BAB I
PENDAHULUAN
1.1.
Latar belakang
Myeloma multipel multipel adalah suatu kanker kanker sel plasma dimana sebuah clone dari sel plasma yang abnormal berkembangbiak, membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal, yang terkumpul di dalam darah atau air kemih. Myeloma multipel (myelomatosis, plasma cell myeloma, Kahler's disease) merupakan keganasan sel plasma yang ditandai dengan penggantian penggantian sumsum tulang, kerusakan tulang , dan formasi paraprotein. Myeloma menyebabkan gejala-gejala klinik dan tanda-tanda klinis melalui mekanisme yang bervariasi. Tumor menghambat sumsum tulang memproduksi cukup sel darah. Hal ini dapat menyebabkan masalah kesehatan pada ginjal, saraf, jantung, otot dan traktus digestivus. Meskipun myeloma masih belum bisa diobati, perkembangan terapi yang terbaru, termasuk penggunaan thalidomide dan obatobatan lain seperti bortezomib bortez omib dan CC-5013 cukup menjanjikan. 1,2,3,4
1.2.
Tujuan
Tujuan dari tinjauan pustaka ini adalah meringkas penjelasan tentang myeloma multipel.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Definisi
Multipel myeloma adalah suatu kanker sel plasma dimana sel plasma imatur dan matur yang abnormal berkembangbiak, membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal, yang terkumpul di dalam darah atau air kemih. 2 2.2.
Epidemiologi
Di Amerika Serikat, insiden Myeloma multipel sekitar 4 kasus dari 100.000 populasi. Pada tahun 2004, diperkirakan ada 15.000 kasus baru multiple myelosis di Amerika Serikat. Insidennya ditemukan dua kali lipat pada orang Afro Amerika dan pada pria. Meskipun penyakit ini biasanya ditemukan pada lanjut usia, usia rata-rata orang yang didiagnosis adalah 62 tahun, dengan 35% kasus terjadi di bawah usia 60 tahun. Secara global, diperkirakan setidaknya ada 32.000 kasus baru yang dilaporkan dan 20.000 kematian seti ap tahunnya. 5,6 Lebih dari enam puluh persen pasien mieloma multipel di Indonesia berusia lebih dari 50 tahun (65,71%) dengan perbadingan jenis kelamin yang kurang lebih sama antara pria dan wanita. Kurang lebih lima puluh persen pasien bersuku Jawa, dengan tingkat pendidikan Sekolah Menengah Atas (SMA) dan tidak bekerja. Lima puluh tiga persen pasien memiliki kurang dari 30% sel plasma di sumsum tulangnya dengan 70% pasien tidak memiliki proteinuria Bence Jones dan 80% pasien memiliki serum monoclonal gammopathy yang positif. Persentase
2
sel plasma di sumsum tulang lebih banyak ditemukan pada pasien yang berusia lebih muda (34,05% vs. 24,24% vs. 7,5%). 7 2.3.
Etiologi
Penyebab Myeloma multipel belum jelas. Paparan radiasi, benzena, dan pelarut organik lainnya, herbisida, dan insektisida mungkin memiliki peran. Myeloma multipel telah dilaporkan pada anggota keluarga dari dua atau lebih keluarga inti dan pada kembar identik. Beragam perubahan kromosom telah ditemukan pada pasien myeloma seperti delesi 13q14, delesi 17q13, dan predominan kelainan pada 11q. 8 2.4.
Lokasi
Lokasi predominan Myeloma multipel mencakup tulang-tulang seperti vertebra, tulang iga, tengkorak, pelvis, dan femur.
9
Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian tengah dari suatu tulang. Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Sesudah itu tampak pada satu atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder.
10
Bagian-bagian dari perkembangan tulang panjang adalah sebagai berikut: 1.
Diafisis Diafisis merupakan bagian dari tulang panjang yang dibentuk oleh pusat penulangan primer, dan merupakan korpus dari tulang.
2.
