Fármacos activadores de receptores colinérgicos e inhibidores de la colinesterasa Agentes colinomiméticos: grupo de fármacos que simula la actividad de la acetilcolina ya sea estimulando el receptor o inhibiendo la colinesterasa Espectro de acción de fármacos parasimpaticomimeticos Esta dado por los receptores colinérgicos que pueden ser: muscarínicos o nicotínicos Los receptores muscarínicos actúan por medio de proteínas G Los receptores muscarínicos están situados en: membranas plasmáticas de células de SNC, ganglios del sistema nervioso autónomo, órganos inervados por sistema nervioso parasimpático, cel. endoteliales, etc. Los receptores nicotínicos actúan por medio de conductos iónicos que muestran selectividad por cationes Los receptores nicotínicos están situados en: membranas plasmáticas de células posganglionares, en todos los ganglios del sistema nervioso autónomo, músculos que reciben fibras motoras somáticas, algunas neuronas de SNC Mecanismo de acción de fármacos parasimpaticomimeticos Agentes de acción directa Se ligan al receptor muscarínico o nicotínico y lo activa
Agentes de acción indirecta Producen sus efectos primarios al inhibir la colinesterasa Aumentan la concentración de acetilcolina endógena en sinapsis y uniones neuroefectoreas El exceso de acetilcolina estimula receptores colinérgicos para que desencadenen respuesta más intensa Nota: la AchE hidroliza la acetilcolina a colina y ácido acético Neostigmina: tiene efecto doble, inhibe la colinesterasa pero activa a receptores colinérgicos nicotínicos nueromusculares en forma directa
Farmacología básica de los estimulantes de receptores colinérgicos de acción directa
Los fármacos parasimpaticomimeticos de acción directa se dividen en base a su estructura química en: o Esteres de colina: acetilcolina o Alcaloides: muscarina y nicotina Aspectos químicos y farmacocinéticos Estructura: o 4 esteres de colina importantes: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol o Su grupo amonio cuaternario los hace insoluble en lípidos Absorción o Los esteres de colina son hidrófilos y pobremente absorbidos y distribuidos en el SNC o Todos son hidrolizados en el tubo digestivo y son menos activos por via oral o La acetilcolina se hidroliza de forma muy rápida o Carbacol y betanecol son esteres de acido carbaico muy resistentes a la hidrolisis por la colinesterasa y sus acciones duran mas o Alcaloides parasimpaticomimeticos terciarios: nicotina, pilocarpina, lobelina Se absorben bien desde todos sus sitios de administración Es muy liposoluble y se puede absorber por piel La acidificación de orina acelera eliminación de aminas terciarias Farmacodinamica o Al activarse el sistema parasimpático modifica la función de los órganos por 2 mecanismos La acetilcolina activa receptores muscarínicos de células efectoras y modifica la función normal del órgano sobre el cual esté actuando La misma acetilcolina interactúa con receptores muscarínicos en terminaciones nerviosas para inhibir la liberación de su neurotransmisor o Los receptores muscarínicos acoplados a proteínas G activan cascada de IP3 y DAG DAG: abre conductos de calcio de musculo liso IP3: libera calcio de retículo endoplásmico o La activación de receptores muscarínicos también intensifica el flujo de potasio a través de membranas de celula cardiaca y lo disminuye en las células ganglionares y de musculo liso o La activación de receptores M2 y M4 en corazón e intestinos inhibe la actividad de la adelilciclasa e incrementan en Camp o El receptor nicotínico Se encuentra en membranas de órganos de peces que generan electricidad
