa faktor*faktor pembekuan darah disintesis di hati, faktor !!, 0!!, !4 dan 4, begitu juga faktor 4!, 4!!, 4!!!, dan faktor 0. ebagian besar faktor*faktor pembekuan darah ada dalam plasma, pada keadaan normal ada dalam bentuk inaktif dan nantinya akan dirubah menjadi bentuk en@im yang aktif atau bentuk kofaktor selama koagulasi. Faktor*faktor
pembekuan
darah
diklasifikasikan
ke
dalam
beberapa
group
berdasarkan fungsinya. Faktor 4!!, faktor 4!, prekallikrein, faktor 4, faktor !4, faktor 0!!, dan protrombin merupakan @imogen dari serine protease akan dirubah menjadi en@im yang aktif selama pembekuan darah. edangkan faktor 0, faktor 0!!!, highmole#ular*weight kininogen (%7/), dan tissue fa#tor yang terdapat di ekstra"askuler dan harus kontak dengan darah untuk berfungsi, bukan merupakan proen@im tetapi berfungsi sebagai kofaktor. Faktor 0, faktor 0!!!, dan %7/ harus diaktifasi agar berfungsi sebagai kofaktor. Faktor 4, faktor !4, faktor 0!!, dan protrombin disebut faktor*faktor yang tergantung "itamin / ("itamin /*dependent fa#tor), karena untuk pembentukannya yang sempurna memerlukan "itamin /. rotein*protein ini mengandung residu asam amino yang unik, g* #arbo2yglutami# a#id (Ela). 0itamin / terdapat dalam sayur*sayuran yang berwarna hijau dan juga disintesis oleh bakteria di dalam usus. 0itamin / berfungsi sebagai suatu kofaktor yang penting untuk sintesis faktor !!, faktor 0!!, faktor !4, faktor 4, protein $ dan protein , dimana "itamin / merupakan kofaktor penting yang diperlukan untuk menyelesaikan post*translational dari sintesis faktor*faktor pembekuan yang tergantung "itamin /, yaitu untuk reaksi karboksilasi dari asam glutamat menjadi residu g*#arbo2yglutami# a#id. Lesidu Ela adalah tempat ikatan
ke protein*protein ini dan diperlukan untuk interaksinya dengan fosfolipid membran. /egagalan dalam karboksilasi yang terjadi pada defesiensi "itamin / atau pada beberapa kelainan hati (#irrhosis, hepato#elluler #ar#inoma), terjadi penumpukan faktor*faktor pembekuan dengan tidak ada atau penurunan g*#arbo2ylation sites. Non* atau des* #arbo2ylated protein ini juga disebut protein*indu#ed in "itamin / absen#e (!0/3). Mbat*obatan antikoagulan oral ($oumarin, 7arfarin), tidak bekerja di dalam sirkulasi tetapi di hati, dimana obat*obatan tersebut menghambat sintesis dari faktor*faktor pembekuan yang tergantung "itamin /. FAKTOR VII
Faktor 0!! adalah suatu glikoprotein rantai tunggal, dengan berat molekul &A.999 pada manusia dan pada lembu '.999. konsentrasinya didalam plasma sangat rendah, yaitu 9.' B mg1ml.-A, eperti faktor*faktor pembekuan lain yang tergantung "itamin / ( faktor !!,!0, dan 4), faktor 0!! disintesis di dalam hati, dan ginjal juga merupakan sumber faktor 0!!. 0itamin / dibutuhkan untuk karboksilasi residu asam glutamat menjadi g* #arbo2yglutami# a#id yang penting untuk $a-*mediated phospholipid binding. /adar faktor 0!! meningkat selama kehamilan dan pada pemakaian kontrasepsi yang mengandung oestrogen. %al ini menunjukan bahwa sintesis atau sekresinya dibawah kontrol hormonal, tetapi mekanismenya tidak jelas. Faktor 0!! merupakan suatu proen@im (@ymogen) yang berfungsi bersama*sama dengan tissue fa#tor dalam jalur ekstrinsik proses pembekuan darah. Faktor 0!! yang bersikulasi didalam plasma se#ara predominan dalam bentuk @ymogen inaktif, dan mempunyai waktu paruh yang pendek dari semua faktor*faktor koagulasi (&*C jam). e#ara elektroforesis, faktor 0!! bermigrasi sebagai suatu a* atau b*globulin. "itamin / lainnya, seperti faktor !4, faktor 4, dan protein $. 5agian N%-*terminal molekul mengandung 9 g* #arbo2yglutami# residu dan b*hydro2yasparti# a#id pada posisi C'. Kimogen faktor 0!! dirubah menjadi bentuk aktif faktor 0!!a oleh beberapa serin protease termasuk protrombin, faktor !4a, faktor4a, faktor 0!!a dan faktor 4!!!a melalui peme#ahan suatu ikatan peptida tunggal ( 3rg-*!le'). truktur tersebut termasuk N*terminal modul dengan 8*- residu Ela diikuti oleh dua bagian epidermal growth fa#tor (6EF) dan modul $terminal serine protease. 5agian ikatan $a-di dapati dibagian Ela, bagian 6EF dan bagian protease. !katan ion $a- ke satu atau lebih pada bagian ini penting untuk interaksi antara faktor 0!!
