refrat ensefalopati metabolik

ENSEFALOPATI METABOLIK  DAFTAR ISI

Bab 1 Pendahuluan…………………………… Pendah uluan……………………………….………………………… ….………………………………1-2 ……1-2 Definisi……………………………………………………………….…..…2-3 Bab 2 Ensefalopati Hepatik……………...…………………………………………….…3-16 Pendahuluan…………………………………………………………….....3 Pathogenesis……………………………………………………………..…3-7 Gambaran Klinis……………………………………………………….….7-8 Pemeriksaan Penunjang…………………………………………….…….8-9 Diagnosis……………………………………………………………..……..10 Diagnosis Banding…………………………………………………..……..10-11 Faktor Memperburuk……………………………………………..………11 Penatalaksanaan…………………………………………………..……….12-15 Komplikasi………………………………………………………..………...15 Prognosis………………………………………………………..…………..15-16 Ensefalopati Uremik…………………………………………………...…………...15-21 Pendahuluan…………………………………………………...……………16 Patofisiologi…………………………………………………….……………16-17 Gejala Klinis…………………………………………………………………17-18 Pemeriksaan Laboratorium…………………………………….…………..18 Pemeriksaan Radiologi………………………………………….…………..19 Pemeriksaan Lain……………………………………………….…………..19-20 Penatalaksanaan…………………………………………………………….20-21 Komplikasi……………………………………………………….…………..21 Prognosis………………………………………………………….………….21 Bab 3 Daftar pustaka………………..…………………………….…….…………..22

REFRAT NEUROLOGI

Page 1

ENSEFALOPATI METABOLIK  ENSEFALOPATI METABOLIK 

PENDAHULUAN

Koma atau pingsan adalah keadaan dimana kesadaran menurun pada derajat yang terendah. Hasil eksperimen mengemukakan bahwa Semua gangguan yang dapat menyebabkan koma tercakup dalam gangguan di substansi retikularis bagian rostral dan  bagian difus pada kedua hemisferium. Maka itu koma dapat dibedakan menjadi koma diensefalik dan koma bihemisferik. Koma diensefalik dibagi lagi menjadi bagian supratentorial dan infratentorial. Dan koma yang terjadi pada hemisfer otak biasanya disebabkan oleh gangguan metabolik yakni salah satunya ensefalopati metabolik. Istilah ensefalopati metabolik pertama kali dikemukakan oleh Kinnier Wilson  pada tahun 1912 untuk menjelaskan status klinik mengenai beberapa penyebab da ri gangguan integritas otak yang bukan disebabkan oleh abnormalitas strukturan. Ensefalopati metabolik bukanlah sebuah diagnosa melainkan merupakan sebuah sindrom dari disfungsi umum serebral yang dirangsang oleh stres sistemik dan bisa memiliki gejala klinis yang beragam mulai dari disfungsi ringan hingga delirium agitasi, sampai koma dalam dengan postur deserebrasi. Ini semua tergantung dari kelainan metabolik  yang dialami. Hal-hal yang terkait dengan ensefalopati metabolik ini antara lain gangguan yang disebabkan oleh kegagalan sistem organ, elektrolit imbalans, hipoglikemia, hiperglikemia, gangguan endokrin, dan d an sepsis sistemik. Yang tidak termasuk  keterkaitannya antara lain cardiac arrest dan anoxic-ischemic encephalophaty, infeksi langsung pada SSP, toksin eksogen (termasuk obat-obatan, alkohol, racun), kodisi hematologik, penyakit SSP yang terkait dengan kekebalan, dan direk atau indirek efek  dari kanker pada sistem saraf. Harus dipahami bahwa beberapa gangguan metabolik dapat bergabung untuk  menyebabkan ensefalopati terutama pada pasein yang sakit kritis. Ini mencerminkan adanya interaksi antara beberapa sistem organ dalam menyebabkan multipel metabolic derangements.

REFRAT NEUROLOGI

Page 2

ENSEFALOPATI METABOLIK  Gangguan organ kronik dan gangguan sistemik progresif lainnya dapat menyebabkan perubahan struktural sistem saraf dengan manifestasi klinis yang agak   berbeda, berlangsung lambat dan khususnya mengenai :

-

Korteks serebral – amnesia dan defisit kognitif lainnya yang dapat  berfluktuasi, kelainan perilaku

-

Ganglia basal – diskenesia atau sindrom rigiditas-akinetik 

-

Serebelum – disartria, ataksia

Meskipun ensefalopati metabolik memperlihatkan banyak manifestasi klinis, gangguan tertentu berkaitan dengan beberapa gambaran motorik yang berbeda. Sebagai contoh, tremor adalah komponen khas dari gejala putus alkohol. Gerakan menyentak  mioklonik terlihat pada gagal ginjal dan alkalosis respiratorik.  Namun dalam makalah ini saya hanya akan membahas mengenai kelainan otak  yang terjadi akibat gangguan fungsi organ yaitu hepar dan renal. Penyakit yang akan dibahas adalah encephalopathy hepatik dan encephalopathy uremik.