Metafisis Metafisis merupakan bagian tulang yang melebar di dekat ujung akhir batang (diafisis).
3
3.
Lempeng epifisis Lempeng epifisis adalah daerah pertumbuhan longitudinal pada anakanak, yang akan menghilang pada tulang dewasa.
4.
Epifisis Epifisis dibentuk oleh pusat-pusat penulangan sekunder.
Gambar 1. Bagian dari tulang panjang matur
10
Secara makroskopis tulang terdiri dari dua bagian yaitu pars spongiosa (jaringan berongga) dan pars kompakta (bagian yang berupa jaringan padat). Permukaan luar tulang dilapisi selubung fibrosa (periosteum); lapis tipis jaringan
4
ikat (endosteum) melapisi rongga sumsum & meluas ke dalam kanalikuli tulang kompak. Berdasarkan bentuknya, tulang-tulang tesebut dikelompokkan menjadi : 1.
Ossa longa (tulang panjang): tulang yang ukuran panjangnya terbesar, contohnya os humerus dan os femur.
2.
Ossa brevia (tulang pendek): tulang yang ukurannya pendek, contoh: ossa carpi.
3.
Ossa plana (tulang gepeng/pipih): tulang yg ukurannya lebar, contoh: os scapula.
4.
Ossa irregular (tulang tak beraturan), contoh: os vertebrae.
5.
Ossa sesamoid, contoh: os patella.
5
Gambar 2. Sistem rangka pada manusia (A) tampak anterior dan (B) tampak lateral10 2.5.
Patofisiologi
Tahap
patogenesis
pertama
pada
perkembangan
myeloma
adalah
munculnya sejumlah sel plasma clonal yang secara klinis dikenal MGUS (monoclonal gammanopathy of undetermined significance). Pasien dengan
6
MGUS tidak memiliki gejala atau bukti dari kerusakan organ, tetapi memiliki 1% resiko progresi menjadi myeloma atau penyakit keganasan yang berkaitan. 6 Perkembangan sel plasma maligna merupakan suatu proses multi langkah , diawali dengan adanya serial perubahan gen yang mengakibatkan perubahan sel plasma maligna, adanya perkembangan perubahan di lingkungan mikro sumsum tulang, dan adanya kegagalan sistem imun untuk mengontrol penyakit. Dalam proses multi langkah ini melibatkan di dalamnya aktivasi gen supresor tumor dan gangguan regulasi gen sitokin. Keluhan dan gejala pasien myeloma mutipel berhubungan dengan ukuran massa tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma dan efek fisikokimia, imunologik dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma, seperti para protein dan faktor pengaktivasi osteoklastik (OAF). Paraprotein dalam sirkulasi dapat memberi berbagai komplikasi seperti hipervolemia, hiperviskositas, diatesis hemoragik, dan krioglobulinemia. Karena pengendapan rantai ringan, dalam bentuk amiloid atau sejenis, dapat terjadi terutama gangguan fungsi ginjal dan jantung.
6
8
Patogenesis dan gambaran klinis pada Myeloma multipel
Temuan
Penyebab yang mendasari
Hipercalsemia, fraktur Destruksi tulang patologi, kompresi saraf, lesi litik tulang, osteoporosis, nyeri tulang Nefropati Light chain proteinuria, hiperkalsemia, urate nephropathy, glomerulopati amiolodi (jarang) Pielonefritis
7
Patomekanisme Ekspansi tumor; produksi osteoclast activating factors OAF) oleh sel-sel tumor Efek toksik produk tumor, light chain, OAF, akibat kerusakan DNA
Hipogammaglobulinemia
Infeksi
Neuropati
Hipogammaglobulinemia, Penurunan produksi yang penurunan migrasi berkaitan dengan tumor neutrofil induced suppression, peningkatan katabolisme IgG Hiperviskositas, Produk tumor ; sifat krioglobulin, deposit protein M ; light chain amiloid, hiperkalsemia, OAF kompresi medulla spinalis atau saraf kepala
Anemia
Inhibisi secara langsung Penggantian sumsum terhadap proses tulang oleh tumor, hematopoesis perubahan megaloblastik yang menurunkan produksi vitamin B12 dan asam folat Perdarahan Berhubungan dengan Produk tumor ; antibody factor pembekuan, terhadap factor kerusakan amiloid pembekuan ; light chain, endothelium, disfungsi lapisan antibody platelet platelet Tabel patomekanisme dan gambaran klinis pada Myeloma multipel 8
2.6.