dengan tissue faktor (TF), sedangkan ikatan beberapa bagian dalam bagian Ela penting untuk ikatan phospholipid. BENTUK-BENTUK FAKTOR VII
Faktor 0!! terdapat dalam beberapa bentuk didalam plasma, walaupun belum semua bentuk dibuktikan dengan studi laboratorium. e#ara teoritis, faktor 0!! dapat dalam bentuk rantai tunggal, faktor 0!!a rantai dua, kompleks faktor 0!!*tissue fa#tor, kompleks faktor 0!!a*tissue fa#tor, faktor 0!!*fosfolipid, dan kompleks faktor 0!!a dengan tissue fa#tor pathway inhibitor. 7alaupun masih kontro"ersial, dilaporkan hanya faktor 0!! yang mempunyai aktifitas en@imatik. JENIS-JENIS PEMERIKSAAN FAKTOR VII
emeriksaan kadar faktor 0!! dalam plasma dapat dibagi atas + . Total 1 massa faktor 0!! 1 F 0!!*antigen ( F0!!+3g) -. 3ktifitas faktor 0!! prokoagulan ( F0!!+$) '. 3#ti"ated fa#tor 0!! (F0!!a) asa faktor 0!! diperiksa se#ara kuantitatif dengan teknik pemeriksaan imonologi misalnya en@yme*linked immunosorbent assay (6!3) dengan batasan nilai -8- B CC ng1ml. emeriksaan faktor 0!!+$ adalah pengukuran aktifitas dari F0!! plasma berdasarkan pemeriksaan adanya bekuan, dimana plasma di#ampur dengan tromboplastin, kalsium klorida, dan plasma defisiensi faktor 0!!. emeriksaan ini berdasarkan pada kemampuan dari plasma pasien (test) untuk mengkoreksi prothrombin time dari plasma defisiensi faktor 0!!, dimana derajat koreksi berhubungan dengan kadar faktor 0!! dalam plasma test. Faktor 0!! yang ditentukan dengan #ara ini disebut fa#tor 0!!# a#ti"ity. etode yang paling umum digunakan untuk menentukan aktifitas faktor 0!! adalah one*stage modified prothrombin time dengan batasan nilai &9*9I. asalah dengan menggunakan pemeriksaan aktifitas ke pengukuran nilai plasma bentuk preform F0!!a adalah bahwa F0!!a sangat lemah sebagai en@im untuk bisa dideteksi dalam ada tidaknya protein kofaktor yaitu tissue fa#tor, dimana tissue fa#tor akan segera
mengubah dari bentuk @ymogen F0!!+$, ke#uali pen#ampuran dari tissue fa#tor dan phospholipid digunakan sebagai pengganti tromboplastin. /alibrasi pemeriksaan dilakukan terhadap standard F0!!a yang dimurnikan dan hasilnya dinyatakan dalam satuan nanogram1milliliter dengan batasan nilai 9. B A.& ng1ml. TISSUE FACTOR ( (TF)
Tissue fa#tor ( Tromboplastin, faktor !!!), adalah suatu lipoprotein yang dalam jumlah besar terdapat dalam jaringan dan berfungsi dalam koagulasi dengan berinteraksi dengan faktor 0!! pada jalur ekstrinsik. elain itu tissue fa#tor juga terdapat pada dinding pembuluh darah, dimana aktifitas koagulasinya akan dimulai bila pembuluh darah mengalami kerusakan (damaged), dan TF dapat diinduksi pada sel monosit dan sel*sel endothelium pembuluh darah oleh berbagai #ytokine, dimana TF yang dieksresikan oleh sel*sel ini dapat menimbulkan respons koagulasi pada pembuluh darah yang inta#t. TF manusia terdiri dari -C' asam amino, dan berat molekulnya ber"ariasi dari '.999* &-.999. Tissue fa#tor yang terdapat dalam jaringan otak, paru*paru dan plasenta, menunjukan aktifitas spesifik yang lebih tinggi dibandingkan yang ada pada jaringan ginjal dan limpa, dan beberapa dianggap tidak mempunyai aktifitas, misalnya trombosit dan otot. Dan protein ini belakangan se#ara ekstensif dimurnikan dari jaringan*jaringan tersebut untuk pembuatan reagen tromboplastin yang digunakan untuk test koagulasi di klinik. Tissue fa#tor berfungsi sebagai kofaktor untuk faktor 0!!(a) dalam mengaktifasi faktor 4 dan juga faktor !4 dalam proses pembekuan darah. 3kti"asi jalur ini pada dasarnya hasil dari dua keadaan, apabila kontinuitas lapisan endothelium terganggu dan darah terpapar ke sel*sel ekstra"askuler atau apabila endotel atau neutrofil dan monosit dipi#u untuk e2pose TF pada membrannya.
MEKANISME PEMBEKUAN DARAH
ada pembuluh darah yang rusak, kaskade koagulasi se#ara #epat diaktifasi untuk menghasilkan trombin dan akhirnya untuk membentuk solid fibrin dari soluble fibrinogen, memperkuat plak trombosit primer.
/oagulasi dimulai dengan dua mekanisme yang berbeda, yaitu proses aktifasi kontak dan kerja dari tissue fa#tor. 3ktifasi kontak mengawali suatu rangkaian dari reaksi*reaksi yang melibatkan faktor 4!!, faktor 4!, faktor !4, faktor 0!!!, prekalikrein, %igh ole#ular 7eight /ininogen (%7/), dan platelet fa#tor ' (F*'). Leaksi*reaksi ini berperan untuk pembentukan suatu en@im yang mengaktifasi faktor 4, dimana reaksi*reaksi tersebut dinamakan jalur instrinsik ( intrinsi# pathway). edangkan koagulasi yang dimulai dengan tissue fa#tor, dimana suatu interaksi antara tissue fa#ktor ini dengan faktor 0!!, akan menghasilkan suatu en@im yang juga mengaktifasi faktor 4. !ni dinamakan jalur ekstrinsik (e2trinsi# pathway). angkah selanjutnya dalam proses koagulasi melibatkan faktor 4 dan 0, F*', protrombin, dan fibrinogen. Leaksi*reaksi ini dinamakan jalur bersama (#ommon pathway). :alur ekstrinsik dimulai dengan pemaparan darah ke jaringan yang luka. Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan (tissue fa#tor) berasal dari luar darah. emeriksaan rotrombin Time (T) digunakan untuk skrining jalur ini. 3pabila darah diambil se#ara hati*hati sehingga tidak terkontaminasi #airan jaringan, darah tersebut masih membeku didalam tabung gelas. :alur ini disebut jalur intrinsik, karena substansi yang diperlukan untuk pembekuan ada dalam darah. :alur intrinsik di#etuskan oleh kontak faktor 4!! dengan permukaan asing. artial thromboplastin time (TT) dan a#ti"ated TT (aTT) adalah monitor yang baik untuk jalur ini. /edua jalur akhirnya sama *sama mengaktifasi faktor 4, dan disebut jalur bersama. /onsep dari dua jalur yang terpisah praktis untuk memahami koagulasi darah in "itro. %asil dari pemeriksaan T dan TT atau aTT biasanya menolong lokasi suatu kelainan dalam skema koagulasi untuk diagnosis kelainan* kelainan koagulasi.
