Cuprins: 1.
Notiuni introductive................................. introductive............................................. ......................... .......................... .......................... .............33
2. Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări farmaceutice…………………………………………………………………3 3. Istoric……………………………………………………………………..4 4. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată…………………………..6
5. ecanismele de eliberare a principiilor active……………………….…! 6. "ocurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlată……………….## 7.
$isteme cu eliberare diri%ată la nivelul
colonului...................................#2 !. $isteme cu eliberare colonică diri%ată pe cale bacteriană.......................#& '. $isteme de eliberare colonică utiliz(nd polimeri sensibili la p).........#! #*. $isteme cu eliberare colonică dependentă de timp..............................2* timp..............................2*
1
1. Notiuni introductive introductive
+n prores considerabil -n domeniul dezvoltării produselor medicamentoase i implicit al farmacoterapiei l/a reprezentat ob0inerea -n urmă cu c(teva decenii a formelor farmaceutice orale cu eliberare -nt(rziată a substan0ei medicamentoase, apoi a celor cu eliberare prelunită, i ulterior a sistemelor din care cedarea se realizează -n mod controlat i1sau diri%at către un anumit loc din tractul astrointestinal. Conceperea i dezvoltarea acestor noi produse farmaceutice orale a reprezentat i continuă să reprezinte o provocare pentru specialitii -n formulare care -n acest sens trebuie să ia -n considerare o serie de aspecte ce depind de fizioloia căii de administrare p)/ul variabil de/a lunul tractului astrointestinal, motilitatea astrointestinală, olirea astrică, tranzitul intestinal, etc. , de proprietă0ile fizico/ cimice i farmacocinetice ale substan0ei medicamentoase, de ăsirea unor formulări adecvate i de posibilită0ile de fabrica0ie ale acestora. 5ceste noi formulări, cunoscute i ca preparate orale cu eliberare modificată, au apărut ca rezultat al unui efort de cercetare considerabil i st(rnesc -n continuare un interes tiin0ific crescut, ca urmare a -n0eleerii poten0ialului lor terapeutic i a avanta%elor evidente pe care le prezintă comparativ cu formele farmaceutice orale conve0ionale. n prezent, e7istă pe pia0a farmaceutică un număr mare de medicamente cu eliberare modificată destinate -ndeosebi tratamentului bolilor cronice. 5ceste medicamente au -n
compozi0ie substan0e antiipertensive,
antianinoase, antiaritmice, antispastice, sedative, ipnotice, psiotrope,antitusive, antiistaminice, antiinflamatoare, .a. 2. Eliberarea Eliberarea modificată, premisă premisă a dezvoltării noilor formulări formulări farmaceutice
Eliberarea substan0elor medicamentoase din forme farmaceutice i punerea lor la dispozi0ia oranismului reprezintă condi0ia esen0ială pentru ca aceasta sa/i 2
e7ercite ac0iunea famacoloică. a%oritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice conven0ionale din care eliberarea -ntreii cantită0i de substan0ă medicamentoasă are loc imediat după administrare. 5ceste formulări pot realiza prompt i pot men0ine constant un nivel plasmatic terapeutic pe durata dorită de tratament, prin administrări repetate,cu condi0ia ca doza i frecven0a administrărilor să fie corecte. Eficacitatea lor terapeutică este limită de 8 9 caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice i tisulare ale substan0eimedicamentoase -nreistrat după administrare : 9 riscul apari0iei efectelor to7ice, ca urmare a unor administrări prea frecvente: 9 riscul apari0iei unor nivele serice subterapeutice -n cazul omisiunii dozelor : 9 disconfortul pacien0ilor cauzat de frecven0a administrărilor, inclusiv pe timpul nop0ii: 5ceste incoveniente fac ca formele orale cu eliberare midificată ale multor substan0e medicamentoase sa fie preferate preparatelor conventionale con0in(nd aceleai substan0e medicamentoase. ;ormele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate -n care viteza i1sau locul eliberării substan0elor active sunt diferite de cele ale formelor farmaceutice cu eliberare conven0ională administrate pe aceeai cale. Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări i1sau unei metode de fabrica0ie speciale.
