Sistem Air di Industri Farmasi
Air adalah salah satu bahan yang penting bagi Industri Farmasi. Ada bermacam-macam mutu air tergantung dari kebutuhan yang berbeda di suatu Industri Farmasi. Pengawasan mutu air terutama mutu mikrobiologis dan kimia perlu mendapatkan perhatian penting di Industri Farmasi terutama dalam menentukan sistem pengolahan air apa yang harus digunakan di Industri Farmasi tersebut.
Air adalah salah satu bahan yang penting bagi Industri Farmasi. Ada bermacam-macam mutu air tergantung dari kebutuhan yang berbeda di suatu Industri Farmasi. Pengawasan mutu air terutama mutu mikrobiologis dan kimia perlu mendapatkan perhatian penting di Industri Farmasi terutama dalam menentukan sistem pengolahan air apa yang harus digunakan di Industri Farmasi tersebut.
Mutu air menurut USP 1. Air bukan untuk minum 2. Air minum (Air PAM) 3. Air murni (USP-Purified water) 4. Air untuk injeksi (USP-Water for injection) 5. Air steril untuk injeksi (USP-Sterile water for injection) 6. Air steril untuk inhalasi (USP-Sterile water for inhalation) 7. Air bakteriostatik untuk injeksi (USP-Bacteriostatic water for injection) 8. Air steril untuk irrigasi (USP-Sterile water for irrigation)
Air bukan untuk minum Biasanya digunakan untuk
steam boiler dan
air pendingin AC.
Air minum - Sumber air minum antara lain: air tanah dalam, air sungai, air kolam. - Khlorinasi adalah metoda yang efektif untuk disinfeksi air dengan kadar khlor bebas sisa minimum 0.2 mg/liter. - Sisa khlor bebas dalam air minum dapat dihilangkan dengan penyaringan melalui karbon aktif. - Menurut cGMP air minum tanpa pengolahan lanjutan tidak boleh digunakan untuk membuat sediaan obat atau sebagai larutan reagen lab, tapi dapat digunakan untuk membuat bahan baku obat.
Air murni dan Air untuk injeksi merupakan komponen atau bahan awal untuk memproduksi produk farmasi dan monografinya tertera di USP. Air murni dapat digunakan untuk proses granulasi basah, sediaan cair bukan injeksi dan sebagai larutan reagen lab. Air steril untuk injeksi, Air steril untuk inhalasi, Air bakteriostatik untuk injeksi dan Air steril untuk irrigasi merupakan produk jadi yang dikemas dan diberi label yang sesuai. Monografi dari produk air ini juga tertera di USP.
Menurut USP Air untuk injeksi hanya dapat dibuat dengan cara destilasi atau melalui Reverse Osmosis. Untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme, air untuk injeksi hendaklah disirkulasi terus menerus pada suhu ≥ 80oC atau pada suhu dingin ≤ 4oC jika cukup data yang mendukung. Air untuk injeksi yang tidak disirkulasi pada suhu panas atau dingin tidak boleh disimpan lebih lama dari 24 jam setelah diproduksi. Air yang disimpan lebih lama dari 24 jam hendaklah dibuang atau digunakan sebagai air bukan untuk injeksi. Meskipun tidak terdapat standar kandungan mikroba absolut untuk air (kecuali untuk status steril) namun menurut cGMP spesifikasi yang sesuai harus ditetapkan oleh tiap Industri Farmasi dan harus selalu dipantau.
Mutu air menurut Ph.EU
Sumber air untuk pembuatan air murni adalah Air Minum (PAM) yang memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan oleh otoritas yang kompeten. Air Murni dapat diproduksi dengan cara destilasi atau penukar ion (ion exchanger) atau cara lain yang sesuai. Air Murni. Adalah mutu air bahan awal untuk membuat sediaan farmasi selain sediaan parenteral. Air Murni dapat dipakai untuk membuat larutan dialisa (dialysis solution) namun harus memenuhi persyaratan kandungan endotoxin bakterinya.
