BAB I PENDAHULUAN
Penyakit hati kronik adalah suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa perbaikan paling sedikit selama 6 bulan. Penyakit hati kronik dapat asimtomatik atau disertai gejala-gejala seperti mudah lelah, malaise dan nafsu makan berkurang. Serum aminotransferase dapat meningkat secara sementara atau menetap. Ikterus sering tidak ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium lanjut. Keadaan ini dapat disertai splenomegali, limfadenopati, berkurangnya berat badan, dan demam ( Akbar, 2007 ). Fibrosis hati adalah suatu respon penyembuhan luka yang ditutupi oleh matriks ekstraselluler atau parut. Fibrosis hati merupakan keadaan lanjutan dari hepatitis kronis yang berlanjut menjadi sirosis. Fibrosis hati juga sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan, steatohepatitis-non alkoholik (NASH) dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel stellata
hati
menjadi
hiperaktif
dan
memicu
peningkatan
sintesis
matriks
ektrasellular.(Sembiring, 2009), (Tsukada, 2006). Hepatitis kronik B dan C sering menyebabkan terjadinya fibrosis hati. Dengan meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi progresivitas dari fibrogenesis penyakit hati kronik. (Wolber, 2002). 2002).
1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Trombositopenia 2.1.1
Fisiologi Trombosit
A. Trombopoiesis
Trombosit adalah fragmen sitoplasmik tanpa inti berdiameter 2-4 mm yang berasal dari megakariosit. Hitung trombosit normal di dalam darah tepi adalah 150.000400.000/µL dengan proses pematangan selama 7-10 hari di dalam sumsum tulang. Trombosit dihasilkan oleh sumsum tulang (stem sel) yang berdiferensiasi menjadi megakariosit
(Candrasoma,
2005).
Megakariosit
ini
melakukan
replikasi
inti
endomitotiknya kemudian volume sitoplasma membesar seiring dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatannya. Kemudian sitoplasma menjadi granular dan trombosit dilepaskan dalam bentuk platelet/keping-keping. Enzim pengatur utama produksi trombosit adalah trombopoietin yang dihasilkan di hati dan ginjal, dengan reseptor CMPL serta suatu reseptor lain, yaitu interleukin-11 (A.V Hoffbrand et al, 2005). Trombosit berperan penting dalam hemostasis, penghentian perdarahan dari cedera pembuluh darah (Guyton, 1997; Sherwood, 2001). B. Struktur Trombosit
Trombosit memiliki zona luar yang jernih dan zona dalam yang berisi organel-organel sitoplasmik. Permukaan diselubungi reseptor glikoprotein yang digunakan untuk reaksi adhesi & agregasi yang mengawali pembentukan sumbat hemostasis. Membran plasma dilapisi fosfolipid yang dapat mengalami invaginasi membentuk sistem kanalikuler. Membran plasma ini memberikan permukaan reaktif luas sehingga protein koagulasi dapat diabsorpsi secara selektif. Area submembran, suatu mikrofilamen pembentuk sistem skeleton, yaitu protein kontraktil yang bersifat lentur dan berubah bentuk. Sitoplasma mengandung beberapa granula, yaitu: granula densa, granulaa, lisosom yang berperan selama reaksi pelepasan yang kemudian isi granula disekresikan melalui sistem kanalikuler. Energi yang diperoleh trombosit untuk kelangsungan hidupnya berasal dari fosforilasi oksidatif (dalam mitokondria) dan glikolisis anaerob (Aster, 2007; A.V Hoffbrand et al, 2005; Candrasoma, 2005).
2
C. Fungsi Trombosit
Mencegah kebocoran darah spontan pada pembuluh darah kecil dengan cara adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi (hemostasis).
Sitotoksis sebagai sel efektor penyembuhan jaringan.
Berperan dalam respon inflamasi.
