BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kanker merupakan suatu kelompok penyakit yang dikarakterisasi dengan adanya pertumbuhan sel yang tidak terkontrol, invasi lokal pada jaringan, dan metastatis meta statis (DiPiro, 2005). Dewasa ini penyakit kanker menduduki peringkat teratas penyebab kematian manusia. Di negara maju kanker merupakan penyebab kematian kedua setelah penyakit kardiovaskular (Perwitasari, 2006). Terapi yang digunakan dalam kanker yaitu kemoterapi dengan sinar dan penggunaan obat sitostatika. Obat sitostatika merupakan yang digunakan dalam kemoterapi dimana merupakan terapi sistematik untuk menghambat pertumbuhan kanker atau untuk membunuh sel-sel kanker (Perwitasari, 2006). Obat-obat tersebut sebagian besar bekerja pada sintesis protein dan DNA. Obat sitostatiska sitost atiska yang umumnya digunakan yaitu antimetabolit seperti fluorinated pyrymidines, analog cytidine, purin dan antimetabolit purin; vinca alkaloid (vincristine dan vinblastine); inhibitor inhibitor topoisomerase; alkylating agent ; komponen logam berat; terapi endokrin (L-asparaginase); monoklonal antibodi. Dalam setiap kasus pada terapi pasien kanker sering digunakan kombinasi berbagai macam obat tersebut sehingga perlu ditelusuri fungsi dari setiap obat dalam terapi dan interaksi yang mungkin terjadi. B. Rumusan Masalah C. Tujuan
BAB II PEMBAHASAN
A. Pengertian Sitostatika
Sitostatika atau ongkolitica berasal dari bahasa Yunani yaitu, kytos = sel, statis = terhenti, ongkos = benjolan, lysis = melarutkan adalah zat- zat yang dapat menghentikan pertumbuhan pesat dari sel-sel ganas (maligne). Prinsipnya adalah penggunaan obat-obat untuk dengan langsung merusak DNA (dan RNA) sel. Senyawa-senyawa ini mematikan sel-sel dengan menstimulir apoptosis. Dosis dan jadwal kemoterapi terbatas pada daya tahan jaringan normal, terutama jaringan yang bekembang pesat seperti sumsum tulang belakang dan mukosa saluran cerna. Juga tergantung dari farmakokinetika obat bersangkutan dan afinitasnya terhadap jaringan tertentu. Mekanisme efek terapeutik dari obat-obat ini adalah mencari dan memanfaatkan perbedaan antara sel normal dan sel kanker, khususnya yang diarahkan pasa defek-defek genetika dari sel kanker (bilogi molekular). Dalam beberapa kasus sifat toksiknya terhadap sel normal dapat dikurangi dengan mis. Pemberian faktor pertumbuhan (growth factor) seperti Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) karena kebayakan tumor menimbulkan resistensi pesat terhadap obat tunggal, maka dikembangkan prinsip kemoterapeutika inetrmiten dengan multi-drug, khususnya obat dengan mekanisme daya kerja yang berlainan tanpa toksisitas yang overlapping. Siklus kemoterapi. Obat-obat ini diberikan selama beberapa hari dan diseling dengan istirahat beberapa minggu utntuk memberikan kesempatan bagi jaringan normal untuk tumbuh kembali. Demikian ada satu jarak waktu antara siklus kemoterapi dan restorasi jaringan normal/sehat. Kombinasi dari tiga atau lebih sitostatika sering digunakan, lazimnya obat dengan sering kali digunakan, lazimnya obat dengan mekanisme dan titik kerja pada siklus pertumbuhan sel tumor yang berlainan. Dengan demikian, daya kerjanya saling dipotensiasi dan terjadinya resistensi dihindari atau diperlambat. Begitu pula dosis masing-masing dapat dikurangi efek toksis seluruhnya menjadi kurang hebat, misalnya pengobatan dengan obat kombinasi MOPP menghasilkan remisi 80% dari penderita P.Hodgkin dibandingkan dengan kurang dari 40% bila masing-masing obat digunakan tersendiri.
a)
Beberapa kombinasi terkenal adalah
MOPP = mustin, oncovin, (vinkristin), prokarbazin dan prednisolon pada limfoma non-hodgin yang bermetastasis.
