BAB I PENDAHULUAN
Cairan tubuh total secara umum dibagi ke dalam 2 kompartemen utama, yaitu cairan intraseluler dan cairan ekstraseluler. Dalam dua kompartemen cairan tubuh ini terdapa terdapatt bebera beberapa pa kation kation dan anion anion yang pentin penting g dalam dalam mengat mengatur ur keseim keseimbang bangan an cairan cairan dan fungsi sel. Ada dua kation kation yang penting penting,, yaitu yaitu natriu natrium m dan kalium kalium.. Keduanya mempengaruhi tekanan osmotik cairan intaraseluler dan ekstraseluler dan berhubungan langsung dengan fungsi sel. Kation utama dalam cairan ekstraseluler adalah natrium natrium dan kation kation utama dalam cairan intrasel adalah kalium. kalium. Cairan Cairan dan elektrolit elektrolit menciptakan menciptakan lingkungan lingkungan intraselul intraseluler er dan ekstraselu ekstraseluler ler bagi semua sel dan jaringan tubuh, sehingga dapat terjadi ketidakseimbangan cairan dan elektrolit jika terdapat penyakit dalam tubuh.1 Natrium berperan dalam menentukan status volume air dalam tubuh. Konsentrasi normal dari Na+ dalam dalam serum serum adalah adalah 135-145 135-145 meq/L. meq/L. Kadar Kadar natri natrium um dalam plasma bergantung bergantung pada hubungan hubungan antara antara jumlah jumlah natrium natrium dan air pada cairan tubuh. tubuh. Kadar Kadar yang yang tidak tidak seimba seimbang ng antara antara natriu natrium m dan air akan beraki berakibat bat pada terjadinya kondisi hipernatremia dan hiponatremia.1 Hipo Hiponat natre remi miaa adal adalah ah suat suatu u kond kondis isii dima dimana na kadar kadar natr natriu ium m dala dalam m plas plasma ma kurang dari dari 135 mEq/L.1 Hiponatrem Hiponatremia ia merupakan merupakan gangguan gangguan elektrolit elektrolit yang paling sering dijumpai di rumah sakit yaitu sebanyak 15-20 %.2 Berdasarkan konsentrasi konsentrasinya nya hiponatremi hiponatremiaa terbagi terbagi atas tiga yaitu, yaitu, hiponatremi hiponatremi ringan, sedang dan berat. Insidensi hiponatremia ringan ( natrium plasma < 135 mEq/L) yaitu y aitu sebanyak 15-2 15-22 2 %, hipo hipona natr trem emia ia seda sedang ng ( natr natriu ium m plas plasma ma < 130 130 mEq/ mEq/L) L) 1-7 1-7 % dan dan hiponatremi hiponatremiaa berat ( natrium plasma < 120 mEq/L) yaitu sekitar sekitar < 1% dari pasien pasien yang yang bero beroba batt ke ruma rumah h saki sakit. t.3 Hipona Hiponatre tremia mia ringan ringan-se -sedang dang biasan biasanya ya bersif bersifat at asimptomatik. Kondisi hiponatremi penting untuk diketahui karena (1) hiponatremia akut berat dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas, (2) peningkatan mortalitas
1
pada pasien yang memiliki penyakit dengan kondisi hiponatremia dan (3) terapi yang terlalu cepat pada pasien hiponatremia kronik dapat menyebabkan kerusakan neuron dan kematian.1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Definisi da dan klasifikasi
Hipon Hiponat atre remi miaa adal adalah ah suat suatu u kondi kondisi si dima dimana na kadar kadar natr natriu ium m dalam dalam plasma lebih rendah dari 135 mEq/L.1,2 Hiponatremi dapat diklasifikasikan dalam beberapa kelompok: 1. Berdas Berdasark arkan an osmola osmolalit litas as plasma plasma o
Hiponatremia isotonik
2
pada pasien yang memiliki penyakit dengan kondisi hiponatremia dan (3) terapi yang terlalu cepat pada pasien hiponatremia kronik dapat menyebabkan kerusakan neuron dan kematian.1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Definisi da dan klasifikasi
