Sistema Vestibular

Temas Selectos de Neurociencias II Ed. Javier Velázquez Moctezuma UAM - PUIS 2001

EL SISTEMA VESTIBULAR: ASPECTOS GENERALES Y NEURODESARROLLO Amira del Rayo Flores Urbina, Salvador Galicia Isasmendi y Gabriela Ollyni Gómez Rivera Instituto de Fisiología Laboratorio de Neurobiología Benemérita Universidad Autónoma de Puebla

ESTRUCTURA DEL SISTEMA SISTEMA VESTIBULAR Todos los organismos han desarrollado receptores sensoriales para orientarse en diferentes ambientes (Figura 1). De entre los receptores sensoriales, el sistema vestibular es probablemente el más sofisticado porque forma parte de un sistema multimodal que coordina la información recibida de varios sistemas sensoriales. El sistema vestibular proporciona la información que el sistema nervioso central requiere para determinar la posición de la cabeza, así como la velocidad y dirección de los movimientos a los que es sometida. Esta información es integrada a nivel central, donde aunada con aquella propioceptiva y visual, permiten permiten establecer esquemas de la posición y la dinámica de los desplazamientos del organismo (110). Este proceso complejo depende, por tanto, del entorno visual y del control de la posición de los ojos, por una parte y, por otra, de la información que se deriva de los sistemas somatosensorial y vestibular. El sistema vestibular consta de órganos otolíticos (utrículo y sáculo) que responden a aceleraciones lineales, y de canales semicirculares (anterior, posterior y lateral) que están dispuestos en forma ortogonal entre sí y que responden a aceleraciones angulares. En cada una de estas estructuras se encuentran células sensoriales mecanorreceptoras (células ciliadas) localizadas en zonas específicas: en las crestas de las ámpulas en el caso de los canales

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El sistema sistema vestibular: aspectos generales y neurodesarrollo

semicirculares, y en las máculas en el caso de los órganos otolíticos.

A

B

C

D

E

Figura 1. Representación esquemática de los órganos vestibulares en el pez (A), anfibio (B), reptil (C), ave (D) y mamífero (E) aa , ámpula anterior; as d, ducto semicircular anterior; bp, papila basilar; c, cóclea; cc, crúz común; l , lagena; la ,ámpula lateral; lm , mácula lagena; ls d, ducto semicircular lateral; mn , mácula neglecta; pa, ámpula posterior; psd , ducto semicircular posterior; s, sáculo; sm , mácula sacular; u , utrículo; um , mácula utricular (Modificado de 55, 20).

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semicirculares, y en las máculas en el caso de los órganos otolíticos.

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Figura 1. Representación esquemática de los órganos vestibulares en el pez (A), anfibio (B), reptil (C), ave (D) y mamífero (E) aa , ámpula anterior; as d, ducto semicircular anterior; bp, papila basilar; c, cóclea; cc, crúz común; l , lagena; la ,ámpula lateral; lm , mácula lagena; ls d, ducto semicircular lateral; mn , mácula neglecta; pa, ámpula posterior; psd , ducto semicircular posterior; s, sáculo; sm , mácula sacular; u , utrículo; um , mácula utricular (Modificado de 55, 20).

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De la parte apical de las células ciliadas emanan entre 50 y 100 estereocilios y un cilio verdadero que se localiza excéntricamente, llamado kinocilio, el cual tiene el arreglo característico 9+2 de sus proteínas estructurales, mientras que los es tereocilios presentan un núcleo núcleo de actina semejante al de las microvellosidades (1). La célula ciliada está en contacto con un líquido llamado endolinfa por su parte apical, mientras que otro líquido, la perilinfa baña su extremo basal. La composición química diferente de ambos líquidos hace que la célula encuentre en el exterior de su membrana apical una concentración alta + + de iones K y baja de iones Na , mientras que en su membrana basal las concentraciones concentraciones están invertidas.

Figura 2. Polaridad del haz ciliar dentro del epitelio sensorial. La flecha indica la dirección del movimiento que estimula la célula receptora B. Localización relativa de los estereocilios y el kinocilio, vistos en un corte perpendicular al haz ciliar (Tomado de 34). C. Cresta y cúpula del canal semicircular del mono (Tomado de 5).

