Aplikasi Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Di Rumah Sakit Oleh :
Dra. Nun Zairina, SpFRS, Apt Instalasi Farmasi RSUD Dr. Soetomo Surabaya 1
PENDAHULUAN
Monitoring terapi penderita dapat dilakukan dengan : 1. Mengamati respon farmakologis contoh : obat antihipertensi, analgesik, hipnotik. 2. Menilai hasil pemeriksaan laboratorium contoh : antikoagulan, antidiabetes, lipid- lowering drugs, hormon.
2
PENDAHULUAN
Individualisasi dosis sulit dilakukan,namun penting dilakukan untuk obat yang : 1. Respon farmakologinya tidak bisa diamati secara klinik, contoh : obat profilaksis kejang atau mania. 2. Efek toksiknya toksiknya tidak dapat dideteksi, contoh : aminoglikosida PERLU DILAKUKAN THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM) MONITORING (TDM) 3
PENDAHULUAN
Pemeriksaan kadar obat dalam darah sudah dilakukan di Lab. Klinik sejak tahun 1970.
Akreditasi RS : TDM adalah salah satu parameter yang dinilai dalam pelayanan Farmasi Klinik.
4
THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)
TDM adalah suatu pengukuran kadar obat dalam cairan tubuh/darah yang tujuannya untuk :
- mencapai kesembuhan - mengurangi symptom atau - mencegah penyakit 5
THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)
Pemantauan kadar obat dalam darah Metoda : FPIA Alat : TDX
6
FUNGSI TDM
Mengetahui apakah kadar obat dalam darah sesuai dengan yang diharapkan (kadar optimal).
7
INDIKASI UNTUK MELAKUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
Obat dengan indeks terapi sempit. Obat yang efek merugikannya tidak mudah dipantau secara klinis. Obat yang farmakokinetiknya mudah dipengaruhi oleh faktor fisiologis, penyakit tertentu, faktor eksternal, dll.
8
INDIKASI UNTUK MELAKUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
Obat yang diduga menyebabkan keracunan. Obat yang diberikan dengan dosis lazim, tetapi tidak memberikan hasil.
Obat diduga tidak diminum oleh penderita
Obat diduga digunakan secara diam – diam.
9
Obat diduga mengalami interaksi.
INDIKASI UNTUK MELAKUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT ingin diketahui ketersediaan Obat yang DALAM DARAH (TDM) :
biologiknya pada penderita tertentu.
Obat yang dosisnya perlu disesuaikan secara individu.
10
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
Kelompok bronkodilator : teofilin senyawa ini memiliki indeks terapi yang sempit, kadarnya dalam darah berkaitan erat dengan efikasinya variasi efek farmakologik antara individu sangat besar. 11
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
2.
Kelompok analgetik – asetaminofen, asetosal
antipiretik
:
TDM perlu pada dugaan keracunan. Variasi antar individu besar. Metabolismenya melalui hati mudah terpengaruh.
12
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
3. Kelompok antibiotik :
amikasin, dibekasin, kanamisin, netilmisin, tobramisin, vankomisin.
gentamisin, streptomisin,
Aminoglikosid : ESO potensial nefrotoksik dan ototoksik.
Antibiotik di atas memiliki indeks terapi sempit. 13
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
4.Kelompok imunosupresan : siklosporin
Senyawa ini juga amat bervariasi farmakokinetiknya dari orang ke orang, mengakibatkan dosis yang dibutuhkan juga perlu disesuaikan.
14
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
5. Kelompok antiepileptik : Asam valproat, etosuksimid, fenobarbital, fenitoin, primidon.
carbamazepin,
Indeks terapi yang sempit.
Variasi antar individu besar.
15
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
6. Kelompok antineoplastik : metotreksat
Banyak senyawa antineoplastik memiliki indeks terapi yang sempit, namun teknologi yang tersedia bagi pemantauannya secara rutin hanyalah bagi metotreksat.
16
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
7. Kelompok antiaritmik :
disopiramid, lidokain, propanolol, kinidin.
prokainamid,
Karena korelasi yang rendah antara dosis dan kadar obat dalam darah. 17
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
8. Kelompok glikosida jantung :
digitoksin, digoksin.
Paling banyak dipantau.
Farmakokinetiknya mudah berubah. 18
DAFTAR OBAT YANG MEMERLUKAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH (TDM) :
9. Kelompok senyawa psikoaktif :
Amitriptilin, desipramin, nortriptilin, lithium.
imipramin,
Indeks terapi yang sempit.