Cara kerja trombosit dalam hemostasis dapat dijelaskan sebagai berikut : Adanya pembuluh darah yang mengalami trauma maka akan menyebabkan sel endotelnya rusak dan terpaparnya jaringan ikat kolagen (subendotel). Secara alamiah, pembuluh darah yang mengalami trauma akan mengerut (vasokontriksi). Kemudian trombosit melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka atas peranan faktor von Willebrand dan reseptor glikoprotein Ib/IX (proses adhesi). Setelah itu terjadilah pelepasan isi granula trombosit mencakup ADP, serotonin, tromboksan A2, heparin, fibrinogen, lisosom (degranulasi). Trombosit membengkak dan melekat satu sama lain atas bantuan ADP dan tromboksan A2 (proses agregasi). Kemudian dilanjutkan pembentukan kompleks protein pembekuan (prokoagulan). Sampai tahap ini terbentuklah hemostasis yang permanen. Pada suatu saat bekuan ini akan dilisiskan jika jaringan yang rusak telah mengalami perbaikan oleh jaringan yang baru. (Candrasoma, 2005; Guyton, 1997; A.V Hoffbrand et al, 2005). Proses pembentukan trombosit terjadi di sumsum tulang yang dimulai dari
pluripotent stem cell yang berdiferensiasi menjadi colony forming granulocyte, erythroid, monocyte, megakaryocyte (CFU-GEMM) dengan bantuan thrombopoetin. CFU-GEMM berdiferensiasi lagi menjadi CFU-MEG yang dipengaruhi oleh IL-3, IL-6, IL-11, GCFS, dan thrombopoetin. Kemudian CFU-MEG berkembang menjadi megakarioblast dibantu oleh TPO, EPO, IL-3, IL-6, dan IL-11. Selanjutnya megakarioblast terfragmentasi,
berkembang dan
menjadi
terbentuklah
megakariosit,
trombosit.
Sebuah
sitoplasma sel
megakariosit
megakariosit
mampu
menghasilkan 4000 trombosit 1. Interval waktu dari diferensiasi stem sel sampai dihasilkan trombosit sekitar 7-10 hari dan dalam keadaan normal angka trombosit menunjukkan 150.000- 400.000/μL. Volume trombosit berkurang saat matang dalam sirkulasi karena trombosit muda dapat memakan waktu 24-36 jam dalam limfa setelah dibebaskan dari sumsum tulang dan sampai sepertiga pengeluaran trombosit sumsum tulang dapat dijerat pada satu waktu dalam limfa normal2.
3
Struktur trombosit:
Bulat kecil/ cakram oval, bikonveks, diameter 2-4µm, tidak berinti
Bagian Granulomer/ chromatomer : di bagian tengah, lebih tebal, membias sinar lebih kuat, terdapat granula alfa (protein pembekuan darah), delta (ion Ca 2+, ADP, ATP), dan lambda (enzim lisosom), mitokondria, dan glikogen.
Bagian Hialomer : di bagian tepi, lebih tipis, homogen (biru pucat), terdapat filament untuk mempertahankan bentuk trombosit, proses retraksi bekuan darah dan pembentukan pseudopodia.
Mengandung aktin & myosin yang menyebabkan kontraksi sehingga dapat membuat sumbatan bila terjadi perdarahan
Granula dalam trombosit banyak berisi serotonin, epinefrin, ADP, kalsium, kalium dan faktor-faktor untuk penjendalan darah 3.
2.1.2 Definisi Trombositopenia
Trombositopenia adalah suatu kekurangan trombosit, yang merupakan bagian dari pembekuan darah. Darah biasanya mengandung sekitar 150.000-350.000 trombosit/mL. Jika jumlah trombosit kurang dari 30.000/mL, bisa terjadi perdarahan abnormal meskipun biasanya gangguan baru timbul jika jumlah trombosit mencapai kurang dari 10.000/mL1. 2.1.3. Etiologi Trombositopenia
Penyebab terjadinya trombositopenia adalah sebagai berikut: a.
Jumlah
trombosit yang rendah ini dapat merupakan akibat berkurangnya
produksi atau meningkatnya penghancuran trombosit. Namun, umumnya tidak ada manifestasi klinis hingga jumlahnya kurang dari 100.000 / mm3 dan lebih lanjut dipengaruhi oleh keadaan-keadaan lain yang mendasariatau yang menyertai, seperti leukimia atau penyakit hati. Jika jumlahtrombosit dalam darah perifer turun sampai dibawah batas tertentu, penderita mulai mengalami perdarahan spontan, yang berarti bahwatrauma akibat gerakan normal dapat mengakibatkan perdarahan yang luas. b.
Keadaan trombositopenia dengan produksi trombosit normal biasanyadisebabkan
oleh penghancuran atau penyimpanan yang berlebihan. Segalakondisi yang menyebabkan splenomegali (lien yang jelas membesar) dapatdisertai trombositopenia, meliputi keadaan seperti sirosis hati, limfoma,dan penyakit-penyakit mieloproliferatif. Lien secara normal menyimpansepertiga trombosit yang dihasilkan tetapi dengan splenomegali, sumber ini dapat meningkat hingga 80%, dan mengurangi sumber yang tersedia. 4
c.