JALUR INTRINSIK
:alur intrinsik, memerlukan faktor 0!!!, faktor !4, faktor 4, faktor 4!, dan faktor 4!!. :uga memerlukan prekalikrein dan %7/, begitu juga ion kalsium dan fosfolipid yang disekresi dari trombosit. ula* mula jalur intrinsik terjadi apabila prekalikrein, %7/,
faktor 4! dan faktor 4!! terpapar ke permukaan pembuluh darah adalah stimulus primer untuk fase kontak. /umpulan komponen*komponen fase kontak merubah prekallikrein menjadi kallikrein, yang selanjutnya mengaktifasi faktor 4!! menjadi faktor 4!!a. Faktor 4!!a kemudian dapat menghidrolisa prekallikrein lagi menjadi kallikrein, membentuk kaskade yang saling mengaktifasi. Faktor 4!!a juga mengaktifasi faktor 4! menjadi faktor 4!a dan menyebabkan pelepasan bradikinin, suatu "asodilator yang poten dari %7/. Dengan adanya $a-, faktor 4!a mengaktifasi faktor !4 menjadi faktor !4a, dan faktor !4a mengaktifasi faktor 4 menjadi faktor 4a. JALUR EKSTRINSIK
:alur ekstrinsik, dimulai pada tempat yang trauma dalam respons terhadap pelepasan tissue fa#tor (faktor !!!). /askade koagulasi diaktifasi apabila tissue fa#tor dieksresikan pada sel*sel yang rusak atau distimulasi (sel*sel "askuler atau monosit), sehingga kontak dengan faktor 0!!a sirkulasi dan membentuk kompleks dengan adanya ion kalsium. Tissue fa#tor adalah suatu kofaktor dalam aktifasi faktor 4 yang dikatalisa faktor 0!!a. Faktor 0!!a, suatu residu gla yang mengandung serine protease, meme#ah faktor 4 menjadi faktor 4a, identik dengan faktor !4a dari jalur instrinsik. 3ktifasi faktor 0!! terjadi melalui kerja trombin atau faktor 4a. Tissue fa#tor banyak terdapat dalam jaringan termasuk ad"entitia pembuluh darah, epidermis, mukosa usus dan respiratory, korteks serebral, miokardium dan glomerulus ginjal. 3ktifasi tissue fa#tor juga dijumpai pada subendotelium. el*sel endotelium dan monosit juga dapat menghasilkan dan mengekspresikan aktifitas tissue fa#tor atas stimulasi dengan interleukin* atau endotoksin, dimana menunjukan bahwa #ytokine dapat mengatur ekspresi tissue fa#tor dan deposisi fibrin pada tempat inflamasi. /emampuan faktor 4a untuk mengaktifasi faktor 0!! men#iptakan suatu hubungan antara jalur instrinsik dan ekstrinsik. elain itu hubungan dua jalur itu ada melalui kemampuan dari tissue fa#tor dan faktor 0!!a untuk mengaktifasi faktor !4 menjadi !4a. %al ini terbukti bahwa ada pasien*pasien dengan defisiensi faktor 0!! tetapi tidak defisiensi faktor 4!, terjadi penurunan kadar dari aktifasi faktor !4, sedangkan pasien*pasien dengan defisiensi faktor 0!!! atau faktor !4, mempunyai kadar yang normal dari aktifasi faktor 4 dan prothrombin. Dan pada infusion re#ombinant fa#tor 0!!a dengan dosis yang relatif ke#il (9* -9 mg1kg 55) pada pasien*pasien dengan defisiensi faktor 0!! menghasilkan suatu peningkatan yang besar pada konsentrasi aktifasi faktor 4. Faktor !4a yang baru dibentuk itu
membentuk kompleks dengan faktor 0!!!a dengan adanya membran kalsium dan fosfolipid, dan selanjutnya juga mengaktifasi faktor 4 menjadi 4a. /ompleks ini disebut =tenase=. Dan ternyata bukti*bukti menunjukan bahwa jalur ekstrinsik berperan utama dalam memulai pembekuan darah in "itro dan pembentukan fibrin. 