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La localización del kinocilio y la posición de los estereocilios (colocados en orden decreciente con el mayor de ellos cercano al kinocilio) define morfológicamente una polarización funcional de las células ciliadas, ya que éstas juegan un papel importante en el proceso de transducción mecanoeléctrica (11) (Figura 2). Se han descrito dos tipos de células ciliadas de acuerdo a la forma en que establecen contacto con los axones que las inervan: a) células tipo I que tienen forma de botella de cuello angosto y hacen contacto con una terminal aferente que envuelve totalmente a la célula (39) y b) células tipo II, que son cilíndricas y reciben terminales aferentes en forma de botón (54). Este último tipo de células, es considerado filogenéticamente más antiguo (3), y se encuentra formando las crestas de peces y anfibios (20, 102). Las células tipo I aparecen en los reptiles y son filogenéticamente más recientes. Las células ciliadas poseen una serie de canales iónicos en su parte basolateral, los cuales han sido estudiados mediante técnicas de fijación de voltaje y de corriente que han revelado diferencias en términos de la expresión de canales iónicos y su papel funcional. Los principales canales iónicos + 2+ expresados por las células ciliadas vestibulares son canales de K y de Ca , sin embargo también han sido descritos canales inespecíficos (42, 92). Los canales + de Na usualmente no están presentes en células ciliadas vestibulares maduras, aunque podrían estar presentes en células ciliadas auditivas (27, 92, 105). Es importante destacar que los diferentes canales iónicos no están igualmente distribuidos entre las células ciliadas. Estas diferencias podrían estar relacionadas con su sensibilidad a la frecuencia, ganancia y propiedades dinámicas, y podrían mostrar especificidad en función de la especie con la que se trabaje (10).

EL PROCESO DE TRANSDUCCIÓN MECANOELÉCTRICA En el sistema vestibular, la transducción es la conversión de la energía mecánica contenida en el estímulo externo (movimientos de la cabeza) en cambios eléctricos dentro de la célula ciliada (44). La transducción en las células ciliadas ocurre pocos µseg después de una deflexión positiva del haz ciliar, sugiriendo que la transmisión del estímulo mecánico no se lleva a cabo mediante sistemas de segundos mensajeros –lo que implicaría un retardo de algunos cientos de mseg– sino que éste es comunicado directamente al canal iónico. El cana l de transducción se localiza cerca del extremo distal de los estereocilios (48) y se considera como un canal catiónico inespecífico, pero ya


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+

que el K es el ión positivo más abundante en el espacio endolinfático, la + apertura de estos canales generaría una corriente entrante de K que despolarizaría la membrana citoplasmática (94). Los estereocilios están conectados entre sí por proteínas denominadas uniones de punta (tip -links). La deflexión del has piloso cambia la tensión de estas uniones y brinda la energía necesaria para la apertura del canal, que en consecuencia se encuentra en fase con el desplazamiento de los estereocilios (74). El movimiento de los cilios en dirección del kinocilio provoca una despolarización en estas células, mientras que un movimiento en la dirección opuesta da lugar a una hiperpolarización (44). De esta forma, la inclinación de los cilios provoca cambios en el potencial de membrana y en la liberación de neurotransmisor por parte de la célula ciliada, determinando finalmente un cambio en la frecuencia de descarga de las fibras aferentes con las cuales hacen sinapsis las células ciliadas en su porción basal.

NEUROTRANSMISIÓN AFERENTE Las células ciliadas hacen contacto sináptico con neuronas aferentes, las cuales son de tipo bipolar, están mielinizadas, tienen su soma en el ganglio de Scarpa y establecen sinapsis con los núcleos vestibulares a nivel del tallo cerebral o directamente con neuronas del cerebelo. La posibilidad de que la transmisión sináptica entre células sensoriales y neuronas aferentes sea de naturaleza química, se sustenta en evidencias morfológicas y electrofisiológicas (20, 84-85, 107). Se sabe además, que esta transmisión se lleva a cabo mediante mecanismos similares a los de otras sinapsis químicas bien conocidas (16, 21). Por ejemplo, se ha demostrado la presencia de un retardo sináptico y la ocurrencia de potenciales postsinápticos excitatorios (EPSPs) miniatura espontáneos, en el sáculo del pez dorado (29, 46). En la sinapsis aferente del sistema vestibular de diversas especies, se ha registrado una actividad eléctrica basal que es debida a la liberación espontánea del neurotransmisor por parte de la célula ciliada, que posiblemente se trate de un aminoácido excitador del tipo del glutamato, aunque existen otros aminoácidos endógenos, tales como el aspartato y el homocisteato, capaces de activar a los receptores glutamatérgicos (51, 70), los cuales son de dos tipos: NMDA y no-NMDA (Kainato, AMPA y metabotrópicos).