Trombosit dapat juga dihancurkan oleh produksi antibodi yang diinduksi oleh
obat, seperti yang ditemukan pada qunidin atau oleh autoantibodi (antibodi yang bekerja melawan jaringannya sendiri). Antibodi-antibodi ini dapat ditemukan pada penyakit-penyakit seperti lupus eritematosus, leukimia limfositis kronis, limfoma tertentu, dan purpura trombositopenik idiopatik (ITP). ITP, terutama ditemukan pada perempuan muda, bermanifestasi sebagai trombositopenia yangmengancam jiwa dengan jumlah trombosit yang sering kurang dari100.000 / mm3. Mekanisme trombositopenia pada ITP adalahditemukannya antibodi IgG pada membran trombosit, sehinggamenyebabkan gangguan agregasi trombosit dan meningkatnya pembuangan dan penghancuran trombosit oleh sistem makrofag. d.
Trombositopenia dapat timbul akibat perusakan atau penekanan pada sumsum
tulang, (misalnya, karena keganasan atau beberapa macam obat) yang berakibat kegagalan pembentukan trombosit. e.
Trombositopenia juga bisa disebabkan oleh kemoterapeutik yang bersifat toksik
terhadap sumsum tulang, sehingga produksi trombosit mengalami penurunan 2. Penyebab lain trombositopenia: 1. Sumsum tulang menghasilkan sedikit trombosit
Leukemia
Anemia aplastik
Hemoglobinuria nokturnal paroksismal
Pemakaian alkohol yang berlebihan
Anemia megaloblastik
Kelainan sumsum tulang
2. Trombosit terperangkap di dalam limpa yang membesar
Sirosis disertai splenomegali kongestif
Mielofibrosis
Penyakit Gaucher
3. Trombosit menjadi terlarut
Penggantian darah yang masif atau transfusi ganti (karena platelet tidak dapat bertahan di dalam darah yang ditransfusikan)
Pembedahan bypass kardiopulmoner
4. Meningkatnya penggunaan atau penghancuran trombosit
Purpura trombositopenik idiopatik (ITP)
Infeksi HIV 5
Purpura setelah transfusi darah
Obat-obatan,
misalnya
heparin,
kuinidin,
kuinin,
antibiotik
yang
mengandung sulfa, beberapa obat diabetes per-oral, garam emas, rifampin
Leukemia kronik pada bayi baru lahir
Limfoma
Lupus eritematosus sistemik
Keadaan-keadaan yang melibatkan pembekuan dalam pembuluh darah, misalnya komplikasi kebidanan, kanker, keracunan darah (septikemia) akibat bakteri gram negatif, kerusakan otak traumatik
Purpura trombositopenik trombotik
Sindroma hemolitik-uremik
Sindroma gawat pernafasan dewasa
Infeksi berat disertai septikemia1.
2.1.4 Gejala Trombositopenia
Perdarahan kulit bisa merupakan pertanda awal dari jumlah trombosit yang kurang. Bintik-bintik keunguan seringkali muncul di tungkai bawah dan cedera ringan bisa menyebabkan memar yang menyebar. Bisa terjadi perdarahan gusi dan darah juga bisa ditemukan pada tinja atau air kemih 3. Pada penderita wanita, darah menstruasinya sangat banyak. Perdarahan mungkin sukar berhenti sehingga pembedahan dan kecelakaan bisa berakibat fatal. Jika jumlah trombosit semakin menurun, maka perdarahan akan semakin memburuk 1. Jumlah trombosit kurang dari 5.000-10.000/mL bisa menyebabkan hilangnya sejumlah besar darah melalui saluran pencernaan atau terjadi perdarahan otak (meskipun otaknya sendiri tidak mengalami cedera) yang bisa berakibat fatal 3.
2.2 Hubungan Trombositopenia dengan Penyakit Hati KronIk
Penyakit hati kronik adalah suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa perbaikan paling sedikit selama 6 bulan. Penyakit hati kronik dapat asimtomatik atau disertai gejala-gejala
seperti
mudah
lelah,
malaise
dan
nafsu
makan
berkurang.