REFRAT NEUROLOGI

Page 3

ENSEFALOPATI METABOLIK 

DEFINISI

Ensefalopati (Ensefalo + pati) adalah Penyakit degeneratif otak sedangkan Metabolisme merupakan suatu Biotransformasi. Maka Ensefalopati Metabolik adalah Gangguan neuropsikiatrik akibat penyakit metabolik otak. Ensefalopati Metabolik adalah  pengertian umum keadaan klinis yang ditandai dengan : 1. Penurunan kesadaran sedang sampai berat 2. Gangguan neuropsikiatrik : kejang, lateralisasi 3. Kelainan fungsi neurotransmitter otak  4. Tanpa di sertai tanda – tanda infeksi bacterial yang jelas Ensefalopati metabolik merupakan suatu kondisi disfungsi otak yang global yang menyebabkan terjadi perubahan kesadaran, perubahan tingkah laku dan kejang yang disebabkan oleh kelainan pada otak maupun diluar otak. Kondisi ini mempengaruhi fungsi Ascending Reticular Activating System dan atau mengganggu proyeksinya di kortek serebri sehingga terjadi gangguan kesadaran dan atau kejang. Mekanisme terjadinya disfungsi otak ini multifaktorial, termasuk perubahan aliran darah dan gangguan fungsi neurotransmitter diikuti gagalnya energi metabolisme dan depolarisasi seluler. Singkatnya, ensefalopati metabolik merupakan kelainan fungsi otak yang  penyebabnya berasal dari intra dan ekstraserebral. Prosesnya termasuk gangguan metabolik (elektrolit, serum osmolaritas, fungsi renal dan disfungsi hepar, beberapa defisiensi (subtrat metabolik, hormon turoid, vitamin B12, dll), racun (obat-obatan, alkohol,dll) atau kelainan toksik sistemik (misalnya sepsis). Pada ensefalopati metabolik  terdapat disfungsi difus dari otak, yang onsetnya cepat dengan fluktuasi tingkat kesadaran (perhatian dan konsentrasi).

KOMA HEPATIKUM (ENSEFALOPATI HEPATIK)

Pendahuluan

REFRAT NEUROLOGI

Page 4

ENSEFALOPATI METABOLIK  Salah satu contoh adalah koma hepatikum. Angka prevalensi ensefalopati subklinis berkisar antara 30 – 80% pada pasien sirosis hati. Sebagai konsep umum disebutkan bahwa Ensefalopati metabolic koma hepatikum terjadi akibat penumpukan  patologis dari sejumlah zat- zat neuro-aktif dan kemampuan komagenik dari zat-zat tersebut dalam sirkulasi sistemik. 6

Patogenesis Sejumlah teori telah diajukan untuk menjelaskan perkembangan ensefalopati hepatik pada pasien dengan sirosis. Beberapa peneliti berpendapat bahwa ensefalopati hepatik adalah gangguan fungsi astrosit. Astrosit mencapai sekitar sepertiga dari volume kortikal. Astrosit berfungsi dalam regulasi sawar darah-otak. Astrosit juga terlibat dalam mempertahankan homeostasis elektrolit dan dalam memberikan nutrisi dan prekursor  neurotransmitter ke neuron. Selain itu astrosit juga berperan dalam detoksifikasi dari sejumlah bahan kimia, termasuk amonia. 4,5 Ada teori mengatakan bahwa zat neurotoksik, termasuk amonia dan mangan, mungkin bisa menembus masuk ke otak jika terjadinya gagal hati. Zat-zat neurotoksik ini kemudian dapat menyebabkan perubahan morfologis dalam astrosit. Pada sirosis, astrosit dapat mengalami Alzheimer jenis astrocytosis II dimana astrosit menjadi bengkak. Zatzat ini mungkin mengembangkan inti pucat besar, nucleolus menonjol, dan margination kromatin. Dalam gagal hati fulminan (FHF), astrosit juga bisa menjadi bengkak. Perubahan dari Alzheimer astrocytosis tipe II tidak terlihat di FHF. Tapi, berbeda dengan sirosis, pembengkakan astrosit di FHF mungkin bisa menyebabkan edema otak. Hal ini dapat menyebabkan tekanan intrakranial meningkat dan, berpotensi menyebabkan herniasi otak.6 Ensefalopati hati juga dapat dianggap sebagai gangguan yang merupakan hasil akhir dari zat neurotoksik terakumulasi dalam otak. Neurotoksin diduga termasuk asam lemak rantai pendek, merkaptan, neurotransmiter palsu seperti tyramine, octopamine, dan  beta-phenylethanolamines, mangan, amonia, dan gamma-aminobutyric acid (GABA).5,6 1. Hipotesis Ammonia

REFRAT NEUROLOGI

Page 5

ENSEFALOPATI METABOLIK  

Amonia diproduksi di saluran pencernaan oleh degradasi bakteri dari amin, asam amino, purin, dan urea. Enterosit juga mengubah glutamin menjadi glutamat dan amonia oleh aktivitas glutaminase.



Biasanya, amonia didetoksifikasi di hati dengan dikonversi menjadi urea oleh siklus Krebs-Henseleit. Amonia juga digunakan dalam konversi glutamat ke glutamin, reaksi yang tergantung pada aktivitas glutamin sintetase. Terdapat 2 faktor berkontribusi terhadap hiperamonemia pada sirosis. Pertama, ada penurunan massa pada hepatosit yang berfungsi, sehingga jumlah amonia yang akan didetoksifikasi oleh proses di atas lebih sedikit. Kedua, shunting portosystemic dapat menyalurkan darah yang mengandung ammonia dari hati ke sirkulasi sistemik.