Hipon Hiponat atre remi miaa adal adalah ah suat suatu u kondi kondisi si dima dimana na kadar kadar natr natriu ium m dalam dalam plasma lebih rendah dari 135 mEq/L.1,2 Hiponatremi dapat diklasifikasikan dalam beberapa kelompok: 1. Berdas Berdasark arkan an osmola osmolalit litas as plasma plasma o
Hiponatremia isotonik
2
Jika konsentrasi natrium plasma < 135 mEq/L dan osmolalitas plasma normal yaitu 280-285 mOsm/Kg/H2O. Cont Contoh oh
:
pseu pseudo dohi hipo pona natr trem emia ia
pada pada
hipe hiperl rlip ipid idem emia ia
dan dan
hiperproteinemia.2 o
Hiponatremia hipotonik Jika konsentrasi natrium plasma < 135 mEq/L dan osmolalitas plasma normal yaitu < 280 mOsm/Kg/H2O. Hiponatremi Hiponatremiaa hipoto hipotonik nik selalu selalu menggam menggambar barkan kan ketida ketidakmam kmampuan puan ginjal ginjal dalam dalam mengek mengekskr skresi esikan kan cairan cairan yang yang masuk. masuk. Berdas Berdasark arkan an jumlah cairan intravaskular hiponatremia hipotonik dapat dibagi menjadi 3 yaitu: o
Hipovolemik Hiponat Hiponatrem remia ia hipoto hipotonik nik hipovol hipovolemi emik k dapat dapat terjad terjadii akib akibat at kehi kehila lang ngan an
penyebab
natr natriu ium m renal renal atau ekst ekstra rare rena nal, l, dan
kehilangan
dapat
dibedakan
berdasarkan
konsentras konsentrasii natrium natrium urin. Pada kondisi kondisi ini terjadi penurunan jumlah CES dan deplesi solut. Hiponatremia dengan deplesi volume volume dapat dapat terjad terjadii pada pada berbag berbagai ai keadaan keadaan sepert sepertii yang ditunjukkan tabel 1. Gejala klinis dari deplesi volume yaitu penurunan tekanan darah ortostatik, peningkatan d enyut nadi, keringnya keringnya membran mukosa dan turgor kulit menurun. menurun. Pada pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan peningkatan blood urea nitrogen (BUN), kreatinin dan peningkatan asam urat.2 −
Gangguan gastrointestinal
3
Diare dan muntah yang berlebihan dan tidak langsung diberi cairan pengganti dapat menyebabkan kehilangan sejumlah cairan dan
natrium. Pada pemeriksaan
laboratorium akan ditemukan penurunan natrium urin pada keadaan diare, tetapi mungkin dapat meningkat pada pasien dengan muntah yang berlebihan sehingga pemeriksaan
laboratorium
yang
baik
dalam
menggambarkan deplesi volume yaitu pemeriksaan klorida.2 −
Keringat yang berlebihan Aktifitas fisik yang berlebihan seperti maraton dapat menyebabkan deplesi volume, kehilangan natrium dan klorida pada keringat yang berlebihan.2
−
Penggunaan diuretik yang berlebihan Menurut literatur, 73 % kasus hiponatremi disebabkan karena penggunaan thiazid, 20% karena kombinasi thiazid dengan antikaliuretik dan 7 % disebakan oleh furosemid.2
−
Cerebral salt wasting syndrome (CSWS)
4
CSWS merupakan suatu sindroma yang terjadi setelah prosedur neurosurgikal ataupun setelah terjadi trauma kepala. Pada kondisi ini AVP disekresikan karena stimulasi baroresptor.2 −
Defisiensi mineralokortikoid Pada kondisi ini terjadi kegagalan dalam menekan pelepasan AVP akibat hipoosmolalitas.2
−
Euvolemik Hiponatremia
hipotonik
euvolemik
berhubungan
dengan
adanya kelompok sindroma klinis yang selanjutnya harus dibedakan menurut pemeriksaan osmolalitas urin. Hal ini terjadi karena intake cairan yang berlebihan sedangkan ginjal tidak mampu untuk mengeksresikan. Hal ini dapat terjadi pada keadaan dibawah ini: −
SIADH ( syndrome inappropiate anti diuretic hormon) konsentrasi natrium yang rendah karena kelenjar hipofisis di dasar otak mengeluarkan terlalu banyak hormon antidiuretik
−
Sindroma nefrogenik
−
Defisiensi glukokortikoid
−
Hipotiroid Pada hipotiroid terjadi peningkatan resistensi vaskular dan
penurunan
curah
gangguan perfusi ginjal.
