Formulasi dan Teknologi Sediaan Steril
2013
1
Formulasi dan Teknologi Sediaan Steril
pram-13
2
SEDIAAN PARENTERAL Sediaan parenteral adalah sediaan untuk injeksi atau infus Injeksi berasal dari kata “Injectio” yg artinya memasukkan ke dalam dan “Infusio”
berarti penuangan ke dalam Sediaan injeksi telah digunakan sejak tahun 1660 dan berkembang dengan pesat
sejak ditemukan ampul gelas pada tahun 1852 oleh Limousin (perancis) dan Friedleader Friedleader (jerman) ( jerman) darah, jaringan/kulit atau organ dengan Injeksi dapat dilakukan langsung ke aliran darah, cara merobek jaringan/kulit. Pemberian obat secara parenteral mempunyai keuntungan dan kerugian
tersendiri.
pram-13
3
KEUNTUNGAN SEDIAAN PARENTERAL
1.Onset cepat karena respon fisiologis dpat segera tercapai. 2.Efk obat dapat diramalkan dengan pasti. 3.Bioaviabilitas sempurna atau hampir sempurna. 4.Kerusakan obat dalam tractus gastrointestinal dapat dihindari 5.Obat dapat diberikan pada pasien yang dalam kondisi tidak sadar atau koma. 6.Baik untuk obat yg tidak efektif diberikan secara oral. 7.Baik digunakan untuk efek lokal pada anastesi 8.Untuk terapi keseimbangan elektrolit dalam tubuh
pram-13
4
1.Menyebabkan iritasi pada saat aplikasi , terutama pada pemberian yang berulang kali 2.Menimbulkan efek psikologis / trauma pada pasien yang takut disuntik. 3.Kesalahan pemberian obat atau takaran dosis tidak bisa dikoreksi terutama pada pemberian intravena. 4.Harus diberikan oleh orang yang terlatih 5.Pemberian obat secara parenteral harus memenuhi prosedur aseptis. 6.Memerlukan waktu yang lebih lama dibanding pemberian oral. 7.Harga lebih mahal.
pram-13
5
1.
Steril, bebas dari kontaminasi mikroorganisme dalam bentuk vegetative maupun spora, pathogen maupun non pathogen.
2.
Bebas pirogen
3.
Isotonis
4.
isohidris
5.
Aman secara toksikologis
6.
Jernih, bebas dari partikel melayang / partikel asing
7.
Kandungan bahan obat yang sesuai dengan etiket
8.
Menggunakan wadah yang cocok
9.
Kompatibel dengan sediaan parentral lain tanpa terjadi reaksi
pram-13
6
1. Subcutan (s.c) Disuntikkan kedalam jaringan di bawah kulit
Volume yang disuntikkan max.2 ml
Sebaiknya isotonis dan isohidris
Larutan yang sangat menyimpang isotonisnya akan menyebabkan rasa nyeri atau nekrosis dan absorpsi zat aktif tidak optimal Onset of action obat berupa larutan dalam air lebih cepat daripada bentuk suspensi. Determinasi kecepatan absorbs adalah total luas permukaan tempat terjadinya penyerapan. Zat aktif bekerja lebih lambat dari pada pemberian secara i.v. pram-13
7
1. Subcutan (s.c)
Absorpsi obat dapat diperlambat dengan penambahan adrenalin ( 1 : 100.000 ) yg menyebabkan konstriksi pembuluh darah lokal shg difusi obat tertahan atau diperlambat. Contoh : Injeksi Lodokain adrenalin untuk cabut gigi sebaliknya absorpsi obat dapat dipercepat dengan penambahan hyaluronidase yaitu suatu enzim yg memecah mukopolisakarida dari matrik jaringan shg dpt mempercepat penyebaran obat. Jika terjadi infeksi maka akan lebih berbahaya dari pada penyuntikan karena mikroba akan tertahan pada jaringan dan membentuk abses.