Diagnosis
Diagnosis Myeloma multipel dapat ditegakkan melalui gejala klinis, pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan radiologi, dan pemeriksaan patologi anatomi. a. Gejala klinis
Gejala yang umum pada Myeloma multipel adalah lemah, nyeri pada tulang, dan infeksi yang berulang. Anemia terjadi pada sekitar 70% pasien yang terdiagnosis. Nyeri pada tulang merupakan gambaran paling sering pada Myeloma multipel dengan persentasi sekitar 70%. Lokasi yang paling sering terjadi pada tulang vertebra lumbalis. 13
8
Fraktur patologis sering ditemukan pada Myeloma multipel. Kompresi tulang belakang terjadi pada 10- 20% pasien. Gejala-gejala yang dapat dipertimbangkan kompresi tulang belakang berupa nyeri punggung, kelemahan, mati rasa, atau disestesia pada ekstremitas. Kadang ditemukan pasien datang dengan keluhan perdarahan yang diakibatkan oleh trombositopenia. Gejala-gejala hiperkalsemia berupa somnolen, nyeri tulang, konstipasi, nausea, dan rasa haus dapat ditemukan pada 30% pasien. Imunitas humoral yang abnormal dan leukopenia dapat berdampak pada infeksi yang melibatkan infeksi Pneumococcus, shingles dan Haemophilus11 Pada pemeriksaan fisis tidak spesifik, atau dapat ditemukan : 14 Pucat yang disebabkan oleh anemia Ekimosis atau purpura sebagai tanda dari thrombositopeni Gambaran neurologis seperti perubahan tingkat sensori, lemah, atau carpal tunnel syndrome. Nyeri lokal bagian – bagian tulang Panjang tubuh dapat banyak menurun karena infraksi vertebra Amiloidosis dapat ditemukan pada pasien Myeloma multipel.
b. Laboratorium
Anemia normositik normokrom ditemukan pada hampir 70% kasus. Jumlah leukosit umumnya normal. Thrombositopenia ditemukan pada sekitar 15% pasien yang terdiagnosis. Adanya sel plasma pada apusan darah tepi jarang ; proporsi plasma sel jarang mencapai 5%, kecuali pada pasien dengan leukemia sel plasma. Formasi Rouleaux ditemukan pada 60% pasien. Hiperkalsemia ditemukan
9
pada 30% pasien saat didiagnosis. Sekitar seperempat hingga setengah yang didiagnosis akan mengalami gangguan fungsi ginjal dan 80% pasien menunjukkan proteinuria, sekitar 50% proteinuria Bence Jones yang dikonfirmasi dengan imunoelektroforesis atau imunofiksasi.6,8
Gambar 3. Elektroforesis protein serum menunjukkan paraprotein (memuncak pada zona gamma) pada pasien dengan myeloma multipel 8 Gambaran radiologi
1) Foto polos x-ray Gambaran foto x-ray dari Myeloma multipel berupa lesi multiple, berbatas tegas, litik, punch out, dan bulat pada tengkorak, tulang belakang, dan pelvis. Lesi terdapat dalam ukuran yang hampir sama. Lesi lokal ini umumnya berawal di rongga medulla , mengikis tulang cancellous, dan secara progresif menghancurkan tulang kortikal. Sebagai tambahan, tulang pada pasien myeloma, dengan sedikit pengecualian, mengalami demineralisasi difus. Pada beberapa pasien, ditemukan gambaran osteopenia difus pada pemeriksaan radiologi. 6,8,11,15,16
10
