REFERAT HUBUNGAN ASAM URAT DENGAN STROKE
Pembimbing: dr. Susatyo Pramono Hadi, Sp.S
Disusun oleh: Brenda Elmina Japar (406161031)
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara Tarumanagara Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf RSUD Dr. Loekmono Hadi Kudus Periode 25 September 2017 – 28 28 Oktober 2017
LEMBAR PENGESAHAN
Diajukan untuk memenuhi tugas kepaniteraan klinik dan melengkapi salah satu syarat menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter di bagian Ilmu Saraf Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Loekmono Hadi Kudus periode 25 September 2017 – 28 28 Oktober 2017
Nama /NIM
: Brenda Elmina Japar (406161031)
Fakultas
: Kedokteran
Universitas
: Universitas Tarumanagara
Bidang Pendidikan
: Ilmu Saraf
Periode Kepaniteraan Klinik : 25 September 2017 – 2017 – 28 28 Oktober 2017 Judul
: Referat Hubungan Asam Urat dengan Stroke
Pembimbing
: dr. Susatyo Pramono Hadi, Sp.S
Telah diperiksa dan disahkan tanggal :
Pembimbing Kepaniteraan Ilmu Saraf
dr. Susatyo Pramono Hadi, Sp.S
2
DAFTAR ISI
LEMBAR PENGESAHAN .................................. ................................................... .................................. ...................... ..... 2 DAFTAR ISI ......................................... .......................................................... ................................... .................................. ...................... ...... 3 BAB I. PENDAHULUAN................................ ................................................. .................................. ............................ ........... 5 BAB II. ASAM URAT ..................................... ...................................................... .................................. ............................ ........... 7 2.1 Fisiologi Metabolisme dan Sekresi ................................ ........................................... ........... 7 2.2 Katabolisme Katabolisme Purin ................................ ................................................. ................................... .................... .. 9 2.3 Ekskresi Asam Urat .................................. ................................................... .................................. ................. 10 2.4 Hiperurisemia Hiperurisemia ................................ ................................................. .................................. ............................ ........... 11 BAB III. I II. HIPERURISEMIA DENGAN STROKE ................................... ................................... 14 3.1 Stroke ................................ ................................................. .................................. .................................. ......................... ........ 14 3.2 Hubungan Hiperurisemia dengan Stroke ................................ ................................ 23 3.3 Asam Urat sebagai Pro-Oksidan ................................. .............................................. ............. 28 3.4 Asam Urat dengan Hipertensi ................................... ................................................... ................ 32 3. 5 Asam Urat dengan Sindrom Metabolik................................. ................................... .. 33 BAB IV. KESIMPULAN ................................ ................................................. .................................. ............................ ........... 39 DAFTAR PUSTAKA .................................... ..................................................... ................................... ............................... ............. 41
3
I.
DAFTAR ISI GAMBAR
Gambar 1. Jalur Metabolisme Pembentukan Asam Urat Urat .................................................. 9 Gambar 2. Katabolisme Asam Urat ................................................ ................................... 10 Gambar 3. Metabolisme Urat ............................................................................................. 11 Gambar 4. Mekanisme Gangguan akibat Hiperurisemia Hiperurisemia ................................................... 27 Gambar 5. Produksi &Metabolisme Asam Urat ................................................ ................ 31 Gambar 6. Radikal Bebas pada Metabolisme Asam Urat ................................................... 31 Gambar 7. Hipertensi akibat Hiperurisemia ........................... ............................................ 33 Gambar 8. Hubungan Hiperurisemia dan d an Hipertrigliserid .................................................. 36 II.
DAFTAR ISI TABEL
Tabel 1. Dampak Hiperurisemia ..................................................... ........................................................................................ ................................... 26
4
BAB I PENDAHULUAN
Menurut World Health Organization (WHO), stroke adalah adanya tandatanda klinik yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal atau global dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau yang menyebabkan kematian tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler.1 Penelitian berskala cukup besar dilakukan oleh ASNA (Asean Neurologic Association) di 28 Rumah Sakit di seluruh Indonesia. Penelitian ini dilakukan pada penderita stroke akut yang dirawat di Rumah Sakit (hospital based study) dan dilakukan survey mengenai faktor-faktor risiko, lama perawatan dan mortalitas serta morbiditasnya. Hasilnya menunjukkan bahwa penderita laki-laki lebih banyak dari perempuan dengan profil usia di bawah 45 tahun cukup banyak yaitu 11,8%, usia 4564 tahun berjumlah 54,7% dan di atas usia 65 tahun 33,5%. Meskipun dapat mengenai semua usia, insiden stroke meningkat dengan bertambahnya usia dan merupakan penyebab kecacatan yang utama diantara semua orang dewasa dan kecacatan yang memerlukan fasilitas perawatan jangka panjang diantara populasi usia tua.2 Faktor resiko stroke sesuai American Stroke Association berupa factor yang dapat diubah, seperti tekanan darah tinggi, merokok, diabetes, kolesterol tinggi, obesitas dan kurangnya aktivitas, penyakit pembuluh darah, Transient Ischemic Attack, atrial fibrilasi dan penyakit jantung lainnya, penyakit kelainan darah, konsumsi alcohol berlebih, dan penggunaan obat-obatan terlarang. Sedangkan factor resiko yang tidak dapat diubah, berupa penambahan usia, jenis kelamin, ras, keturunan, dan riwayat stroke sebelumnya. 3
5
Asam urat telah diketahui memiliki efek neuroprotektif sebagai penangkap radikal bebas, namun beberapa penelitian observatif menunjukkan bahwa kadar asam urat yang tinggi dapat meningkatkan resiko kejadian kardivaskular dan stroke. Walaupun hubungan kadar asam urat dengan penyakit kardiovaskular belum diketahui dengan jelas, asam urat pada penderita stroke diduga memiliki efek yang membahayakan fungsi platelet dan menyebabkan disfungsi endothelial. Disfungsi endothelial
dapat
menyebabkan
perubahan
iskemik
yang
disebabkan
oleh
berpindahnya cairan cerebrospinal melalui sawar darah otak, sehingga menyebabkan edema. 4
6
BAB II ASAM URAT
2.1 Fisiologi metabolisme dan sekresi
Asam urat adalah produk akhir metabolisme purin. Secara alamiah, purin terdapat dalam tubuh. Tubuh menyediakan 85% senyawa purin untuk kebutuhan setiap hari., dan kebutuhan purin dari makanan hanya 15%. Konsumsi alkohol, telur, ikan sarden, dan jeroan-hati, jantung, babat, limpa dapat meningkatkan kadar asam urat. Hal tersebut terjadi akibat kerja enzim hipoksantin untuk mengolah purin semakin berat. Akibatnya banyak sisa asam urat di dalam darah, berbentuk butiran, dan dapat mengumpul di sekitar sendi sehingga menimbulkan nyeri pada penyakit gout.