Sel otot rangka normal tidak memiliki mekanisme enzimatik dari siklus urea tetapi mengandung glutamin sintetase. Aktivitas glutamin sintetase dalam otot sebenarnya meningkatkan pengaturan sirosis dan shunting  portosystemic. Dengan demikian, otot rangka merupakan situs penting untuk metabolisme amonia pada sirosis. Namun, pengecilan otot yang diamati pada pasien dengan sirosis yang telah lanjut dapat terjadi hiperamonemia.



Ginjal menghasilkan glutaminase dan, sampai batas tertentu, memainkan  peran dalam produksi amonia. Namun, ginjal juga menghasilkan glutamin sintetase dan memainkan peran penting dalam metabolisme dan ekskresi amonia. [7]



Astrosit otak juga memiliki glutamin sintetase. Namun, otak tidak mampu meningkatkan aktivitas enzim ini dalam kondisi hiperamonemia. Dengan demikian, otak tetap rentan terhadap efek dari hiperamonemia.



Amonia memiliki banyak efek neurotoksik. Hal ini dapat mengubah transit asam amino, air, dan elektrolit di astrosit dan neuron. Hal ini dapat mengganggu metabolisme asam amino dan pemanfaatan energi di otak.

REFRAT NEUROLOGI

Page 6

ENSEFALOPATI METABOLIK  

Dukungan tambahan untuk hipotesis amonia berasal dari pengamatan klinis bahwa pengobatan yang menurunkan kadar amonia dapat memperbaiki gejala ensefalopati hepatik [8].



Salah satu argumen terhadap hipotesis amonia adalah pengamatan bahwa sekitar 10% pasien dengan ensefalopati signifikan memiliki tingkat ammonia serum yang normal. Selain itu, banyak pasien dengan sirosis memiliki kadar amonia tinggi tanpa bukti ensefalopati. Juga, amonia tidak  menginduksi perubahan elektroensefalografik klasik (EEG) yang  berhubungan dengan ensefalopati hepatik bila diamati kepada pasien dengan sirosis.

2. Hipotesis GABA 

GABA adalah zat neuroinhibitory diproduksi di saluran pe ncernaan. Dari semua ujung saraf otak, 24-45% mungkin GABAergic. Selama 20 tahun, keadaan ini membuktikan bahwa ensefalopati hepatik adalah hasil dari  peningkatan GABAergik di otak. [9] Namun, hasil penelitian mengubah  persepsi mengenai aktivitas kompleks reseptor GABA pada sirosis [6, 10].



Kompleks reseptor GABA berisi situs untuk GABA, benzodiazepines, dan  barbiturat. Dipercayai bahwa ada peningkatan kadar GABA dan  benzodiazepin endogen dalam plasma. Bahan kimia ini kemudian akan menyeberangi sawar darah-otak. Pengikatan GABA dan benzodiazepin dengan komplek reseptor saraf supersensitif GABA menyebabkan masuknya ion klorida ke dalam neuron postsynaptic, menyebabkan generasi potensi penghambatan postsynaptic.



 Namun, hasil penelitian telah menunjukkan bahwa tidak ada perubahan dalam tingkat GABA atau benzodiazepine di otak. Demikian pula, tidak  ada perubahan dalam sensitivitas reseptor kompleks reseptor GABA [10].



Sebelumnya, diyakini bahwa pemberian flumazenil, suatu antagonis reseptor benzodiazepine, bisa meningkatkan fungsi mental pada pasien dengan ensefalopati hepatik. Sekarang tampak bahwa flumazenil

REFRAT NEUROLOGI

Page 7

ENSEFALOPATI METABOLIK  meningkatkan fungsi mental pada hanya sebagian kecil pasien dengan sirosis. 

Kompleks reseptor saraf GABA berisi situs untuk neurosteroids. Hari ini,  beberapa peneliti berpendapat bahwa neurosteroids memainkan peran  penting dalam ensefalopati hepatik.



Dalam model eksperimental, neurotoksin, seperti amonia dan mangan, meningkatkan produksi dari peripheral-type benzodiazepine receptor  (PTBR) dalam astrosit [11]. PTBR merangsang konversi kolesterol menjadi pregnenolon ke neurosteroids. Neurosteroids kemudian dibebaskan dari astrosit tersebut. Neurosteroids ini mampu mengikat reseptornya dalam kompleks reseptor saraf GABA dan dapat meningkatkan penghambatan neurotransmisi.



Satu studi membandingkan tingkat berbagai bahan kimia di jaringan otak  diotopsi dari pasien dengan sirosis yang meninggal dalam keadaan koma hepatik atau meninggal tanpa adanya ensefalopati hepatik. Peningkatan kadar allopregnanolone, yaitu metabolit neuroactif pregnenolon, ditemukan dalam jaringan otak pasien yang meninggal dalam keadaan koma hepatik. Tingkat benzodiazepine receptor di otak tidak terlalu meningkat pada pasien dengan atau tanpa koma. Ini membuktikan peran neurosteroids pada ensefalopati hepatik.4-6

Gambaran Klinis Koma Hepatikum merupakan suatu sindrom neuropsikiatri yang dapat dijumpai pada  pasien gagal hati baik akut maupun kronis berupa kelainan mental, kelainan neurologis dan kelainan laboratorium. Sesuai perjalanan penyakit hati maka Koma Hepatikum dibedakan :6 1. Koma hepatikum akut, disebabkan oleh hepatitis virus, hepatitis toksik obat (halotan, asetaminofen) dan kehamilan. Klinis ditandai dengan : delirium, kejang