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Los primeros reportes del efecto excitador del glutamato en órganos vestibulares fueron hechos en el laberinto aislado de la rana (4) y en el canal semicircular lateral del gato (15). Otros investigadores (98) encontraron un efecto despolarizante postsináptico del glutamato y un efecto facilitador en la frecuencia de descarga aferente. Este grupo sugirió la presencia de autorreceptores en la célula ciliada. En el vestíbulo del axolotl se han descrito las respuestas a kainato, 2+ quiscualato y NMDA (87). Los autores reportan que en condiciones de bajo Ca 2+ y alto Mg en el baño de la preparación, los agonistas glutamatérgicos son capaces de inducir el disparo de las fibras aferentes vestibulares y que los antagonistas en solución normal inhiben la respuesta a estimulación mecánica. La potencia mostrada por los agonistas y por los antagonistas, sugirió que el receptor implicado es de tipo no-NMDA localizado postsinápticamente. Mediante técnicas inmunocitoquímicas se ha detectado la presencia de glutamato y aspartato en las celulas ciliadas vestibulares (40, 95). Algunos autores proporcionaron datos que hicieron pensar en un sitio dual de acción para el glutamato (por ejemplo, en la misma célula ciliada y en la dendrita aferente) (75). Este grupo inhibió la liberación del neurotransmisor de la 2+ célula ciliada incrementando la concentración de Mg o agregando cobalto al baño de la preparación. La respuesta al agregar quiscualato, kainato o NMDA fue una pérdida de la facilitación de la descarga aferente, pero no de la despolarizacón lenta de éstas fibras. Quiscualato y kainato fueron más potentes que NMDA, sugiri endo que los receptores a glutamato del canal semicircular de la rana son principalmente del tipo no-NMDA. También se han realizado trabajos en los que se ha estudiado la farmacología glutamatérgica del vestíbulo en el sáculo del pez dorado y se ha encontrado que los antagonistas glutamatérgicos operan a nivel pre y postsináptico (91). Kataoka y Ohmori (50) emplearon la técnica de parche de membrana perforado con nistatina en células ciliadas de cóclea de pollo y en células granulosas del cerebelo, las cuales son extremadamente sensibles a g lutamato. El procedimiento experimental consistió en colocar muy cerca a estas dos células y registrar en la célula granulosa mientras despolarizaban a la célula ciliada. Encontraron que la despolarización de la célula ciliada ocasionaba la activación de los receptores NMDA en las células granulosas. Kataoka y Ohmori fueron capaces de bloquear la respuesta en la célula granulosa con un antagonista del receptor NMDA, el 2-amino-5-fosfonovalérico (APV o AP5). Estos estudios son de los más convince ntes en la demostración de la liberación


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de un neurotransmisor. Puede puntualizarse que la actividad detectada por la célula granulosa cerebelar y su antagonismo por APV solamente indican que el agente responsable de tal acción es el glutamato o un análogo de éste. Por medio de hibridación in situ , inmunohistoquímica y reacción en cadena de la polimerasa por la transcriptasa reversa (RT-PCR) se ha mostrado la presencia del RNA mensajero del receptor NMDA en el ganglio vestibular de la rata y el cobayo (67, 28). Existen reportes con técnicas electrofisiológicas que sugieren que los receptores NMDA participan en la actividad espontánea aferente en el vestíbulo del axolotl, pero que su activación no es esencial para las respues tas a estímulos mecánicos breves (88), sino que requieren para ser activados una despolarización sostenida, codificando así la duración del estímulo y participa ndo en respuestas ada ptativas y plást icas del sistema (89). Estos resultados son congruentes con la idea de que la descarga aferente vestibular en reposo y la respuesta a estimulación mecánica pueden ser moduladas diferencialmente (37). 2+

La dependencia de Ca en la liberación de cualquier neurotransmisor putativo es un elemento importante en el apuntalamiento de su papel funcional, y tal característica por parte del glutamato en los órganos vestibulares de la rana ha sido reportada (111). Sin embargo, a pesar de todos los trabajos mencionados anteriormente, hay aún controversia sobre la naturaleza del neurotransmisor entre célula ciliada y neurona aferente. En vertebrados inferiores, la síntesis del GABA a partir de 3 H-glutamato fue reportada para el vestíbulo del pez, implicando la presencia de la enzima de síntesis del GABA, la glutamato descarboxilasa (GAD) (25). Posteriormente, otro grupo de investigadores encontró que la GAD media la síntesis del GABA empleando al glutamato como precursor en el vestíbulo del pollo (para revisión ver 65). En otros estudios, la misma GAD fue identificada en homogenados del vestíbulo de la rana, cobayo y rata (53) y en estudios de inmunotransferencia se confirmó la presencia de dos formas de GAD con pesos moleculares de 54 y 67 kDa, similar a aquellas encontradas en el sistema nervioso central (65). Además de estas evidencias hay reportes de la presencia de GAD y GABA tanto durante el desarrollo como en sinapsis maduras en especies como el pollo, el cobayo y la rata (47, 63). Respecto a la localización de la GAD hay estudios que indican que se encuentra en el citop lasma de las células ciliadas de los órganos vestibulares del pollo (96), del cobayo (52) y de la rata (65). Una vez identificada la enzima de síntesis y el mismo GABA, algunos investigadores se dieron a la tarea de identificar un sistema de recaptura del GABA en la cresta ampular del pollo, encontrando