Asam urat merupakan produk akhir dari katabolisme adenin dan guanin yang berasal dari pemecahan nukleotida purin. Asam urat adalah produk akhir metabolisme purin yang terdiri dari komponen karbon, nitrogen, oksigen, dan hidrogen dengan rumus molekul C5H4N4O3. Pada pH alkali kuat, asam urat membentuk ion urat dua kali lebih banyak dibandingkan pada pH asam.5 Purin yang berasal dari katabolisme asam nukleat dalam diet diubah menjadi asam urat secara langsung. Pemecahan nukleotida purin terjadi di semua sel, tetapi asam urat hanya dihasilkan oleh jaringan yang mengandung xantin oksidase terutama di hepar dan usus halus. Rerata sintesis asam urat endogen setiap harinya adalah 300-600 mg per hari, dari diet 600 mg per hari lalu dieksresikan ke urin rerata 600 mg per hari dan ke usus sekitar 200 mg per hari.5 Dua pertiga total asam urat tubuh berasal dari pemecahan purin endogen, hanya sepertiga yang berasal dari diet yang mengandung purin. Pada
7
pH netral urat dalam bentuk ion asam urat (kebanyakan dalam bentuk monosodium urat), banyak terdapat di dalam darah. Konsentrasi normal kurang dari 7,0 mg/dL pada laki-laki dan pada perempuan 5,7 mg/dL. Kadar asam urat tergantung jenis kelamin, umur, berat badan, tekanan darah, fungsi ginjal, status peminum alkohol, dan kebiasaan memakan makanan yang mengandung purin yang tinggi. Kadar asam urat mulai meninggi selama pubertas pada laki-laki tetapi wanita tetap rendah sampai menopause akibat efek urikosurik estrogen. 5,6 Dalam tubuh manusia terdapat enzim asam urat oksidase atau urikase yang akan mengoksidasi asam urat menjadi alantoin. Defisiensi urikase pada manusia akan mengakibatkan tingginya kadar asam urat dalam serum. Asam urat dikeluarkan di ginjal (70%) dan traktus gastrointestinal (30%). Kadar asam urat di darah tergantung pada keseimbangan produksi dan ekskresinya (Signh, et al., 2010). Asam urat dapat mengumpul di dalam tubuh akibat produksi yang meningkat (kematian sel, konsumsi alcohol, atau diet tinggi purin) atau penurunan eliminasi yaitu pada keadaan penurunan fungsi ginjal, atau penggunaan obat diuretik. 5,6 Sintesis asam urat dimulai dari terbentuknya basa purin dari gugus ribosa, yaitu 5-phosphoribosyl-1-pirophosphat (PRPP) yang didapat dari ribose 5 fosfat yang disintesis dengan Adenosine triphosphate (ATP) dan merupakan sumber gugus ribosa. Reaksi pertama, PRPP bereaksi dengan glutamin membentuk fosforibosilamin yang mempunyai sembilan cincin purin. Reaksi ini dikatalisis oleh PRPP glutamil amidotranferase, suatu enzim yang dihambat oleh produk nucleotide inosine monophosphate (IMP), adenosine monophosphat (AMP) dan guanine monophosphate (GMP). Ketiga nukleotida ini juga menghambat sintesis PRPP sehingga memperlambat produksi nukleotida purin dengan menurunkan kadar substrat PRPP.7 Inosine monophosphat (IMP) merupakan nukleotida purin pertama yang dibentuk dari gugus glisin dan mengandung basa hipoxanthine. IMP berfungsi
8
sebagai titik cabang dari nukleotida adenin dan guanin. AMP berasal dari IMP melalui penambahan sebuah gugus amino aspartat ke karbon enam cincin purin dalam reaksi yang memerlukan Guanosine triphosphate (GTP). Guanosine monophosphat (GMP) berasal dari IMP melalui pemindahan satu gugus amino dari amino glutamin ke karbon dua cincin purin, reaksi ini membutuhkan ATP.7
Gambar 1. Jalur Metabolisme Pembentukan Asam Urat (Ishikawa T et,al 2013)
2.2 Katabolisme purin 7
Pemecahan GMP
Guanosin monofosfat dipecah menjadi guanosin dengan mengeluarkan fosfat oleh 5’-nukleotidase.
Guanosin dipecah menjadi guanin dan ribosa 1-fosfat oleh purin nukleosida fosforilase (PNP).
Gunanin diubah menjadi xantin
Xantin dioksidasi menjadi asam urat oleh xantin oksidase.
Pemecahan AMP
Adenosin monofosfat dipecah menjadi adenosin melalui pengeluran fosfat oleh 5’-nukleotidase.
9
Adenosin diubah ke inosin oleh enzim adenosin deaminase (ADA).
Inosin
dipecah
oleh
purin
nukleosida
fosforilase
(PNP)
untuk
memproduksi hipoxantin dan ribosa 1-fosfat.
Hipoxantin dioksidasi menjadi xantin oleh xantin oksidase.
Xantin dioksidasi menjadi asam urat oleh xantin oksidase
Xantin oksidase adalah enzim yang merubah santin → asam urat, enzim tersebut banyak terdapat di hati, ginjal, usus halus.
Gambar 2. Katabolisme Asam Urat5 2.3 Ekskresi Asam Urat
Asam urat yang terbentuk dari hasil metabolisme purin diginjal akan mengalami empat tahap yaitu asam urat dari plasma kapiler masuk ke glomerulus dan mengalami filtrasi di glomerulus, sekitar 98-100% akan direabsorbsi pada tubulus proksimal, selanjutnya disekresikan kedalam lumen distal tubulus proksimal dan direabsorbsi kembali pada tubulus distal. Asam urat akan diekskresikan kedalam urine sekitar 6% - 12% dari jumlah filtrasi. Setelah filtrasi urat di glomerulus, hampir semua direabsorbsi kembali di tubuli proksimal. pH urin yang rendah di traktus urinarius menjadikan urat dieksresikan dalam bentuk asam urat (Spieker, et al., 2002). Ekskresi netto asam urat total pada manusia normal adalah 400-600 mg/24 jam. Ekskresi ginjal asam urat siang hari lebih besar dibanding malam hari (Rodwell, 1995).
10
Dua jalur utama sekresi asam urat yaitu melalui urikolisis dan ginjal. Urikolisis terjadi di dalam usus oleh enzim bakteri dalam intestinal denganmengekspresikan
1/3
jumlah
total
asam
urat.
Ginjal
akan
mengekskresikansisanya (Wyngaarden, 1982) Ekskresi asam urat melalui ginjal tergantung pada kandungan purin dalam makanan. Diet rendah purin dapat menurunkan kadar asam urat hingga 0,8mg/100
ml.
Di
lain
pihak,
konsumsi
makanan
kaya
purin
akan
mengakibatkanekskresi urin bisa mencapai 1000mg/hr tanpa mengubah jumlah asam urat, uratyg mengalami urikolisis (Keller and Colombo, 1981).
.
Gambar 3. Metabolisme Urat di dalam tubuh (Riches PL,et al.2009)
2.4 Hiperurisemia Hiperurisemia didefinisikan sebagai peningkatan kadar asam urat dalam darah. Batasan hiperurisemia untuk pria dan wanita tidak sama. Seorang pria dikatakan menderita hiperurisemia bila kadar asam urat serumnya lebih dari 7,0 mg/dL. Sedangkan hiperurisemia pada wanita terjadi bila kadar asam urat serum di atas 5,7 mg/dL (Berry, et al., 2004; Hediger et al., 2005; Putra, 2006). Saat ini angka kejadian pasti hiperurisemia di masyarakat masih
11
belum jelas. Prevalensinya di masyarakat dan berbagai kepustakaan barat sangat bervariasi antara 2,3 – 17,6%. Penelitian yang dilakukan oleh Indrawan (2005) pada penduduk kota Denpasar, Bali mendapatkan prevalensi hiperurisemia sebesar 18,2%. Kadar asam urat pada tiap individu sangat bervariasi tergantung pada sintesis dan ekskresinya. Hiperurisemia terjadi bila kadar asam urat melebihi daya larutnya dalam plasma yaitu 6,7 mg/dL pada suhu 37°C. Kondisi ini dapat disebabkan karena ketidakseimbangan antara produksi yang berlebihan, penurunan ekskresi atau gabungan keduanya. Produksi yang berlebihan terjadi pada keadaan diet tinggi purin, alkoholisme, turn over nukleotida yang meningkat, obesitas, dan dislipidemia. Sedangkan penurunan ekskresi asam urat terjadi pada penyakit ginjal, hipertensi, penggunaan diuretik, resistensi insulin, dan kadar estrogen yang rendah (Johnson et al., 2003; Berry et al., 2004; Hediger et al., 2005) Berdasarkan penyebabnya, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi hiperurisemia
primer,
sekunder,
dan
idiopatik.
Hiperurisemia
primer
merupakan
hiperurisemia yang tidak disebabkan oleh penyakit lain. Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler yang belum jelas dan adanya kelainan enzim. Sedangkan hiperurisemia sekunder merupakan hiperurisemia yang disebabkan oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan de novo biosynthesis, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion. Hiperurisemia idiopatik merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas penyebab primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas
Pada tubuh manusia asam urat berperan sebagai antioksidan dan bermanfaat pada proses regenerasi sel. Setiap regenerasi sel tubuh memerlukan asam urat. Antiokasidan berfungsi sebagai penangkal oksidan atau radikal bebas yang merusak sel-sel tubuh. Semakin banyak radikal bebas dalam tubuh, semakin banyak asam urat. Namun semakin banyak asam urat semakin tinggi potensi untuk terserang penyakit gout . Kadar asam urat normal untuk laki-laki dewasa adalah sekitar 3,4 – 7,0 mg/dl, dan untuk perempuan dewasa adalah sekitar 2,4 – 5,7 mg/dl. Nilai ini adalah nilai batas normal kandungan asam urat dalam tubuh. Kondisi kelebihan kandungan asam urat dari batas normalnya disebut sebagai Hiperurisemia.