, =am(nată>, =prelunită>, =sus0inută>, =e7tinsă>, =radată>, =controlată>, =ac0iune repetată> etc. ?ermenii respectivi sunt folosi0i de producători pentru a descrie mai bine tipul i carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse i, dei se folosesc deseori unul -nlocul celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică,produsele nu sunt pe deplin interscimbabile.
3. storic
Conceptul de eliberare controlată a fost propus de medicul @uda ;olAman -n #'64 c(nd a observat că o capsulă din silicon poate fi implantată -n corp si poate elibera principiul activ cu o viteză constantă. 5cesta este primul e7emplu de sistem cu eliberare controlată, mai precis un sistem de tip rezervor. 3
n anul #'!*, s/au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlată -n tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuatiile de concentratie a insulinei din oranism. 5stfel, notiunea de eliberare controlată a fost e7tinsă si -n cazul sistemelor -n care se realizează o eliberare cu caracter liniar. $e pot distine trei mari etape -n evolutia sistemelor de eliberare controlată8 1.
etapa macro
2.
etapa micro
3.
etapa nano Etapa macro este reprezentată de dispozitive macroscopice8 Bcusert insert
ocular,
"octeron microparticule in%ectabile, eFel formulă licidă ce se elifică c(nd este in%ectată -n corp. 5cestea sunt -n eneral sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri deradabili. Etapa nano este reprezentată de lipozomi, micele, polimeri dendritici,
nanoparticule nanosfere si nanocapsule si sistemele con%uate polimer/medicament -n care molecula de medicament este leată cimic de molecula de polimer. n aceste sisteme, matricea polimerică are nu numai rol -n controlul cineticii de eliberare a principiului activ, dar si -n transportul activ sau pasiv al său. 5stfel se poate vorbi de terapia la tintă. Bbiectivele terapiei la tintă constau -n creterea concentratiei <5 la locul de actiune si reducerea concentratiei <5 -n alte părti ale oranismului. C(teva e7emple includ8 GDota7 con%uat polimer/paclita7el, 5bra7ane nanoparticule de con%uat polimer/paclita7el, o7il lipozom cu do7orubicină.
4
4.
Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată
$istemele cu eliberare controlată urmăresc ca un principiu activ si o matrice polimerică, -ntr/un mod economic, să dea un produs care, -n contact cu oranismul sau mediul -ncon%urător, să conducă la eliberarea in timp a <5 după un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situatii cerute. Cel mai frecvent se doreste o viteza constantă de eliberare a <5, care -n analoie cu cinetica cimică, corespunde unei cinetici de ordin zero. +n principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlată are la bază modul de preparare a acestora. 5stfel, ele se clasifică -n8 #. sisteme fizice, c(nd se face -ncorporarea fizică a unui <5 -ntr/o matrice polimerică sau nepolimerică: 2. sisteme cimice, c(nd <5 este leat prin leături cimice de polimer.
Sisteme fizice
$istemele fizice se clasifică la r(ndul lor -n8 / Sisteme erodabile: <5 amestecat fizic cu o matrice este eliberat -n timp ce suportul este consumat erodat de mediul cu care vine -n contact prin procese fizice de dizolvare sau cimice cum ar fi reactiile de idroliză a leăturilor covalente sau a puntilor de reticulare dintre lasurile din compozitia matricei. In acest caz, distinctia principală fată de alte preparate este completa disparitie -n timp a preparatului, cu avanta%e at(t pentru oranisme, c(t si pentru mediul -ncon%urător. Eliberarea <5 este controlată -n principal de procesul de dizolvare. /
Sisteme rezervor:
5
+n sistem rezervor constă dintr/o membrană nederadabilă sau bioderabilă polimerică care limitează viteza de eliberare si separă ca un miez principiul activ de mediul bioloic. $istemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele -ncise. ouă tipuri diferite de membrane, omoene sau microporoase, au fost utilizate -n prepararea de sisteme rezervor. embranele microporoase au avanta%ul că principiul activ difuzează prin porii care contin acelasi mediu ca rezervorul. ifuzia controlată -n membrane omoene, pe de altă parte, depinde de coeficientul de partitie membrană/ principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active utilizează ambele mecanisme. e e7emplu, preparatul ?ransderm/Nitro foloseste o membrană omoenă de copolimer, in timp ce preparatul ?ransderm/$cop este bazat pe o membrană de polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare.