19
HAL-HAL YANG PERLU DIPERHATIKAN UNTUK PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH DENGAN ALAT TDX
Jenis sampel : Serum atau plasma Volume sampel : minimal 50 mikroliter. Waktu pengambilan sampel : saat steady state , tergantung waktu paruh obat. Berapa therapeutic range yang diharapkan ?
20
WAKTU PARUH PADA NORMAL RENAL FUNCTION
Digoxin
: 1,6 hari
Gentamycin
: 0,5-3 jam (<30 tahun)
Phenytoin
: 20-40 jam
Theophyllin
: 4,4 jam (smoker ) 8,7 (4-16) jam (nonsmoker ) 21
WAKTU UNTUK MENCAPAI STEADY STATE
Gentamicin Digoxin Theophyllin Phenytoin
: 2,5 - 15 jam (<30 th) 7,5 - 15 jam (>30 th) : 7-8 hari : 2-3 hari : 5-7 hari
22
WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL (1) 1. Digoxin : At least 6-8 6-8 hours after last dose per per oral (due to prolonged distribution phase).
2. Gentamicin : - Cmin (kadar Cmin (kadar lembah/trough level), sampel diambil sesaat (5 menit) sebelum injeksi berikutnya diberikan; dan - Cmax (kadar Cmax (kadar puncak), sampel diambil 15-30 menit setelah inj. iv atau 1-1,5 jam setelah inj.im.
23
WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL (2)
3. Phenytoin : at least 6-8 hours after last dose. - sebelum steady state tercapai, state tercapai, biasanya pada bulan I : kadar phenytoin diperiksa setiap minggu. - Selanjutnya secara periodik tergantung kondisi klinis. 24
WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL (3)
4. Theophyllin : Solution or plain tablets : 2 hours after last dose. Slow release preparations preparations : 4 to 6 hours after last dose. Parenteral constant rate infusion : 12 hours after start iv infusion, at lease once daily; then every 24 hours.
25
BERAPA KADAR OPTIMAL / THERAPEUTIC RANGE YANG DIHARAPKAN ? (1)
Digoxin : 0,2- 2,0 ng/ml - cardiac failure : 0,5 – 0,8 ng/ml - AF symptomatic dosing toxicity likely above 2 – 2,5 ng/ml. - antiarrhythmia activity : 1,5-2,0 ng/ml
26
BERAPA KADAR OPTIMAL / THERAPEUTIC RANGE YANG DIHARAPKAN ? (2)
Gentamycin : Through level < 2 mcg/ml Peak level 5-10 mcg/ml Phenytoin : 10-20 mcg/ml
Theophyllin : 10-20 mcg/ml
27
PADA KADAR BERAPA POTENSIAL TERJADI TOKSISITAS ?
Digoxin : > 2 ng/ml Gentamycin : Through > 2,0 mcg/ml Peak > 10 mcg/ml Phenytoin : > 20 mcg/ml Theophyllin : > 20 mcg/ml
28
TANDA-TANDA TOKSIK ?
DIGOXIN : GI disturbance (nausea, vomiting, diarrhea), Nervous system disturbance (blurred vision, headache, general weakness), cardiac arrhythmias & slowing of the pulse.
GENTAMYCIN : Nefrotoksik (Peningkatan BUN dan SCr , volume urin mungkin berkurang jika terjadi ARF), ototoksik (keluhan telinga berdengung, sakit telinga atau gangguan pendengaran).
29
TANDA-TANDA TOKSIK ?
PHENYTOIN : nystagmus, vertigo, ataxia, psychoses, bahkan convulsion/kejang. Toksisitas meningkat pada renal disease . THEOPHYLLIN : pada kadar > 20 ug/ml : nausea, headache, diarrhea. Pada kadar yang lebih tinggi lagi: vomiting, GI bleeding, seizure & cardiac arrhytmias.
30
APA REKOMENDASI YANG DIBERIKAN JIKA KADAR OBAT DALAM DARAH SUDAH DIKETAHUI ?
Monitor kondisi klinis, apakah sesuai dengan kadar yang diperoleh, apakah tidak bias/salah ?
Monitor efektivitas dan ESO/tanda-tanda toksik.
Lakukan penyesuaian dosis, jika perlu.
Cara menghitung dosis baru ? 31
MONITOR EFEKTIVITAS
Digoxin : Gentamycin : tanda infeksi. Phenytoin : Theophyllin :
fungsi jantung membaik. perbaikan klinis dan tandatidak terjadi kejang. asma membaik.