12
Ketika Hiperurisemia, kelarutan asam urat dalam darah sangat jenuh dan mudah untuk berubah menjadi kristal urat. Konsentrasi asam urat dalam tubuh sangat tergantung pada laju pembentukan asam urat dan laju pembuangan asam urat oleh ginjal. Dengan demikian peningkatan kadar asam urat dalam darah dapat disebabkan oleh: 1.
laju produksi asam urat berlebihan atau overproduksi,
2.
laju pembuangan asam urat lewat urin turun atau undersekresi Overproduksi dapat disebabkan oleh konsumsi berlebihan terhadap
makanan yang mengadung purin tinggi. Ketika kandungan purin tinggi, maka asam urat sebagai produk metabolisme purin juga tinggi. Sedangkan undersekresi dapat disebabkan oleh system pembuangan asam urat lewat air seni tidak sempurna. Seperti pada penderita gangguan ginjal. Sekitar dua per tiga asam urat dalam tubuh akan dibuang melalui ginjal, sekitar 6,3 persen dikeluarkan melalui keringat, dan sisanya dibuang melalui feses (tinja). Jika kerja ginjal terganggu, maka asam urat dalam darah menjadi tinggi. Sekitar 75 persen dari penderita penyakit gout disebabkan oleh pengeluaran asam urat yang tidak sempurna.
13
BAB III HIPERURISEMIA DENGAN STROKE
3.1 STROKE
Menurut WHO pada tahun 1986 definisi stroke adalah tanda-tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler. 3.1.1 Faktor Resiko Stroke
Faktor resiko antara stroke hemoragik dan iskemik diketahui memiliki perbedaan. Identifikasi factor resiko stroke , pengetahuan mengenai setiap factor dan hubungannya dengan stroke dapat memfalisitasi pencegahan stroke. Factor resiko stroke secara umum dibagi menjadi dua, yaitu factor yang dapat dimodifikasi dan yang tidak dapat dimodifikasi . Factor yang tidak dapat dimodifikasi yaitu seperti usia, jenis kelamin, berat badan lahir rendah ,ras, riwayat keluarga, dan penyakit genetik seperti Fabry disease, sickle cell disease, CADASIL, dan koagulopati. Sedangkan factor yang dapat dimodifikasi berupa hipertensi, diabetes, dyslipidemia, obesitas, sindroma metabolic, diet dan nutrisi, merokok, konsumsi alcohol, inaktifitas fisik, obstructive sleep apneau, penyakit pembuluh darah seperti atherosclerosis, penyakit kelainan jantung seperti atrial fibrilasi, katup jantung prostetik, kardiomiopati, dan penyakit kelainan darah seperti hiperkoagulabilitas.
14
Factor Host Atherogenik a) Hipertensi
11,
Hipertensi merupakan factor resiko yang mendasar dari stroke iskmeik dan perdarahan intraserebral. Hipertensi juga dapat mendukung terjadinya precursor kardiak stroke terutama infark miokard8 dan
atrial
fibrilasi
yang
akan
mencetuskan
pembentukan emboli serebral. Peningkatan tekanan darah juga dapat meningkatkan resiko perdarahan subarachnoid melalui aneurisma. Orang dengan tekanan darah sistolik 160mmHg atau lebih dan atau tekanan diastolic 95 mmHg atau lebih memiliki resiko stroke relatif sekitar empat kali lebih besar disbanding orang dengan tekana darah normal. Hipertensi merupakan contributor penyakit ABI (atherotrombotic brain infarction) yang kuat pada kedua jenis kelamin, termasuk orang dengan usia 75-48 tahun. Telah diketahui bahwa terdapat hubungan yang erat antara hipertensi dengan stroke baik iskemik ataupun hemoragik. b) Lipid Darah
Peningkatan total serum kolesterol dapat meningkatkan angka kejadian penyakit jantung kongestif. Berdasarkan penelitian Honolulu Heart Study of Hawaiian men of Japanese ancestry and the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), kadar kolesterol yang dinilai 6 tahun sebelum memiliki hubungan langsung dengan kejadian thromboembolism dan iskemik stroke. LDL (Low density lipoprotein ) secara langsung memiliki hubungan langsung dengan aterosklerosis pada arteri carotid. Kadar HDL yang rendah (≤ 40) juga berhubungan dengan 60% resiko lebih tinggi mengalami stroke iskemik bahkan setelah mengatur factor resiko lainnya. Pada penelitian kadar trigliserid juga berhubungan dengan resiko stroke berdasarkan usia dan jenis kelamin, namun tidak bermakna setelah melakukan control
15
pada factor resiko stroke lainnya seperti diabetes, hipertensi, dan penyakit kardiovaskular. Meskipun hubungan antara kadar LDL dan resiko stroke tidak bermakna, penggunaan statin telah menunjukkan penurunan resiko. Masih belum jelas bagaimana efek keuntungan dari statin melalui sifatnya menurunkan kadar LDL , namun statin dapat bekerja melalui mekanisme lain contohnya mengurangi inflamasi, dan meunurukan kadar Creactive protein. Rendahnya total serum kolesterol ditemukan meningkatkan kejadian perdarahan intraserebral. Mekanisme yang terjadi yaitu rendahnya kadar serum kolesterol disertau peningkatan tekanan darah diastolik menyebabkan perdarahan intraserebral
akibat
ganguan
pada
sel
membrane
yang
melemahkan endothelium dari arteri intraserebral. 8 c) Diabetes
Pasien dengan diabetes diketahui memiliki kemungkinan yang lebih tinggi pada aterosklerosis di pembuluh koroner, femoral, dan arteri serebral. Hampir80% pasien dengan diabetes tipe 2 akan memiliki penyakit makrovaskular dan akan meninggal akibat penyakit tersebut. Honolulu Heart Program menemukan bahwa peningkatan derajat intoleransi glukosa menyebabkan peningkatan
resiko
stroke
tromboembolik
yang
bersifat
independen dengan factor resiko lainnya, tapi tidak ditemukan adanya
hubungan
Frammingham,
dengan
penyakit
stroke
arteri
hemoragik.
perifer
dengan
Pada
studi
kaludikasi
intermiten terjadi empat kali lebih sering pada pasien diabetes, arteri koroner,dan serebral juga terkenatapi tingkatnya lebih rendah. Untuk penyakit ABI (atherotrombotic brain infarction), dampak dari indicator diabetes ( diagnosis diabetes dokter, glikosuria,gula darah >150mg/100mL) sebagai contributor yang signifikan terhadap wanita usia tua. Frammingham studi juga
16
menemukan, sindrom metabolic sebagai indicator resisten insulin, juga berperan dalam reiko terjadinya stroke. Pada studinya, sindrom metabolic lebih berperan dalam factor resiko terjadinya stroke pada orang anpa diabetes. Pencegahan dan mengontrol sindrom metabolic dan factor-faktornya , yang paling sering hipertensi, dapat menurunkan angka kejadian stroke. 8,10,12 d) Obesitas dan Obstructive Sleep Apnea Syndrome
pada orang dengan obesitas memiliki tekanan darah, gula darah, serum
lipid
aterogenik
yang
lebih
tinggi
yang
dapat
memungkinkan peningkatan resiko stroke. Obesitas secara signifikan merupakan contributor independen penyakit ABI pada pria yang lebih muda dan wanita yang lebih tua pada studi kohort Frammingham. Pada seluruh usia dan kedua jenis kelamin, obesitas bersifat merugikan melalui peningkatan tekanan darah, penurunan toleransi glukosa, resistensi insulin, dan mekanisme lainnya. Abdominal atau obesitas sentral memiliki hubungan yang erat dengan penyakit kardiovaskular termasuk stroke. Obstructive sleep apnea syndrome, biasanya terlihat pada pasien obesitas, walaupun dapat terjadi pada orang yang tidak obesitas, secara independen berkaitan dengan resiko stroke dua kali lipat walaupun resiko lainnya seperti usia, jenis kelamin, ras, status merokok, status konsumsi alcohol, masa indeks
tubuh,
ada
atau
tidaknya
diabetes
mellitus,
hyperlipidemia, atrial fibrilasi, dan hipertensi sudah disesuaikan.
17
3.1.1 Klasifikasi Stroke
Dikenal bermacam – macam klasifikasi stroke. Semuanya berdasarkan atas gambaran klinik, patologi anatomi, sistem pembuluh darah dan stadiumnya. Setiap jenis stroke mempunyai cara pengobatan, preventif dan prognosis yang berbeda, walaupun patogenesisnya serupa. Klasifikasi modifikasi Marshall: I.
Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya 1.
Stroke iskemik a. Transient Ischemi Attack (TIA) b.Trombosit serebri c.Emboli serebri
2. Stroke hemoragik a. Perdarahan intraserebral b. Perdarahan subarachnoid II.
III.
Berdasarkan stadium/ pertimbangan waktu 1.
TIA
2.
Stroke-in-evolution
3.
Completed stroke
Berdasarkan system pembuluh darah 1.
Sistem Karotis
2.
System vertebra-basilar
Berdasarkan sindroma klinis yang berhubungan dengan lokasi lesi otak, Banford dkk mengemukakan klasifikasi stroke menjadi 4 subtipe: 1. TACI (Total anterior circulation infarct) 2. PACI (Partial anterior circulation infarct) 3. POCI (Posterior circulation infarct) 4. LACI (Lacunar Infarct)
18
3.1.2 Patofisiologi Stroke
Otak memiliki suplai nutrisi yang terbatas, sehingga fungsi normal otak bergantung pada perfusi yang adekuat oleh sirkulasi serebral yang menyediakan oksigen dan nutrisi demikian juga untuk mengangkut produk produk sisa. Alasan-alasan inilah maka tonus vascular serebral diatur dengan ketat dan maka dari itu gangguan apapun yang terjadi pada mekanisme yang mengatur fungsi pembuluh darah serebral dapat menyebabkan terjadinya gangguan serebrovaskular dan stroke. Aterosklerosis merupakan proses patologis yang mendasari baik penyakit koroner dan penyakit arteri serebral , yang keduanya merupakan penyakit kardiovaskular. a)
Fisiologi regulasi tonus vascular serebral
Beberapa mekanisme mengatur fungsi arteri serebral. Sebagian besar mekanisme terdiri dari : produksi NO (Nitric Oxide) dari endothelium ke sel-sel otot polos , potassium ion K + channels, two-pore domain (K 24) channels, rho/rho-kinase activity, reactive oxygen species (ROS), dan transient receptor potential (TRP) channels. b)
Mekanisme mediasi Cyclic AMP
Aktivasi adenilat siklase dan produksi cyclic adenosine monophosphate (cAMP) di otot vaskular memediasi relaksasi pembuluh darah sebagai respon terhadap substansi-substansi endogen dan mewakili mekanisme mayor pada vasodilatasi pembuluh darah serebral. Stimuli yang mengaktivasi adenylate cyclase termasuk prostanoid (prostacyclin dan prostaglandin E2), adenosine, calcitonin gene-related peptide (CGRP), vasoactive intestinal peptide, β-adrenergik agonis, pituitary
adenylate
cyclase
activating
peptide
(PACAP),
dan
adrenomedulin. Konsep baru yang meningkatkan cAMP intraseluler
19
pada otot vaskular menyebabkan vasodilatasi pada tempat dengan efek langsung dan sebagian dengan aktivasi K + channels c)
Nitric Oxide (NO) and Cyclic Guanosine Monophosphate
Sebagian besar mekanisme untuk menjaga tonus vaskular endothelium melibatkan produksi NO turunan endothelium. Pada endothelium, NO di sintesis oleh endothelial nitric oxide synthase (eNOS), kemudian NO berdifusi ke otot polos pembuluh darah dan mengaktivasi soluble guanylate cyclase yang meningkatkan kadar cGMP intraseluler dan menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh darah selanjutnya. Penglepasan NO oleh endothelium juga dapat menstimulasi respon terhadap reseptor (contoh: asetilkolin, bradikinin) atau nonreceptor-mediated agonis atau pada respon terhadap adanya stress luka. NO menyebabkan relaksasi pada pembuluh darah serebral sebagai respon terhadap agonis tersebut dan digunakan untuk menentukan fungsi integritas dari endothelium. Disfungsi endothelial bermanifestasi dari hilangnya bioavailibilitas NO yang secara experimental terjadi dengan
terganggunya
vasodilatasi
dependent
endothelium,
atau
berkurangnya vasokonstriksi sebagai respon terhadap NOS inhibitor, dan merupakan gambaran umum pada banyak penyakit serebrovaskular. d) K + Channels
Aktivitas K + Channels
merupakan
regulator
mayor
dari
membrane potensial sel otot polos, dan sangat penting untuk mengatur tonus pembuluh darah. Hal ini dikarenakan diameter pembuluh darah sebagian besar bergantung pada konsentrasi cytosolic Ca2+ yang pada sendirinya bergantung terhadap membrane potensial. Terdapat lima macam tipe umum
K + Channels yang diketahui diekspresikan di
20
pembuluh darah serebral. Calcium (Ca2+)-activated (K ca) K + channels, ATP-sensitive K + (K ATP) channels, voltage-sensitive K + (K V) channels, inwardly rectifying K + (K IR ) channels, dan tandem-pore
(TREK-1)
channel,dan semuanya mengatur tonus pembuluh darah. Potassium channels juga merupakan mediator penting untuk respon terhadap mediator vasodilator yang mengatur tonus pembuluh darah. e)
Rho/rho-kinase
Kontraktilitas sel otot polos diatur oleh fase fosforilasi myosin light chain (MLC), tonus otot polos vaskular berkaitan dengan peningkatan kadar fosforilasi MLC. MLC difosforilasi oleh MLCkinase- a Ca2+ -calmodulin-dependent enzyme dan di defosforilasi oleh MLC phosphatase (MLCP). Fosforilasi MLC dan kontraktilitas otot polos tidak selalu memiliki proporsi langsung dengan konsentrasi Ca2+ . mekanisme lain diketahui dapat mengatur kontraktilitas otot polos independent terhadap perubahan konsentrasi Ca2+ intraseluler, fenomena ini disebut Ca2+-sensitization. Ca2+-sensitization dapat terjadi melalui beberapa mekanisme, yang akhirnya bekerja menghambat MLCP. Salah satu mekanismenya adalah rho/rho-kinase, ketika rho-kinase aktif , rhokinase akan melakukan fosforilasi ikatan myosin subunit dari MLCP dan menghambat aktivitas MLCP , yang akhirnya menyebabkan kontraktilitas otot polos. Pada otot vaskular , rho A dapat diaktivasi dengan peregangan. Hal ini penting sejak tonus myogenic dikarakteristik kan dengan vasokonstriksi ketika di beri tekanan. Kontribusi aktivitas rho-kinase terhadap respon myogenic arteri serebral telah dipelajari sejak decade terakhir dengan menggunakan Y-27632 dan fasudil (HA-1077) , inhibitor farmakologikal dari rho-kinase. Sebagai contoh, Y-27632 merelaksasi arteri serebral selama kondisi diberikan tekanan, dan
21
konstriksi yangdiinduksi oleh tekanan akan dihambat oleh Y-27632 dan fasudil. Secara in vivo, dimana terdapat tonus myogenic, beberapa penelitian menunjukkan bahwa Y-27632 dan fasudil menyebabkan dilatasi pada arteri serebral dan arteriola, hal ini membuktikan bahwa mekanisme rhoA/rho-kinase
merupakan mekanisme mayor yang
menkontribusikan tonus vaskular serebral. f)
Reactive Oxygen Species (ROS)
ROS diketahui mempengaruhi tonus pembuluh darah. ROS termasuk parent molecule superoxide (O2-), termasuk juga hydroxyl radical (OH) dan hydrogen peroxide (H2O2). Yang terkait erat dengan efek yang sama yaitu reactive nitrogen species (RNS)-peroxynitrite. Superoxide merupakan anion yang bermuatan negative, yang dapat menyebabkan baik dilatasi atau konstriksi pada arteri serebral. Superoksida bereaksi sangat efisien dengan NO. telah dibahas bahwa NO merupakan regulator mayor dari tonus vaskular serebral, sehingga factor yang mengurangi bioavilabilitas NO akan meningkatkan jumlah superoksida yang menyebabkan vasokonstriksi , sehingga vasokonstriksi telah dilaporkan sebagai respon terhadap tingginya konsentrasi superoksida dan kadar yang rendah pada vasorelaksasi. H2O2 secara kimiawi lebih stabil dibandingkan superoksida, dan lebih banyak berdifusi melewati membrane sel , yang secara potensial penting untuk signaling molekul. Banyak penelitian melaporkan bahwa H2O2 berperan sebagai vasodilator serebral baik in vivo maupun in vitro, meskipun sebagai vasokonstriktor juga telah dilaporkan. Peroxynitrite terbentuk dari reaksi cepat kimiawi dari superoksida dengan NO, yang juga mempengaruhi tonus vaskular serebral baik dengan dilatasi dan konstriksi arteri serebral. Konsentrasi peroxynitrite yang rendah ditemukan menyebabkan vasokonstriksi serebral , dengan konsentrasi yang lebih tinggi menyebabkan vasodilatasi.