Serum
aminotransferase dapat meningkat secara sementara atau menetap. Ikterus sering tidak ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium lanjut. Keadaan ini dapat disertai splenomegali, limfadenopati, berkurangnya berat badan, dan demam ( Akbar, 2007 ). Fibrosis hati adalah suatu respon penyembuhan luka yang ditutupi oleh matriks ekstraselluler atau parut. Fibrosis hati merupakan keadaan lanjutan dari hepatitis kronis yang 6
berlanjut menjadi sirosis. Fibrosis hati juga sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan, steatohepatitis-non alkoholik (NASH) dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel stellata
hati
menjadi
hiperaktif
dan
memicu
peningkatan
sintesis
matriks
ektrasellular.(Sembiring, 2009), (Tsukada, 2006). Hepatitis kronik B dan C sering menyebabkan terjadinya fibrosis hati. Dengan meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi progresivitas dari fibrogenesis penyakit hati kronik. (Wolber, 2002).
7
Metode Invasif
Biopsi hati merupakan salah satu baku emas dalam menegakkan diagnosis fibosis hati. Dimana biopsi hati dapat menilai, mendeteksi dan memonitoring fibrosis hati. Karena begitu banyak hambatan-hambatan yang dialami dengan metode invasif ini, banyak penelitian yang mencoba mendiagnosis derajat fibrosis dengan metode noninvasif. Banyak studi yang kuat menunjukkan bahwa akibat keterbatasan dan risiko dari biopsi, biomarker noninvasif telah memberikan kemajuan dalam diagnosis. Biopsi hati tidak boleh lebih lama lagi dianggap sebagai lini pertama penilaian fibrosis pada sebagian besar penyakit hati kronik (Poynard, 2008). Grading aktivitas penyakit hati dapat dievaluasi dari gejala klinis, serologi serum aminotransferase dan histopatologi biopsi hati. Secara histologis, patolog dapat melihat : inflamasi, kerusakan interlobular dan nekrosis. Dalam praktek sehari-hari, laporan yang adekuat mencakup estimasi yang akurat berupa lesi minimal, mild, moderate atau severe. Namun untuk perbandingan biopsi pre dan post-treatment dan untuk mengevaluasi trial terapeutik, maka digunakan scoring systems. Berbagai jenis sistem skoring telah dipakai untuk menilai staging fibrosis hati seperti skor METAVIR oleh Poynard dkk, Knodell dkk, skor Ishak, dan analisis biopsi dengan morfometri komputer menggunakan pewarnaan jaringan. Salah satu klasifikasi histologik untuk menilai aktivitas peradangan yang terkenal adalah Histological Activity Index (HAI), yang ditemukan oleh Knodell pada tahun 1981.
8
Staging ini berguna dalam memperkirakan waktu progresifitas hepatitis. Dapat dilakukan dengan melihat luasnya fibrosis dan perkembangan sirosis, oleh karena itu dibutuhkan connective tissue stains. Serum marker dapat digunakan untuk fibrosis hati.Serum marker untuk fibrosis hati dibagi atas 2 kelompok yaitu petanda langsung dan tidak langsung. A. Petanda tidak langsung Studi studi sebelumnya telah mengevaluasi petanda non invasive untuk memprediksi keberadaan fibrosis atau sirosis pada penderita hepatitis kronis, seperti : 1. Rasio AST/ALT ( indeks AAR: Rasio AST/ALT lebih besar dari 1 dengan kuat menyarankan sirosis dengan sensitivitas 78% dan spesifisi tas 97% 2. Skor PGA: Kombinasi pengukuran indeks protombin, GGT dan apolipoprotein A1 (PGA). 3. Fibrotest, pemeriksaan melibatkan alfa-2 makroglobulin, alfa2 globulin, gamma globulin, apolipoprotein A1, gamma GT, dan bilirubin total . 4. Acti Test, pemeriksaan memodifikasi Fibrotest dengan menyertakan ALT 5. Skor Forns ( indeks Forns), berdasarkan 4 variabel umum dijumpai di kloinik meliputi jumlah trombosit, umur, level kolesterol, dan GGT. 6. Rasi o AST/tr ombosit (i ndeks APRI ) , model ini konsisten dan objektif pada laboratorium rutin pasien pasien dengan hati kronis. 7. Fibroindex menggunakan variable trombosit, AST dan YGlobulin. 8. Kombinasi AST,INR, trombosit( indeks GUCI)
9
B. Penanda langsung (direct marker) Penanda langsung seperti : Collagen type IV, Hyaluronic acid, Procollagen III peptide, Platelet. Skor APRI merupakan petanda fibrosis hati non invasive, pertama kali dikemukakan oleh Wai dkk, dengan menggunakan variable AST dan jumlah trombosit. Rumus untuk menghitung skor adalah
2.2.1 Trombositopenia pada penyakit Hepatitis
Trombositopenia adalah kondisi dimana trombosit berada pada level yang rendah ( <100.000 mm3). Penyebabnya terbagi atas penyakit autoimun, infeksi, efek samping obat, kanker, dan defisiensi zat. Virus Hepatitis C (VHC) adalah salah satu penyebab penyakit hati kronik terbesar di dunia. Beberapa penelitian menghubungkan antara infeksi VHC dengan kejadian trombositopenia. Hal ini disebabkan karena hepar atau hati adalah salah satu sumber trombopoetin yang berfungsi untuk merangsang produksi sel darah di sumsum tulang. Fibrosis hepar, sirosis, atau kerusakan hati lainnya dapat mengurangi produksi trombopoetin ini dan berujung pada gangguan pembentukan sel darah.