5
jantung
yang menyebakan
−
Keringat yang berlebihan Biasanya terjadi pada atlet maraton.
−
Intake cairan yang rendah Pada pasien yang mengkonsumsi bir “beer potomania” dalam jangka waktu yang lama.
−
Polidipsia primer Polidipsia primer terjadi pada 20 % pasien psikiatrik khusunya skizofrenia. Pada kondisi ini intake cairan berlebihan tidak diikuti dengan diurnal diuresis.2
−
Hipervolemik Hiponatremia hipotonik hipervolemik terjadi akibat adanya peningkatan
total cairan tubuh
yang
selanjutnya dapat
dibedakan dengan pemeriksaan konsentrasi natrium pada urin. Dapat terjadi karena kegagalan ginjal dalam mengkeksresikan cairan. Pada pasien ini ditemukan edema karena retensi cairan dan natrium.2 −
Gagal jantung Hiponatremia hipervolemik pada gagal jantung pada awalnya terjadi akibat penurunan curah jantung dan tekanan
darah,
yang
menstimulasi
vasopressin,
katekolamin dan renin-angiotensin-aldosteron. Kadar vasopressin yang meningkat telah dilaporkan pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri sebelum gagal jantung muncul. Pada pasien gagal jantung yang
6
memburuk, berkurangnya stimulasi mekanoreseptor di ventrikel kiri, sinus karotis, arkus aorta dan arteriol aferen ginjal memicu peningkatan aktivitas simpatis, system RAS, dan pelepasan vasopressin tanpa rangsang osmotik, ditengah-tengah berbagai neurohormon lain. Walaupun total air tubuh meningkat, peningkatan aktivitas simpatis ikut menyebabkan retensi natrium dan
air.
Pelepasan
vasopresin
yang
bertambah
menyebabkan bertambahnya jumlah saluran akuaporin di duktus koligentes ginjal. Ini memacu retensi air yang bersifat abnormal dan hiponatremia hipervolemik.2 −
Sirosis Hiponatremi
yang
terjadi
pada
pasien
sirosis
dikarenakan gagal jantung, pelepasan AVP.2 −
Sindroma nefrotik, gagal ginjal akut dan kronik.2
Tabel 1. Penyebab Hiponatremia Hipotonik menurut Status Volume 3 Hipervolemik
Euvolemik
Hipovolemik
Status azotemik
Urin sangat terdilusi
Kehilangan natrium renal
UNa > 20 mEq/L atau
UOsm < 100 mOsm/kg
(natriuresis primer)
FENa > 1%
Polidipsi
Gagal ginjal Status edema
psikogenik UNa > 20 mEq/L or FENa
(polidipsi primer)
> 1%
Low-solute
Diuretik
potomania:
UNa < 20 mEq/L or beer (alcohol) potomania FENa
<
1%
(tanpa
The
Osmotik diuresis Alkalosis metabolik
7
diuretik)
Urin kurang terdilusi
Metabolic alkalosis
Gagal jantung kongestif
(peningkatan AVP)
Salt-losing nephropathies:
Sirosis hati
UOsm > 100 mOsm/kg
Sindroma nefrotik
SIAD:† SIADH, NSIAD
tubular asidosis tipe II, penyakit ginjal polikistik, uropati obstruktif, insufisiensi
Endokrinopati
adrenal,hipokortisol, Hipotiroid
hipoaldosteron, cerebral salt-wasting syndrome
Hipokortisol
Kehilangan
natrium
ekstrenal Dilusi urin bervariasi
(dengan penggantian H2O
UOsm bervariasi
bebas)
Reset osmostat syndrome
UNa < 20 mEq/L or FENa < 1% (tanpa diuretik) Gastrointestinal:
muntah,
diare Sekuester
cairan:
peritonitis, pankreatitis Insensibel: keringat, luka bakar
o
Hiponatremia hipertonik Jika konsentrasi natrium plasma <135 mEq/L dan osmolalitas plasma
normal
yaitu
8
>285
mOsm/Kg/H2O.