22
g)
Transient Receptor Potential (TRP) Channels
TRP channels merupakan superfamily channels kation
yang
terdiri dari setidaknya 28 anggota dan memiliki enam subfamily berdasarkan urutan homolognya. Terdapat TRPC (classical), TRPV (vanilloid), TRPM ( melastatin), TRPA (ankyrin), TRPP (polycystin) dan TRPML (mucolipin). Salah satu subfamily yaitu TRPA1 channels diketahui diekspresikan pada pembuluh darah serebral terutama di endothelium dan endothelium media dependen terhadap vasodilatasi. Melastin TRP channel 4 (TRPM 4) diaktivasikan oleh konsentrasi Ca2+intraseluler tinggi , yang diketahui diekspresikan pada arteri serebral. Penghambatan TRPM 4 channel secara farmakologikal dengan 9 phenanthrol diketahui dapat menyebabkan hipe rpolarisasi dan mencegah perkembangan dan pemeliharaan pada tonus myogenic , sehingga merupakan factor yang sangat penting dalam mempertahankan tonus myogenic pada sirkulasi serebral. Studi lainnya juga menunjukkan ekspresi protein TRPM 4 pada vaskular serebral, ketika diinaktifkan menyebabkan penurunan vasokonstriksi myogenic sebagai respon terhadap PKC activator. Beberapa TRP channels , seperti TPRV1 channel bersifat kemosensitif. TRPV1 channel diekspresikan pada endothelium arteri serebral dan diet agonis carvacol, yang bersifat kardioprotektif, memediasi endothelium dependent vasodilatasi serebral yang diinhibisi secara farmakologikal dengan TPRV1-4 channel. TRPV1, TRPV5, TRPV6 channel tidak diekspresikan pada arteri serebral. 3.2 HUBUNGAN HIPERURISEMIA DENGAN STROKE
Stroke merupakan penyebab kematian kedua tertinggi, sekaligus penyebab hilangnya produktivitas dan disabilitas keempat seluruh dunia, dan terhitung jumlah kematian akibat stroke sebanyak 6,2 juta penduduk pada tahun 2008. Berdasarkan
23
WHO , kematian akibat stroke berjumlah 5,7 juta penduduk dan 16 juta kejadian pertama stroke pada tahun 2005 dan angka ini masing-masing mungkin dapat mencapai 7,8 juta dan 23 juta penduduk pada tahun 2030. 8,9 Hiperurisemia telah lama diketahui memiliki hubungan dengan penyakit kardiovaskular, hipertensi, sindroma metabolic, dan penyakit renal. Hubungan antara asam urat dengan stroke masih belum jelas. Beberapa peneliti menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam urat berkaitan erat dengan dengan factor resiko stroke, sehingga hiperurisemia merupakan marker pada pasien dengan resiko tinggi stroke, peneliti yang lain berpendapat bahwa asam urat merupakan factor resiko independent stroke dan secara langsung berkaitan dengan patofisiologi penyakit serebrovaskular. Sedangkan pendapat peneliti lain berlawanan, yaitu asam urat memliki fungsi sebagai antioksidan yang memberikan perlindungan terhadap kerusakan iskemik di otak. Saat ini, peran asam urat pada penyakit serebrovaskular memang menjadi perdebatan.8,9,11 Asam urat dapat berperan sebagai antioksidan , sehingga merupakan bagian dari mekanisme proteksi tubuh melawan oksigen radikal yang menginduksi toksisitas. Oksidan menyebabkan peroksidase lipid, yang menghasilkan spesies reaktif, yang kemudian dapat merusak komponen seluler termasuk DNA, membrane sel, dan organel-organel lainnya. Asam urat dapat mensupresi peroksidase lipid , sehingga mengurangi kerusakan oksidatif. Secara teoritis, dalam fungsinya sebagai antioksidan, asam urat dapat bersifat protektif melawan oksidatif dan kerusakan iskemik di otak. Berdasarkan logika tersebut, para peneliti telah menguji kemungkinan hubungan protektif antara hiperurisemia dan stroke. Kadar antioksidan yang rendah pada plasma berkaitan erat dengan buruknya prognosis stroke iskemik. Hanya sedikit studi yang telah membuktikan hipotesis dari efek protektif hiperurisemia dengan pasien stroke. Chamorro et al, telah membuktikan 12 persen peningkatan penyembuhan yang baik pada pasien stroke iskemik untuk peningkatan kadar asam urat setiap milligram perdesiliter. Kebalikan dari studi ini, beberapa peeliti telah menghubungkan asam
24
urat sebagai marker penyakit vaskular atau bahkan memiliki efek langsung pada kerusakan vaskular. 13 Beberapa penlitian telah melaporkan adanya peningkatan resiko stroke pada pasien dengan peningkatan kadar asam urat. Hiperurisemia juga ditemukan memberikan prognosis buruk pada pasien dengan riwayat stroke sebelumnya. Pasien tersebut mungkin dapat terjadi peningkatan resiko stroke ulang, dan penyakit jantung yang menyebabkan kematian. Peningkatan asam urat juga memiliki hubungan pada factor resiko stroke seperti resistensi insulin, hipertensi, obesitas, abnormalitas lipid, dan juga penyakit arteri koroner. Bahkan ketika factor resiko kardiovaskular lainnya telah terkontrol, hubungan sginifikan antara stroke dan hiperurisemia tetap ada, yang menggambarkan
bahwa kadar asam urat merupakan prediktor independen pada
resiko stroke dan tidak hanya sebagai marker pada saat onset penyakit.8,9,11 Mekanisme
bagaimana
hiperurisemia
berkaitan
dengan
penyakit
aterosklerotik masih belum diketahui. . Satu hipotesis yaitu hiperurisemia meningkatkan resiko stroke melalui hubungannya dengan factor resiko stroke lainnya. Hiperurisemia dapat mempertahakan hipertensi dengan cara menyebabkan kerusakan renal yang dapat mengganggu system renin-angiotensin. Hiperurisemia juga berhubungan dengan resistensi insulin/sindrom metabolik, penurunan kadar kolesterol HDL.11
25
Tabel 1. Dampak Hiperurisemia 6
Hubungan langsung asam urat dengan fisologi vaskular juga telah diteliti. Peningkatan kadar asam urat berkaitan dengan peningkatan kekakuan arterial, disfungsi endotel, dan buruknya respon terhadap agen vasodilator pembuluh darah. Asam urat dapat menyebabkan disfungsi endothelial dengan mencetuskan oksidasi LDL-C, menstimulasi pengeluaran granulosit, dan mencetuskan infiltrasi makrofag pada dinding vaskular. Walaupun asam urat secara khusus sebagai antioksidan, beberapa peneliti menunjukkan bahwa asam urat dapat bersifat pro-oksidan pada beberapa kondisi. Kerusakan oksidatif diketahui merupakan bagian dari serebral iskemik, dan dapat memperluas ukuran infark. 13
26
Gambar 4. Mekanisme gangguan akibat Hiperurisemia 6
Serum asam urat merupakan produk akhir enzimatik dari metabolism purin. Walaupun tidak diterima secara universal, hiperurisemia definisikan sebagai konsentrasi serum asam urat melebihi 6,8 mg/dL. Pada model hewan stroke iskemik akut, telah menunjukkan serum asam urat mungkin dapat bersifat neuroprotektif. Pada manusia, tingginya serum asam urat dapat dijadikan sebagai predictor independent terhadap hasil yang lebih baik setelah onset stroke iskemik akut. Pada pihak lain, tingginya kadar serum asam urat juga berkaitan dengan hipertensi, dyslipidemia, diabetes tipe 2, penyakit ginjal kronis, stroke, dan kejadian kardiovaskular. Selama beberapa dekade terakhir, beberapa penelitian prospektif telah menilai hubungan antara hiperurisemia dengan resiko terjadinya stroke. Namun, peran hiperurisemia terhadap terjadinya stroke masih menjadi kontroversial. 11 Pada penelitian prospektif Li Min, dkk yang menganalisis 15 penelitian prospektif yang meliputi 22,571 kasus dan 1,042,3 58 partisipan secara statistik positif memiliki hubungan antara hiperurisemia dengan insiden resiko stroke dan mortalitas.