Sisteme matrice :
n acest tip de sistem, <5 este dispersat uniform -ntr/o matrice insolubilă faza polimerică. Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate -n diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi in%ectate direct. acă sistemul matrice este preparat dintr/un polimer bioderadabil, mecanismul de eliberare este, -n cele mai multe cazuri, o combinatie dintre eliberarea controlată de difuzie si eliberarea controlată cimic. Hiteza de difuzie scade -n timp -n cazul eliberarii dintr/un sistem cu matrice nederadabilă si, din aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să conducă la o viteză constantă de eliberare si reproductibilă pentru perioade mai luni de timp. B solutie posibilă o reprezintă sistemele matrice cu eometrie specială preparate semisferice care pot compensa scăderea vitezei de difuzie -n timp. $istemele matrice au 6
fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active: astfel preparatele Nitro ur si Nitro ur II au la bază polimeri nederadabili.
Sisteme chimice:
5ceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce contin -n compozitia lor <5. "eăturile cimice dintre polimer si <5 pot fi de tip ionic sau covalent. n primul caz leătura se face pe baza scimbului ionic dintre polimeri -ncărcati pozitiv, de tip cationit sau neativ, de tip anionit, cu <5 de tip bazic respectiv de tip acid. ;actorii care influensează viteza de eliberare a <5 dintr/o astfel de matrice scimbătoare de ioni sunt competitia dintre ioni, tăria ionica si p)/ul. 5ceste produse sunt utilizate, -n principal, -n administrarea orală. <5 poate fi leal covalent de un lant polimeric. n astfel de sisteme, <5 este eliberat treptat prin ruperea leaturii cimice -n urma reactiilor de idroliză sau a reactiilor enzimatice. +n avanta% semnificativ pentru sistemele cimice este acela că */ '*J din masa preparatului -l reprezintă <5. "a lantul polimeric se poate atasa un anticorp care se distribuie la un anumit oran obtin(ndu/se astfel un preparat tinta. B cerintă importantă pentru sistemele cimice este necesitatea ca polimerii utilizati să fie biocompatibili -n oranism si bioderadabili -n mediul unde sunt utilizati.
&.
!ecanismele de eliberare a principiilor active
n ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate -n sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlală si sisteme controlate cimic. 5ceste clasificări reprezintă situatii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlată predominant de interactiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr/o matrice polimerică sau membrană, sau printr/ un proces cimic cum ar fi deradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea leăturii 7
cimice dintre principiul activ si suportul polimeric. ecanismele de eliberare sunt leate de modul de preparare a sistemelor.