Contoh
:
hiperglikemia
dan
pemberian
cairan
hipertonik
seperti
deplesi
volume
manitol.2 2. Berdasarkan konsentrasi natrium plasma o
Hiponatremia ringan Konsentrasi natrium plasma < 135 mEq/L
o
Hiponatremia sedang Konsentrasi natrium plasma < 130 mEq/L
o
Hiponatremia berat Konsentrasi natrium plasma < 120 mEq/L.2
3. Berdasarkan konsentrasi ADH o
Hiponatremia dengan ADH meningkat −
Peningkatan sirkulasi
ADH
efektif
dikarenakan
yang
menyebabkan
Na
keluar
berlebihan dari tubuh yaitu ginjal (diuretik, salt-losing nephropaty, hipoaldosteron) dan non ginjal seperti diare.2 −
Peningkatan ADH tanpa disertai deplesi volume misalnya pada SIADH.2
o
Hiponatremia dengan supresi ADH fisiologis Polidipsia primer atau gagal ginjal merupakan keadaan dimana eksresi cairan lebih rendah dibanding asupan cairan yang menimbulkan respons fisiologis untuk supresi sekresi ADH.2 9
4. Berdasarkan waktu o
Hiponatremia akut Disebut akut bila kejadian hiponatremi berlangsung kurang dari 48 jam. Pada keadaan ini akan terjadi gejala yang berat seperti penurunan kesadaran dan kejang. Hal ini terjadi akibat adanya edema sel otak karena air dari ekstrasel masuk ke intrasel yang osmolalitasnya lebih tinggi. Kelompok ini disebut juga hiponatremi simptomatik atau hiponatremi berat.2
o
Hiponatremia kronik Disebut kronik bila kejadian hiponatremia berlangsung lambat yaitu lebih dari 48 jam. Pada keadaan ini tidak terjadi gejala yang berat seperti penurunan kesadaran ataupun kejang. Gejala yang terjadi seperti mengantuk dan lemas. Kelompok ini disebut juga hiponatremi asimptomatik atau hiponatremi ringan.2
2.2. Patofisiologi hiponatremia
Osmolalitas tubuh diatur oleh sekresi arginin vasopresin (AVP) dan rangsangan haus. AVP merupakan hormon antidiuretik yang dihasilkan oleh hipotalamus dan di transportasikan melalui axon ke hipofisis posterior. AVP berperan dalam mengatur homeostasis. Aktivasi reseptor AVP menyebabkan ekskresi cairan berkurang, regulasi AVP juga diatur oleh baroresptor di sistem saraf pusat dan sistem kardiopulmonal. Natrium serum merupakan hasil bagi
10
dari jumlah natrium dengan volume plasma. Osmolalitas plasma normal yaitu 280-285 mOsm/Kg/H20.2,3,4,5 1. Hiponatremia isotonik Pada kondisi ini jumlah natrium plasma sebenarnya dalam keadaan
normal.
Isotonik
hiponatremi
terjadi
pada
keadaan
hiperlipidemia ataupun hiperproteinemia. Plasma tersusun atas cairan dan
solut
(zat
terlarut).
Hiperlipidemia
dan
hiperproteinemia
meningkatkan solut plasma dan menurunkan jumlah cairan plasma, sehingga pada keadaan ini terjadi pseudohiponatremi. Dimana denominator dalam penghitungan jumlah natrium plasma menjadi lebih tinggi sehingga kadar natrium plasma menjadi turun.2,3,4,5
2. Hiponatremia hipotonik Osmolalitas antara cairan intraseluler sama dengan cairan ekstraseluler. Pada keadaan hiponatremi hipotonik, jumlah cairan plasma lebih besar dibandingkan jumlah solut sehingga osmolalitas plasma menjadi turun.2,5
11
a. Hiponatremia hipotonik euvolemik Hiponatremia hipotonik euvolemik berhubungan dengan adanya kelompok sindroma klinis yang selanjutnya harus dibedakan menurut pemeriksaan osmolalitas urin. Kondisi euvolemik
dengan
osmolalitas
urin
<100
mOsm/kg
menunjukkan kondisi seperti polidipsia psikogenik dan low solute potomania.2,3,4,5 Polidipsia psikogenik (polidipsia primer) muncul paling sering pada pasien skizofrenik, terlihat dari adanya intake air yang berlebihan, dan biasanya melebihi 10 l/hari.