27
Stroke dianggap merupakan penyakit heterogenous yang memiliki penyebab yang multifaktrorial, yaitu hipertensi, diabetes, merokok, hyperlipidemia, atrial fibrilasi, obesitas dan lain-lain. Sebagian besar stroke disebabkan oleh penyumbatan arterial sekunder dari aterosklerosis. Maka dari itu, perlu diidentifikasi secara signifikan factor resiko yang berkontribusi terjadinya aterosklerosis, yang sangat penting dalam pathogenesis dari stroke. Bukti yang luar biasa menunjukkan bahwa hiperurisemia berkaitan dengan hipertensi, obesitas, penyakit renal, konsumsi alcohol, penurunan kadar HDL, hipertrigliseridemia, hiperinsulinemia, dan penurunan sensitivitas insulin, komponen pada sindrom metabolic. Terdapat juga beberapa bukti bahwa asam urat dapat memiliki peran langsung terhadap proses terbentuknya aterosklerosis, karena plak aterosklerosis pada manusia mengandung lebih banyak asam urat daripada arteri control.8,9,11,15 Patogenesis asam urat pada penyakit serebrovaskular juga masih perlu di uraikan, walaupun pada penlitian eksperimental telah menunjukkan bahwa hiperurisemia berkaitan dengan disfungsi endothelial, peningkatan stress oksidatif, pembentukan thrombus, peningkatan mediator inflamatori sistemik di sirkulasi. Meskipun pada beberapa decade terakhir beberapa penelitian ekstensif meneliti peran kadar asam urat pada penyakit kardiovaskular atau penyebab mortalitas , namun hubungan antara hiperurisemia dan resiko insiden stroke dan mortalitas masih belum jelas penyebabnya.
3.3 ASAM URAT SEBAGAI PRO-OKSIDAN14,15
Asam urat di produksi melalui konversi metabolic purin baik melalui diet atau secara endogen, terutama di hepar, otot dan usus halus. Precursor intermediet asam urat adalah xanthine, yang didegradasikan menjadi asam urat oleh xanthine oxidoreductase. Xanthine oxidoreductase dapat berupa dua bentuk, yaitu xanthine
dehydrogenase,
atau
xanthine
oxidase.
Sebagian
besar
xanthine
28
oxidoreductase berupa xanthine dehydrogenase dalam bentuk in vivo, yang akan mengalami transformasi menjadi xanthine oxidase melalui pembelahan proteolytic irreversible atau oksidasi reversibel pada keadaan tertentu seperti hipoksia. Xanthine oxidase
menggunakan
oksigen
molekuler
sebagai
penerima
elektron
dan
menghasilkan anion superoksida dan spesies oksigen reaktif lainnya sebagai produk pada proses degradasi asam urat dimana xanthine dehydrogenase menghasilkan bentuk reduksi dari nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD). Kedua purin eksogen (terdapat pada daging berlemak, daging organ, dan makanan laut) dan purin endogen adalah sumber utama asam urat pada manusia. Hampir duapertiga total asam urat di tubuh didapat secara endogen, sedangkan sepertiga didapatkan melalui makanan mengandung purin.13,14,15 Salah satu fenomena tercepat yang terjadi pada sel yang terpapar dengan asam urat adalah pembentukan stress oksidatif. Reactive Oxygen Species (ROS) diketahui memiliki keterkaitan dengan inflamasi lokal, penurunan produksi nitric oxide (NO), aktivasi sistem renin-angiotensin 11 , resistensi insulin, dan penumpukan lemak. Asam urat menginduksi produksi ROS menjadi paradoksal sejak asam urat secara umum diketahui sebagai antioksidan yang melindungi sistem kardiovaskular dari stress oksidatif. Asam urat mencegah peroxynitrite yang diinduksi oleh protein nitrosylation, lipid, dan protein peroxidasi dan inaktivasi tetrahydrobiopterin , yang mencetuskan penangkapan radikal bebas dan melakukan chelating pada ion metal transisional. Konsistensi dengan aktivitas nya sebagai antioksidan intrinsik, pemberian asam urat pada atlet dapat mengurangi produksi ROS. Tetapi, banyak percobaan dan dan penelitian yang menggambarkan peran asam urat sebagai pro-oksidan. Hewan dengan hiperurisemia, dilaporkan terjadinya hipertensi yang dikaitkan dengan stress oksidatif dan hipertensi di blok dengan pengobatan anti-oksidan.
13,14
29
a) Endotel Vaskular dan Sel Otot Polos 14
Asam
urat
telah
diketahui
dapat
mengaktivasi
mekanisme
proinflamatori dan menstimulasi proliferasi sel otot polos vaskular. Pada sel endothelial, asam urat mengurangi bioavailibiltas NO dan menghambat migrasi dan proliferasi sel-sel, yang sebagian besar dimediasi oleh ekspresi C-reactive protein dan stress oksidatif. Asam urat secara signifikan meningkatkan produksi ROS, penuaan dan apoptosis pada sel endothelial vena umbilikalis manusia , yang dapat diperbaiki dengan pemberian antioksidan , N-acetylcysteine atau tempol. Asam urat juga mengurangi kandungan DNA mitkondrial dan ATP intraseluler yang disebabkan oleh produksi ROS pada sel endothelial aortic manusia. Antioksidan, apocynin, agen pencetus hambatan asam urat dapat mengganggu produksi ROS dan kandungan DNA mitokondrial. Kadar serum asam urat berhubungan dengan marker stress oksidatif pada model hewan dengan hiperurisemia. 11,13 b) Sel Tubular Renal 14
Pada sel tubular renal yang dikultur, asam urat yang diinduksi oleh epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) dapat di blok dengan probenecid, suatu inhibitor transporter anion organic. Antioksidan dapat memperbaiki kadar asam urat yang meningkat oleh proses EMT dan mengurangi apoptosis tubulus-tubulus renal. N-acetylcysteine di hambat oleh degradasi E-cadherin dan ekspresi dari Snail, yang menggambarkan EMT oleh asam urat dimediasi oleh stress oksidatif yang disebabkan oleh inhibisi sintesis E-cadherin dan degradasi E-cadherin . c) Adipocytes
14
Sautin et al. melaporkan asam urat larut dapat meningkatkan peningkatan aktivitas NADPH oksidase dan produksi ROS pada adiposity matur paling cepat dalam 30 menit. Asam urat menginduksi NADPH oksidasi karena produksi ROS, aktivasi MAP kinases p38 dan ERK 1/2 , dan penurunan bioavailibilitas NO dan meningkatkan protein nitrosylation dan oksidasi lipid. Studi
30
terbaru menunjukkan produksi ROS oleh asam urat pada adiposity dimediasi oleh aktivasi sistem renin-angiotensin lokal. Stress oksidatif pada jaringan adipose telah diketahui sebagai penyebab utama resistensi insulin dan penyakit kardiovaskular , sehingga hiperurisemia dapat mengganggu homeostasis oksidatif pada jaringan adipose yang menunjukkan potensial peran asam urat terhdap resistensi insulin. 14
d) Hepatosit
Pada demonstrasi stress oksidatif akibat asam
urat merupakan
mekanisme mayor dari akumulasi lemak pada kultur hepatosit , HepG2 cells. Asam urat (>6mg/dL) meningkatkan produksi H2O2 dan aktivitas NOx pada sel HepG2 dan antioksidan termasuk diphenylene iodonium dan rotenone yang memblok asam urat dengan mneginduksi akumulasi trigliserid, menunjukkan baik NADPH oksidase dependen dan stress oksidatif mitokondrial akibat asam urat berperan dala akumulasi lemak pada hepar.