Selain itu, penyakit hati kronik dapat meningkatkan platelet turn-over atau
penghancuran platelet berkaitan dengan hipersplenisme atau pembesaran dari limpa sebagai tempat penghancuran sel darah. Patofisiologi trombositopenia di dalam infeksi Hepatitis C memang sangat kompleks. Namun perlu diwaspadai bahwa trombositopenia pada hepatitis C berjalan seiringan dengan keganasan penyakit, kejadian sirosis hati, dan fibrosis hati. Penelitian membuktikan bahwa prevalensi trombositopenia meningkat sebanyak 9 kali pada mereka dengan penyakit hati kronik. Penelitian yang berjudul Implications from a Survey of a Community with Hyperendemic HCV Infection dan dipublikasikan oleh Clinical Infectious Diseasestahun 2004 menyebutkan bahwa orang yang berusia > 65 tahun dan memiliki penyakit hari kronik berpotensi 4 kali lipat untuk mengalami trombositopenia dibandingkan mereka yang berusia lebih muda. Trombositopenia merupakan suatu gangguan hematologi yang paling sering terjadi pada pasien-pasien dengan penyakit hati kronik. Mekanisme patogenesis yang menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui. Berdasarkan beberapa 10
literatur, hal ini dihubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengompensasi peningkatan produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien-pasien penyakit hati lanjut dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trombosit limpa ( Kajihara, 2003 ), ( Sembiring, 2009 ) Perpindahan trombosit dari sirkulasi perifer ke limpa tersebut dapat menyebabkan trombositopenia meskipun masa hidup trombosit normal, total massa tubuh normal, dan produksi trombosit tidak terganggu. Usaha untuk melakukan koreksi trombosit yang rendah dengan pintasan portosistemik dan splenektomi belum memberikan hasil yang baik. Demikian juga prosedur dekompresi portal telah gagal memperbaiki jumlah trombosit secara konsisten dalam jangka waktu yang lama meskipun tekanan portal berkurang. Hipotesis lain menyebutkan, bahwa peningkatan trombosit yang dihubungkan dengan immuno- globulin terjadi pada pasien - pasien dengan hepatitis kronik dan kemungkinan mekanisme ini juga terlibat. Walaupun kadar trombosit dihubungkan dengan immunoglobulin, hubungannya dengan trombositopenia belum begitu jelas karena peningkatan kadar ini mungkin ditemukan pada pasien hepatitis kronik dengan jumlah trombosit yang normal. Ada faktor lain di samping splenomegali dan destruksi mediated immunologically yang mungkin berperan dalam patogenesis trombositopenia pada penyakit hati kronik, faktor lain itu adalah trombopoietin (TPO). Pada hepatitis C kronik terjadinya trombositopenia masih belum jelas, diduga karena terjadinya fibrosis hati di daerah sentral. Prevalensi trombositopenia meningkat sembilan kali lebih tinggi pada infeksi HCV kronik daripada penyakit hati kronik yang lain. Trombositopenia pada penyakit hati kronik yang disebabkan oleh HCV, diduga terjadi karena gangguan fungsi hati dan beratnya fibrosis sehingga mempengaruhi pembentukan trombopoietin yang didominasi oleh sitokin yang mengontrol pembentukan megakariosit dan trombosit. Hal ini mengidentifikasi trombositopenia pada HCV kronik sangat berhubungan dengan aktifitas penyakit dan progresivitas jangka panjang ( Kajihara, 2003 ), ( Sembiring, 2009 ). Olariu
dkk
menyatakan
bahwa
hepatitis
C
kronik
dihubungkan
dengan
trombositopenia berdasarkan 3 proses patologis seperti yang diperlihatkan pada gambar 2.2 (Olariu, 2010). Sedangkan Nagamine dkk telah melaporkan pada hepatitis B kronik
11
bahwa
trombositopenia
berhubungan
dengan
PAIgG
( Platelet-associated
immunoglobulin G) ( Nagamine, 1996 )
Gambar 2.2 Mekanisme trombositopenia pada hepatitis C kronik AST merupakan prediktor terhadap penyakit hati ringan sampai berat. Peningkatan AST berhubungan dengan kelainan hati yang meningkatkan pelepasannya dari mitokondria dan penurunan klirens akibat fibrosis ( Wu, 2010 ).