Kondisi
euvolemik dipertahankan dengan supresi osmotik terhadap pelepasan AVP dan eksresi ginjal terhadap H2O bebas. Sehingga, urin terdilusi dan osmolalitas rendah (biasanya < 100 mOsm/kg).2,3,4,5 Mekanisme hiponatremia masih belum jelas, namun dapat berhubungan dengan adanya reduksi osmotik threshold untuk pelepasan AVP dan disregulasi stimulus osmotik terhadap rangsangan haus. Terlebih lagi, pada penggunaan antipsikotik tipikal
dapat
memperburuk
12
polidipsia,
sehingga
lebih
dianjurkan penggunaan antipsikotik atipikal pada pasien seperti ini. 2 Low-solute potomania disebabkan adanya intake yang berlebihan terhadap cairan rendah solut yang menyebabkan hiponatremia hipotonik euvolemik. Contohnya adalah konsumsi alkohol yang berlebihan yaitu bir, yang rendah solut (seringkali < 5 mEq/L
dari natrium).
Cairan rendah solut
dapat
menyebabkan dan memperburuk hiponatremia terutama pada pasien
sirosis
alkoholik,
dimana
seringkali
mengalami
peningkatan sirkulasi AVP dan memiliki insufisiensi ginjal. Meskipun begitu potomania sendiri seringkali tidak sufisien untuk mengakibatkan kondisi hiponatremia, sehingga adanya disregulasi dan gangguan pada ekskresi ginjal dibutuhkan untuk dapat menyebabkan kondisi hiponatremia. 2 Reset osmostat syndrome (osmolalitas urin bervariasi) and cerebral salt-wasting syndrome (CSWS; osmolalitas urin tinggi) juga
dilaporkan
dapat
menyebabkan
hiponatremia
pada
pengguna alkohol. 2 Hiponatremia hipotonik euvolemik pada pasien dengan osmolalitas urin >100 mOsm/kg menunjukkan kondisi dimana terdapat peningkatan AVP yang mengakibatkan adanya urin yang kurang terdilusi. Kondisi lainnya seperti endokrinopati dan syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD), dimana adanya sindroma sekresi hormon antidiuretik yang tidak apropriat dan sindrom nefrogenik antidiuresis yang tidak apropriat. Selain itu, pada SIAD terdapat peningkatan ekskresi asam urat pada urin dan kalkulasi dari fraksi ekskresi asam urat yang dapat
13
memberikan tanda untuk diagnosis, dimana pada pasien normal fraksi ekskresi asam urat kurang dari 10 %.2 Endokrinopati, termasuk gangguan tiroid dan adrenal, penting untuk diperhatikan sebagai diagnosis banding terhadap hiponatremia
hipotonik
euvolemik
karena
juga
dapat
mengakibatkan peningkatan sirkulasi AVP. Hipotiroid jarang menyebabkan hiponatremia hipotonik euvolemik, namun dapat bermanifestasi sebagai hiponatremia berat (105–110 mEq/L), dan meskipun mekanisme penyebabnya masih belum jelas, adanya peningkatan sirkulasi AVP yang tidak sesuai dapat menjadi penyebab adanya retensi cairan. 2 Hipokortisol dapat menyebabkan hiponatremia hipotonik euvolemik, meskipun mekanisme penyebabnya masih kurang jelas dan juga berhubungan dengan insufisiensi adrenal dan peningkatan plasma AVP. 2 SIADH, mengakibatkan kondisi hiponatremia hipotonik euvolemik dan gangguan ekskresi H2O bebas dengan tidak ditemukannya insufisiensi renal, insufisiensi adrenal, ataupun adanya stimulus pelepasan AVP lainnnya. 2 SIADH
ditemukan
beberapa
tahun
sebelum
teridentifikasinya AVP sebagai hormon penyebab. Awalnya, pelepasan AVP diperkirakan menjadi penyebab independen terhadap osmolalitas plasma, namun hal ini tidak ditemukan pada
semua
pasien
SIADH.