Pemberian dalam jumlah besar dikenal dengan Hipodermolise
Contoh : Injeksi Neutral Insulin.
pram-13
8
Disuntikkan ke dalam pembuluh darah
Volume kecil ( < 5 ml ) sebaiknya isotonis dan isohidris
Volume besar (infus) harus isotonis dan isohidris
Tidak ada fase absorpsi, obat langsung masuk ke dalam vena, onset of action segera Obat bekerja paling efisien dan bioavailabilitas 100%. Obat harus berada dalam larutan air, jika dalam bentuk emulsi maka partikel minyak tidak boleh lebih besar dari partikel eritrosit
pram-13
9
Tidak boleh ada partikel
Dosis tunggal 10 ml atau lebih harus bebas pirogen. Contoh : injeksi ampicillin 500 mg, 1 gram
Dosis tunggal > 15 ml tidak boleh mengandung bakterisida
Kesalahan pemberian obat sulit diperbaiki
Zat aktif tidak boleh merangsang sehingga menyebabkan hemolisa
Larutan hipertonis disuntikkan secara lambat agar tidak mempengaruhi darah Adanya partikel dapat menyebabkan emboli
pram-13
10
Disuntikkan ke dalam jaringan otot,umumnya pantat otot dan paha
Bioavailabilitas mencapai 80 – 100%
Biasanya 1 – 3 ml, jika lebih besar maka diberikan beberapa kali
Volume 2 – 20 ml dapat disuntikkan ke dalam otot dada
Kecapatan absorpsi antara i.v dan s.c
Sebaiknya isotonis dan isohidris
Onset tergantung basar kecilnya partikel
Dapat berupa larutan, emulsi, atau suspensi
Zat aktif bekerja lambat serta mudah terakumulasi
keracunan
Contoh sediaan : Injeksi penisilin G3 3.000 unit ; Injeksi vitamin B komplek pram-13
11
4. Intraspinal dan intrathecal
Disuntikkan ke dalam sumsum tulang belakang ± 10 ml
Harus isotonis dan isohidris
Tidak boleh mengandung bakterisida
Jika sebagai anastesi dapat berupa larutan hipertonis
Harus benar-benar steril
Contoh sediaan untuk anastesi : injeksi Xylocain 0,5% 2ml
pram-13
12
5. Intracardial
Disuntikkan langsung ke dalam otot jantung Tidak boleh mengandung baktersida Harus isotonis dan isohidris
6. Intraarticular
Disuntikkan langsung ke dalam sendi Harus isotonis dan isohidris Contoh sediaan : Injeksi Kenacort A 10mg amp 2 ml
7.Intradermal
Disuntikkan ke dalam kulit Sebaiknya isotonis dan isohidris Volume yang disuntikkan kecil, antara 0.1 sampai 0.2 ml Biasa dipakai diagnostic Mantoux tes atau test alergi Contoh sediaan : test alergi antibiotic 1 ml pram-13
13
8. Intra Peritoneal
Disuntikkan secara kontinyu ke dalam rongga perut ( CAPD :Continuous Ambulatory Peritonial Dialysis ) Tujuan: mengeluarkan bahan beracun dari tubuh dan meningkatkan fungsi ekskresi ginjal
Harus hipertonis
Diberikan dalam volume besar(1 atau 2 liter)
Zat aktif diabsorbsi secara langsung
Infeksi mudah terjadi karena pemakaian berulang dan penanganan yang tidak steril.
Biasa dilakukan sebagai cuci darah dengan cara CAPD
Contoh sediaan : Infus Dianeal 1.5% atau 2.5% 2 liter pram-13
14
Perhitungan kadar satuan unit. 1. Satuan : % w/v Contoh : Injeksi magnesium sulfat 59% w/v 2. Satuan : Bobot per unit volum Contoh ; Injeksi atropin sulfat 600 mcg/ml Injeksi efedrin hidroklorida 30 mg/ml 3. Satuan : milimol per unit volume contoh : injeksi KCl berisi 2 mmol K+ , Cl- / 5 ml injeksi CaCl2 BP 2,5 mmol Ca++ , 10 mmol Cl- / 5ml 4. Satuan : mili equivalent per unit volume
pram-13
15
KADAR DAN PERHITUNGAN KADAR SEDIAAN PARENTERAL
Contoh Perhitungan 1. milimol. CaCl2.2H2O (BM=147) berapa mmol ion Ca++ dalam 1 g CaCl2.2H2O ? mmol Ca++ = 1000 x 1 147
= 6.8 mmol
mmol Cl- = 1000 x 2 =13.6 mmol 147 mmol H2O = 1000 x 2 = 13.6 mmol 147
pram-13
16
Contoh Perhitungan
KADAR DAN PERHITUNGAN KADAR SEDIAAN PARENTERAL
2. Mili equivalen (mEq) mEq = berat ion (mg) Valensi BA ion Ca++ = 40.08 Cl- = 35.45 mEq Ca++ = 40.08 = 20.04 mg Ca 2 mEq Cl- = 35.45 = 35.45 mg Cl 1
pram-13
17
KADAR DAN PERHITUNGAN KADAR SEDIAAN PARENTERAL
Contoh Perhitungan
3. Konversi dari mmol ke
mEq = mmol x valensi berapa mEq ion Ca++ dan Cl- dalam 1 g CaCl2.2H2O
mEq Ca++ = 1000 x 2 x 1 = 13,36 mEq 147 mEq Cl- =
1000 x 2 x 1 = 13.36 mEq 147
pram-13
18
Pada pengembangan formulasi tahap awal mesti diperhitungkan hal – hal sebagai berikut : 1.