3#ti"ated fa#tor 4a adalah tempat dimana kaskade koagulasi jalur intrinsi# dan ekstrinsik bertemu. Faktor 4a berikatan dengan faktor 0a (diaktifasi oleh trombin),yang mana dengan kalsium dan fosfolipid disebut kompleks =prothrombinase=, yang se#ara #epat merubah protrombin menjadi trombin. tudi*studi yang baru telah merubah konsep jalur pembekuan darah dan sistim antikoagulasi. Tidak seperti sistem lama, dimana berdasarkan jalur intrinsik dan ekstrinsik, konsep baru pembekuan darah berfokus pada tissue fa#tor. TF berikatan dengan @ymogen faktor 0!! (F0!!) dan merubahnya menjadi bentuk aktif, F0!!a dengan afinitas yang lebih tinggi dari pada F*0!!. TF1F0!!a memulai pembekuan dengan dua jalur + . TF1F0!!a mengaktifasi F!4 menjadi F!4a yang bersama *sama dengan kofaktor F0!!!a, merubah F4 menjadi F4a pada adanya $a- dan fosfolipid. -. -. TF1F0!!a dapat langsung mengaktifasi F4 menjadi F2a F4a dan kofaktor F0a mengkatalisa perubahan dari protrombin (F!!) menjadi thrombin (F!!a). F*!!a kemudian merubah fibrinogen menjadi fibrin. Faktor kontak (F4!!, %7/, dan prekallikrein) yang merupakan bagian dari jalur instrinsik dari sistim lama, sekarang dinyatakan tidak berperan dalam pembekuan darah tetapi malahan faktor*faktor tersebut jelas sebagai antitrombotik dan mempunyai aktifitas fibrinolitik. elain itu, trombin dan F4!! dapat mengaktifasi F0!! tanpa adanya kofaktor, sedangkan faktor 4a dan faktor !4a memerlukan adanya fosfolipid dan kalsium. ula*mula kompleks TF*0!!a diperbesar oleh aktifasi feedba#k faktor 0!! oleh faktor 4a dan faktor !4a, akan tetapi kompleks itu se#ara #epat dihambat oleh Tissue Fa#torathway !nhibitor (TF!). ada waktu itu trombin yang dihasilkan mengaktifasi faktor 4!, begitu juga faktor 0, faktor 0!!!, dan karena itu menambah pembentukan tenase dan akhirnya menghasilkan lebih banyak trombin. Faktor 4! dapat juga diaktifasi oleh faktor 4!!a, akan tetapi peranannya untuk fisiologi hemostasis minimal, seperti ditunjukan oleh tidak adanya gejala perdarahan pada indi"idu*indi"idu dengan defisiensi berat faktor 4!!, prekallikrein, atau %7/. Fungsi utama trombin (F!!a) adalah untuk meme#ah fibrinogen
menjadi fibrin dan mengaktifasi faktor 4!!! yang menghasilkan #ross*linked bekuan yang stabil. INHIBITOR
ejumlah protein plasma mampu menghambat serine protease terlibat dalam koagulasi, fibrinolisis, dan pembentukan kinin. !ni termasuk antitrombin !!!, heparin #ofa#tor !!, a-*ma#roglobulin, a*antitrypsin, tissue fa#tor pathway inhibitor ( TF!), a#ti"ator inhibitor*(3!*), dan $ inhibitor. 3ntitrombin !!! (3T *!!!) adalah suatu protein plasma dengan 5 A.999 dihasilkan di hepar, terdiri dari polipeptida rantai tunggal dengan &'- asam amino. 3T*!!! menetralisasi1menghambat trombin dengan membentuk kompleks stabil + antara s atu residu arginin dari 3T*!!! dan a#ti"e*site serine dari trombin. 3T*!!! juga menghambat faktor 4!!a, faktor 4!a, faktor 4a, faktor 0!!*TF, kallikrein plasma dan plasmin. /erjanya sangat diper#epat oleh heparin. 3T*!!! sebagai antikoagulan dan heparin sebagai kofaktor. %eparin #ofa#tor !! (%$F*!!), se#ara selektif menghambat trombin dengan membentuk suatu kompleks. eperti 3T*!!!, aktifitas inhibitor ini se#ara nyata distimulasi dengan adanya heparin. 5erbeda dengan 3T*!!!, %$F*!! tidak menghambat aktifitas faktor* faktor koagulasi lainnya, dan %$F*!! diaktifasi oleh dermatan sulfate, sedangkan 3T*!!! tidak. aka %$F*!! merupakan inhibitor penting dari trombin dengan adanya dermatan sulfate. a-*lasmin inhibitor (a-*antiplasmin), adalah inhibitor plasmin yang bereaksi #epat, dimana menghambat plasmin dengan segera dengan membentuk kompleks +. lasminogen a#ti"ator inhibitor* (3!