Saat timbul gejala sekitar 80-90% di antaranya telah mengalami kelainan tulang. Film polos memperlihatkan : Osteoporosis umum dengan penonjolan pada trabekular tulang, terutama tulang belakang yang disebabkan oleh keterlibatan sumsum pada jaringan myeloma. Hilangnya densitas tulang belakang mungkin merupakan tanda radiologis satu-satunya pada myeloma multiple. Fraktur patologis sering dijumpai.11 Fraktur kompresi pada badan vertebra , tidak dapat dibedakan dengan osteoprosis senilis. Lesi-lesi litik “ punch ou:” yang menyebar dengan batas yang jelas, lesi yang berada di dekat korteks menghasilkan internal scalloping. Ekspansi tulang dengan perluasan melewati korteks , menghasilkan massa jaringan lunak. Walaupun semua tulang dapat terkena, distribusi berikut ditemukan pada suatu penelitian yang melibatkan banyak kasus : kolumna vertebra 66%, iga 44%, tengkorak 41%, panggul 28%, femur 24%, klavicula 10% dan scapula 10%. 15
11
Gambar 3. Foto skull lateral yang menggambarkan sejumlah lesi litik yang khas pada myeloma9
Gambar 4. Foto lumbal lateral menggambarkan deformitas pada CV lumbal 4 akibat plasmacytoma9
12
Gambar 5. Gambaran radiologi pada os femur dekstra. Tampak gambaran khas suatu lesi myeloma tunggal berupa gambaran lusen berbatas tegas pada regio interocanter. Lesi-lesi lebih kecil tampak pada trocanter mayor 9 2) CT-Scan Umumnya CT Scan tidak dibutuhkan lagi karena gambaran pada foto tulang konvensional menggambarkan kebanyakan lesi yang CT scan dapat deteksi.9
Gambar 6. CT Scan axial pada plenoid yang menggambarkan lesi berbatas tegas , gambaran khas myeloma pada CT scan. Korteks tampak intak 9 13
3) MRI MRI potensial digunakan pada Myeloma multipel karena modalitas ini baik untuk resolusi jaringan lunak. Secara khusus, gambaran MRI pada deposit myeloma berupa suatu intensitas bulat , sinyal rendah yang fokus di gambaran T1, yang menjadi intensitas sinyal tinggi pada sekuensi T2. 8,9,15 Sayangnya, hampir setiap tumor muskuloskeletal memiliki intensitas dan pola menyerupai myeloma. MRI meskipun sensitif terhadap adanya penyakit namun tidak spesifik. Pemeriksaan tambahan untuk diagnosis Myeloma multipel seperti pengukuran nilai gamma globulin dan aspirasi langsung sumsum tulang untuk menilai plasmasitosis. Pada pasien dengan lesi ekstraosseus, MRI dapat berguna untuk menentukan tingkat keterlibatan dan untuk mengevaluasi kompresi tulang.9
Gambar 7. Foto potongan koronal T1 weighted-MRI pada suatu lesi myeloma di humerus. Gambaran ini menunjukkan lesi dengan intensitas rendah. Batas korteks luar terkikis tetapi intak ; namun, lesi telah melewati korteks bagian dalam 9
14
Gambar 8. T1 weighted-MRI dari humerus. Gambaran ini memperlihatkan lesi myelomatosa yang predominan hipointens hingga isointens pada medulla dari diafisis. Lesi tampak pada aspek anterior korteks 9 4) Radiologi Nuklir 9 Myeloma merupakan penyakit yang menyebabkan overaktifitas pada osteoklas. Scan tulang radiologi nuklir mengandalkan aktifitas osteoblastik (formasi tulang) pada penyakit dan belum digunakan rutin. Tingkat false negatif skintigrafi tulang untuk mendiagnosis Myeloma multipel tinggi. Scan dapat positif pada radiograf normal, membutuhkan pemeriksaan lain untuk konfirmasi. 5) Angiografi9 Gambaran angiografi tidak spesifik. Tumor dapat memiliki zona perifer dari peningkatan vaskularisasi. Secara umum, teknik ini tidak digunakan untuk mendiagnosis Myeloma multipel.