REFRAT NEUROLOGI

Page 8

ENSEFALOPATI METABOLIK  dan edema otak. Angka kematian 80%. Kematian kemungkinan karrena edema serebral yang patogenesisnya belum diketahui dengan jelas. 2. Koma pada penyakit hati kronis dengan koma porto sistemik akibat hipertensi  portal, perjalanan penyakit pelan – pelan dan dicetuskan oleh uremia, sedative, analgetik, perdarahan gastrointestinal, alkalosis metabolic, kelebihan protein. Grading gejala ensefalopati hepatik dilakukan sesuai dengan sistem klasifikasi West Haven Gred 0

Gejala Encephalopathy hepatik minimal (sebelumnya dikenal sebagai ensefalopati hepatik subklinis). Kurangnya perubahan terdeteksi dalam kepribadian atau  perilaku. Perubahan minimal dalam memori, konsentrasi, fungsi intelektual,

1

dan koordinasi. Asterixis tidak ada. Trivial kurangnya kesadaran. Rentang perhatian memendek. Gangguan  penambahan atau pengurangan. Hipersomnia, insomnia, atau inversi pola tidur. Euphoria, depresi, atau lekas marah. Kebingungan ringan. Perlambatan

2

kemampuan untuk melakukan tugas-tugas mental. Asterixis dapat dideteksi. Kelesuan atau apatis. Disorientasi. Bicara melantur. Asterixis jelas. Mengantuk, letargi, deficit kasar dalam kemampuan untuk melakukan tugastugas mental, perubahan kepribadian yang jelas, gangguan perilaku, dan

3

disorientasi intermiten, biasanya mengenai waktu. Mengantuk tetapi dapat terangsang, tidak dapat melakukan tugas-tugas mental, disorientasi tentang waktu dan tempat, kebingungan jelas, amnesia, sering

4

marah, bicara sukar dimengerti. Koma dengan atau tanpa respon terhadap rangsang nyeri. Dalam ensefalopati hati minimal, pasien mungkin memiliki kemampuan normal

dalam bidang memori, bahasa, konstruksi, dan keterampilan motorik murni. Namun,  pasien dengan ensefalopati hati minimal menunjukkan gangguan perhatian kompleks dan  berkelanjutan. Mereka mungkin memiliki keterlambatan dalam waktu reaksi pilihan. Biasanya, pasien dengan ensefalopati hati minimal memiliki fungsi normal pada  pengujian standar Status mental tetapi tes psikometri yang abnormal. Tes neurofisiologis

REFRAT NEUROLOGI

Page 9

ENSEFALOPATI METABOLIK  umum digunakan adalah tes koneksi nomer, tes simbol digit, tes desain blok, dan tes waktu reaksi terhadap cahaya atau suara ( e.g critical flicker test).4,6 Pasien dengan ensefalopati hati ringan dan sedang menunjukkan penurunan memori jangka pendek dan konsentrasi pada pengujian status mental. Mereka mungkin menunjukkan tanda-tanda asterixis, meskipun flapping tremor dari ekstremitas juga didapatkan pada pasien dengan uremia, insufisiensi paru, dan toksisitas barbiturat. Beberapa pasien menunjukkan bukti bau mulut hepatikus, yaitu aroma manis dari nafas yang disebabkan efek sekunder dari ekshalasi merkaptan. Temuan pada pemeriksaan fisik  lainnya meliputi hiperventilasi dan penurunan suhu tubuh.6

Pemeriksaan Penunjang Kadar amonia darah adalah kelainan laboratorium klasik dilaporkan pada pasien dengan ensefalopati hepatik. [8] Temuan ini dapat membantu dalam mendiagnosa pasien sirosis dengan perubahan status mental. Namun, pengukuran serial ammonia kurang  berarti dibanding penilaian klinis dalam menilai peningkatan atau penurunan pada pasien di bawah terapi untuk ensefalopati hepatik. Memeriksa tingkat amonia pada pasien dengan sirosis yang tidak memiliki ensefalopati hepatic adalah tidak bermakna. Darah untuk menilai tingkat ammonia yang diambil dari ekstremitas diikat tourniket dapat memberikan tingkat amonia palsu meningkat bila dianalisis.6 Perubahan klasik pada EEG terkait dengan ensefalopati hepatik adalah gelombang amplitude tinggi frekuensi rendah dan gelombang trifasik. Namun, temuan ini tidak  spesifik untuk ensefalopati hepatik. Ketika aktivitas kejang harus di, EEG dapat membantu dalam pemeriksaan awal pasien dengan sirosis dan perubahan status mental. Computed tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI) otak mungkin  penting dalam membezakan lesi intrakranial bila masih curiga diagnosis ensefalopati hepatik. [17] MRI memiliki keuntungan tambahan yang mampu menunjukkan hyperintensity dari globus pallidus, yaitu temuan yang sering ditemukan pada ensefalopati hepatik. [18, 19] Temuan ini mungkin berkorelasi dengan peningkatan deposisi mangan pada bagian otak ini.6

REFRAT NEUROLOGI

Page 10

ENSEFALOPATI METABOLIK 

Diagnosis Diagnosis Koma hepatikum ditegakkan atas gejala klinis dan pemeriksaan penunjang (EEG).