Sisteme cu eliberare controlată de solvent
5ceste sisteme includ două mecanisme8 umflarea polimerului si osmoză. n prima cateorie intră idroelurile polimeri initial solubili -n apă care au fost insolubilizati prin reticulare. n aceste sisteme, viteza de umflare si astfel viteza de eliberare a <5 depinde de balanta idrofil1idrofobă a matricei polimerice si de radul de reticulare. Bsmoza reprezintă al doilea mecanism al eliberării controlate de solvent. $istemele osmotice sunt compuse dintr/un rezervor ce contine <5 care este inclus -ntr/o membrană selectivă pentru apă. embrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea <5. embrana polimerică are o mica descidere prin care <5 este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii idrostatice din sistem. +n e7emplu de astfel de preparat este implantul1minipompa 5lzet si varianta de administrare orală Bsmet utilizate -n eliberarea controlată a medicamentelor. +n alt e7emplu -l reprezintă sistemul cu eliberare osmotică
$istemele rezervor si matrice reprezintă sisteme -n care eliberarea <5 este controlată de fenomenul de difuzie. n sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlată de viteza de difuzie a <5 prin membrana polimerică. n cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este controlată de viteza de difuzie a <5 prin matricea polimerică. Sisteme controlate chimic
8
n cateoria sistemelor cu eliberare controlată cimic, intră preparatele -n care viteza de eliberare a <5 este predominant controlată de viteza de deradare a polimerului, viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a leaturii cimice <5/polimer. ouă metode se utilizează pentru obtinerea acestor sisteme8 realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri deradabili si sisteme polimer/<5 separate de rupa distantieră. ?ransformarea unui astfel de sistem -ntr/un material solubil -n apă este descrisă de procesul de bioeroziune. Kioeroziunea poate implica un proces de natură cimică ca de e7emplu, ruperea unei parti din lanturile reticulate sau ruperea lanturilor polimerice sau unul de natură fizică de e7emplu, simpla solubilizare a polimerului intact, datorată modificarii p)/ului. oua moduri distincte de bioeroziune cimică au fost descrise -n literatură, eroziunea -n masă si eroziunea de suprafată. n eroziunea -n masă, viteza de pătrundere a apei -n preparatul solid depăseste viteza la care polimerul este transformat -ntr/un material solubil -n apă. <ătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care conduce la -mprăstierea preparatului solid -n -ntreul volum. B bună ilustrare pentru un proces de eroziune -n masă este dezinterarea unui cub de zaar care a fost plasat -n apă.
9
$timuli cum ar fi temperatura, variatia de p), c(mpuri manetice si electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde si lumina vizibilă pot controla viteza de eliberare a <5. 5ceste sisteme a%ustează concentratia <5 si profilul cinetic -n functie de nevoile fizioloice. 5stfel, aceste sisteme -ncearcă să imite mecanismele naturale de biofeedbacA. e e7emplu, e7istă idroeluri sensibile la p) care se umflă -n intestin sau colon. Bdata -ncepută umflarea, lantul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din colon conduc(nd la deradarea idroelului si concomitent la eliberarea <5 -n colon. 5stfel, <5 este eliberat -n intestin sau colon si nu -n stomac, ca -n cazul administrării orale.
6.
"ocurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlată
/
Eliberarea în tractul gastrointestinal
5dministrarea orală a <5 este cea mai populară cale de administrare a medicamentelor. <5 este absorbit de diferite membrane -n lunul tractului astrointestinal, astfel -nc(t forma dozată să mireze -n circulatia sanuină. <5 pot fi susceptible deradărilor -n diferite moduri, prin idroliză -n stomac, prin reactie enzimatică -n intestinul subtire, sau metabolizare pe peretii intestinului, cauzată de microoranismele din colon. 5stfel, eforturile in eliberarea controlată orala sunt -ndreptate -n urmatoarele directii8 #. preparate care să dea un profil cinetic de eliberare bine definit, 2. cresterea timpului de tranzit a <5, 3. -mbunătătirea absorbtiei peptidelor, 4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului. 10
7.