Air Murni Mutu Tinggi (Highly Purified Water ) adalah mutu air bahan awal untuk pembuatan sediaan yang memerlukan air murni dengan spesifikasi mutu biologisnya lebih tinggi dari Air Murni, namun tetap tidak boleh digunakan untuk pembuatan sediaan parenteral. Air Murni Mutu Tinggi diproduksi dengan cara memakai alat Reverse Osmosis dua kali (double-pass reverse osmosis) dilanjutkan dengan penyaringan melalui ultrafiltrasi dan deionisasi. Sumber air untuk pembuatan air murni adalah Air Minum (PAM) yang memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan oleh otoritas yang kompeten. Mutu Air Murni Mutu Tinggi harus memenuhi persyaratan mutu Air untuk Injeksi hanya cara produksinya tidak menggunakan destilasi tapi menggunakan cara lain yang dianggap kurang handal dibandingkan dengan cara destilasi. Oleh karena itu Air Murni Mutu Tinggi tidak boleh langsung digunakan sebagai bahan awal pada pembuatan sediaan yang mempersyaratkan penggunaan Air untuk Injeksi.
Masalah pada air minum akibat kandungan senyawa Besi dan Mangan Adanya kandungan Besi dan Mangan dalam air dapat menyebabkan rasa dan bau yang tidak enak dan juga dapat menimbulkan noda. Karena Besi dan Mangan secara kimia mirip maka keduanya dapat menimbulkan masalah yang sama, yaitu Besi dapat menyebabkan noda coklat kemerahan pada kain, porselain, piring, alat dapur dan juga gelas, sedangkan Mangan dapat menyebabkan noda hitam kecoklatan. Noda yang disebabkan oleh Besi dan Mangan dapat melekat dan menumpuk di saluran air, tangki udara bertekanan, elemen pemanas air dan pelunak air (water softener). Hal ini dapat menyebabkan kerugian karena terjadinya sumbatan pada pipa saluran air, pelunak air cepat jenuh maka harus sering diganti, demikian juga elemen pemanas air. Sumber Besi dan Mangan. Air tanah biasanya banyak mengandung senyawa Besi dan Mangan, hal ini terjadi karena adanya kontak antara air tanah dengan zat kapur dan mineral yang secara alami terkandung dalam tanah
Pemberian oksigen pada air dapat mengurangi kadar zat Besi dan Mangan, karena zat Besi dan Mangan dapat bereaksi dengan oksigen membentuk senyawa yang tidak larut dalam air sehingga dengan cara penyaringan atau pengendapan zat Besi dan Mangan dapat dipisahkan dari air. Air yang tidak atau sedikit berkontak dengan udara cenderung kadar oksigennya rendah. Pada keadaan kandungan oksigen yang rendah senyawa Besi karbonat dan Mangan karbonat relatif mudah larut dalam air hingga dapat menyebakan kadar zat Besi dan Mangan dalam air bertambah. Namun jika zat Besi bersenyawa dengan sulfur menjadi Besi Sulfida yang tidak larut dalam air, maka setelah disaring atau diendapkan kandungan zat Besi dalam air akan turun. Masalah dengan zat Besi dan Mangan juga dapat timbul karena ada jenis bakteri yang memerlukan zat Besi dan Mangan yang terlarut untuk perkembangannya. Bakteri ini dapat mengubah senyawa besi dan mangan yang yang larut dalam air menjadi senyawa yang sukar larut dalam air sehingga membentuk senyawa seperti gelatin berwarna hitam atau kemerahan yang dapat menyumbat pipa saluran air.
Khlorinasi Tujuan khlorinasi adalah untuk menghilangkan bakteri, parasit dan mikroorganisme lainnya yang berbahaya bagi kesehatan yang ada di dalam air dan untuk menghilangkan senyawa Besi,Mangan dan Hydrogen sulfida yang terlarut dalam air. Keuntungan Khlorinasi
Mengontrol bakteri penyebab penyakit dan bau. Khlorinasi yang benar dapat membunuh Bakteri penyebab penyakit yang dapat masuk kedalam lubang bor pada waktu pengeboran, perawatan atau air banjir akibat kurang baiknya konstruksi Khlorinasi dapat menghilangkan senyawa besi yang terlarut dalam air karena penambahan khlor dapat mengoksidasi senyawa besi yang larut sehingga menjadi senyawa besi yang tidak larut yang berwarna kemerahan. Dengan penyaringan atau pengendapan senyawa besi yang tidak larut ini dapat dipisahkan dari air. Khlorinasi juga dapat menghilangkan senyawa mangan dan hydrogen sulfida dengan cara yang sama seperti senyawa besi.