Tingkat derajat koma hepatikum

Tingkat

Prodormal

Gejala Afekif hilang,

Tanda

eufori, depresi,

Sulit bicara, sulit

apatis, perubahan

menulis

EEG

(+)

kebiasaan tidur  Disorientasi, Koma mengancam

 bingung.

Keton Hepatic (+)

(++)

Mengantuk 

Koma ringan

Koma dalam

Bingung makin

Keton hepatic (++),

nyata, dapat bangun

lengan kaku,

dari tidur 

hiperreflek, klonus

Tidak sadar, hilang

Keton hepatic (++

REFRAT NEUROLOGI

(+++)

(++++)

Page 11

ENSEFALOPATI METABOLIK  reaksi rangsangan

+), tonus otot hilang

Diagnosis Banding 1. Lesi intrakranial, seperti hematoma subdural, perdarahan intrakranial, stroke, tumor, dan abses 2. Infeksi, seperti meningitis, ensefalitis, dan abses intrakranial 3. Metabolik ensefalopati, seperti hipoglikemia, ketidakseimbangan elektrolit, anoksia, hiperkarbia, dan uremia 4. Hiperamonemia dari penyebab lain, seperti sekunder untuk ureterosigmoidostomy dan mewarisi gangguan siklus urea 5. Encephalopathy toksik dari asupan alkohol, seperti intoksikasi akut, alcohol withdrawal, dan ensefalopati Wernicke. 6. Encephalopathy toksik dari narkoba, seperti hipnotik sedatif, antidepresan, agen antipsikotik, dan salisilat 7. Sindrom otak organik  8. Postseizure encephalopathy

Faktor Memperburuk  1. Gagal ginjal  gagal ginjal menyebabkan penurunan ekskresi urea, amonia, dan senyawa nitrogen lainnya. 2. Perdarahan gastrointestinal  Adanya darah dalam saluran pencernaan bagian atas menyebabkan peningkatan ammonia dan penyerapan nitrogen dari usus. Perdarahan bisa menyebabkan hipoperfusi ginjal dan gangguan fungsi ginjal. Transfusi darah dapat menyebabkan hemolisis ringan, dengan menghasilkan kadar amonia tinggi. 3. Infeksi  Infeksi bisa menyebabkan tubuh rentan terhadap gangguan fungsi ginjal dan katabolisme jaringan meningkat, sehingga kadar amonia bisa meningkat.

REFRAT NEUROLOGI

Page 12

ENSEFALOPATI METABOLIK  4. Konstipasi  konstipasi meningkatkan produksi dan penyerapan ammonia di usus. 5. Obat  Obat yang berkerja pada sistem saraf pusat, seperti opiat, benzodiazepin, antidepresan, dan agen antipsikotik, dapat memperburuk ensefalopati hepatik. 6. Terapi diuretik  Penurunan kadar kalium serum dan alkalosis dapat memfasilitasi konversi NH4+ menjadi NH3. Hipovolemia akibat terapi diuretic adalah faktor paling sering untuk pasien dengan ensefalopati hepatik yang sebelumnya baik dan terkontrol akhirnya mengalami perburukan fungsi mental.

Penatalaksanaan Pendekatan kepada pasien dengan ensefalopati hepatik tergantung pada tingkat keparahan perubahan status mental dan atas kepastian diagnosis. Sebagai contoh, pasien dengan sirosis dan keluhan penurunan konsentrasi ringan mungkin cukup dengan terapi empiris rifaximin atau laktulosa dan diobservasi untuk memeriksa efeknya. Namun,  pasien dengan koma hepatik membutuhkan pendekatan yang berbeda. Rekomendasi manajemen umum meliputi:5,6 1. Singkirkan penyebab perubahan fungsi mental yang nonhepatik. 2. Pertimbangkan memeriksa tingkat amonia arteri dalam penilaian awal pasien dirawat di rumah sakit dengan sirosis dan dengan gangguan fungsi mental. Tingkat amonia kurang bermanfaat pada pasien rawat jalan yang stabil. 3. Keluhan tambahan ensefalopati hepatik, seperti hipovolemia, gangguan metabolik, perdarahan gastrointestinal, infeksi, dan konstipasi, harus diperbaiki. 4. Hindari obat yang menekan fungsi sistem saraf pusat, terutama benzodiazepin. Pasien dengan agitasi parah dan ensefalopati hepatik dapat menerima haloperidol sebagai obat penenang. Pasien dengan gejala alcohol withdrawal dengan encephalopathy hepatik sukar diterapi. Pasien ini memerlukan terapi  benzodiazepine dan laktulosa atau obat lain untuk encephalopathy hepatik.

REFRAT NEUROLOGI

Page 13

ENSEFALOPATI METABOLIK  5. Pasien dengan encephalopathy yang parah (misalnya, gred 3 atau 4) yang beresiko untuk aspirasi harus menjalani profilaksis intubasi endotrakeal dan dikelola secara optimal di unit perawatan intensif. Terapi untuk mengurangi produksi ammonia intestinal 1. Diet 

Diet yang mengandung protein nabati tampaknya lebih baik ditoleransi daripada diet kaya protein hewani, terutama protein yang berasal dari daging merah. Hal ini mungkin karena kandungan serat makanan yang tinggi dan penurunan tingkat asam amino aromatik. Asam amino aromatik, sebagai prekursor untuk neurotransmitter palsu tyramine dan octopamine, diperkirakan menghambat neurotransmisi dopaminergik dan memperburuk ensefalopati hepatik.