#isteme cu eliberare diri$ată la nivelul colonului
Cea mai directă modalitate de administrare a substan0elor medicamentoase la nivelul colonului o reprezintă calea rectală. eticen0a unor pacien0i privind utilizarea acesteia, ca i problemele leate de accesarea colonului pro7imal prin intermediul administrării rectale au condus la dezvoltarea unor sisteme de eliberare colonică a substan0elor medicamentoase administrabile pe cale orală. n acest caz, eliberarea diri%ată la nivelul colonului urmărete -ndeplinirea următoarelor obiective 8 *
ob0inerea unor concentra0ii locale crescute ale substan0elor medicamentoase
folosite -n tratamentul patoloiilor colonice pentru a crete eficacitatea acestora prin mărirea biodisponibilită0ii substan0elor medicamentoase la locul 0intit, reducerea dozei de administrat i a inciden0ei apari0iei efectelor adverse: *
am(narea eliberării i, implicit, a absorb0iei substan0ei medicamentoase p(nă la un
moment potrivit pentru a trata faza acută a unei boli cronoterapie: *
am(narea eliberării substan0elor medicamentoase instabile sau neabsorbabile -n
por0iunea superioară a tractului astrointestinal, p(nă ce acestea a%un -ntr/o reiune mai pu0in ostilă din punct de vedere metabolic. Colonul, ca loc de administrare, prezintă unele caracteristici care/i conferă unele avanta%e distincte 8 *
o suprafa0ă mică, de #*/#& ori mai mică, -n compara0ie cu suprafa0a intestinului
sub0ire: *
un p) care variază de la intrarea -n colon 6,4 L *,6, -n colonul transversal 6,6 L
*,! i -n colonul descendent ,* L *,*: scăderea valorii p)/ului de la ,& L *,& pe traseul dintre ileul terminal i intrarea -n colon se datorează prezen0ei acizilor rai cu lan0 scurt care apar prin fermenta0ia bacteriană a polizaaridelor: *
caracteristici de permeabilitate diferite de cele din por0iunile superioară i mi%locie
ale tractului astrointestinal, ceea ce determină un flu7 medicamentos lent sau ciar neli%abil prin mucoasa colonică: 11
*
un timp de tranzit mai lun colonul prezintă micări de sementare i propulsive
care cresc reten0ia de material -n colonul ascendent i cecum sau determină o avansare lentă a fecalelor către rect: *
o activitate enzimatică mai redusă sunt prezente enzime precum polizaaridaza,
lucozidaza ce deradează carboidra0ii sau proteaza, implicată -n diestia proteică: *
o microfloră bacteriană boată IB## / IB#2 ufc1ml, const(nd -n apro7imativ 4** de
specii bacteriene anaerobe i un număr redus de funi, ale căror necesită0i eneretice sunt satisfăcute pe baza diferitelor tipuri de substrat care trec nedierate din intestinul sub0ire : *
o receptivitate mai mare fa0ă de promotorii de absorb0ie a substan0ei
medicamentoase. 5ceste caracteristici au fost utilizate -n dezvoltarea sistemelor cu eliberare diri%ată la nivelul colonului. Direcţionarea cedării colonice a substan0elor medicamentoase se bazează, aadar, pe
următoarele mecanisme: 9 mecanisme specifice: *
=e7ploatareaM p)/ului variabil din colon, prin utilizarea unor polimeri sensibili la
p), respectiv polimeri de acoperire enterică (sisteme de eliberare utilizând polimeri sensibili la pH: *
activarea coenzimelor colonice i e7isten0a unui mediu ambiental reducător creat
de microfloră bacteriană (sisteme de eliberare controlată pe cale enzimatică: 9 mecanisme nespecifice8 / aplicarea unor -nveliuri a căror dizolvare1dezareare este dependentă de timp (sisteme de eliberare dependente de timp : -nveliurile sunt constituite tot din
polimeri enterosolubili, av(nd rosimi mai mari, care pot să men0ină produsul intact p(nă ce a%une -n colon:
12