12
2.2.2 Trombositopenia pada penyakit Sirosis Hepatitis
Trombosit merupakan komponen darah yang mempunyai fungsi
homeostasis.
Jumlah trombosit yang ada dalam sirkulasi darah normalnya berada dalam kesetimbangan antara destruksi, dan produksi dalam sumsum tulang. Trombositopenia merupakan salah satu kelainan darah yang paling sering ditemukan pada sirosis hati. Mekanisme terjadinya trombositopenia ini secara klasik diduga akibat adanya pooling dan percepatan penghancuran trombosit akibat pembesaran dan kongesti limfa yang patologis yang disebut hipersplenisme. Namun dari pengalaman klinis, banyak pasien sirosis hati dengan splenomegali memiliki jumlah trombosit normal. Sebaliknya banyak diantara mereka mengalami trombositopenia tanpa adanya pembesaran limfa. Sehingga muncul dugaan bahwa ada mekanisme lain dalam pathogenesis terjadinya trombositopenia pada sirosis hati. (Afhal 2008). Trombopoesis merupakan proses yang dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti sitokin dan trombopoetin. Trombopoetin merupakan hormon glikoprotein
yang
dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, limfa, paru, sumsum tulang dan otak. Trombopoetin adalah pengatur utama produksi trombosit. Trombopoetin bekerja dengan cara menstimulasi megakariopoesis dan maturasi trombosit. mempengaruhi pembentukan trombopoetin sehingga
Kerusakan hati akan
mengakibatkan gangguan
keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan akibat trombositipenia. (Afdhal 2008). Hal ini dibuktikan oleh Goulis dkk yang melakukan penelitian pada 23 pasien dewasa dengan sirosis hati yang menjalani transplantasi hati dibandingkan dengan 21 pasien normal. Setelah dilakukan transplantasi hati didapatkan peningkatan jumlah trombopoetin dan jumlah trombosit yang bermakna dibandingkan saat sebelum transplantasi. (Afdhal 2008)Rasio jumlah trombosit / diameter spleen. Rasio jumlah trombosit / diameter spleen dianggap sesuai sebagai parameter splenomegali yang berimplikasi terjadinya trombositopenia pada penderita sirosis hati, dimana ukuran diameter spleen berbanding terbalik dengan jumlah trombosit. TPO adalah suatu sitokin yang berperan sebagai regulator utama dalam proses trombopoiesis, bekerja mestimulasi sumsum tulang sehingga terjadi proliferasi, diferensiasi dan pematangan sel-sel progenitor megakariosit sampai terbentuk trombosit. Sel hati merupakan penghasil utama TPO. Hati fetus manusia mengandung 95% mRNA TPO, sedikit ditemui pada ginjal, limpa, paru, sumsum tulang dan otak. Pada SH terjadi defek sintesis TPO yang disebabkan oleh sel-sel hepatosit telah berubah menjadi jaringan 13
fibrotik.20 Pada penelitian ini, skor Child yang lebih besar mencerminkan derajat penyakit SH lebih berat, sehingga defek sintesis TPO semakin berat yang mengakibatkan konsentrasi TPO serum lebih rendah. Hal ini sejalan dengan temuan Adinolfi LE et al.4 yang meneliti penderita penyakit hati kronis akibat hepatitis virus C. Mereka mendapatkan korelasi yang bermakna antara derajat fibrosis hati dengan konsentrasi TPO serum dimana pada penderita dengan derajat fibrosis hati yang lebih berat didapatkan konsentrasi TPO serum yang lebih rendah (r = - 0,5; p = 0,0001). Kondisi ini juga didukung oleh beberapa penelitian pada penderita SH yang menjalani transplantasi hati dimana hati transplan dapat memproduksi TPO sehingga konsentrasi TPO yang sebelumnya rendah akhirnya menjadi normal. Hubungan Antara Jumlah Trombosit dengan Konsentrasi TPO Serum pada Sirosis Hati