Bungarotoxina alfa es una marcadora para métodos de asilamiento Solo tiene subunidades alfa y beta La activación de este receptor despolariza la neurona o la membrana de la lamina terminal y produce contracción Bloqueo despolarizante: ocupación duradera de receptor nicotínico por agonista, lo cual anula respuesta efectora y la neurona posganglionar deja de enviar impulsos ( efecto ganglionar)
Efectos en órganos y sistemas organo ojo Corazón NSA AURICULA NAV VENTRICULOS
Aparato respiratorio Musculo bronquial Glándulas bronquiales
Tubo digestivo
Via genitourinaria Musculo detrusor Trígono y esfinter Glándulas secretorias diversas
Respuesta Contracción de iris: miosis acomodacion mediado por M2, Vasodilatación x M3 Cronotropismo negativo Inotropismo negativo Dromotropismo negativo Disminución pequeña de potencia contráctil Incrementan corriente de potasio en NSA, NAV, cel de Purkinje, miocitos auriculares y ventriculares Disminución de corriente lenta de potasio al interior de la celula en cel cardiacas Disminución de corriente activada por hiperpolarizacion Contracción Promueve la secreción de producto de glándulas bronquiales Incremento de actividad secretora y motora Estimulación de glándulas salivales y gástricos Aumento de peristalsis Relajación de esfinteres Contracción Relajación Estimulada glándulas sudoríparas, termorreguladoras lagrimales y nasofaringeas
Los agonistas muscarínicos liberan factor relajante derivado del endotelio ( NO) Efecto relajante de acetilcolina fue máximo cuando hubo 3x 10 ^-7 M Si existe daño endoteliar la acetilcolina en vez de producir vasodilatación producirá vasoconstricción En SNC: El subtipo M1 se expresa en zonas encefálicas asociadas a funciones cognitivas Nicotina y lobelina ejercen efectos importantes en encéfalo y corteza M3 se expresa en hipotálamo: disminuye apetito y grasa corporal LOS RECEPTORES NICOTINICOS PERMITEN QUE ACETILCOLINA Y NICOTINA REGULEN LA LIBERACION DE ALGUNOS NEUROTRANSMISORES: GLUTAMATO, GABA, SEROTONINA, DOPAMINA, NA. La acetilcolina regula la liberación de noradrenalina por medio de receptores alfa 3 beta 4 en hipocampo e impide suliberacion desde hipocampo y corteza El oligomero alfa 4 beta 2 es el receptor nicotínico mas abundante en cerebro El subtipo alfa 7 de receptores nicotínicos induce percepción de dolor y estado cognitivo La acetilcolina, nicotina o estimulación vagal disminuyen liberación de citocinas inflamatorias a través de subtipo alfa 7 SNP: El subtipo alfa 3 se encuentra en ganglios de sistema nervioso autónomo y causa tranmosion excitatoria rápida Los seres humanos con deficiencia de alfa 3 pueden tener microvejiga Efecto nicotínico en aparato cardiovascular son simpaticomiméticos: HTA, alternación de taquicardia con bradicardia Unión neuromuscular Cuando se aplica un agonista nicotínico, se despolariza la lámina terminal, incrementa la permeabilidad a sodio y potasio, se produce contracción Puede producirse parálisis flácida Farmacología básica de los parasimpaticomimeticos de acción indirecta Las acciones de acetilcolina quedan anuladas por su hidrolisis por la acetilcolinesterasa Los parasimpaticomimeticos de acción indirecta ejercen su efecto actuando en el sitio activo de esa enzima Aspectos químicos y farmacocinéticos Estructura