c. Patologi Anatomi
14,15
Pada pasien Myeloma multipel,
sel plasma berproliferasi di dalam
sumsum tulang. Sel-sel plasma memiliki ukuran yang lebih besar 2 – 3 kali dari
15
limfosit, dengan nuklei eksentrik licin (bulat atau oval) pada kontur dan memiliki halo perinuklear. Sitoplasma bersifat basofilik.
Gambar 9. Aspirasi sumsum tulang memperlihatkan sel-sel plasma Myeloma multipel. Tampak sitoplasma berwarna biru, nukleus eksentrik, dan zona pucat perinuclear (halo)14
Gambar 10. Biopsi sumsum tulang menunjukkan lembaran sel-sel plasma ganas pada Myeloma multipel14
16
Kriteria diagnosis myeloma multipel: Kriteria Mayor:
1. Plasmasitoma pada biopsi jaringan 2. Sel plasma sumsum tulang >30% 3. M protein : IgG >35 g/dl, IgA >20 g/dl, kappa atau lambda rantai ringan pada elektroforesis urin Kriteria Minor
A. Sel plasma sumsum tulang 10-30% B. M protein pada serum dan urin (kadar lebih kecil dari poin nomor 3) C. Lesi litik pada tulang D. Normal residual IgG <500 mg/l, IgA <1g/L, atau IgG <6g/L Diagnosis ditegakkan bila terdapat kriteria 1 mayor dan 1 minor atau 3 kriteria minor yang harus meliputi kombinasi A dan B. Kombinasi 1 dan A bukan merupakan myeloma multipel.
Sistem derajat Myeloma multipel
6-8,14
Saat ini ada dua derajat Myeloma multipel yang digunakan yaitu Salmon Durie system yang telah digunakan sejak 1975 dan the International Staging System yang dikembangkan oleh the International Myeloma Working Group dan diperkenalkan pada tahun 2005.
17
Salmon D ur ie staging :
a) Stadium I Level hemoglobin lebih dari 10 g/dL Level kalsium kurang dari 12 mg/dL Gambaran radiograf tulang normal atau plasmositoma soliter Protein M rendah (mis. IgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dL, urine < 4g/24 jam) b) Stadium II Gambaran yang sesuai tidak untuk stadium I maupun stadium III c) Stadium III Level hemoglobin kurang dari 8,5 g/dL Level kalsium lebih dari 12 g/dL Gambaran radiologi penyakit litik pada tulang Nilai protein M tinggi (mis. IgG >7 g/dL, IgA > 5 g/dL, urine > 12 g/24 jam) d) Subklasifikasi A meliputi nilai kreatinin kurang dari 2 g/dL e) Subklasifikasi B meliputi nilai kreatinin lebih dari 2 g/dl
I nternati onal Stagin g System untuk Myeloma multipel
a) Stadium I β2 mikroglobulin ≤ 3,5 g/dL dan albumin ≥ 3,5 g/dL CRP ≥ 4,0 mg/dL Plasma cell labeling index < 1%
18
Tidak ditemukan delesi kromosom 13 Serum Il-6 reseptor rendah durasi yang panjang dari awal fase plateau b) Stadium II Beta-2 microglobulin level >3.5 hingga <5.5 g/dL, atau Beta-2 microglobulin <3.5g/dL dan albumin <3.5 g/dL c) Stadium III Beta-2 microglobulin >5.5 g/dL 2.7.