VMCP = vinkristin, melfalan, cisplatin dan prednisolon dan myeloma
FAM = fluorurasil, adriamisin dan mitosisin pada kanker lambung
CAF = siklofosfamida, adrisiamisin dan fluorourasil pada kanker mana yang sudah menyebar. Dahulu sering kali digunakan CMF , dengan metotreksat (doksorubisin), tetapi CAF ternyata lebih efektif.
VAD
=
vinkrisyin,
adriamisin
dan
dexametazon
pada
P.
Kahler
(multiplemyeloma) b) Terapi intermrmittens (selang-seling) Kombinasi beberapa obat dengan dosis tinggi kerap meberikan hasil yang lebih baik dari pada hasil yang terus menerus dengan hanya satu obat. Antara dua kur diadakan istirahat 2-3 minggu guna memungkinakan penyembuhan sel normal dan sistem imun yang telah tertekan. Sebaliknya, selama masa itu kebanyakan seltumor yang membelah agak lambat, belum menjadi normal kembali. c) Efek samping umum berupa gejala-gejala akibat penghambatan sel normal yang tumbuh pesat, seperti kebayankan jenis tumor, yaitu:
Myleosupresi Yaitu penekanan sumsum tulang dengan efek gangguan darah. Penekanan pembentukan sel darah merah, sel darah putih dan pelat darah timbul sebagai efek samping dari kebanyakan sitostatika dan tegantung dari dosisnya.
Mucositis, perusakan mukosa mulut(luka-luka, stomatitis) dan lambung usus (mual, muntah, diare)
Rontok rambut reversible akibat merusak kandungan/folikel rambut pada kebanyakan sitostatika, yang sebisanya dapat dihindari dengan pemilihan obat tertentu.
Imunosupresi, yakni ditekannya sistem imun yang berakibat peningkatan resiko bagi berbagai jenis infeksi.
Karsinogen, yakni obat sendirinya dapat menyebabkan kanker pada waktu jangka panjang, akibat mutagen terhadap DNA, khususnya leukemia akibat obat-obat alkilasi.
akut
Nefrotoksis, yakni kerusakan ginjal akibat pengendapan kristal asam urat.
Gonadotoksi, yakni mengurangi jumlah kelenjar kelamin dengan efek
kehilangan libido, kemandulan permanen pada pria dan keguguran.
B. Penggolongan Sitostatika
Berdasarkan mekanisme kerjanya, oabt-obat antitumor pada umumnya dibagi dalam beberapa golongan sebagai berikut. 1. Zat Akilasi
Berhasiat kuat terhadap sel-sel yang sedang membelah. Khasiat ini berdasarkan gugusan-alkilnya, yan sangat reaktif dan menyebabkan saling mengikat antara rantairantai DNA di dalam intisel a. Klormetin : mustin, nitrogen mustardSitostatikum pada pertama ini (1946) terutama dugunakan pada limfoma akut. Kerjanya sangat singkat karena didalam darah akan terurai dalam beberapa menit. Efek sampingnya berupa muntah-muntah hebat (sampai 8 jam lamanya), juga diare, pusing, nyeri kepala dan produksi ludah berlebihan. Pada tempat injeksi dapat terjadi peradangan
hebat
dengan
lepuh-lepuh,
karena
obat
bersifat
sangat
merangsang. Dosis i.v 0.1-0.4 mg/kg bobot badan selama 4 hari (garam HCL). b. Klorambusil (leukeran) adalah derivat aromatis dengan khasiat dan penggunaan yang sama, tetapi digunakan peroral. Daya kerjanya lebih lambat dan efek sampingnya lebih ringan.obat ini juga dugunakan pada kanker buah dada, ovarium, dan testis, sering kali dikombinasi dengan obat sitostatika lain. Dosis : oral 5-20 mg sehari selama 2-3 minggu dengan diselang istirahat 4 minggu. c.
melfelan (alkeran) adalah derivat fenilalanin yang kerjanya jauh lebih panjang, kurang dari
6 jam. Obat ini banyak digunakan pada satu jenis
kanker sumsum. Efek samping terpenting adalah penekanan sumsum dan banyak terjadinya leukemia akut. Dosis : oral 0.2-10mg/kg selama 4-6 hari setelah 6 minggu kur diulang. d. siklofosfamida (endoxan) adalah derivat dengan cincin fosfat (1957) yang baru menjadi aktif setelah dioksidasi
didalam hati a.I akrolein, yang
mengakibatkan haemorrhagic cystitis. Efek samping selain menekan sumsum
obat ini hampir selalu menimbulkan rontoknya rambut (reversible) Dosis oral: 50-200mg sehari setiap 7-14 hari i.v 10-15mg/kghari setiap 3-7 e.