Seleksi bahan zat aktif , bahan tambahan lain dan kadar didasarkan pada hasil formulasi.
2.
Seleksi pH larutan
3.
Seleksi dosis dan wadah yang sesuai
4.
Seleksi suhu dan waktu / lama sterilisasi
5.
Seleksi residu dan kelembaban dan kehilangan selama pengeringan.
pram-13
19
pram-13
20
KOMPONEN SEDIAAN PARENTRAL
Bahan Obat ( Zat berkhasiat ) Bahan Pelarut dan Pembawa Bahan Tambahan ( Eksipien )
pram-13
21
Bahan Obat ( Zat berkhasiat )
Sifat: mempunyai khasiat farmakologi tertentu. Uji mutu: FI IV, FI III, F’KOPE LAIN, PEDOMAN KHUSUS DAN CERTIVICATE OF ANALYSIS. Uraian uji mutu FI IV
Pemerian Kelarutan Identifikasi Jarak lebur Susut Pengeringan Sisa Pemijaran Wadah dan Penyimpanan
pram-13
22
Bahan Obat ( Zat berkhasiat )
Solubilisasi zat berkhasiat (lrt dlm air) 1.
Penambahan HCl atau NaOH : efedrin, chichophen, sulfadiazin, fenobarbital.
2.
Pembentukan senyawa Na.hidrogensulfat : Vit K
3.
Pembentukan senyawa Na.suksinat : Kloramfenikol.
4.
5.
Pembentukan senyawa Na.fosfat : Vit B2, vit K, deksametason. Pembentukan complex : Kofein, teofilin, Calc. Gluc., chinin.
pram-13
23
Bahan Pelarut dan Pembawa
1. Pelarut dan pembawa air Air yang dapat digunakan untuk produksi sediaan parenteral, yaitu air yang melalui pembuatan dengan cara destilasi, penukar ion, dan reverse osmosis. 2. Pelarut dan pembawa yang dapat bercampur dengan air Etanol, PEG cair, propilen glikol, Sol.petit
pram-13
24
Bahan Pelarut dan Pembawa 3. Pelarut dan pembawa bukan air A.Minyak. Umumnya digunakan Olea Pro Injectiones yang harus dipenuhi : 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)
Memenuhi syarat Olea Pingula Harus jernih pada suhu 10 0C Tldak berbau asing atau tengik Bilangan asam 0,2 sampai 0,9 Bilangan iodium 79 sampai 128 Bilangan penyabunan 185 sampai 200 Harus bebas minyak mineral pram-13
25
Bahan Pelarut dan Pembawa 3. Pelarut dan pembawa bukan air A.Minyak. Obat Suntik
Minyak
Kegunaan
Injeksi deoksikortikosteroid
Wijen
Steroidadrenokortikal
Injeksi dimerkaprol
Kacang tanah
Antidotum
Injeksi estradiol sipionat
Biiji kapuk
Estrogen
Injeksi estron
Jarak
Sifilis
Injeksi kamfer
Wijen
Sifilis
Injeksi prokain penisilin
Zaitun
Antibiotik
B. Bukan Minyak. Etil oleat, isopropil miristat, benxyl benzoat pram-13
26
Bahan Tambahan ( Eksipien ) Zat yang ditambahkan sebagai bahan aditif atau bahan pembantu ke suatu produk untuk menambah kestabilannya perlu untuk hampir semua produk. Umumnya zat aditif yang ditambahkan harus:
Tidak toksik dalam jumlah yang diberikan pada pasien Tidak boleh mengganggu kemanjuran terapetis maupun pengujian senyawa terapetis aktif Harus ada dan aktif bila diperlukan selama waktu dapat digunakannya produk tersebut.
pram-13
27
Bahan Tambahan ( Eksipien ) Tujuan penambahan Eksipien pada sediaan parenteral adalah sebagai berikut: 1.
Menjaga kelarutan obat
2.