Kerugian Khlorinasi Tidak dapat menghilangkan senyawa nitrat. Dengan khlorinasi reduksi senyawa nitrat menjadi seyawa nitrit akan dihambat sehingga tidak dapat dihilangkan. Dapat menyebabkan bau dan rasa tidak enak. Air yang sudah dikhlorinasi air dengan benar tidak berbahaya bagi manusia atau khewan, namun jika konsentrasi khlornya cukup tinggi dapat menyebabkan air berbau dan berasa tidak enak. ● Jumlah khlor yang dibutuhkan untuk khlorinasi tergantung dari jumlah bakteri dan kontaminan yang terkandung dalam air yang akan dihilangkan. Makin banyak kontaminan yang akan dihilangkan makin banyak khlor yang diperlukan.
Suatu cara untuk melihat apakah jumlah khlor yang ditambahkan sudah cukup yaitu dengan memeriksa kadar khlor bebas dalam air, jika air mengandung sisa khlor bebas berarti khlor yang ditambahkan sudah cukup. Namun harus diperhatikan bila jumlah kadar khlor bebas yang tersisa cukup banyak maka air terasa bau dan berasa tidak enak. Faktor lain yang berpengaruh pada efektifitas khlorinasi adalah waktu kontak antara khlor dengan kontaminan. Makin lama waktu kontak makin efektif. Sebagai patokan makin besar sisa khlor bebas dalam air makin sedikit waktu kontak yang dibutuhkan untuk mebunuh bakteri atau mengoksidasi senyawa kimia kontaminan. Inilah yang disebut „shock dosage“.
Metoda Khlorinasi Ada dua metoda khlorinasi, yaitu : 1. Khlorinasi sesaat dengan dosis tinggi (shock dosage). Pada umumnya dilakukan pada lubang bor air baru atau setelah perbaikan yang bertujuan untuk memastikan bahwa bakteri dan senyawa kontaminan dapat dihilangkan secara maksimum dengan dosis khlor awal 50 – 100 ppm dan waktu kontak paling sedikit 6 jam. 2. Khlorinasi terus-menerus diilakukan untuk menghilangkan/mencegah pertumbuhan bakteri yang terkandung dalam air pasokan yang selalu mengalir dengan dosis khlor bebas sisa 3 – 5 ppm dengan waktu kontak 2- 7 menit. Kadar khlor bebas sisa ini lebih besar dari kadar pada air minum PAM (0,2 -0,5 ppm). Kadar khlor bebas sisa harus cukup karena untuk mencegah pertumbuhan bakteri pada tangki selama penyimpanan dan distribusi. Sisa khlor bebas ini harus dihilangkan pada waktu proses pengolahan air untuk produk farmasi . Metoda khlorinasi terus-menerus ini memerlukan pengawasan yang ketat. Untuk menghilangkan sisa khlor bebas dari air dapat dilakukan dengan menyaring air melalui media karbon aktif. Bahan untuk Khlorinasi Khlorinasi umumnya menggunakan larutan hipokhlorit 5,25% yang kemudian diencerkan dengan kira-kira 12 bagian air. Larutan hipokhlorit ini hendaklah diencerkan karena larutan hipokhlorit konsentrasi tinggi dapat merusak pipa logam. Petugas yang melakukan khlorinasi harus melindungi diri agar hipokhlorit tidak berkotak dengan kulit dan mata serta harus memakai baju pelindung, sarung tangan karet dan kacamata keselamatan. Jika larutan hipokhlorit terpercik pada kulit atau mata harus segera dibilas dengan air bersih.