Contohnya
pada
pasien
hiponatremia dengan urin yang terdilusi, pelepasan AVP biasanya tersupresi walaupun pada konsentrasi natrium plasma dibawah
normal,
kondisi
syndrome.2
14
yang
disebut
reset
osmostat
Selain itu, kasus SIADH ditemukan karena adanya mutasi genetik yang menghasilkan adanya urin yang terkonsentrasi dengan tidak adanya pelepasan AVP, fenomena yang disebut NSIAD. Contohnya adanya aktivasi mutasi dari reseptor V2, mutasi pada gen yang mengkontrol ekspresi saluran aquaporin air
pada
tubulus
kolektivus
ginjal,
dan
mutasi
yang
memproduksi molekul yang memiliki mimik AVP. 2 Terdapat kriteria spesifik untuk diagnosis SIADH. Untuk dapat terdiagnosis dengan SIADH, pasien harus euvolemik, memiliki osmolalitas urin lebih dari 100 mOsm/kg dan memiliki efektivitas osmolalitas plasma yang rendah. Selain itu, intake air yang berlebihan dibutuhkan untuk terjadinya hiponatremia. 2 Penyebab SIAD sangat bervariasi. Obat yang memiliki aksi mimik AVP. Menstimulasi untuk pelepasannya. Atau menguatkan aksi AVP dapat menyebabkan SIAD. Termasuk AVP analog, narkotik, atau antipsikotik. Contohnya oksitosin yang memiliki AVP-like effect yang dapat menyebabkan intoksikasi air. Inhibitor reuptake serotonin selektif juga dapat meningkatkan efek AVP, terutama pada lansia, dan wanita, pengguna diuretik, atau pada konsentrasi plasma natrium yang rendah. Exercise-associated hiponatremia juga menjadi kriteria diagnosis esensial pada SIAD. Konsumsi cairan hipotonik pada saat olahraga yeng berlebihan mengakibatkan adanya absorbsi yang tertunda, mengakibatkan elevasi sirkulasi AVP yang memanjang dan retensi air. Intake air yang berlebihan dan perubahan hormon saat olahraga merupakan faktor utama dibandingkan
faktor-faktor
lainnya.
Stimuli
lainnya juga berhubungan saat olahraga Meskipun
volume
15
intravaskular
nonosmostik
yang cukup lama.
diperbaiki,
rangsangan
nonosmotik terus merangsang pelepasan AVP. Pada akhirnya, regulasi normal volume cairan ekstraseluler dan translokasi natrium yang aktif pada sirkulasi ke tempat penyimpanan tidak dapat terjadi. 2
Tabel 2. Penyebab Syndrome of Inappropriate Antidiuresis Neoplasma
Paru-paru (karsinoma paru small cell , mesotelioma) Karsinoma pada saluran gastrointestinal, saluran urogenital, prostat, and endometrium Lainnya (timoma, limfoma, Ewing’s sarkoma)
Paru-paru
Infeksi (pneumonia, tuberkulosis, empiema) Gangguan ventilasi (gagal napas akut, penyakit paru obstruktif kronis)
Kondisi intracranial
Inflamasi (meningitis, systemic lupus erythematosus) Trauma, massa atau cairan (operasi, tumor, perdarahan subaraknoid, hidrosefalus) Lainnya (sklerosis delirium tremens)
Obat-obatan
multipel,
Guillain-Barré
syndrome,
Analog AVP (vasopresin, desmopresin, oksitosin) Obat yang menstimulasi pelepasan AVP atau mengaugmentasi AVP (Klorpropamid,meperidin, teofilin, amiodaron,SSRIs, antidepresan trisiklik, karbamazepin, klorpromazin,klozapin, siklofosfamide vinkristin, angiotensin-converting enzyme inhibitors, nikotin, 3,4methylenedioxymetamfetamine)
16
Lainnya
Mutasi genetik (AVP atau reseptor, water channels) Postoperatif (nyeri, mual, administrasi cairan yang tidak sesuai) Berhubungan ekstrim,atlet)
dengan
olahraga
(maraton,
suhu
yang
AIDS Idiopatik