Konsumsi ayam dan ikan yang dimasak hingga matang selain protein nabati. Pasien malnutrisi disarankan untuk menambah suplemen nutrisi cair untuk diet mereka. Pasien jarang memerlukan perawatan khusus dengan suplemen oral atau enteral kaya asam amino rantai cabang.

2. Antibiotik  

 Neomycin dan antibiotik lainnya, seperti metronidazole, vankomisin oral,  paromomycin, dan kuinolon oral, yang diberikan untuk menurunkan konsentrasi bakteri ammoniagenik kolon. Dosis neomisin awal adalah 250 mg secara oral 2-4 kali sehari. Dosis setinggi 4000 mg/hari dapat diberikan. Neomycin biasanya disediakan sebagai agen lini kedua, setelah mulai pengobatan dengan laktulosa. Pengobatan jangka panjang dengan aminoglikosida oral mempunyai risiko merangsang ototoksisitas dan nefrotoksisitas karena beberapa penyerapan sistemik.

Terapi untuk meningkatkan ekskresi ammonia 1. Seng (Zink) 

Kekurangan seng umum terjadi pada sirosis. Bahkan pada pasien yang tidak mengalami defisiensi Seng, pemberian seng memiliki potensi untuk 

REFRAT NEUROLOGI

Page 14

ENSEFALOPATI METABOLIK  memperpaiki hiperamonemia dengan meningkatkan aktivitas ornithine transcarbamylase, enzim dalam siklus urea. Peningkatan ureagenesis akan menyebabkan kehilangan ion ammonia. 

Zinc sulfat dan zinc asetat telah digunakan dengan dosis 600 mg oral setiap hari dalam uji klinis. Ensefalopati hati membaik pada 2 penelitian. Tidak ada perbaikan dalam fungsi mental pada 2 penelitian lain.

2. Sodium benzoate, sodium phenylbutyrate, sodium phenylacetate 

Sodium benzoate berinteraksi dengan glisin untuk membentuk hippurate. Ekskresi hippurate di ginjal menyebabkan hilangnya ion amonia. Dosis sodium benzoate adalah 5 g secara oral dua kali sehari efektif dalam mengontrol ensefalopati hepatik. Penggunaan obat dibatasi oleh risiko kelebihan garam dan karena rasanya yang kurang enak. Terapi ini telah dibatasi penggunaannya untuk pasien dengan gejala ensefalopati yang  parah. Namun, dosis natrium benzoat serendah 2,5 g secara oral tiga kali  per minggu dapat meningkatkan fungsi mental secara signifikan pada  pasien rawat jalan yang memiliki gejala ensefalopati persisten meskipun mendapat terapi laktulosa dan rifaximin.



 Natrium phenylbutyrate diubah menjadi phenylacetate. Phenylacetate kemudia bereaksi dengan glutamin untuk membentuk   phenylacetylglutamine. Zat ini kemudian diekskresikan dalam urin, dengan hilangnya ion amonia. Natrium phenylbutyrate dan natrium  phenylacetate intravena dalam kombinasi dengan natrium benzoate disetujui oleh FDA untuk pengobatan hiperamonemia terkait dengan gangguan siklus urea.

Penting diperhatikan apakah koma hepatikum primer atau sekunder. Prinsip  penatalaksanaan : 1. Mengobati penyakit dasar hati 2. Mengidentifikasi dan menghilangkan faktor pencetus 3. Mengurangi/ mencegah pembentukan toksin nitrogen

REFRAT NEUROLOGI

Page 15

ENSEFALOPATI METABOLIK  4. Menurunkan makanan protein 5. Memakai laktulosis dan antibiotika 6. Membersihkan saluran cerna bagian bawah

Komplikasi 1. Pembengkakan otak  2. Kerusakan sistem saraf permanen 3. Peningkatan risiko gagal jantung, gagal ginjal, kegagalan pernafasan dan sepsis (keracunan darah) 4. Sepsis 5. Koma

REFRAT NEUROLOGI

Page 16

ENSEFALOPATI METABOLIK 

Prognosis Dengan pengobatan standar tertera di atas 80% pasien akan sadar kembali. Prognosis  buruk bila ada tanda-tanda klinis berat seperti ikterus asites dan kadar albumin yang rendah. Untuk menentukan prognosis dapat diperksa indicator hepatocyte volume fraction (HVF) pada biopsy hati dan bila nilanya kurang dari 35% berarti tdak aka nada  perbaikan. Alfa feto protein (AFP) menggambarkan kapasitas regenerasi sel-sel hati. Uji okulovestibular, reflex kornea dan pupil dapat dilakukan dengan mudah dan bila nilainya  positif maka prognosisnya buruk.6

ENCEFALOPATI UREMIK 

Pendahuluan Ensefalopati uremik adalah gangguan otak organik. Penyakit ini berkembang pada  pasien dengan gagal ginjal akut atau kronis, biasanya ketika kadar bersihan kreatinin (CrCl) rendah dan tetap di bawah 15 mL / menit. Manifestasi dari sindrom ini bervariasi dari gejala ringan (e.g. kelesuan, kelelahan) hingga gejala yang parah (e.g. kejang, koma). Keparahan dan perkembangan tergantung pada tingkat penurunan fungsi ginjal, dengan demikian, gejala biasanya lebih buruk pada pasien dengan gagal ginjal akut. Identifikasi segera uremia sebagai penyebab ensefalopati penting karena gejala bisa reversible dengan mulainya dialisis.7,9