32
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN DIGOXIN (1)
RFT (SCr, CrCl, BUN), fluid intake & output. Digoxin is renally eliminated and a decrease renal function can lead to drug accumulation. LFT (SGOT, SGPT). Cardiovascular : ECG; toksisitas – lethargy, nausea, vomiting, diarrhea, anorexia, normal-low apical pulse, increased mental confusion, agitation, visual disturbances (white halos, yellow spots, green haze).
33
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN DIGOXIN (2)
Interaksi obat dengan beta bloker dan disopyramide, nifedipine dan verapamil (menurunkan efek inotropik positif). Bioavailabilitas sediaan obat. Penggunaan obat secara bersamaan : antasid, suspensi antidiare, bulk laxatives (menurunkan absorpsi). 34
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN DIGOXIN (3)
Kadar digoxin dalam darah meningkat dua kalinya jika digunakan bersamaan dengan quinidine dan verapamil. Penggunaan digoxin bersama dengan spironolactone dapat menyebabkan false elevated digoxin level. Serum elektrolit, terutama bila pasien mendapat diuretik hemat kalium, oleh karena penurunan ekskresi kalium mempotensiasi efek digoxin.
35
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN GENTAMYCIN (1)
Perbaikan vital sign dan tanda-tanda klinis/symptoms infeksi. Vital sign : Suhu, Nadi, Tensi, Respiratory Rate . Perhatikan obat lain yang digunakan bersamaan : 1. Obat yang dapat meningkatkan suhu tubuh : antikolinergik, antidepresan, antipsikotik, antiaritmia. 2. Obat yang menurunkan suhu tubuh : acetosal, parasetamol, NSAIDS.
36
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN GENTAMYCIN (2)
Monitor hasil lab : WBC count , differential count , kultur dan tes sensitivitas. Sampel kultur: jaringan, darah atau urin.
Perhatikan faktor - faktor yang mempengaruhi respon terapi: tepat obat, tepat dosis regimen, kepatuhan, terapi steroid jangka panjang, diabetes, leukemia, kemoterapi, alcoholism, aging process in elderly .
37
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN GENTAMYCIN (3)
RFT (SCr, CrCl, BUN), fluid intake & output. Audiometry testing – ototoxicity (8th cranial nerve damage)- tinnitus, vertigo, hearing loss. CNS – headache, lethargy. Duration of therapy Urinalysis – proteinuria, cast, RBCs.
38
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN PHENYTOIN (1)
Bentuk sediaan : phenytoin suspensi dan tablet hisap tidak ditujukan untuk penggunaan rutin sehari-hari karena absorpsinya yang cepat.
Kadar obat : jika kadar obat sudah stabil jangan mengganti bentuk sediaan atau merk obat.
39
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN PHENYTOIN (2)
CNS : somnolence when achieving proper maintenance dose, ataxia, falling, hyperactive, lethargy, nystagmus, vertigo, diplopia, blurred vision, ECG (when used as antiarrhythmic agent).
GI : nausea, vomiting, diarrhea.
Dermatologic : skin rash, acne, hirsutism. 40
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN PHENYTOIN (3)
Hyperplasia of gums LFT Serum albumin level Drug interactions with highly protein-bound drugs (increases phenytoin levels), cytochrome P-450 metabolic enzyme inhibitors and stimulants. 41
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN PHENYTOIN (4)
CBC (macrocytosis, megaloblastic anemia may develop with long-term use). Folate level : decrease ; folic acid therapy may cause variations in phenytoin blood levels.
42
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN THEOPHYLLIN (1)
Relief of bronchospasm and SOB, wheezing Theophyllin levels CNS : nausea, vomiting, seizures, nervousness/agitation, insomnia, RR, improvement in breathing. Smoking history : waktu paruh lebih cepat, dosis mungkin perlu ditingkatkan oleh karena microsomal enzymes induction .
43
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN THEOPHYLLIN (2)
Hepatic disease, CHF, alcoholism, and COPD exhibit reduced theophyllin and, therefore, require reduced dosages. Drug interactions with cytochrome P-450 metabolic enzyme inhibitors (e.g., erythromycin, cimetidine) – increase theophyllin levels. 44
PARAMETER YANG PERLU DIMONITOR PADA PENGGUNAAN THEOPHYLLIN (3)
Ethylenediamine hypersensitivity. Anhydrous theophyllin content of products varies greatly. Tachycardia Arterial blood gases
45
TDM DIGOXIN PENTING DILAKUKAN PADA :
Where there is an initial poor response to treatment. In helping to confirm a diagnosis of digoxin toxicity. When previous drug history is uncertain, before further treatment, especially in the elderly. To decide if continued therapy is justified.