Diagnosis Banding
Diagnosis Myeloma multipel seringkali jelas karena kebanyakan pasien memberikan gambaran klinis khas atau kelainan hasil laboratorium, termasuk trias berikut :6 Protein M serum atau urin (99% kasus) Peningkatan jumlah sel plasma sumsum tulang Lesi osteolitik dan kelainan abnormal lain pada tulang. Keadaan yang dapat menjadi diagnosis banding Myeloma multipel berupa MGUS, smoldering myeloma, amiloidosis primer, dan metastasis karsinoma.6 Perbedaan pasien MGUS (benign monoclonal gammanophaty) dengan pasien yang mengalami MM sulit bila pada awalnya ditemukan protein M. pada pasien asimtomatik, protein M < 3g/dL, kurang dari 10% plasma sel sumsum tulang, tidak ditemukan lesi osteolitik, anemia , hiperkalsemia, atau gangguan ginjal merupakan ciri dari MGUS. 6
19
Pada pasien asimptomatik dengan nilai protein M lebih dari 3 g/dL dan sel plasma sumsum tulang lebih dari 10% sesuai untuk diagnosis smoldering myeloma. Pada pasien asimptomatik dengan protein M lebih dari 3g/dL dan monoclonal light chain pada urine, MM lebih dipertimbangkan. 6 Perbedaan antara amiloidosis dan MM sulit karena keduanya merupakan gangguan proliferative sel plasma dengan gejala-gejala berbeda tetapi gambaran yang tumpang tindih. Pada amiloidosis , proporsi sel plasma sumsum tulang biasanya kurang dari 20%, tidak ditemukan lesi osteolitik, dan jumlah protein bence Johnson sedang. 6 Pada pasien tanpa komponen protein M dalam serum maupun urine, tetapi ditemukan lesi osteolitik, suatu metastase kanker seperti hipernefroma, sebaiknya diekslusi sebelum diagnosis nonsecretory myeloma dipertimbangkan. Pada pasien dengan gejala konstitusional , lesi osteolitik yang tersebar, komponen protein M sedang, dan kurang dari 10% sel plasma sumsum tulang, metastase kanker dengan MGUS harus diekslusi. 6 2.8.
Penatalaksanaan
Pada umumnya, pasien membutuhkan penatalaksanaan karena nyeri pada tulang atau gejala lain yang berhubungan dengan penyakitnya. Regimen awal yang paling sering digunakan adalah kombinasi antara thalidomide dan dexamethasone. Kombinasi lain berupa agen nonkemoterapeutik bartezomib dan lenalidomide sedang diteliti. Bartezomib yang tersedia hanya dalam bentuk intravena merupakan inhibitor proteosom dan memiliki aktivitas yang bermakna pada myeloma. Lenalidomide , dengan pemberian oral merupakan turunan dari
20
thalidomide.Obat pengalkil seperti melphalan dan siklofosfamid paling efektif. Kombinasi melphalan dan prednison menunjukkan angka respon 50-60%. 4,6,8 Setelah pemberian terapi awal (terapi induksi) terapi konsolidasi yang optimal untuk pasien berusia kurang dari 70 tahun adalah transplantasi stem sel autolog. Transplantasi ini secara potensial menyembuhkan myeloma, namun peranannya terbatas karena tingkat mortalitas yang tinggi sekitar 30 – 50%.6,9 Radioterapi terlokalisasi dapat berguna sebagai terapi paliatif nyeri pada tulang atau untuk mengeradikasi tumor pada fraktur patologis. Hiperkalsemia dapat diterapi secara agresif, imobilisasi dan pencegahan dehidrasi. bifosfonat mengurangi fraktur patologis pada pasien dengan penyakit pada tulang.
21
6
Gambar 11. Pendekatan penatalaksanaan pada pasien baru terdiagnosis Myeloma multipel(MM). ASCT = autologous stem cell transplantation; CR = complete response; Dex = dexamethasone; MP = melphalan plus prednisone; MPT = MP plus thalidomide; Rev/Dex = lenalidomide (Revlimid) plus Dex; Thal/Dex = thalidomide plus Dex; VGPR = very good partial response 8
22
2.9.