Patofisiologi Ensefalopati uremik memiliki patofisiologi yang kompleks, dan banyak toksin yang terakumulasi dalam gagal ginjal mungkin berkontribusi. Hormon paratiroid (PTH) mungkin memberikan kontribusi untuk ensefalopati uremik. Hiperparatiroidisme sekunder, yang terjadi pada gagal ginjal, menyebabkan peningkatan kadar kalsium dalam korteks serebral. Dalam percobaan hewan dengan uremia, perubahan EEG tipikal dengan yang diamati pada pasien dengan gagal ginjal. Pada pasien uremik dengan

REFRAT NEUROLOGI

Page 17

ENSEFALOPATI METABOLIK  hiperparatiroidisme sekunder, perubahan EEG telah terbukti membaik setelah terapi medis PTH atau paratiroidektomi.7 Mekanisme spesifik di mana PTH menyebabkan gangguan fungsi otak tidak jelas, tetapi mungkin disebabkan oleh peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler dalam sel otak. Namun, karena ensefalopati membaik dengan dialisis, yang tidak memiliki efek   bermakna pada tingkat PTH, hiperparatiroidisme tidak dianggap sebagai penyebab utama.7 Teori lain tentang etiologi ensefalopati uremik menunjukkan ketidakseimbangan asam amino neurotransmitter dalam otak. Selama fase awal ensefalopati uremik,  penentuan plasma dan cairan cerebrospinal (CSF) menunjukkan bahwa kadar glisin meningkat dan kadar glutamin dan GABA berkurang. Selain itu, perubahan terjadi pada metabolisme dopamine dan serotonin di otak, yang dapat menyebabkan gejala awal (e.g. gangguan pancaindra). Dengan berlanjutnya uremia, telah diusulkan bahwa akumulasi dari senyawa guanidino akan merangsang reseptor eksitatorik N-methyl-D-aspartate (NMDA) dan penghambatan reseptor inhibitorik GABA, yang dapat menyebabkan kejang dan myoklonus.7,9 Sebuah studi dari cedera ginjal akut pada tikus menemukan bukti gangguan sawar  darah-otak dari cedera tersebut, dengan peningkatan piknosis neuronal dan mikrogliosis. Selain itu, kemokin proinflamasi meningkat pada jaringan otak. Banyak toksin uremik  lainnya dapat menyebabkan ensefalopati uremik, namun penelitian di bidang ini sangat kurang. Meskipun secara kasar encephalopathy berkorelasi dengan kadar BUN, namun urea sendiri tidak dianggap sebagai penyebab.7,10

Gejala Klinis 1. Gejala awal a. Anoreksia  b. Nausea c. Gelisah d. Mengantuk 

REFRAT NEUROLOGI

Page 18

ENSEFALOPATI METABOLIK  e. Hilangnya kemampuan untuk konsentrasi f. Fungsi kognitif terlambat 2. Gejala lebih parah a. Muntah  b. Emosional votalitas c. Penurunan fungsi kognitif  d. Disorientasi e. Kebingungan f.

Perilaku aneh

3. Dengan berlangsungnya ensefalopati uremik, dapat timbul gejala myoclonus, asterixis, kejang, stupor dan koma.

Pemeriksaan Laboratorium 1. Pemeriksaan jumlah sel darah lengkap untuk mendeteksi leukositosis, yang mungkin menunjukkan penyebab infeksi dan menentukan apakah terdapat anemia. (Anemia dapat berkontribusi pada keparahan perubahan mental.) 2. Pemeriksaan kalsium serum, fosfat, dan kadar PTH untuk menentukan adanya hiperkalsemia, hipofosfatemia, dan hiperparatiroidisme yang parah, yang menyebabkan ensefalopati metabolik. 3. Kadar magnesium serum mungkin meningkat pada pasien dengan insufisiensi ginjal, terutama jika pasien mengkonsumsi magnesium yang mengandung antasida. Hipermagnesemia mungkin bermanifestasi sebagai ensefalopati. 4. Elektrolit, BUN, kreatinin, dan glukosa a. Peningkatan kadar BUN dan kreatinin terlihat pada ensefalopati uremik.  b. Pemeriksaan elektrolit serum dan pengukuran glukosa untuk  menyingkirkan hiponatremia, hipernatremia, hiperglikemia, dan sindrom hiperosmolar sebagai penyebab ensefalopati.7 5. Kadar obat dalam darah

REFRAT NEUROLOGI

Page 19

ENSEFALOPATI METABOLIK  a. Menentukan kadar obat karena obat dapat terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal dan berkontribusi untuk ensefalopati (misalnya, digoxin, lithium).  b. Beberapa obat tidak dapat dideteksi dan diekskresikan oleh ginjal. Ini juga dapat terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal, sehingga terjadinya ensefalopati (misalnya, penisilin, cimetidine, meperidin, baclofen). Pemeriksaan Radiologi 1. Pasien dengan gejala ringan, awalnya pasien diobati dengan dialisis dan diamati untuk perbaikan neurologis. 2. Pasien dengan gejala parah a. Pemeriksaan MRI atau CT scan kepala untuk pasien uremik dengan gejala neurologis yang parah untuk menyingkirkan kelainan struktural (misalnya, trauma serebrovaskular, massa intrakranial).  b. CT scan tidak menunjukkan adanya temuan karakteristik ensefalopati uremik.7

Pemeriksaan Lain 1. Elektroensefalogram a. Pemeriksaan EEG biasanya dilakukan pada pasien dengan ensefalopati metabolik. Temuan biasanya meliputi: i. Perlambatan dan hilangnya gelombang frekuensi alpha ii. Disorganisasi iii. Semburan intermiten gelombang theta dan delta dengan aktivitas latar belakang lambat.  b. Pengurangan frekuensi gelombang EEG berkorelasi dengan penurunan fungsi ginjal dan perubahan dalam fungsi otak. Setelah periode awal dialisis, stabilisasi klinis mungkin terjadi saat temuan EEG tidak  membaik. Akhirnya, hasil EEG bergerak ke arah normal.