Ifosfamida (holoxan) adalah analog dari siklofosfamida dengan khasiat dan penggunaan yang sama, tetapi berkhasiat kurang toksis (1967). Dosis i.v 5060 mg /kg/hari selama 2-3 hari, kur diulang setelah 3-4 minggu.
f.
Busulfan (myleran)
Senyawa-alkilsulfonat ini berkhasiat myeloselektif
(terhadap sel sumsum-tulang), sehingga merupakan obat pertama pada leukemia myolid kronis guna menekan produksi leukosit. Efek samping terpenting adalah supresi sumsum yang hebat dan lama Dosis : oral 3-4 mg/hari 2. Antimetabolit
Dapat dibagi dalam 3 kelompok sbb: o
antagonis asam folat : metotreksat
o
antagonis pirimidin : 5-fluorourasil, sitarabin, gemcitabin dan cepecitabin.
o
antagonis purin : 6-merkaptopurin dan 6-tioguanin, yang kedua-duanya khusus digunakan terhadap leukemia akut.
a. Metotreksat: MTX, farmamitrexat, ledertrexat. Derivat-pteridin ini (1954) menghambat reduksi dari asam folat menjadi tetrahydrofoloc acid (THFA) dengan jalan pengikatan dengan enzim reduktase. THFA penting sekali bagi sintesa DNA dan pembelahan sel. Efek samping utama adalah penekanan sumsum tulang terutama pada dosis 25-39mg. Dosis: pada kanker tergantung jenis dan keadaan pasien oral: 5-30 mg sehari selama 5 hari. b. Markaptopurin : puri-nethol Antagonis purin dangan daya sitostatis yang berdasarkan penghambatan sintesis purin dan DNA di sel-sel tumbuh pesat c. Floorurasil : S-Fu, Efudux Derivat pirimidin ini (1962) merintangi sintesa DNA melalui saingan dengan pirimidin. Banyak digunakan sebagai antagonis pirimidin untuk tumor yang sudah menyeabr dari buah dada, usus besar dan poros usus (rectum), juga dari lambung, hati dan pangkreas. Efek sampingnya lebih kurang sama dengan merkaptopurin. Dosis 10-15mg/kg i.v selama 4-6 hari.
Cytarabin
Derivat oabat virus idoksuridin yang berkhasiat
virustatis pula disamping
efek sitostatikanya (1969). Obat ini terutama digunakan pada leukemia akut tertentu, kerjanya hanya lebih singkat, lebih kurang 20 menit. Dosis i.v 100200mg setiap 5 hari, biasanya terkombinasi antagonis pirimidin lainya misalnya thioguanin. 3. Antimitotika
Zat ini menhindari pembelahan sel fada metafase, jadi merintangi pembelahan inti sel, a. Vinblastin : erbablas, velbe Obat ini digunakan pada kanker testis, buah dada, dll Efek samping rasa lelah, mual muntah-muntah dan demam.
Vinkristin
Vindesin
b. Podofilin Penggunaan pedofilin sendiri sudah obsolet, tetapi larutannya 25% dalam alkohol jarang- jarang masih digunakan pada kutil berbentuk ”kembang kol” pada alat kelamin c. Paditaxel : taxol Obat ini digunakan khusus pada kanker ovarium dan kanker mamma yang tersebar. d. Docetaxel Adalah derivat semi sintetis dengan efek mekanisme kerja yang sama dan lebih kurang 2 kali lebih aktif dari pada paclitaxel. Kedua obat ini bersifat sangat lipofil dan tak larut dalam air. Dosis infus i.v 100mg/m 2 permukaan badan 4. Antibiotika
Zat-zat ini dapat mengikat DNA secara kompleks, sehingga sintesanya terhenti yang terpenting adalah doksorubisin, daunorubisin dan derivat sintesisnya. a. Doksorubisin : adriamycin RD. Adriblastina Lazimnya obat ini digunakan dalam kombinasi terutama pada leukemia akut limfoma, juga pada banyak tumor lain, misalnya kanker ovarium, bronchus
dan kanker mamma. Efek samping sangat kardiotoksis, yakni dapat merusak otot jantung dengan gagal jantung. Dosis : infus i.v 50/75mg/m 2 sehari setiap 3 minggu o
Doksorubisin(daunoblastina)
o
Epirubisin ( Farmorubicin RD)
o
Idarubisin ( zavedos)
o
Mitoxcitron