Reverse Osmosis Reverse Osmosis (R/O) umumnya digunakan untuk menurunkan kadar senyawa organik yang terlarut. R/O kadang-kadang dapat dianggap sebagai ultrafiltrasi karena air ditekan untuk melewati suatu membrane yang berpori-pori mikro. Dengan cara ini air akan melewati membran sedang senyawa dengan molekul besar tidak dapat melewati membran (ditolak). Ada beberapa membran R/O diberi muatan listrik untuk membantu agar senyawa yang tidak diinginkan tidak dapat melewati membran. Untuk menjaga efektifitas, membrane R/O harus dirawat dengan baik dan teratur. Ada beberapa unit R/O yang dilengkapi dengan sistem pencucian membran otomatis.
● Efektifitas dari suatu unit R/O ditentukan oleh persentase kontaminan yang ditolak melewati membran. Efektifitas membran R/O ini tergantung dari jenis kontaminannya, lihat di tabel 1.
Tabel 1. Hasil pemeriksaan penolakan membran terhadap beberapa jenis kontaminan
-------------------------------------------
Persentase penolakan*
Kontaminan Tes Lab. ------------------------------------------Nitrat 83 - 92 % Total padatan 95 - 99 % terlarut Sulfat 90 - 98 % Sodium 87 - 93 %
-------------------------------------------
Tes Lapangan 80% - 92% 60% - 99% 60% - 98% 60% - 93%
*Nilai ini adalah hasil pemeriksaan pada unit R/O yang dioperasikan dan dirawat baik. Unit R/O yang tidak dirawat baik persentase Penolakan lebih rendah dan dalam kondisi buruk bisa tidak ada penolakan kontaminan sama sekali.
Perlu juga diperhatikan kadar kontaminan awal, karena meskipun efektifitas unit R/O tinggi, tapi jika kadar kontaminan awal tinggi maka air yang dihasilkan masih tidak memenuhi persyaratan. Misal: unit R/O mempunyai efektifitas 85% ,kadar kontaminan (nitrat) awal 100 mg/liter, maka setelah melewati membran R/O air mengandung nitrat 15 mg/liter, kadar ini masih lebih tinggi dari yang dipersyaratkan. Untuk mengatasi masalah ini maka harus digunakan tambahan R/O (R/O ganda). Air pasokan R/O sedapat mungkin bebas bakteri meskipun bakteri ini akan dihilangkan pada proses R/O namun dapat saja bakteri lolos melalui lubang kebocoran atau membran rusak karena adanya pertumbuhan bakteri dipermukaan membran. Oleh karena iti R/O tidak boleh digunakan untuk tujuan sterilisasi. Untuk mengurangi kandungan bakteri masuk kedalam unit R/O maka perlu dipasang prefilter sebelum R/O Kerugian R/O Unit R/O memerlukan jumlah air yang banyak karena persentase hasil (recovery) dari unit R/O tidak tinggi biasanya hanya 50 – 60 %, jadi sisanya dibuang bersama konsentrat kontaminan. Harga unit R/O dan biaya operasional tinggi
Validasi Sistem Pengolahan Air Untuk Keperluan Farmasi Sistem pengolahan Air untuk farmasi (Water for pharmaceutical use = WPU), Air Murni (purified water = (PW), Air Kemurnian Tinggi (highly purified water = HPW) dan Air Untuk Injeksi (water for injections = WFI) berdampak langsung pada mutu Produk Farmasi yang dihasilkan oleh karena itu harus divalidasi.
Seluruh sistem pengolahan air harus divalidasi, dipantau dan dirawat secara teratur. Persyaratan validasi dan validasi ulang hendaklah tertera dalam Protap “Sistem Pengolahan dan Mutu Air”. Validasi sistem pengolahan air terdiri dari paling sedikit 3 fasa, yaitu : Fasa 1 : fasa penelitian; Fasa 2 : Pengawasan jangka pendek dan Fasa 3 : Pengawasan jangka panjang.