Existen 3 grupos químicos de inhibidores de colinesterasa Alcoholes simples: tienen un grupo amonio cuaternario, ej. Edrofonio Esteres de ácido carbamico o alcoholes con grupo de amonio cuaternario o terciario, ej. Neostigmmina Derivados de acidos fosfóricos (organofosforados) ej ectiofato o Carbaril: insecticida, mucha liposolubilidad, absorción en SNC rápida o Sarín: gas neurotóxico potente Absorción distribución y metabolismo o Absorción de los carbamatos cuaternarios por conjuntiva, piel , intestino y pulmones es baja o Son insolubles en lípidos o Fisostigmina: se absorbe bien de todos los sitios y se puede aplicar de forma local en ojo o Inhibidores de colinesterasa organofosforados (excepto el ectiofato): se absorben de manera adecuada desde piel , pulmón, intestino y conjuntiva, se utilizan en insecticidas o Insecticidas tiofosforados ( paration y malation) son fuertemente liposolubles y se absorben bien en todas las vías, el paration no se elimina bien en vertebrados Farmacodinamica o Se divide en Fase catalítica: acetilcolina se liga al sitio activo de la enzima y se hidroliza lo que genera colina libre y enzima acetilada Segunda etapa: se rompe el enlace covalente de acetilo/enzima con la adicion de agua Alcoholes: se unen de manera reversible a la enzima por mecanismos electrostáticos y enlaces de hidrogeno Esteres de carbamato: muestran hidrolisis en 2 fases: enlace covalente de carbamoilada e hidratación Organofosforados: primero pasan por una unión e hidrolisis esto crea un sitio activo fosforilado luego la enzima fosforilada puede pasar por una etapa de envejecimiento: rotura de las uniones de oxigeno/ fosforo del inhibidoir y refuerzo de unión fosforo/enzima o
Efectos en órganos y sistemas ornago snc ojos
Respuesta Respuesta subjetiva de alerta Acción igual que en parasimpaticomimeticos de acción directa
corazon
Intensificación de actividad de ganglios simpáticos y parasimpáticos Efectos cronotropicos, inotripicos y dromotropicos negativos En dosis moderadas: incrementan resistencia vascular periférica y presión arterial Concentraciones pequeñas prolongan e intensifican acciones de acetilcolina, intensifica potencia de contraccion
Unión neuromuscular
Farmacología clínica de los parasimpaticomimeticos farmaco
Mecanismo de accion
efectos
Aplicacions clinicas
pilocarpi na
Agonista muscarinico
Activa receptores muscarínicos en tejidos periféricos, intensifica contracción de ml, cambia FC
Glaucoma ( facilita salida de humor acuoso por conducto de scholem) y síndrome de sjogren
betaneco l
Agonista muscarinico
Igual que pilocarpina
edrofonio
El alcohol se une de forma breve con el sitio activo de acetilcolinest erasa e impide acceso de acetilcolina
Amplifica todas las acciones de acetilcolinest erasa Aumenta act parasimpática y transmisión neuromuscula r somatica
Ileo postoperato rio neurogeno y retención urinaria Miatenia grave Taquicardia supraventric ular paroxistica
Farmacocinética, efectos toxicos e interacciones Troscicos orales y aplicación tópica Efectos toxicos: efectos parasimpaticomim eticos excesivos( vomito, diarrea, urgencia para micción, sialorrea, hiperhidrosis, constriccion bronquial) Igual que pilocarpina
No entra a snc
neostigm ina
Forma enlace covalente con acetilcolinest erasa pero se hidroliza y se libera
nicotina
Agonista en los receptores nicotinicos
Como edrofonio pero de acción mas prolongada
Activa neuronas posganglionar es autónomas ( simpáticas y parasimpática s) y la placa neuromuscula r en musculo estriado, se difunde en SNC y activa Nn ectiofato Similar a Similar a neostigmina nesotigmina pero forma pero acción mas lenta mas larga Fisostigmina: utilizada para intoxicaion por antidepresivos tricíclicos Tacrina: tratamiento para alzheimer
Miastenia grave, ileo paralitico, retención urinaria postoperato ria Medicina para interrumpir tabaquismo insecticidas
Oral y parenteral, no penetra en SNC, dura 2-4 hrs
Efectos toxicos: nausea vomito, mayor actividad en tubo digestivo, diarrea aguda, convulsiones, incremento de presión arterial, factor de riesgo cardiovascular
Obsoleto, se Adm tópica utilizo solamente contra glaucoma atriopina o sobredosis de