/ eliberarea controlată de creterea presiunii -n lumenul colonului, datorată undelor peristaltice. $istemele acoperite enteric sunt cele mai uzuale i constituie ma%oritatea preparatelor comerciale disponibile pentru 0intire colonică. ?otui, acestea au dezavanta%ul că o cantitate -nsemnată de substan0ă medicamentoasă poate fi eliberată -n intestinul sub0ire -nveliurile fiind enterosolubile, -nainte ca sistemul de eliberare să a%ună -n colon. ai mult, diferen0a de p) dintre intestinul sub0ire i cel ros nefiind foarte pronun0ată, este dificil de realizat o eliberare reproductibilă a substan0ei medicamentoase. i sistemele cu cedare dependentă de timp au dezavanta%ul că nu sunt capabile să sesizeze varia0iile survenite -n timpii de tranzit lobal prin tractul astrointestinal. ;iind tot sisteme acoperite enteric, acestea pot depăi varia0ia mare a timpului de tranzit prin stomac, dar varia0iile in vivo ale timpului de tranzit -n intestinul sub0ire pot conduce la eliberarea substan0ei medicamentoase fie la acest nivel, fie -n colonul terminal. Cea mai avanta%oasă cale pentru diri%area specifică a eliberării substan0ei medicamentoase la nivelul colonului o reprezintă sistemele din care substan0a medicamentoasă este cedată prin activare bacteriană, cauzată de microflora boată din colon, respectiv de ac0iunea enzimelor produse de aceasta. 5v(nd -n vedere limitele primelor două cateorii de sisteme, au fost investiate i alte strategii de formulare! bazate pe mecanisme nespecifice 8 *
combinarea unor -nveliuri enterice cu -nveliuri barieră a căror dizolvare este
dependentă de timp: *
utilizarea unor sisteme de -mbibare care pot e7pulza substan0a medicamemtoasă
tenoloia
utilizarea de sisteme erodabile tenoloia Ealet:
*
e7ploatarea tranzitului -ncetinit din colon, prin formularea unor sisteme peletizate 13
care favorizează re0inerea peletelor -n colonul ascendent p(nă ce acestea eliberează complet substan0a medicamentoasă. %. #isteme cu eliberare colonică diri$ată pe cale bacteriană
;lora bacteriană are rol -n fermenta0ia diestia carboidra0ilor i proteinelor se opune colonizării cu bacterii patoene e7oene i contribuie la metabolizarea unor compui străini de oranism, precum sulfalazina, acizii nicotinic, uric i salicilic, levodopa, lactuloză, dio7ină, ciclama0i etc. 5ceste sisteme se bazează pe utilizarea de prodrouri sau polimeri ce con0in leături azo/ i care sunt derada0i selectiv de enzimele provenind din flora bacteriană colonică azo/reductaze. "zo#prodroguri
ipsalazina &/55$ azo/leat de p/amino ipurat: 14
* *
balsalazina &/55$ azo/leat de 4/aminobenzoil licină: olsalazina sunt reunite două molecule de &/55$, una ac0ion(nd ca transportor
pentru cealaltă, sinura aflată -n uz.
ob0inerea de
prodrouri
polimerice cu
leături azo -ntre
polimeri i
entitatea
medicamentoasă, s/
au utilizat diveri
polimeri sintetici
sau naturali. ?otodată, unii
azopolimeri au fost
evalua0i i sub
aspectul utilizării
lor ca -nveliuri
pentru nuclee
medicamentoase.
intre polimerii
investia0i, se pot
aminti8
/copolimeri de
polistiren i
idro7imetacrilat,
lea0i cu azobenzen
pentru eliberarea
de insulina i
vaso presină: /de7trani
con%ua0i cu
napro7en, de7ametazon, acid roflodi7ic: /ciclode7trine con%uate pentru acid difenilacetic. "a utilizarea compuilor cu leături azo/, trebuie avut -n vedere nu doar poten0ialul redo7 la care se poate asiura o reducere eficientă a func0iilor azo/ la amino, ci i ecilibrul dintre idrofilia i idrofobia polimerului, necesar pentru a furniza o rezisten0ă adecvată -nveliului la ac0iunea fluidului astric sau intestinal. 15
$olizaharide
eoarece azo/deriva0ii sunt considera0i entită0i cimice noi, care reclamă studii to7icoloice detaliate -nainte de a fi utilizate -n sisteme de eliberare a substan0elor medicamentoase, s/a urmărit posibilitatea utilizării unor polizaaride naturale -n formularea sistemelor de eliberare colonică, ca aen0i matriceali sau de acoperire.