Fasa 1. Jangka waktu pelaksanaan Fasa 1 adalah 2 – 4 minggu. Pada Fasa 1 sistem harus dipantau dengan cermat serta sistem harus dioperasikan terus menerus dan berjalan dengan baik tanpa ada kesalahan atau penyimpangan kinerja. Tindakan dibawah ini adalah termasuk yang harus dilakukan: - Memeriksa secara kimiawi dan mikrobiologi sesuai dengan Protap. - Mengambil sampel dari sumber air untuk diverifikasi mutunya. - Mengambil sampel setiap hari dari tiap tahap pengolahan air, tiap titik pemakaian air atau titik lain yang telah ditentukan Menetapkan limit parameter operasional yang sesuai. Membuat prosedur pengoperasian, pembersihan, sanitasi dan perawatan. Membuktian bahwa produksi serta distribusi air yang dihasilkan sesuai dengan jumlah serta mutu yang telah ditetapkan. Melaksanakan sesuai dengan, atau bila perlu memperbaiki, protap operasional, perawatan, sanitasi serta perbaikan sistem pengolahan air. Melakukan verifikasi limit parameter peringatan dan tindakan. Membuat prosedur tindakan yang harus dilakukan jika terjadi kesalahan pemeriksaan.
Fasa 2. Pelaksanaan Fasa 2 dilakukan selama 2 – 4 minggu setelah pelaksanaan dan pengkajian Fasa 1 selesai dan hasilnya dinyatakan sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan serta telah dilakukan perbaikan protap yang diperlukan sesuai dengan hasil Fasa 1. Pada Fasa 2 ini pengambilan sampel dilaksanakan sama dengan Fasa 1 Air yang dihasilkan selama pelaksanaan Fasa 2 dapat digunakan untuk keperluan produksi. Pada Fasa 2 ini harus dapat dibuktikan hal-hal tersebut dibawah ini : - sistem berjalan secara konsisten dalam batasan-batasan yang telah ditetapkan dan - produksi serta distribusi air konsisten sesuaidengan jumlah serta mutu yang dipersyaratkan jika sistem dilaksanakan sesuai dengan Protap.
Fasa 3. Fasa 3 biasanya dilakukan selama 1 tahun setelah pelaksanaan Fasa 2 selesai dan dinyatakan berhasil. Selama pelaksanaan Fasa 3 ini air yang dihasilkan dapat digunakan untuk keperluan produksi. Fasa 3 ini dilakukan adalah untuk : - membuktikan bahwa sistem dapat bekerja baik dalam jangka waktu yang panjang. - memastikan bahwa penyimpangan akibat perubahan musim telah dikaji. - mengembalikan ke prosedur normal tentang lokasi pengambilan sampel, frekuensi serta pemeriksaannya sesuai dengan yang telah ditetapkan dan telah dibuktikan selama validasi Fasa 1 dan Fasa 2. Misal: pengambilan sampel dapat dikurangi menjadi sehari sekali atau seminggu sekali.
Air Untuk Industri Water system merupakan aspek kritis dalam pelaksanaan c-GMP , karena : - Bahan baku dalam jumlah besar pada produk sirop, obat suntik cair, cairan infus I.V - Bila tercemar berisiko pada pemakai Tujuan pengolahan adalah : menghilangkan cemaran sesuai dengan standar kualitas air yg telah ditetapkan.
-
KUALIFIKASI AIR : Grade I : Raw water Fungsi : untuk pemadam kebakaran, menyiram tanaman dll. Pembuatan : Air sumur, PDAM dll
- Grade II : Potable water (PW) Fungsi : cuci pakaian, cuci alat non steril, pembersihan ruangan , cuci tangan, kamar mandi dll. Pembuatan :
Raw Iron sand water removal filter
Chlorinase
Carbon filter
potable water -
Grade III : Purified Water/Aquademin Fungsi : cuci akhir wadah, produksi sirop/tablet/ coating dll Pembuatan :
Potable Water
De-Ionisasi
Saringan mikro 3 um
Saringan mikro1 um
Purified water
-
Saringan mikro 0,2um
U.V. Lamp
Grade IV : water for Injection (WFI) Fungsi : Cuci akhir container steril, cuci vial/ampul, produksi steril, dan laboratorium Pembuatan :