*), adalah suatu protein plasma dengan 5 -.999, dihasilkan oleh berbagai sel, seperti sel*sel endothelium, hepatosit, dan fibroblast. /onsentrasi didalam plasma sangat rendah (9.99 mg1dl) dan juga disimpan dalam a*granul trombosit. 3!* menghambat tissue plasminogen a#ti"ator (t*3) dan urokinase dengan membentuk suatu kompleks dengan en@im, dan 3!* berperan penting dalam pengaturan aktifitas sistim fibrinolisis. a*roteinase
!nhibitor,
juga
dikenal
sebagai
a*antitripsin,
atau
a*
antiproteinase,juga menginaktifasi plasmin dan urokinase, tetapi sebagai inhibitor tripsin relatif lemah. a*proteinase inhibitor adalah a*globulin, dijumpai di dalam plasma dan pada membrane trombosit. ekanisme kerja anti*en@imnya belum diketahui.
3#ti"ated protein $ inhibitor ( 3$ inhibitor), menghambat aktifitas protein $ aktif dengan membentuk kompleks dengan en@im ini. rotein ini juga dikenal sebagai plasminogen a#ti"ator inhibitor. Tissue fa#tor pathway inhibitor (TF!), juga disebut e2trinsi# pathway inhibitor (6!) atau lipoprotein*asso#iated #oagulation inhibitor (3$!), adalah protein plasma yang baru ditemukan (5 'A.999) yang menghambat awal koagulasi darah dengan kompleks F0!!a* tissue fa#tor. /onsentrasi TF! dalam plasma rendah, tetapi pool yang lebih besar dari TF! terdapat dalam endotelium pembuluh darah dan dapat dilepaskan ke dalam darah oleh heparin. /adar TF! plasma meningkat dua minggu hingga empat kali lipat dengan infus heparin. TF! mengatur aktifasi F4 melalui inhibisi kompleks F0!!a *TF dan faktor 4a. ekanisme kerjanya unik, mula* mula TF! berinteraksi dengan faktor 4a dengan membentuk kompleks 4a*TF!, yang kemudian membentuk kompleks uartenary 4a*TF!* 0!!a*tissue fa#tor dengan akibat hilangnya aktifitas kompleks 0!!a* tissue fa#tor. TF! disintesis oleh sel*sel endotelium pembuluh darah, juga oleh hepatosit.
PENGATURAN PEMBEKUAN DARAH
ekanisme antikoagulan alamiah mengatur dan melokaliser pembentukan plak hemostasis atau trombus ke tempat pembuluh darah yang rusak. !nhibitor faktor koagulasi utama atau antikoagulan alamiah yang berlangsung terhadap pembentukan atau kerja trombin, termasuk sistim antitro mbin dan protein $. 3ntitrombin menginaktifasi trombin dari serine protease yang lain ( F*0!!a, F*4!!a, F4!a, F*!4a) dengan berikatan se#ara
irre"ersibel melalui residu arginin ke tempat serine aktif dari protease (serine protease inhibitor atau serpin). Dalam keadaan tidak ada heparin, tingkat inaktifasinya relatif lambat, tetapi apabila heparin atau heparan sulfat dinding pembuluh darah berikatan ke residu lysine pada molekul 3T, akan menghasilkan inaktifasi trombin seketika itu juga. Mleh karena itu 3T disebut heparin #ofa#tor . %eparin #ofa#tor !!, dapat juga diaktifasi oleh heparin (walaupun dibutuhkan jumlah yang lebih besar), gly#osaminogly#an, dermatan sulphate untuk inaktifasi trombin. Trombin dapat juga berikatan ke endotelium atau permukaan trombosit melalui reseptor trombomodulin dan disingkirkan dari sirkulasi. erpin*serpin lain seperti O * antitrypsin dan O*- ma#roglobulin berperan membantu inaktifasi trombin. rotein K (K), suatu protein yang tergantung protein yang disebut K*dependent protease inhibitor (K!). :alur protein $ ($) merupakan mekanisme utama untuk membatasi respons koagulasi
terhadap trauma.