Gambar 5. Produksi & Metabolisme Asam Urat 14
Gambar 6. Radikal Bebas pada Metabolisme Asam Urat15
31
3.4 ASAM URAT DAN HIPERTENSI11,13,16 Asam urat diproduksi melalui metabolism purin yang prosesnya menghasilkan oksidan. Pada manusia, asam urat merupakan produk akhir, dimana pada sebagian besar mamalia, asam urat akan didegradasi kemudian menjadi 5-hydroyisourate oleh urikase dan menghasilkan allantoin. Kadar serum asam urat manusia beragam, dengan rentang normal antara 3-7 mg/dL dalam darah. Jumlah serum asam urat akan meningkat dengan diet tinggi purin atau fruktosa, atau pada keadaan yang berkaitan dengan peningkatan turnover sel. Penurunan eksresi asam urat melalui urin juga dapat meningkatkan kadar serum asam urat, yang terjadi pada keadaan penurunan fungsi ginjal, penurunan aliran darah ke ginjal, dan resistensi insulin. Serum asam urat memiliki hubungan dengan hipertensi sudah diketahui sejak tahun 1870an. Selama beberapa tahun, hubungan ini didukung dengan efek vasokonstriksi ginjal yang mengurangi ekskresi asam urat melalui urin. Baru-baru ini, asam urat telah diketahui memiliki peran etiologi dari hipertensi. Hiperurisemia nampaknya telah memenuhi dasar teori Koch’s yaitu asam urat sebagai factor resiko penyebab hipertensi. Penelitian pada model hewan menunjukkan bahwa hiperurisemia mungkin penting pada hipertensi dini, dan serupa dengan studi tersebut pada manusia juga menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara hiperurisemia dengan hipertensi dini yang ditemukan pada orang dewasa. Memang betul, menurunkan kadar asam urat baik dengan allopurinol, atau probenecid dapat menurunkan tekanan darah terutama pada orang dewasa dengan hipertensi atau prehipertensi, dimana efek tersebut pada dewasa dengan hipertensi primer ditemukan kurang bermakna. Hal ini dapat berhubungan terhadap perkembangan penyakit mikrovaskular ginjal dan inflamasi intertisial yang terjadi baik pada model hewan dan manusia dengan hipertensi , dan juga telah terlihat pada eksperimen pada hipertensi sensitive dengan media garam walaupun kadar asam urat diturunkan. Secara eksperimental, mekanisme bagaimana asam urat menybabkan hipertensi yaitu melalui stress oksidatif, disfungsi endothelial, dan aktivasi sistem renin angiotensin.
32
Gambar 7. Hipertensi akibat Hiperurisemia 16
3.5 ASAM URAT DENGAN SINDROMA METABOLIK 16 3.5.1 Peran Asam Urat pada Akumulasi Lemak akibat induksi Fruktosa
Penelitian bahwa tikus dengan pemberian fruktosa dapat mengalami perlemakan hati dan syndrome metabolic tanpa memerlukan peningkatan intake energy menggambarkan bahwa metabolisme fruktosa berbeda dengan dengan karbohidrat lainnya. Fruktosa berbeda dengan glukosa lainnya hanya pada fase inisial metabolisme. Enzim pertama yang memetabolisme fruktosa adalah fruktokinase (diketahui sebagai ketohexokinase [KHK]). Metabolisme fruktosa menjadi fructose1-phosphate oleh KHK terjadi secara primer di hepar, dengan cepat dan tanpa negative feedback dan menghasilkan penurunan fosfat intraseluler dan kadar ATP. Berkurangnya fosfat intraseluler menstimulasi AMP deaminase (AMPD), yang mengkatalisis degradasi AMP menjadi inosine monophosphate dan akhirnya menjadi asam urat. Peningkatana asam urat intraseluler diikuti dengan peningkatan akut asam urat di sirkulasi oleh hepar. Fruktosa juga meningkatkan sintesis asam urat dari precursor asam amino, seperti glycine.
33
Beberapa
studi
menunjukkan
bahwa
kejadian
“efek
samping”
pada
metabolisme fruktosa penting dalam mencetuskan sindroma metabolik. Pertama, ada dua bentuk KHK, yang memiliki kemampuan yang berbeda untuk menaktivasi mekanismenya. KHK-C phosphorylase fructose secara cepat menggunakan ATP dan menghasilkan asam urat. Kebalikannya, KHK-A melakukan fosforilasi fruktosa secara perlahan dan hanya menggunakan sedikit ATP. Ketika kedua KHK-C dan KHK-A dihilangkan pada tikus percobaan, tikus secara penuh terlindungi dari sindroma metabolic dan perlemakan hati akibat induksi fruktosa. Pada penelitian Richard et al, untuk menilai mekanisme nukleotida purin sebagai
respon
metabolic,
dilakukan
inaktivasi
aldolase
B
pada
heptosit
(HepG2cells). Aldolase B merupakan enzim kedua pada metabolisme fruktosa dan hilangnya gen Aldolase B menyebabkan intoleransi fruktosa herediter. Ketika Aldolase B diinhibisi, fruktosa di fosforilasi oleh ATP tapi tidak bias di metabolisme, namun fruktosa dapat di metabolisme dengan rute lain seperti hexokinase. Dalam kasus ini, subjek dengan intoleransi fruktosa herediter, diketahui memliki KHK hiperaktif dan menunjukkan peningkatan depelsi ATP dan produksi asam urat sebagai respon terhadap fruktosa. Dengan demikian, hal ini menarik dengan kondisi dimana nukleotida
turnover dan deplesi ATP terjadi tetapi tanpa kemampuan untuk
melakukan metabolisme lainnya dengan mekanisme enzimatik primer terhadap glukosa, glikogen, atau trigliserid. Namun, pemberian fruktosa pada aldolase B menyebabkan akumulasi cepat pada trigliserid, yang konsisten dengan penemuan bahwa asam urat dan menginduksi akumulasi trigliserid. Penelitian ini menjelaskan mengapa perlemakan hati dan diabetes menjadi komplikasi pada subjek dengan gangguan penyimpanan glikogen , dimana deplesi ATP intraseluler dan hiperurisemia juga ditemukan secara bersamaan. Asam urat dapat menstimulasi lipogenesis hepatic. Mekanismenya dimediasi oleh uric acid-dependent intracellular dan stress oksidatif mitokondrial. Walaupun asam urat merupakan antioksidan poten pada lingkungan ekstraseluler, ketika asam urat memasuki sel melalui transporter anion organic spesisfik, asam urat akan
34
menginduksi oxidative burst yang telah dibuktikan pasa sel oto polos vaskular , selsel endothelial, adiposity, sel-sel islet, sel tubular ginjal, dan hepatosit. Asam urat yang menginduksi stress oksidatif dapat memediasi stimulasi NADPH oxidase, yang akan menstranslokasikan stress oksidatif tersebut ke mitokondria. Asam urat juga menghasilkan radikal- radikal triuretcarbonyl dan aminocarbonyl , beserta spesies alkylating berdasarkan reaksi peroxynitrite dan dapat secara langsung mengaktivasi NO (nitric oxide) menjadi 6-aminouracil. Induksi stress oksidatif di dalam mitokondria menyebabkan reduksi pada aktivitas aconitase-2 pada siklus Krebs, menyebabakan akumulasi sitrat yang akan ditranpor ke sitoplasma dan akan mengaktivasi ATP citrate lyase, acetylCoA carboxylase, dan sintesis asam lemak dan menyebabkan sintesis lemak. Asam urat juga menyebabkan reduksi enoyl CoA hydratase-1, suatu enzim rate-limiting pada oksidasi asam lemak β. Konsekuensi mekanisme ini adalah akumulasi lemak pada hepatosit. Baru-baru ini, telah diidentifikasi mekanisme lain asam urat dapat meningkatkan resiko akumulasi lemak dan sindrom metabolik. Konsumsi fruktosa dan sukrosa diketahui dapat meningkatakan kadar KHK. Peningkatan ekspresi KHK, merupakan bagian dari mekanisme produksi asam urat dari fruktosa. Peningkatan asam urat intraseluler mengaktivasi factor transkripsi nukelar, yaitu carbohydrate responsive element-binding protein. Ketika ekspresi KHK meningkatkan sel-sel HepG2 akibat paparan asam ura, akumulasi trigliserid sebagai respon terhadap fruktosa meningkat.
35
Gambar 8. Hubungan Hiperurisemia dan Hipertrigilserid16
3.5.2 Fruktosa menginduksi hiperurisemia, resitensi insulin, dan diabetes 16
Penemuan bahwa penghamabatan sintesis asam urat dapat mencegah sindrom metabolic dan steatosi hepatic memunculkan pertanyaan bagaimana asam urat dapat mencetuskan resistensi insulin dan diabetes.
Efek Hepatik Penemuan bahwa asam urat dapat menginduksi stress oksidatif mitokondrial dan perlemakan hepar dapat menjelaskan bagaimana fruktosa menginduksi resistensi insulin. Stress oksidatif mitokondrial memiliki peran menyebabkan resistensi insulin. Sebaliknya, perkembangan dari perlemakan hepar juga dapat menyebabkan resistensi insulin.