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El sistema vestibular: aspectos generales y neurodesarrollo +

que este sistema es dependiente de Na y energía (64). Posteriormente la enzima de degradación del GABA en el sistema nervioso central, la GABA transaminasa (GABA-T), fue localizada por técnicas de inmunocitoquímica en terminales aferentes en forma de cáliz y en células del ganglio de Scarpa en el pollo y en el cobayo (52, 96). Además de estas evidencias hay trabajos en los que se han identificado receptores postsinápticos a GABA. Estudios inmunocitoquímicos mostraron la presencia de receptores GABAA en las fibras aferente de la cresta ampular de la rata, del hámster y del ratón (26). Sin embargo, a pesar de todas la evidencias de una posible participación del GABA en la neurotransmisión aferente vestibular existen dudas al respecto por ser un transmisor inhibidor. Una posible explicación es que, cuando el potencial de equilibrio del ión Cl se encuentra por arriba del potencial de membrana, la activación del receptor a GABA produce una corriente entrante. En contraste, a potenciales de equilibrio más negativos que el potencial de membrana se genera una corriente de tipo saliente, lo que podría explicar el posible funcionamiento en una sinapsis excitadora, de un neurotransmisor considerado tradicionalmente como inhibitorio, en analogía a lo que ocurre en la médula espinal (80), en neuronas de corteza olfatoria aislada (7) y en células del neoestriado in vitro (66). Meza (62) ha propuesto que posiblemente el GABA coexista con el glutamato respondiendo a estímulos distintos sobre la célula ciliada y que su acción fuese de retroinhibición, o que, alternativamente, las poblaciones celulares sean heterogéneas y funcionen con neurotransmisores distintos.

NEUROTRANSMISIÓN EFERENTE Los receptores auditivos y vestibulares reciben una inervación eferente originada en el cerebro. La localización de los cuerpos celulares de fibras eferentes, normalmente agrupados en el tallo cerebral cercano a los núcleos vestibulares, ha sido extensamente investigada por medio de métodos electrofisiológicos y morfológicos, en casi todos los vertebrados(para revisión ver 38). Las terminales eferentes hacen contacto sináptico directo con las células ciliadas tipo II, pero también forman conexiones postsinápticas con aferentes en forma de cáliz de células ciliadas tipo I. En contraste al órgano de Corti donde las neuronas eferentes son al parecer puramente inhibidoras, las eferentes vestibulares han mostrado ser inhibidoras, excitadoras o mixtas (38).


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Estudios inmunohistoquímicos, electrofisiológicos y farmacológicos han proporcionado suficiente evidencia de que la acetilcolina (ACh) es el principal transmisor liberado de la mayoría de sinapsis eferentes (38, 53). La ACh actúa sobre dos clases de receptores: nicotínicos y muscarínicos. La mezcla de excitación e inhibición que producen las eferentes sobre la actividad aferente podría depender de los múltiples tipos de receptores colinérgicos presentes. Se ha reportado que la aplicación de ACh en el laberinto aislado de la rana provocó ambos cambios, facilitadores e inhibidores en la frecuencia de descarga aferente, predominando el efecto facilitador mediado aparentemente por receptores muscarínicos, puesto que es bloqueado por atropina y remedado por muscarina (38). En otros estudios, la estimulación eléctrica de axones eferentes suprimen la descarga aferente y este efecto podría ser bloqueado por antagonistas nicotínicos (77). La aplicación directa de ACh causa pequeños incrementos o decrementos en corrientes salientes de células ciliadas aisladas de la cresta del canal semicircular de la rana. Algunos de estos efectos pueden ser bloqueados por atropina (43). Una variedad de estudios histológicos y moleculares han demostrado la expresión de receptores nicotínicos y muscarínicos en órganos vestibulares en el humano y en la rata. Los cinco subtipos de receptores muscarínicos a ACh (M1M5) han sido identificados (101). Las subunidades del receptor nicotínico a ACh han sido también identificadas en el sistema vestibular de la rata (41, 2), en especial, la subunidad ? 9, que también está expresada en órganos vestibulares del ratón y del pollo, sugiriendo que esta subunidad podría ser uno de los mediadores del señalamiento colinérgico eferente en la periferia vestibular (56). La ACh no parece ser el único transmisor utilizado por las neuron as eferentes, otros péptidos coliberados con ACh son el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) (93), las encefalinas (100), la sustancia P (69, 109) y el neuropéptido Y (83).

CARACTERIZACIÓN DE LA ACTIVIDAD ELÉCTRICA ESPONTÁNEA DE LAS AFERENTES VESTIBULARES Las propiedades de descarga de las fibras aferentes vestibulares han sido descritas en mamíferos (35), en aves (108) y en vertebrados inferiores (45, 57). Se ha reportado que la regularidad de descarga de las aferentes vestibulares depende de dos factores: de la entrada sináptica y de sus propiedades intrínsecas. Además, con estudios morfológicos y de ultraestructura se encontró que los patrones de inervación periférica y la morfología de la terminal están también involucrados (32-33, 108).