Prognosis
Meskipun rerata pasien Myeloma multipel bertahan kira-kira 3 tahun, beberapa pasien yang mengidap Myeloma multipel dapat bertahan hingga 10 tahun tergantung pada tingkatan penyakit. 13 Berdasarkan derajat stadium menurut Salmon Durie System , angka rerata pasien bertahan hidup sebagai berikut : 6 Stadium I > 60 bulan Stadium II , 41 bulan Stadium III , 23 bulan Stadium B memiliki dampak yang lebih buruk. Berdasarkan klasifikasi derajat penyakit menurut the International staging system maka rerata angka bertahan hidup pasien dengan Myeloma multipel sebagai berikut :6 stadium I , 62 bulan stadium II, 44 bulan Stadium III, 29 bulan.
23
BAB III PENUTUP
Myeloma multipel merupakan suatu keganasan hematologik yang masih belum dapat diobati dan memiliki prognosis yang buruk, namun dengan penanganan yang tepat dan sedini mungkin, penyakit ini dapat dikelola dengan baik.
24
DAFTAR PUSTAKA
1. _________. Mieloma Multipel (Myeloma multipel)[online]. Available from http://medicastore.com/penyakit_subkategori/12/index.html. 2. McPhee ,Stephen J., Maxine A. Papadakis, Lawrence M. Tierney,Jr. 2008. Multiple Myeloma in 2008 Current Medical and Treatment. San Fransisco : Mc Graw Hill-Lange 3. Dugdale ,David C. Yi-Bin Chen, David Zieve. 2009. Multiple Myeloma[online]. available from http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000583.htm. 4. Kyle ,Robert A., S. Vincent Rajkumar. 2004. Drug Therapy : Multiple Myeloma [online]. Available from http://www.nejm.com. 5. Glass,Jonathan, Reinhold Munker. Multiple Myeloma and Other Paraproteinemias in : Modern Hematology Biology and Clinical Management 2nd ed. New Jersey : Humana Press. Hlm 271-294 6. Richardson,Paul, Teru Hideshima, Kenneth C. Anderson. Multiple Myeloma and Related Disorders in : Clinical Oncology 3 rd ed. Philadelpia : Elsevier Churcill Livingstone. Hlm. 2955-2970 7. Tadjoedin et al. Multiple Myeloma in Indonesia. Indonesian Journal of Cancer. 2011. 5(2): 76-81. 8. Kyle, Robert K. 2000. Plasma Cell Disorders in Cecil Textbook of Medicine 21th ed. New York : Elsevier Churcill Livingstone. Hlm 977982. 9. Longo, Dan L., Kenneth C. Anderson,Dennis L. Kasper, et al. 2005. Plasma Cell Discrasia in Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th ed. New York : McGraw Hill Medical Publishing Division 10. Sorenson, Steven M., Amilcare Gentili, Sulabha Masih. Multiple Myeloma [online]. available from http://emedicine.medscape.com/article/391742overview. 11. Waugh,Anne, Allison Grant. 2001. Anatomi and Physiology in Health and Illness. New York : Churcill Livingstone. p. 388-392 12. Patel, Pradip R. 2005. Lecture Notes Radiologi. Jakarta : Penerbit Erlangga. p. 205-206 13. Herring, William. 2007. Learning Radiology : recognizing the basic / William Harring 1th ed [online]. Available from http://www.learningradiology.com. Diakses tanggal 4 November 2009
25
14. Rajkumar, S. Vincent, Robert A. Kyle. 2005. Multiple Myeloma : Diagnosis and Treatment [online]. Mayo Clin Proc. 2005;80(10):13711382 15. Grethlein, Sara J., Lilian M Thomas. 2009. Multiple Myeloma [online]. Available from http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview. 16. Kumar,Vinay, Ramzi S. Cotran, Stanley R. Robbin. 2008. Robbins Buku Ajar Patologi edisi 7. Jakarta : Penerbit Erlangga. Hlm. 481-484 17. Eisenberg, Ronal L., Nancy M. Johnson. 2000. Comprehensive Radiographic Pathology. New York : Mosby Elsevier. Hlm135-136
26