b. Blemisin : bleocin, bleomycin Obat ini digunakan pada limfoma hodgkin dan kanker lain terutama disekitar kepala dan leher. Efek samping yang paling berat adalah sifat toksisnya abgi paru-paru, batuk, radang. Selain itu juga sering merusak kulit dan mukosa, juga dapat menimbulkan reaksi anafilaksis. Dosis : i.v atau i.m 1x sehari semingu 5-20 UI/m2 5. Imunomodulator
Zat-zat ini juga dinamakan biological response modifiers (BRM) dan berdaya mempengaruhi secara positif reaksi dari tubuh terhadap tumor. o
Imunostimulator
o
Cytokin (limfoxin)
o
Imunosupresive
a. Siklosporin (sandimmun, heoral) Efek samping antara lain rasa terbakar di kaki dan tangan selama seminggu pertama) gangguan lambung dan usus, hipertensi, sakit kepala dan themor. Dosis oral permulaan 10-15mg/kg selam 1-2minggu, lalu berangsur-angsur diturunkan 2-6 mg/kg sehari dalam 2 dosis b. Interferon Penggunaan pada infeksi viral antara lain leukemia, sarcoma(pada AIDS) dan beberapa jenis kanker lain. Efek samping mirip influenza selama seminggu pertama dengan sakit kepala dan otot, rasa letih dan demam, juga gangguna lambung dan usus, gatal, mulut keirng, themor dan rambut rontok. Dosis : i.m atau s.c 3 MUI sehari 16-24 minggu, infeksi hepatitis c. Interleukin Obat ini meningkatkan aktivitas dan perbanyakan limfosit sistem lainnya sehingga sistem imun distimulis dan sel-sel tumor dimusnakan. Efer samping
sering gejala influenza dan ganguan lambung usus, adakalanya berhalusinasi dan depresi sumsum tulang Dosis: invus i.v 1ml = 18 juta UI /m2 sehari selama 5 hari. d. Tumor necrosis factor (TNF-alfa) Penggunaanya pada infeksi viral antara lain pada leukemia tertentu, sarcoma kaposi (pada AIDS) dan beberapa jenis kanker lain seperti kulit kelamin, hepatitis B/C dan beberapa jenis kanker a.l melanoma. Kanker sel ginjal dan myeloid leukemia. Efek samping diakibatkan oleh sifat interferon kerap kali mirip gejala influenza selama seminggu pertama dengan sakit kepala rasa letih dan demam juga gangguan-gangguan lambung-usus, themor, gatal-gatal, rambut rontok. Dosis i.m / s.c 3 MUI selama 16-24 minggu o
Terastuzumad
o
Infliximad
o
Etanercept
e. Vaksin BCG :ancotice Untuk kanker kandung kemis aktivasi sistem imun ini memberikan respons pada 60% dari penderita. o
f.
Vaksin ”BCG-Human”
Levamisol
:
tetramisol,
ascaridil,
ergamisol,
ketrax
Meningkatkan
perbanyakan dan migrasi limfo-T dan memperkuat fagositosis dan kemotaksis dari makrofag. Obat ini berguna pada terapi kanker dan dengan sitostatika dan prednison yang mnenekan sitem itu. Efek samping berupa gangguan lambung dan neurologi Dosis: bersama 5-FU oral 3 dd 50 mg selama 3 hari setiap 10 hari, total maksimal 52 minggu g. Talidomida (cynovir) Obat tidur dengan efek teratogen yang sngat kuat ygan juga berkhasiat imunosupresif, antiradang, antiangiogenesis. 6. Hormon dan antihormon
Obat ini penting pada terapi limfoma dan leukemia akut pada anak-anak. o
Anti-estrogen
o
Anti-androgen
o
Derivat LH-RH
7. Obat-obat lainnya
a. Asparaginasse : leunase, paranol b. Cispalatin : platinol c. Hidroksikarbomida : hidrasiurea d. Procarbazin : Natulan e. Topolecan : hycamin f. Obat-obat anti-angioyeris
C. Prinsip Kerja Obat Kemoterapi (Sitostatika) Terhadap Kanker
Sebagian besar obat kemoterapi (sitostatika) yang digunakan saat ini bekerja terutama terhadap sel-sel kanker yang sedang berproliferasi, semakin aktif sel-sel kanker tersebut berproliferasi maka semakin peka terhadap sitostatika hal ini disebut Kemoresponsif, sebaliknya semakin lambat proliferasinya maka kepekaannya semakin rendah , hal ini disebut Kemoresisten. Kemoterapi bekerja dengan car a: 1. Merusak DNA dari sel-sel yang membelah dengan cepat, yang dideteksi oleh jalur p53/Rb, sehingga memicu apoptosis 2. Merusak aparatus spindel sel, mencegah kejadian pembelahan sel. 3. Menghambat sintesis DNA.