REFRAT NEUROLOGI

Page 20

ENSEFALOPATI METABOLIK  c. Selain dari EEG rutin, evoked potentials (EP) (yaitu, sinyal EEG yang terjadi pada waktu reproduksi setelah otak menerima stimulus sensorik  [misalnya, visual, auditori, somatosensorik]) dapat membantu dalam mengevaluasi ensefalopati uremik. d. Gagal ginjal kronis memperpanjang waktu dari respon visual-evoked kortikal. Respon auditory-evoked umumnya tidak berubah dalam uremia, tapi keterlambatan dalam potensi kortikal dari respon somatosensoryevoked memang terjadi. 2. Tes fungsi kognitif: Beberapa tes fungsi kognitif yang digunakan untuk  mengevaluasi ensefalopati uremik. a. Uremia dapat mengakibatkan hasil buruk pada tes membuat-keputusan, yang mengukur kecepatan psikomotor, tes memori terus menerus, yang mengukur rekognisi jangka pendek, dan tes waktu reaksi pilihan, yang mengukur membuat keputusan sederhana.  b. Perubahan dalam waktu reaksi pilihan tampaknya berkorelasi baik dengan gagal ginjal.7 3. Punksi lumbal a. Pungsi lumbal tidak rutin dilakukan, namun dapat diindikasikan untuk  menemukan penyebab lain dari ensefalopati jika status mental pasien tidak  membaik setelah dialisis dimulai.  b. Tidak ada temuan CSF spesifik menunjukkan ensefalopati uremik.

Penatalaksanaan 1. Tidak ada obat yang spesifik untuk pengobatan ensefalopati. 2. Esefalopati uremik pada pasien dengan gagal ginjal akut atau gagal ginjal kronis merupakan indikasi untuk inisiasi terapi dialisis (yaitu, hemodialisis, dialisis  peritoneal). Setelah mulai dialisis, pasien umumnya membaik secara klinis, meskipun temuan EEG tidak segera membaik.

REFRAT NEUROLOGI

Page 21

ENSEFALOPATI METABOLIK  3. Pada pasien dengan stadium akhir penyakit ginjal (ESRD), kelainan EEG umumnya membaik setelah beberapa bulan tetapi mungkin tidak normal sepenuhnya. 4. Mengatasi faktor-faktor berikut ketika merawat ensefalopati uremik, yang juga termasuk dalam perawatan standar dari setiap pasien denga n ESRD: a. Kecukupan dialisis  b. Koreksi anemia c. Pengaturan metabolisme kalsium dan fosfat

5. Diet  Untuk menghindari malnutrisi pada pasien dengan ESRD, asupan protein dijaga tetap cukup (>1g/kgBB/h) dan memulai dialisis (meskipun adanya ensefalopati). 6. Tirah baring

Komplikasi 1. Kejang 2. Koma 3. Kematian

Prognosis Dengan terapi dialisis yang cepat, kadar mortalitas adalah rendah.

REFRAT NEUROLOGI

Page 22

ENSEFALOPATI METABOLIK 

DAFTAR PUSTAKA

1. Mansjoer Arif. Kapita Selekta Kedokteran Edisi ke III. Media Aesculapius. Jakarta.2001. 2. Mardjono,Mahar dan Shidarta,Priguna. Neurologi Klinis Dasar. Dian Rakyat. Jakarta : 2008. Hal 192-200. 3. Dorland, W.A Newman. Kamus Kedokteran Dorland Edisi Ke 20. EGC. Jakarta. 2002. Hal 729. 4. American Liver Foundation. Hepatic Encephalopathy. Diunduh dari http://www.liverfoundation.org/abouttheliver/info/hepaticencephalopathy/. 03Januari 2013. 5. Longstreth GF. Hepatic Encephalopathy. Diunduh dari http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000302.htm. 16 Oktober  2011. 6. Wolf DC. Hepatic Encephalopathy. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/article/186101-overview, 09 Maret 2011. 7. Lohr JW. Uremic Encephalopathy. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/article/239191-overview. 12 Januari 2012. 8. Garg RK. Renal Failure : Neurologic Complications. Diunduh dari http://www.medlink.com/medlinkcontent.asp. 09 Januari 2012. 9. Katpar AA. Uremic Encephalopathy. Diunduh dari http://www.slideshare.net/dkatpar/uremic-encephalopathy. 07 Oktober 2009.

REFRAT NEUROLOGI

Page 23

ENSEFALOPATI METABOLIK  10. Mahoney CA, Arieff AI. Uremic encephalopathies: clinical, biochemical, and experimental features. Diunduh dari http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6756130. 2012.

REFRAT NEUROLOGI

Page 24