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Se han identificado tres tipos de terminaciones aferentes en la cresta de los canales semicirculares de mamíferos por medio de marcaje intra-axonal de fibras con peroxidasa de rábano: las unidades tipo cáliz que inervan células ciliadas tipo I, las terminaciones en forma de botón que conectan varias células ciliadas tipo II, y las dimórficas que inervan ambos tipos de células ciliadas. Los diámetros de los axones son mayores para las terminaciones tipo cáliz y más pequeños para las tipo botón (33) (Figura 3).

e

f

g

Figura 3. Terminales aferentes vestibulares en la cresta ampular de la chinchilla, teñidas con peroxidasa de rábano aplicada extracelularmente. Terminales en forma de cáliz (a,b), dimórficas (c) y en forma de botón (d), así como su ubicación respectiva en las regiones central (e) intermedia (f) y periférica (g) de la cresta ampular. En el panel inferior se muestra la descarga espontánea regular e irregular característica de las neuronas aferentes del órgano vestibular que se correlacionan con las fibras delgadas y gruesas respectivamente. Las células pertenecen a la cresta del canal semicircular del mono ardilla (Tomado de 34).


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En todas las especies estudiadas, las fibras aferentes se han clasificado con base en la regularidad de su descarga espontánea, tomando en cuenta el coeficiente de variación (CV) de intervalos entre espigas (35). Se ha encontrado que las terminaciones en forma de cáliz descargan irregularmente, las dimórficas presentan un patrón de descarga que depende de la zona en la que se originen: las que provienen de la zona central de la cresta tienen una descarga más irregular que las provenientes de la zona periférica. Finalmente, las aferentes que terminan en forma de botón, se caracterizan por presentar una descarga regular (33). Hay reportes de que las fibras irregulares tienden a responder de manera fásica a la estimulación mecánica, mientras que las regulares tienen respuestas tónicas, esto se ha encontrado en el ámpula del canal semicircular del pollo (108). A pesar de que los patrones de descarga espontánea: regulares e irregulares han sido estudiados en diferentes especies, sólo se han empleado modelos animales adultos, por lo que se desconoce cuando se da tal diferenciación a lo largo del desarrollo embrionario. Estudios sobre el neurodesarrollo han proporcionado información sobre la maduración morfológica de las estructuras periféricas vestibulares (22, 61, 68, 86, 99), así como de la ontogénesis de la inervación aferente (24, 18, 103-104). Sin embargo, debido al inicio temprano de la maduración en estas estructu ras y a las dificultades para registrar electrofisiológicamente su actividad espontánea, solo hay pocos datos disponibles sobre aspectos funcionales de su desarrollo postnatal (12-13, 17, 76). A pesar de eso, la correlación entre la maduración de la actividad eléctrica espontánea y el desarrollo embrionario podría proporcionar información valiosa respecto al procesamiento de señales vestibulares a nivel periférico. Es por esto que decidimos hacer una revisión general sobre el desarrollo del sistema vestíbulo-coclear en el embrión de pollo y la emergencia de las conductancias iónicas y la excitabilidad en sus elementos esenciales, pero dado que no hay trabajos en aferentes vestibulares usamos como modelo análogo a las aferentes del ganglio coclear. También es necesario precisar que todos estos trabajos se han llevado a cabo en células aisladas en cultivo y en rebanadas, pero no se han realizado en preparacionesin vitro íntegras.

EL DESARROLLO DEL SISTEMA VESTÍBULO-COCLEAR EN EL EMBRIÓN DE POLLO (Gallus domesticus) a) Sinaptogénesis

El ganglio vestíbulo-coclear es una entidad discernible en el embrión de pollo al segundo o tercer día de incubación (E2-E3); las células que dan

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origen a sus elementos neuronales migran desde la vesícula ótica, mientras que las células de soporte y de Schwan se derivan de la fracción cefálica de la cresta neuronal (14). Para E4-E5 el ganglio vestíbulo-coclear se ha divido ya en las porciones que más tarde darán lugar a sus componentes vestibular y auditivo, cuyas células mediante proyecciones periféricas tempranas comienzan a invadir el epitelio sensorial del otocisto y a esbozar los primeros contactos alrededor de E6 (24, 103). En el vestíbulo, al igual que en la cóclea, la sinaptogénesis temprana (E8-E9), caracterizada por una amplia ramificación de las fibras que han ingresado al epitelio sensorial, coincide con la diferenciación de las células ciliadas que hasta entonces permanecían indistinguibles respecto de las células epiteliales (104). En E11-E13, fase conocida como sinaptogénesis intermedia, las fibras aferentes desarrollan grandes ensanchamientos en la base de las células ciliadas, pero la mayoría de ellas no forman este tipo de estructuras y consecuentemente sufren hipertrofia. En la sinaptogénesis tardía comprendida entre los días E14E17, los ensanchamientos son sustituidos por las terminales sinápticas maduras (24, 103). El patrón maduro, en cuanto al tipo de fibras de la cres ta ampular, puede observarse a partir de E13. Las fibras finas, medias y colosales son diferenciables en esta etapa siguiendo la distribución característica descrita en otras especies (8-9, 23). Las fibras delgadas predominan en la periferia de la cresta y forman terminaciones en forma de plexo en la base de las células ciliadas tipo II. Las fibras de medio calibre presentan una localización más central y forman grandes ramas horizontales por debajo de la capa de las células ciliadas, sus brazos dan lugar a cálices pequeños y a finas terminales plexiformes. Por último, las fibras colosales, ubicadas principalmente en el centro de la cresta, forman grandes cálices alrededor de una o varias células ciliadas tipo I, además de formar sinapsis axo -somáticas de paso sobre las células principales del núcleo tangencial, por medio de terminales en forma de “cuchara” y se proyectan a otros núcleos vestibulares incluyendo el retrotangencial (24). La rama interna del nervio vestibular formada por los axones de las células ganglionares sigue un patrón de desarrollo similar al de la rama periférica, es decir, un periodo de extensa ramificación seguido de la formación de cuerpos de gran tamaño en aposición con los somas de las células blanco y la desaparición de las ramas que no presentan la for mación de tales procesos.