46
TDM GENTAMYCIN PENTING DILAKUKAN PADA : (1)
Patient with very serious infections; Patients with impaired renal function; Patients on prolong therapy (>7 hari); Patients whom pharmacokinetic parameters are more variable than usual (anemic, obese or febrile patients, small children, neonates); 47
TDM GENTAMYCIN PENTING DILAKUKAN PADA : (2)
Patients with signs of ototoxicity; Patients who are apparently not responding to therapy; Patients in whom penicillins are added or withdrawn (because aminoglycosides are chemically inactivated by penicillin).
48
TDM PHENYTOIN PENTING DILAKUKAN PADA :
On initiating therapy. During intravenous therapy in status epilepticus. Unexpected deterioration in seizure control. As an adjunct to the diagnosis of toxicity. When interacting drugs are added or withdrawn. In pregnancy.
49
TDM THEOPHYLLIN PENTING DILAKUKAN PADA : (1)
Optimizing dosage, particularly as the wide interindividual variation in clearance. When making dose changes, as potentially toxic theophyllin level may be reached with little or no clinical improvement.
50
TDM THEOPHYLLIN PENTING DILAKUKAN PADA : (2)
In confirming a diagnosis of theophyllin toxicity and managing the overdosed patient. Non compliance Decrease absorption Increase metabolism 51
LANGKAH-LANGKAH APA YANG PERLU DILAKUKAN JIKA AKAN MEMBERIKAN PELAYANAN TDM ? (1)
Membuat data base pasien : Review patient profile, disease profile and treatment profile – rational ? Membuat konsensus obat-obat apa yang diprioritaskan akan di TDM. Membuat konsensus pasien yang diprioritaskan akan di TDM. 52
LANGKAH-LANGKAH APA YANG PERLU DILAKUKAN JIKA AKAN MEMBERIKAN PELAYANAN TDM ? (2)
Membuat protap pelaksanaan TDM (metode, sampling time, jumlah sampel dll). Menentukan format permintaan TDM, laporan hasil dan rekomendasi dll. Menentukan cara melaporkan hasil TDM dan rekomendasi yang diberikan. 53
54
Daftar Obat yang Dilakukan TDM (FHHS 2006) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Carbamazepine Digoxin Gentamycin atau Tobramycin Lithium Phenytoin Theophyllin Tricyclic antidepressant (amitriptilin, imipramin) Valproic Acid Vancomycin 55
DRUG ASSAY GUIDE 2006 DRUG
THERAPEUTIC RANGE
TIMING OF SPECIMEN
TIMETO REACH STEADY STATE (DAYS)
COMMENTS
Carbamazepine
4-12 mg/L
Trough, just before next dose
7-10
Induces own metabolism. Blood concentrations may fall by up to 50% two to four weeks after starting therapy.
Digoxin
For cardiac failure: 0,5 – 0,8 mcg/L For AF symptomatic dosing : toxicity likely above 2 – 2,5 mcg/L
At least 6-8 hours after last dose (due to prolonged distribution phase).
7-8
Concentration increased in patients receiving amiodarone, verapamil and quinidine. Frequent monitoring useful with severe heart failure, poor renal function, or metabolic abnormalities.
Gentamicin or Tobramycin
Refer to guidelines located in all ward areas, or contact your Clinical Pharmacist via pager, or call Microbiology
56
DRUG ASSAY GUIDE 2006
DRUG
Lithium
THERAPEUTIC RANGE
0,5-1,2 mmol/L (serum concentrations> 1,0 mmol/L only for acute, hospitalised patients)
TIMING OF SPECIMEN
Once-daily dosing : 8-12 hours after last dose (preferably in the morning).
TIMETO REACH STEADY STATE (DAYS) 7
COMMENTS
Acute episodes – aim for the upper end the range. Maintenance dosing and the elderly – aim for lower end of the range. Dosage reduction and increased monitoring is essential in patients with renal impairment. Serum concentration increased with concurrent COX-2 inhibitors,NSAIDs, ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists and diuretics. Serum concentration decreased by concurrent sodium administration.
57
DRUG ASSAY GUIDE 2006
DRUG
Phenytoin
THERAPEUTIC RANGE
10-20 mg/L
TIMING OF SPECIMEN
At last 6 to 8 hours after last dose
TIMETO REACH STEADY STATE (DAYS)
5-7
COMMENTS
Nasogastric feeding or administration of drug which induce hepatic microsomal enzymes reduce serum phenytoin concentration. Patients with uremia, or hypoalbumineamia may have an elevated free:total concentration ratio despite total phenytoin levels being in the therapeutic range. A free phenytoin level can be requested if necessary.