Pada penelitian ini didapatkan adanya korelasi positif secara bermakna antara jumlah trombosit dengan konsentrasi TPO serum (r =0,354; p = 0,027). Ada korelasi linier yang searah antara jumlah trombosit yang beredar di sistem sirkulasi dengan konsentrasi TPO serum. Selain karena produksinya, pengaturan konsentrasi TPO diduga berdasarkan ikatan TPO pada reseptornya di trombosit. Massa trombosit dalam sirkulasi secara langsung menentukan konsentrasi TPO dalam darah.22,23 Pada kondisinormal, bila jumlah trombosit _ 150.000 / ml maka sebagian besar TPO akan berikatan dengan trombosit sehingga konsentrasi TPO bebas dalam plasma menjadi rendah. Sebaliknya, bila jumlah trombosit <150.000/ml (trombositopenia) maka akan sedikit reseptor yang berikatan dengan TPO sehingga konsentrasi TPO bebas dalam plasma meningkat. Jadi, terdapat hubungan terbalik antara konsentrasi TPO serum dengan jumlah trombosit. Parameter ini di ukur dengan ultrasound, dimana pemeriksaan ini merupakan pemeriksaan non-invasive dan mudah dilakukan dan merupakan pemeriksaan yang rutin dilakukan pada penderita sirosis hati. Ada beberapa studi yang mengalisisjumlah trombosit / diameter spleen sebagai prediktor varises oesofagus. Giannini dkk, dalam studinya menemukan bahwa nilai negatif predictive value Rasio jumlah trombosit / diameter spleen 909 sebesar 100%. Agha A dkk, bahwa nilai cut off 909 menunjukan nilai
negatif predictive value 100% dan positif predictive value 93,8% dalam
mendiagnosa varises oesofagus. Baig dkk, dengan nilai cut off 1014 menunjukkan positif dan negatif predictive value sebesar 95,4% dan 95,1%. (Sarangapani et al 2009). Nilai rasio jumlah trombosit / diameter spleen <820 merupakan prediktor independen timbulnya varises oesofagus. (Nashaat et al 2010) 14
Liver mempunyai peranan sentral dalam mempertahankan proses haemostasis. Liver sebagai tempat sintesis semua faktor- faktor pembekuan dan yang menghambatnya. Kerusakan liver pada penyakit hati kronis dapat menyebabkan gangguan koagulasi yang akan merusak keseimbangan antara pembekuan dan fibrinolisis. Gangguan koagulasi dapat menyebabkan terjadinya perdarahan minimal sampai dengan masif atau bahkan terjadinya trombosis. Pemanjangan protrombin time (PT) sering dihubungkan dengan keparahan gangguan liver dan ini merupakan salah satu parameter yang sering digunakan sebagai prognostik dari penyakit hati kronis seperti Child pugh atau MELD score.
Pemeriksaan PT di
pertimbangkan oleh karena pemeriksaannya simpel, murah, dan merupakan marker prognostik yang akurat terhadap gangguan liver dan juga merupakan prediktor perdarahan. Derajat gangguan PT merupakan cerminan rendahnya sintesis di liver yang dapat memprediksi derajatnya hipertensi portal dan adanya varises oesofagus (Siddiqui et al 2011).
15
BAB III KESIMPULAN
16
DAFTAR PUSTAKA
1. http://www.emedicinehealth.com/thrombocytopenia_low_platelet_count/article_e m.htm 2. http://www.medicastore.com/med/detail_pyk.php?idktg=12&iddtl=773 3. Price, Sylvia Anderson, RN, PHD & Wilson, Lorraine, Mc carty, RN, PHD.Transliterasi Penlit, Brahm U, dr. dkk. 2005. Patofisiologi. Jakarta: EGC. 4. Slamet Suyono, Prof. DR. H. SpPD. KE, dkk. 2001. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi ketiga. Jakarta: EGC
17