D. Pola pemberian kemoterapi
1. Kemoterapi Induksi Ditujukan untuk secepat mungkin mengecilkan massa tumor atau jumlah sel kanker, contoh pada tomur ganas yang berukuran besar (Bulky Mass Tumor) atau pada keganasan darah seperti leukemia atau limfoma, disebut juga dengan pengobatan penyelamatan. 2. Kemoterapi Adjuvan Biasanya diberikan sesudah pengobatan yang lain seperti pembedahan atau radiasi, tujuannya adalah untuk memusnahkan sel-sel kanker yang masih tersisa atau metastase kecil yang ada (micro metastasis).
3. Kemoterapi Primer Dimaksudkan sebagai pengobatan utama pada tumor ganas, diberikan pada kanker yang bersifat kemosensitif, biasanya diberikan dahulu sebelum pengobatan yang lain misalnya bedah atau radiasi. 4. Kemoterapi Neo-Adjuvan Diberikan mendahului/sebelum pengobatan /tindakan yang lain seperti pembedahan atau penyinaran kemudian dilanjutkan dengan kemoterapi lagi. Tujuannya adalah untuk mengecilkan massa tumor yang besar sehingga operasi atau radiasi akan lebih berhasil guna.
E. Efek Samping Sitostatika Nama Obat
Siklofosfamid
Efek Segera
Mual,
Efek Lambat
muntah
reaksi
Depresi
sumsum
tulang,
hipersensitifitas tipe I, rasa terbakar kebotakan, sistisis hemoragik, pada muka, penglihatan kabur.
sterilitas (sementara), fibrosis paru, hiponatremia, leukemia, kanker
kandung
sekresi
ADH
kemih, terganggu,
teratogenis. Doksorubisin
Mual, muntah, urine kemerahan,
Depresi
nekrosis.
Kerusakan
kardiotoksisitas,
setempat
yang
ekstravasasi,
jaringan
berat
diare,
pada
sumsum
kebotakan,
stomatitis,
anoreksia,
demam, konjungtivitis,
perubahan EKG sementara, aritmia,
tulang
pigmentasi
akra.
Ventrikel, reaksi anafilaksis. Danorubicin
Ventrikel,reaksi
Depresi
sumsum
anafiklaksis,mual,muntah,diare,urin kardiotoksisitas,
tulang,
kebotakan,
kemerahan, nekrosis dan kerusakan
stomatitis,
anoreksia,demam
yg berat.
menggigil,
dermatitis
daerah
yg
pada
sebelumnya
diradiasi. Metotrexate
Mual, muntah, diare, demam, dan Ulserasioral, anafilaksis.
depresi
Ulserasi
sumsum
GI,
tulang,
toksisistas hati, fibrosis paru, osteoporosis,
konjugtivitis,
kebotakan. Vinkristin
Reaksi lokal pada ekstravasasi.
Neuropati perifer, kebotakan, depresi sumsum tulang ringan, konstipasi, nyeri
ileus
rahang,
paralitik, ganggguan
sekresi ADH. Fluorourasil
Mual,
muntah,
diare,
reaksi
hipersensitifitas.
Ulkus oral dan GI, depresi sumsum
tulang,
diare,
kerusakan saraf (otak kecil), aritmia
jantung,
pektoris,
angina kebotakan,
Hiperpigmentasi, eritrodisplasia, konjungtivitis, gagal jantung. Sisplatin
Mual, muntah, reaksi anafilaksis.
Kerusakan sumsum
ginjal, tulang,
hemoisis,
hipomagnesemia, perifer,
depresi
neuropati
hipokalsemia,
dan
hipokalemia. Mitomisin
Mual, muntah, nekrosis jaringan,
Depresi
demam
stomatitis, toksisistas toksisitas amenorea.
sumsum
tulang,
kebotakan, paru hati,
akut, ginjal,
F.