58
DRUG ASSAY GUIDE 2006
DRUG
Theophylline
THERAPEUTIC RANGE
10-20 mg/L
TIMING OF SPECIMEN
Solution or plain tablets : 2 hours after last dose Slow release preparations : 4 to 6 hours after last dose Parenteral constant rate infusion : at lease once daily
TIMETO REACH STEADY STATE (DAYS)
2-3
COMMENTS
Serum concentration increased in lever disease, pulmonary oedema, CCF, and with concurrent erythromycin, cimetidine, and quinolone antibiotics. Serum concentration decreased by smoking ( tobacco, marijuana ), and concurrent phenytoin and carbamazepine
59
DRUG ASSAY GUIDE 2006
THERAPEUTIC RANGE
DRUG
Tricyclic Antidepr essants
Amitriptyline : 50-200 mcg/L of Amitryptiline plus nortriptyline Dothiepin : 10-200 mcg/L of dothiepin Imipramine : > 200 mcg/L of imipramine plus desipramine
TIMING OF SPECIMEN
12 hours after last dose
TIMETO REACH STEADY STATE (DAYS)
Approxim etely 7 days
COMMENTS
Clinical effect may not be evident for 3 to 4 weeks. Some of the SSRIs inhibit the metabolism of tricyclic antidepressants causing elevated tricyclic antidepressant plasma levels. Toxicity is likely when tricyclic antidepressant concentrations approach or exceed 500 mcg/L.
60
DRUG ASSAY GUIDE 2006 DRUG
THERAPEUTIC RANGE
TIMING OF SPECIMEN
Valproic Acid
50-100 mg/L
Trough, just before next dose
Vancomy cin
Peak : 25 – 50 mg/L Trough :10 – 20 mg/L (upper limit preferred)
Peak samples should be taken 30 minutes after end of infusion, Trough samples should be taken prior to infusion.
TIMETO REACH STEADY STATE (DAYS)
COMMENTS
3-5
Serum concentrations may vary by as much as 100% over a single dosing interval. Assays should be performed at the sametime in relation to drug dosing ( ie. As a trough just prior to the next dose ).
2
Assay trough at least every 72 hours. Dosage adjusment and increased monitoring is required where renal function is poor. Dosage should be decreased or interval increased if trough is > 20 mg/L. Peak may be required in serious infections. Dosage should be reduced if peak is > 50 mg/L. 61
Protokol khusus TDM Gentamycin dan Tobramycin
62
AMINOGLYCOSIDE DOSING AND MONITOR 2006 Gentamycin and Tobramycin require ID approval for therapy exceeding 3 days
In a recent survey of patient prescribed aminoglycosides at FHHS 73% of patients had one or more risk factors for developing aminoglycosides toxicity. [ Refer to Drug Bulletin volume 28(1) : 2004 ]
63
Discuss therapy with ID / micro or your clinical pharmacist if risk factors are present
Risk Factors for Aminoglycoside Toxicity Age greater than 70 years Hearing impairment Recent aminoglycoside therapy Concurrent/past use of nephrotoxic medications Previous treatment with cisplatin Impaired renal function 64
65
MONITORING Measure SCr and antibiotic level 6-14 hours after the first dose. When dose given at midnight use the morning phlebotomy round, otherwise take sample 6 –14 hours post dose. Accurately record dose, time of administration, and time of sample collection on request form.
66
MONITORING AMINOGLYCOSIDE
If level is considerably higher than upper limit consider withholding dose, and repeat level and SCr the next day.
Measure levels and SCr every three days if level within desired range and patient stable.
Monitor more frequently if the dose is adjusted or the patient’s clinical state or renal function deteriorates. 67
Perhitungan dosis baru
New dose = Old dose x desired conct measured conct
Dosis baru tsb adalah maksimum 7 mg/kg BB, sampai maksimum 480 mg/pasien.
68
69
RINGKASAN
TDM penting dilakukan untuk melaksanakan pharmaceutical care . TDM dilakukan dengan mengamati kondisi klinis pasien, vital sign dan data penunjang lain (data lab, hasil foto dll), maupun pemeriksaan kadar obat dalam darah. Monitoring dilakukan terhadap efektifitas dan ESO serta tanda-tanda toksisitas obat.
70
REFERENSI:
Freedman, Danielle B; Marshall,William (Editors); Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Biochemistry; London, 1993
Gibaldi, M and Prescot L, 1983, Handbook of Clinical Pharmacokinetics, 2 nd ed, ADIS Health Sciences Press, New York
Drug Bulletin, Fremantle Hospital and Health Services, Australia, 2005 71