:alur
ini
dimulai
apabila
trombin
berikatan
dengan
thrombomodulin (T). /ompleks trombin*T adalah suatu aktifator poten dari $ dan mempunyai sedikit kemampuan untuk aktifasi trombosit atau bekuan fibrinogen. 3#ti"ated $ (3$) diperbesar oleh endothelial #ell $ re#eptor (6$L) yang meningkatkan afinitas kompleks trombin*T untuk $. 3$ meninaktifasi se#ara proteolitik faktor 0a dan faktor 0!!!a dengan bantuan kofaktor protein (). /ompleks trombin*T se#ara #epat di inaktifasi oleh $ inhibitor ($!) dan 3T. Defisiensi herediter dari protein $, protein , dan resistensi terhadap a#ti"ated protein $, kesemuanya berhubungan dengan hyper#ogulable state, dan aktifasi koagulasi telah terbukti pada pasien*pasien dengan defesiensi dari masing masing protein antikoagulan ini. SISTIM FIBRINOLISIS
istim fibrinolisis penting untuk menyingkirkan deposit fibrin yang berlebihan. istim fibrinolisis juga merupakan suatu sistim multikomponen yang terdiri dari proen@im, aktifator plasminogen dan inhibitor*inhibitor. lasminogen, adalah suatu glikoprotein rantai tunggal dengan amino terminal glutami# a#id glutami# a#id yang mudah dipe#ah oleh proteolisis menjadi bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysine, "aline atau methionin. ada tempat jaringan yang rusak (tissue injury), fibrinolisis dimulai dengan perubahan plasminogen menjadi plasmin. lasmin mempunyai banyak fungsi seperti degradasi dari fibrin, inaktifasi faktor 0 dan faktor 0!!! dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting dalam proses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan (tissue*remodeling).
3ktifator*aktifator plasminogen meme#ah peptide dari plasminogen dan membentuk plasmin rantai dua. 3ktifasi menjadi plasmin dapat terjadi melalui tiga jalur yaitu + . :alur intrinsik, melibatan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melalui faktor 4!!a. -. :alur ekstrinsik, dimana aktifator*aktifator dilepaskan ke aliran darah dari jaringan yang rusak, sel*sel atau dinding pembuluh darah (semua aktifator juga protease). '. :alur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan adanya obat trombolitik, seperti streptokinase. Dalam keadaan fisiologik, aktifasi plasminogen terutama oleh tissue plasminogen a#ti"ator yang disintesis dan dilepas dari sel*sel endotelium pembuluh darah dalam respons terhadap trombin dan pada kerusakan sel. etelah distimulasi t*3 release oleh e2er#ise, statis, atau desmopressin (DD30), masa paruhnya dalam sirkulasi sangat pendek (sekitar menit), berhubungan dengan inhibisi oleh 3!* dan #learan#e dihati. 3ktifator lain, urokinase*type plasminogen a"ti"ator (u*3), diproduksi diginjal dan ditemukan terutama dalam urine. 3kan tetapi sejumlah ke#il prourokinase plasma atau single*#hain u*3 ( s#u3) dapat dirobah menjadi bentuk aktif melalui sistim kontak oleh kallikrein. roses fibrinolitik diatur pada tiap*tiap tahap en@imatik oleh inhibitor*inhibitor protease spesifik. 3ktifitas plasminogen diatur oleh inhibitor*inhibitor plasmin seperti a*antiplasmin, a-* makroglobulin, dan juga oleh plasminogen a#ti"ator inhibitor (3!*), yang merupakan inhibitor fisiologi dari t3 dan u3. lasmin mempunyai fibrinogen dan fibrin sebagai substrat utamanya yang terpenting untuk produksi fragmen*fragmen spesifik yang se#ara kolektif disebut fibrinogen*fibrin degradation produ#t (FD).