36
Efek pada jaringan adiposa Asam urat dapat menginduksi resistensi insulin dengan efeknya dengan adiposit. Asam urat akan diangkut oleh adiposit menggunakan transporter anion organic yang akan menginduksi stress oksidatif melalui aktivasi pada NADPH oksidase, yang akan menghasilkan lipid teroksidasi, dan mediatormediator proinflamatori seperti monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1). Sintesis adiponektinjuga terhambat. Pada tikus Pond hiperurisemik, hambatan sintesis asam urat oleh pemberian allopurinol, dapat melemahkan respon inflamasi pada lemak visceral, mengurangi ekspresi sitokin-sitokin inflamatori dan mengurangi kadar adiponektin sirkulasi yang berkaitan dengan perbaikan pada resistensi insulin.
Efek pembuluh darah Fruktosa juga dapat menginduksi resistensi insulin melalui efeknya pada pembuluh darah. Salah satu efek mayor insulin yaitu
menstimulasi
pengeluaran NO dari sel-sel endothelial, yang menyebabkan vasodilatasi sehingga dapat mensuplai glukosa ke otot-otot skeletal. Tikus yang tidak dapat
menghasilkan
NO
endothelial
memberikan
gambaran
sindrom
metabolic dan resistensi insulin. Dalam hal ini, asam urat menghambat pengeluaran NO endothelial, termasuk respon terhadap insulin. Asam urat mengurangi
NO
endothelial
dengan
beberapa
mekanisme,
termasuk
menghambat uptake substratnya, L-arginine, dan menstimulasi degradasi Larginine oleh arginase dan penangkapan NO oleh asam urat atau oleh oksidan turunan asam urat. Pada
tikus
dengan
hiperurisemia,
memiliki
penurunan
fungsi
endothelial dan hipertensi yang dapat dikembalikan dengan menurunkan kadar asam urat atau dengan pemberian L-arginine atau antioksidan. Hiperurisemia juga berkaitan dengan disfungsi endothelial pada manusia, dan menurunkan kadar asam urat dengan allopurinol memperbaiki disfungsi
37
endothelial pada hiperurisemia asimptomatik, penyakit jantung kongestif, diabetes, gangguan ginjal kronis, obstructive sleep apnea dan merokok.
Efek pada sel Islet Pemberian fruktosa secara kronis atau sukrosa pada hewan tidak hanya dapat menyebabkan resistensi insulin tapi juga dapat menyebabkan diabetes tipe 2. Secara histologis, sel islet menunjukkan hyalinosis dan infiltrasi makrofag, yang sama pada manusia dengan diabetes tipe 2. Mekanisme dimana fruktosa menginduksi perubahan ini bukan diketahui karena sel islet tidak mengekspresi GLUT5, yang merupakan transporter fruktosa primer. Selain itu, ditemukan peningkatan regulasi transporter urat URAT-1 di dalam sel-sel islet pada tikus dengan pemberian sukrosa dalam kaitannya dengan peningkatan MCP-1. Inkubasi pada kultur sel inslet yang mensekresi insulin dengan asam urat juga menyebabkan stress oksidatif dan sintesis MCP-1. Stress oksidatif pada sel inslet dipikirkan menjadi peran mayor yang menyebabkan disfungsi islet pada diabetes tipe 2.
38
BAB IV KESIMPULAN
Asam urat merupakan produk akhir dari katabolisme adenin dan guanin yang berasal dari pemecahan nukleotida purin. Dua pertiga total asam urat tubuh berasal dari pemecahan purin endogen, hanya sepertiga yang berasal dari diet yang mengandung purin. Pada pH netral urat dalam bentuk ion asam urat (kebanyakan dalam bentuk monosodium urat), banyak terdapat di dalam darah. Konsentrasi normal kurang dari 7,0 mg/dL pada laki-laki dan pada perempuan 5,7 mg/dL. Kadar asam urat tergantung jenis kelamin, umur, berat badan, tekanan darah, fungsi ginjal, status peminum alkohol, dan kebiasaan memakan makanan yang mengandung purin yang tinggi. Kadar asam urat mulai meninggi selama pubertas pada laki-laki tetapi wanita tetap rendah sampai menopause akibat efek urikosurik estrogen. Hiperurisemia telah lama diketahui memiliki hubungan dengan penyakit kardiovaskular, hipertensi, sindroma metabolic, dan penyakit renal. Hubungan antara asam urat dengan stroke masih belum jelas. Beberapa peneliti menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam urat berkaitan erat dengan dengan factor resiko stroke, sehingga hiperurisemia merupakan marker pada pasien dengan resiko tinggi stroke, peneliti yang lain berpendapat bahwa asam urat merupakan factor resiko independent stroke dan secara langsung berkaitan dengan patofisiologi penyakit serebrovaskular. Sedangkan pendapat peneliti lain berlawanan, yaitu asam urat memliki fungsi sebagai antioksidan yang memberikan perlindungan terhadap kerusakan iskemik di otak. Saat ini, peran asam urat pada penyakit serebrovaskular memang menjadi perdebatan
39
Beberapa penlitian telah melaporkan adanya peningkatan resiko stroke pada pasien dengan peningkatan kadar asam urat. Hiperurisemia juga ditemukan memberikan prognosis buruk pada pasien dengan riwayat stroke sebelumnya. Pasien tersebut mungkin dapat terjadi peningkatan resiko stroke ulang, dan penyakit jantung yang menyebabkan kematian. Peningkatan asam urat juga memiliki hubungan pada factor resiko stroke seperti resistensi insulin, hipertensi, obesitas, abnormalitas lipid, dan juga penyakit arteri koroner. Bahkan ketika factor resiko kardiovaskular lainnya telah terkontrol, hubungan sginifikan antara stroke dan hiperurisemia tetap ada, yang menggambarkan bahwa kadar asam urat merupakan prediktor independen pada resiko stroke dan tidak hanya sebagai marker pada saat onset penyakit. Mekanisme
bagaimana
hiperurisemia
berkaitan
dengan
penyakit
aterosklerotik masih belum diketahui. . Satu hipotesis yaitu hiperurisemia meningkatkan resiko stroke melalui hubungannya dengan factor resiko stroke lainnya.
Hiperurisemia
dapat
mempertahakan
hipertensi
dengan
cara
menyebabkan kerusakan renal yang dapat mengganggu system renin-angiotensin. Hiperurisemia juga berhubungan dengan resistensi insulin/sindrom metabolik, penurunan kadar kolesterol HDL. Pencegahan dan mengontrol diet tinggi purin , dapat menurunkan angka kejadian stroke apabila disertai penyesuaian factorfaktor resiko lainnya .
40
DAFTAR PUSTAKA
1. National collaborating centre for chronic conditions. Stroke National clinical guidline for diagnosis and initial mangement of acute stroke and transient ischaemic attack (TIA). (3rd ed.). London: Ro yal College of Physicians; 2008. 2. Hutagalung HS. Efek Aspirin, cilostazol serta clopidogrel terhadap outco me fungsional pada pasien stroke iskemik [thesis]. Medan: Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Sumatera Utara; 2011. p. 1-2. 3. American stroke association . Let's talk about Stroke. [Online]. Available from: https://www.strokeassociation.org/idc/groups/stroke public/@wcm/@hcm/documents/downloadable/ucm_309713.pdf [Accessed 1 October 2017]. 4. Storhaug, H.M, Norvik , J.V, Toft , I. Uric acid is a risk factor for ischemic stroke and all-cause mortality in the general popul ation . A gender spesific analysis from the Tromso Study . 2013;115(13): 1-10. 5. Mauiolo, J, Oppedisano, F. Regulation of uric acid metabolism and excretion .International Journal of Cardiology. 2015;109(8): 1-7. 6.
Melinda, K, Bonnie, L. Altered Uric Acid Levels and Disease States. Perpectives in Pharmacology . 2007;324(1): 1-7.
7. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia Harper. 27th ed. Jakarta: EGC; p. 317. 8. Sunartejo , T. Hubungan Hiperurisemia dengan Angka Kejadian stroke Iskemik di RSUD DrMoewardi. Fakultas kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta. 2012;1(1): 1-21. 9. Fenty . Hyperuricemia is Prognostic Factor for Clinical Outcome in Infarction Stroke. In:Hardjoeno, Kresna , S.B, Setijanto, D (eds.) Clinical Pathology and medical Laboratory .Surabaya: Indonesian Association of Clinical Pathologists; 2010. p. 105-151.
41