Menjaga stabilitas fisika dan kimia bahan obat
3.
Menjaga sterilitas larutan untuk sediaan dosis ganda
4.
Mengurangi rasa nyeri dan iritasi pada saat penyuntikan
pram-13
28
1. Pengawet (antimikroba) Pengawet dapat digunakan pada :
Aseptik tanpa sterilisasi akhir Dosis ganda Sterilisasi uap mengalir
Pengawet tidak boleh digunakan pada :
Jika volume injeksi lebih dari 15 ml (i.v) sekali suntik. Suntikan ke tulang belakang ( intratekal ) meningitis aseptik Suntikan ke jantung ( intrakardial ) dan mata ( intraokular )
Syarat Pengawet : 1) 2) 3) 4) 5)
Memenuhi syarat farmakope Efektif sebagai bakteiostatika dan bekterisida Tersatukan dengan zat berkhasiat Larut baik dalam pembawa yg dipakai Tidak mengganggu penetapan kadar zat berkhasiat pram-13
29
1. Pengawet (antimikroba)
1. Zat pengawet untuk minyak
Benzylalkohol 2%; kloreton 4%; nipagin/nipasol 0,15%:0,05%; fenol 0,5% ; kresol 0,3%; klorkresol 0,1%.
2. Zat Pengawet untuk air. 1. Fenol Perhatikan: fenol + gliserin ; fenol + twen 80 ->daya bakteri fenol dalam suasana basa -> tidak ada daya antibakteri 2. Ortho-kresol : 0.3% - 0.5% 3. Klor-kresol (4-kloro-m-kresol) : 0.2% Aktif dalam suasana basa
pram-13
30
1. Pengawet (antimikroba) 4. Kloraton (klorbutanol) : 0.2% Tidak tahan suhu sterilisasi -> terurai Tidak boleh dalam suasana basa Kloraton dilarutkan dengan pemanasan pada suhu 600C
5. Fenil mercuri nitrat : 0,001 - 0,002% Tahan pemanasan OTT dengan halida, asam, logam berat, reduktor. Ada juga fenol merkuri borat/asetat
pram-13
31
1. Pengawet (antimikroba) 6. Nipagin ( metil paraben ) : 0.15% Dilarutkan Untuk
dengan pemanasan
obat tetes mata dan cream
Biasanya
dikombinasi dengan Nipasol
7. Nipasol ( propil paraben ) : 0.05% Catatan untuk 6 & 7:
Sifat dan guna seperti Nipagin
Aktif pd pH 4 – 5
•
Tahan pemanasan
•
Efektif terhadap kapang dan bakteri gram + Bila dikombinasi
•
pram-13
32
1. Pengawet (antimikroba)
8. Benzilalkohol : 0.5 - 3 % Mempunyai Bila
daya anestetika lokal lemah
teroksidasi -> benzaldehida
9. Asam sorbat
Identifikasi zat pengawet -> FI Ed IV
2.Zat penglarut , zat pembawa atau zat pengemulsi. Gliserin,
sorbitan monopalmitat, polisorbat dan propilen glikol.
pram-13
33
3. Zat pendapar (dapar) Fungsi larutan dapar pada sediaan parentral sebagai : Meningkatkan stabilitas obat Mengurangi rasa nyeri dan iritasi Meningkatkan aktivitas biologis
Contoh : Asam
Asetat Asam Sitrat Kalium fosfat Natrium hydrogen fosfat Natrium karbonat Natrium asetat
pram-13
34
4. Zat pembuat bukl atau pemodifikasi tonisitas Gliserin laktosa natrium klorida natrium sulfat dan sorbitol
5. Zat Pensuspensi Metilselulosa PEG gelatin CMC Na
6. Zat pembentuk khelat Dinatrium edetat kalsium dinatrium edetat tetranatrium edetat
pram-13
35
7. Antioksidan Guna antioksidan : 1.Mencegah teroksidasinya zat aktif, agar tidak terjadi penguraian kimia dan perubahan khasiat farmakologi. 2.Kebanyakan antioksidan menyediakan elektron atau H+ yang akan bereaksi dengan radikal bebas untuk menghentikan reaksi berantai 3. Prekuisit adalah antioksidan dioksidasi lebih dulu dari pada zat aktif
Jenis antioksidan :
A.Larut dalam air : Na2S2O5 NaHSO3, Na2SO3 (0,1%) Na-Formaldehid sulfoksilat 0,1% tioureum Vitamin C pram-13
36