&. #isteme de eliberare colonică utiliz'nd polimeri sensibili la p(
16
5ceste sisteme folosesc pentru acoperire polimeri cu solubilitate dependentă de p), fiind bazate pe diferen0a de p) dintre intestinul ros i por0iunea distală a intestinului sub0ire. p)/ul -n ileul terminal i -n colon este mai mare dec(t -n oricare altă reiune a tractului astrointestinal i, de aceea, formele farmaceutice care se dezinterează la un p) ridicat sunt potrivite pentru o eliberare specifică -n această reiune. ?otui, deoarece p)/ul este mai mare -n reiunea terminală a ileului /! dec(t la nivelul cecumului &,&/, i formele farmaceutice sunt deseori -nt(rziate la %onc0iunea ileo/cecală, se impune o selectare atentă a compozi0iei -nveliului enteric i a rosimii acestuia pentru a fi siuri că desfacerea nu apare p(nă ce forma farmaceutică nu se deplasează prin %onc0iunea ileo/cecală de la ileul terminal către cecum.
Eudrait " Eudrait $
p(5,*
2* 2*
p(6
p(6,5
p(*
p(*,5
p(%
!*/#2*
2*/4*
#&
#&
#&
2*
2*
#2*
2*/3*
#&
?abelul #. Hiteza de dizolvare a peliculelor de Eudrait dependent de p) -n minute
5lte e7emple de polimeri utiliza0i -n acoperirea enterică sunt redate -n tabelul 2. 17
?abel 2.
aloare p(
-enumire
+roducător
comercială
5cetoftalat de celuloză
6,*/6,4
C5< 5Ouacoat C<
)idro7ipropilmetil celuloză
4,!
)<C< &* )<&*
Eastman $in/Etsu
ftalat &* )idro7ipropilmetil celuloză
&,2
)<C< && )<&&
Eastman $in/Etsu
&,*
$ureteric
ftalat &&
Eastman ;C
Colorcon
5sacolP / con0ine 4** m mesalazină1comprimat: se prezintă sub formă de comprimate acoperite cu Eudrait $ pentru eliberare la p) Q :
*
$alofalAP / con0ine mesalazină 2&* m1comprimat: comprimatele sunt acoperite cu Eudrait ":
*
ipentumP / con0ine olsalazină sodică 2&* m1capsulă sau &** m1comprimat: leătura azo/ a dimerului este scindată de microflora colonică fi. #6.
1. #isteme cu colonică dependentă de timp
eliberare
18
B ultimă metodă de 0intire colonică utilizează timpul ca element declanator al eliberării. ?impul de pasa% al formelor farmaceutice din ură către colon este acum bine cunoscut, ra0ie oportunită0ilor oferite de tenica scinti/rafică. $pre deosebire de fenomenul de olire astrică, care este un proces foarte variabil, timpul de tranzit intestinal este mai pu0in variabil, fapt ce constituie un avanta% pentru formularea acestor preparate. n sistemele cu eliberare colonică dependentă de timp, -nveliurile sunt constituite din polimeri sintetici nebio/deradabili utiliza0i frecvent ca e7cipien0i -n sisteme cu eliberare controlată. $istemele sunt formulate -n diverse variante. e e7emplu, -ntr/o astfel de variantă, polimerii se -ncorporează -n nucleul medicamentos, peste care se aplică un -nveli enteric care previne eliberarea substan0ei medicamentoase -n stomac i determină cedarea -n por0iunea terminală a ileului sau dacă perioada de laten0ă este suficientă de 3/4 ore, -n colon. ntr/o altă variantă, stratul e7terior neenteric este -nlocuit complet cu un strat enteric, ceea ce determină un mecanism de cedare dependent total de timp.
+n sistem de eliberare utiliz(nd acest concept este sistemul $ulsincapR $cerer $ "td.. Ca aspect, sistemul este similar unei capsule elatinoase tari, dar corpul este idrosolubil. Con0inuturile sunt re0inute -n corp prin intermediul unui dop de idroel care este acoperit cu un capac idrosolubil fi. #. 19
acă este necesar, -ntreaa unitate poate fi apoi acoperită cu un polimer enteric pentru a evita problema evacuării astrice variabile ce influen0ează eficien0a dizolvării.
&n vivo! după dizolvarea capsulei, idroelul -ncepe să se onfleze, iar c(nd
-mbibarea atine un punct critic, dopul crapă corpul capsulei i con0inuturile sunt eliberate. ?impul la care se produce acest lucru este dependent de proprietă0ile dopului.
20