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Sin embargo, la sincronía de dichos eventos es mínima en las etapas temprana e intermedia de la sinaptogénesis, ya que la invasión de las fibras a nivel central antecede a la invasión de la rama periférica hacia el otocisto, además la formación de bifurcaciones a nivel periférico es previa a la ramificación central. A pesar de ello, una vez iniciada la sinaptogénesis tardía, ambas terminales (periférica y central) igualan temporalmente su desarrollo (24, 73). b) Desarrollo de las conductancias iónicas y la excitabilidad Célula ciliada

En la célula ciliada pueden observarse una serie de cambios que conservan un curso temporal similar. Masetto y cols. (60) estudiaron en rebanadas de crestas ampulares del embrión de pollo, las propiedades de membrana y las conductancias de las células ciliadas entre los días embrionarios E10 y E21. (Figura 4). Los autores observaron que a lo largo de este periodo la capacitancia, la conductancia y el potencial de membrana de las células incrementan su magnitud de manera constante. En E10-E11 las células ciliadas muestran una corriente saliente, dependiente de voltaje de activación lenta y cuyo potencial de inversión es + cercano al potencial de equilibrio del ion K , su cinética es menor que la corriente de rectificación tardía, por lo que los autores la denominaron IK(V). Las curvas de activación e inactivación para esta corriente se mantienen constan tes entre E10 y E21. E12 se caracteriza por la aparición de una corriente que posee un + potencial de inversión cercano al potencial de equilibrio del ión K y constantes de activación e inactivación similares a las reportadas para la corriente transitoria de salida IK(A). Las características cinéticas de esta corriente se manifiestan constantes a lo largo del desarrollo, así como la densidad de corriente (I/Cm ), y la proporción con que IK(V) e IK(A) contribuyen a la corriente total, por lo que éstas parecen incrementarse de manera proporcional con la cantidad de membrana celular. +

2+

La corriente de K dependiente de Ca , IK(Ca), se encontró a partir de E14 y su contribución a la corriente saliente total fue siempre menor al 10 %. En la sinaptogénesis tardía las últimas corrientes en expresarse son del tipo rectificador entrante, Ih e IK1, muy similares a las corrientes del mismo tipo encontradas en el órgano vestibular de palomas adultas (59).

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A

ICa IKv IA IK(Ca)

ICa IKv IA

ICa IKv E10

E14

E12 ICa IKv IA IK(Ca) Ih Ik1

ICa IKv IA IK(Ca) Ih E16

E19-21

B

ICa IKL Ih IKx

I?

E15

E17-21

Figura 4. Representación esquemática de la adquisición de las distintas conductancias membranales en la cresta ampular del embrión de pollo. A. Células ciliadas Tipo II. La inervación aferente es indicada por la terminal en la porción basal derecha y la segunda terminal en E14 indica la aparición de los primeros contactos eferentes. B. Células ciliadas Tipo I. Las cuales son diferenciables morfológicamente de las tipo II en E15, y muestran en E17 una serie de corrientes que se semejan tanto en cinética como en amplitud a las del estado adulto (Modificado de 60). 2+

La corriente entrante a través de canales de Ca dependientes de voltaje, aparece en E10 y exhibe un incremento constante a lo largo del desarrollo, sin encontrarse diferencias significativas en los parámetros dependientes de voltaje de ICa entre los periodos temprano y tardío del desarrollo. Masetto y cols. reportaron en el mismo trabajo que antes de E15 las propiedades de las células ciliadas son lo suficientemente homogéneas como para permitir una diferenciación entre ellas, morfológicamente estas células


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inmaduras semejan células ciliadas tipo II, y que las células ciliadas tipo I sólo pueden ser identificadas después de E15.

Figura 5. A. Secuencia morfogénica de la sinapsis en forma da cáliz entre las células ciliadas tipo I y las fibras aferentes vestibulares en el embrión de pollo. Los contactos de tipo maduro pueden observarse en E16. B. Esto coincide con la expresión de la mayor parte de las conductancias membranales en las neuronas aferentes del ganglio colcear, así como con la aparición de e spigas simil ares a potenci ales de acci ón en el mismo periodo de desarrollo (Modificado de 24, 97).