lasmin juga meme#ah faktor 0 dan faktor 0!!!+$. edakan fibrinolisis dihambat oleh inhibitor poten a*- antiplasmin dan oleh a*- makroglobulin. lasmin bebas dalam plasma segera di inaktifkan oleh a* - antiplasmin, sedangkan plasmin yang terikat fibrin dalam plug hemostasis lokal terlindungi dari a*- antiplasmin dan dapat meme#ah fibrin menjadi FD. !nhibitor dari aktifator plasminogen juga memegang peranan penting dalam mengatur fibrinolisis dan membatasinya pada bagian luka. PEMERIKSAAN PENYARING FAKTOR PEMBEKUAN
emeriksaan penyaring faktor pembekuan yang rutin dikerjakan dilaboratorium adalah pemeriksaan prothrombin time (T), a#ti"ator partial thromboplastin (aTT) dan thrombin (TT). . rothrombin Time (masa protrombin) Dilakukan dengan menambahkan suatu bahan yang berasal dari jaringan (biasanya dari otak, plasenta dan paru*paru) pada plasma sitrat dan dengan memberikan kelebihan $a-, kemudian diukur waktu terbentuknya bekuan. emanjangan asa rotrombin berhubungan dengan defisiensi faktor*fakor koagulasi jalur ekstrinsik seperti faktor 0!!, faktor 4, faktor 0, protrombin dan fibrinogen, kombinasi dari faktor*faktor ini, atau oleh karena adanya suatu inhibitor. -. 3#ti"ated artial Thromboplastin Time (masa tromboplastin parsial terakti"asi). emeriksaan ini dilakukan dengan menambahkan aktifator seperti kaolin, ellegi# a#id atau #elite dan juga fosfolipid standard untuk mengaktifkan faktor kontak pada plasma sitrat. alu ditambahkan ion kalsium dan diukur waktu sampai terbentuknya bekuan. emeriksaan ini berguna untuk mendeteksi kelainan kadar dan fungsi faktorf* aktor koagulasi jalur intrinsik ; prekallikrein, %7/, faktor 4!!, faktor 4!, faktor !4, faktor 0!!! dan aktifitas jalur bersama ; faktor 4, faktor 0, protrombin dan fibrinogen, serta adanya inhibitor. '. Thrombin Time (masa trombin)
emeriksaan ini dilakukan dengan menambahkan trombin eksogen pada plasma sitrat, lalu dilakukan waktu terjadinya bekuan. Difesiensi atau abnormalitas fibrinogen dan adanya heparin atau fibrin (ogen) degradatioan produ#t (FD) adalah yang paling sering menyebabkan perpanjangan TT. $lotting time 7hole blood
&*A min
7hole blood 6DT3 or
infinite
$itrate $itrated platelet*poor plasma $a
-*& min
$itrated platelet*poor plasma $a
C9*A se#
$itrated platelet*poor plasma kaolin $a
-*'- se# (aTT)
$itrated platelet*poor plasma thromboplastin $a
*- se# (T)
BAB II KESIMPULAN
/etika luka pada tubuh mulai mengeluarkan darah, sebuah en@im yang disebut tromboplastin yang dihasilkan sel*sel jaringan yang terluka bereaksi dengan kalsium dan protrombin di dalam darah. 3kibat reaksi kimia, jalinan benang*benang yang dihasilkan membentuk lapisan pelindung, yang kemudian mengeras. apisan sel*sel paling atas akhirnya mati, dan mengalami penandukan sehingga membentuk keropeng. Di bawah keropeng ini, atau lapisan pelindung, sel*sel baru sedang dibentuk. /etika sel*sel yang rusak telah selesai diperbaharui, keropeng tersebut akan mengelupas dan jatuh.
istem yang memungkinkan pembentukan darah beku, yang mampu menentukan sejauh mana proses pembekuan harus terjadi, dan yang dapat memperkuat serta melarutkan gumpalan darah beku yang telah terbentuk, sudah pasti memiliki kerumitan luar biasa yang tak mungkin dapat disederhanakan. istem tersebut bekerja tanpa kesalahan seke#il apa pun bahkan hingga pada bagian*bagiannya yang terke#il sekalipun.