Ganglio coclear La morfogénesis de la sinapsis coincide con el desarrollo de las conductancias y la excitabilidad de las células del ganglio coclear. En neuronas

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disociadas provenientes de este ganglio, en embriones de pollo entre los días E6 y E17, Valverde y cols. (97) reportaron un incremento gradual del potencial de membrana de las células registradas, así como una reducción de la res istencia de entrada que muestra una alta correlación con los incrementos observados en el diámetro neuronal durante el mismo periodo. Los pulsos cuadrados de corriente despolarizante aplicados a estas células generan a partir de E8 pequeños cambios en forma de espiga en el potencial de membrana, que se incrementan hasta adquirir en E16 la morfología característica de los potenciales de acción mostrados en el animal adulto. (Figura 5). Las corrientes responsables de la generación de estos potenciales pueden ser detectadas desde E6 en el caso de la corriente rectificadora de salida generada + + por K , y a partir de E8 en el caso de la corriente de Na . Esta última presenta una conductancia estable menor a los 200 pS entre los días embrionarios E6 y E12, mostrando un incremento súbito en E13 y manteniéndose constante hasta el nacimiento. +

Por otra parte, la corriente total originada por la salida del ión K muestra un incremento constante desde 200 pA en E6 hasta 1 nA en E17, así como un perfil más complejo en cuanto al número de componentes y a su expresión diferencial durante la ontogénesis. +

+

Para los días E14 y E16 las corrientes tanto de Na como de K so n semejantes a aquellas presentes en el ganglio coclear del ave adulta (106). Núcleos centrales

En neuronas de segundo orden del núcleo vestibular tangencial en el embrión de pollo, se ha observado también una adquisición gradual de distintas + conductancias a K : IK , IK(A), IK(Ca) e IK(DS) . El análisis farmacológico de estas corrientes permitió saber que la corriente rectificadora sostenida sensible a dendrotoxina, KI (DS) , se encuentra relacionada con el establecimiento de los patrones de actividad y que esta corriente se pierde en el estado adulto (30). Usando la técnica de registro intracelular mediante fijación de corriente en rebanadas, se estudiaron las respuestas a pulsos de corriente despolarizantes, de las neuronas de segundo orden de los núcleos vestibulares (72). En E13 y E15-E16 todas las neuronas incluyendo las del núcleo vestibular superior y descendente, generaron un patrón de descarga repetitiva de potenciales de acción, excepto las células principales del núcleo tangencial. En estas edades, mediante despolarización, la gran mayoría de células principales generaron un solo potencial de acción, seguido por acomodación. Además, el mismo grupo de investigación mostró que durante E15 y E16 existe un rápido


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crecimiento y extensión dendríticos que coincide con el cambio en el patrón de actividad de estas neuronas, ya que en edades de 1 y 2 días postnatales, la mayoría de células principales presentó una descarga repetitiva como respuesta a los pulsos cuadrados de corriente. De esta forma, las neuronas de segundo orden de mamíferos y aves que participan en el reflejo vestíbulo-ocular, siguen el mismo patrón de desarrollo cambiando de un patrón primario de descarga fásica a un patrón maduro de descarga tónica. (Figura 6).

B

A E6

E13

E11

E15-

IKv IA IK(Ca) IK(DS)

E13

E21

IKv IKA IK(Ca)

Figura 6. A. Secuencia morfogénica de la sinapsis en forma de cuchara entre las fibras aferentes vestibulares y las neuronas de segundo orden en el embrión de pollo. Este tipo de sinapsis adquiere una morfología similar a la del estado adulto en E13, día en el cual las neuronas de segundo orden del núcleo tangencial (B ), comienzan a presentar más de una espiga como respuesta a pulsos cuadrados de corriente. En E21 la frecuencia de dichas respuestas se incrementa notablemente, siendo la desaparición de la corriente IK(DS) el evento que hace posible tal incremento. Nótese la coincidencia temporal entre la aparición de las conductancias en la células receptoras ciliadas, las neuronas de primer y segundo, así como con los cambios en la excitabilidad neuronal y las transformaciones que toman lugar durante la sinaptogénesis (Modificado de 24,30, 71 ).

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c) Sincronía en la ontogenia de los distintos componentes funcionales

En conclusión puede apreciarse que los elementos periféricos, centrales y los pertenecientes al VIII par craneal en el sistema vestíbulo-coclear embrionario, adquieren tempranamente, de manera similar y sincrónica, las distintas conductancias que más tarde presentarán en el estado adulto. +

Resulta interesante la amplia diversidad de conductancias a K así como sus distintos tiempos de expresión, que pudieran reflejar una participación activa en la maduración de las vías vestibulares como ha sido señalado para + IK(DS) en el núcleo tangencial (72). El papel de las corrientes de K , por tanto, no estaría circunscrito únicamente a la excitabilidad neuronal sino al establecimiento de los distintos patrones de descarga. Whitehead y Morest (103) han señalado que el hecho de que las ramas periférica y central del nervio vestibular en etapas tempranas sigan cursos temporales distintos puede reflejar la existencia de factores de crecimiento locales, en el otocisto y el tallo cerebral, que dirijan la sinaptogénesis en tales etapas. Estos autores además coinciden con Masetto y cols. (60) en señalar que en procesos posteriores del desarrollo, una vez que se ha establecido la vía de contacto entre los elementos periféricos y centrales, vía el nervio vestibular, la actividad en las fibras aferentes pudiese jugar un papel mucho más importante en la determinación de las características morfológicas y funcionales de la vía sensorial, como sucede en otros sistemas (90), lo que explicaría la sincronía que muestran los componentes vestíbulo-cocleares a partir de la sinaptogénesis tardía (E14-E17). 2+

Las corrientes de Ca dependientes de voltaje implicadas en la exocitosis, de aparición temprana (E10) en las células ciliadas (60) y en el ganglio coclear (97) resultarían fundamentales, por t anto, en el establecimiento de los contactos sinápticos. En cuanto a las estructuras accesorias podemos mencionar que los elementos del laberinto membranoso, canales semicirculares y órganos otolíticos, se encuentran presentes y han adquirido su disposición final entre E9 y E11, pero su tamaño continua incrementándose hasta E18 (6). El oído medio se desarrolla mucho antes de E19, pero no es sino hasta este momento en el que ocurre un vaciado de los fluidos dentro del conducto que coincide con el aumento de la sensibilidad auditiva (78). El inicio de las funciones auditiva y vestibular en el Gallus domesticus está claramente relacionado con la morfo e histogénesis del epitelio sensorial,


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de las estructuras accesorias, de los ganglios y de los núcleos centrales en el embrión. Es necesario enfatizar que ningún evento único, aislado, es capaz de desencadenar el inicio de dicha funciones, ya que éste fenómeno se debe a la maduración simultánea y sincrónica de una variedad de propiedades tanto mecánicas como de tipo neuronal, que coincidentemente ocurren entre los días E14 y E17, periodo inicialmente reconocido con base en criterios morfológicos, como sinaptogénesis tardía (24). Difícilmente podemos separar la contribución de cada componente al desarrollo de la funcionalidad de estos sistemas, pero la suma de ellos tiene como consecuencia final el inicio prematuro de las funciones auditiva y vestibular. A pesar de la multiplicidad de elementos temporalmente correlacionados, descritos hasta el momento, es posible apreciar que los primeros indicios de potenciales provocados en los ganglios cocleares (E11), son respuestas poco sincronizadas de baja amplitud, y que al igual que sus umbrales de activación sufren cambios constantes que se continúan aun después del nacimiento (82). Es más, el espectro de las frecuencias a las cuales este órgano puede responder sólo corresponde, en el pollo neonato, a la parte baja de la escala que percibe la cóclea en el adulto (78). d) El desarrollo prematuro del Gallus domesticus

Existen especies en las cuales el desarrollo de distintas capacidades sensoriales y motoras se encuentra muy acentuado al nacimiento, lo que significa que éstas alcanzan un grado notable de madurez durante la vida embrionaria. Tal peculiaridad se encuentra relacionada con el nicho ecológico de cada especie, a saber, aquellos organismos cuyo alumbramiento ocurre en praderas o sabanas a campo abierto, ya sean grandes ungulados o aves de nido s terrestres, presentan un desarrollo temprano; puesto que para su supervivencia resulta indispensable el poder desplazarse tras los organismos de su misma especie horas después del nacimiento (31, 36, 49). En el sistema vestíbulo-coclear de los vertebrados podemos observar claramente tal fenómeno al comparar su desarrollo en las aves (58, 71, 79) y en los mamíferos, a estos últimos, el abrigo de terreras y madrigueras les permite prolongar la maduración de este sistema hasta el primer mes de vida postnatal (19, 81). Lo anterior hace suponer que aunque no existen antecedentes directos sobre el desarrollo de las conductancias y patrones de descarga en el ganglio vestibular del embrión de pollo, éstos deben seguir un desarrollo similar al de los elementos vestibulares y cocleares que se han descrito hasta el momento. En nuestro laboratorio estamos realizando experimentos dirigidos a obtener

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información sobre el momento de diferenciación de los patrones de descarga en las neuronas aferentes vestibulares en el embrión de pollo, además de experimentos con agonistas y antagonistas glutamatérgicos y GABAérgicos que permitan dilucidar el papel funcional de cada uno de estos neurotrans misores en el sistema vestibular durante el desarrollo e inferir los cambios en las densidades de sus respectivos receptores en las diferentes edades.

AGRADECIMIENTOS Financiado por CONACyT proyecto J28904-N (AFU)

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Sistema Vestibular

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