Hiponatremia hipotonik euvolemik pada pasien dengan osmolalitas urin yang bervariasi, mungkin berperan dalam terjadinya reset osmotat syndrome, terutama jika osmolalitas urin meningkat secara progresif akibat respons terhadap restriksi cairan. Sindrom menunjukkan adanya pola pelepasan AVP dalam respons terhadap pemberian infus NaCl hipertonik. Pelepasan AVP dapat terjadi cepat dan progresif, sehingga menghasilkan urin yang terdilusi. Meskipun tidak normal, kadar AVP terkait erat hubungannya dengan peningkatan osmolalitas plasma,pada osmolalitas plasma yang sangat rendah pelepasan AVP tersupresi. Namun, saat osmolalitas plasma kembali mendekati normal, pelepasan AVP tampak tidak sesuai karena ambang osmotik yang normal telah diturunkan. Pelepasan AVP pada ambang subnormal ini sebenarnya sesuai tapi dikalibrasi untuk batas dibawah normal. Urin yang terdilusi sesuai masih bisa dicapai, hanya pada osmolalitas plasma yang rendah. Reset osmotat syndrome ini sering terlihat pada orang tua, pasien dengan penyakit paru (misalnya, tuberkulosis), dan malnutrisi. Reset osmotat syndrome dapat terjadi secara fisiologis selama kehamilan, menyebabkan osmolalitas plasma turun sekitar 10 mOsm / kg air. 2
17
b. Hiponatremia hipotonik hipovolemik Dalam kondisi deplesi total natrium tubuh, terjadi peningkatan AVP meningkat dan retensi H2O bebas untuk mempertahankan volume intravaskular. Namun, retensi H2O bebas
saja
tidak
cukup
untuk
mengembalikan
volume
ekstraseluler cairan pada keadaan hipovolemia. Selain itu, penggantian kehilangan natrium dan H2O dengan H2O bebas dapat mempotensiasi peningkatan kadar plasma AVP yang tidak sesuai, yang dapat memperburuk hiponatremia. 2 Hipovolemia dengan natrium urin kurang dari 20 mEq / L atau FENa kurang dari 1% menunjukkan retensi natrium ginjal yang aktif untuk mengkompensasi kehilangan ekstrarenal, seperti kehilangan pencernaan atau insensible water loss dengan penggantian H2O bebas. Pasien hipovolemik dengan natrium urin melebihi 20 mEq / L atau melebihi FENa 1% menunjukkan adanya kehilangan natrium ginjal akibat pemberian diuretik, osmotik diuresis, salt-losing nephropaty, alkalosis metabolik, atau insufisiensi adrenal. 2 Sebagian besar kasus dari natriuresis primer disebabkan oleh pemberian diuretik thiazide dibandingkan dengan loopdiuretics. Diuretik thiazide dapat menyebabkan kehilangan natrium ginjal yang berlebihan dan deplesi volume, sehingga timbul hiponatremia berat segera setelah mulai terapi. 2 Yang termasuk Salt losing nephropathy yaitu tubular asidosis ginjal, penyakit polikistik ginjal, dan uropati obstruktif. Baik tubular asidosis ginjal tipe II dan alkalosis metabolik
18
menyebabkan hiponatremia sebagai akibat dari bikarbonaturia, yang menimbulkan ekskresi natrium. 2 Kedua insufiensi adrenal primer dan sekunder dapat mengakibatkan
defisiensi
glukokortikoid
dan
/
atau
mineralokortikoid, yang mengakibatkan hiponatremia. 2
Tabel 3. Penyebab hiponatremia hipovolemik Renal loss of sodium with water retention Diuretic therapy Cerebral salt wasting Mineralcorticoid deficiency o Autoimmune Adrenal only Polyglandular endocrinopathy o Adrenal hemorrhage Meningococcemia Idiopathic o Infection TB Fungus cytomegalovirus o Adrenal enzyme deficiencies (congenital adrenal hyperplasia) Salt wasting nephropaty • • •
•
19
Extrarenal loss of sodium with water retention Gastrointestinal losses o Vomiting o diarrhea Third space losses Bowel obstruction o o Pancreatitis Muscle trauma o o burns Sweat losses o Endurance exercise •
•
•
•
Bicarbonaturia, glycosuria, ketonuria
c. Hiponatremia hipotonik hipervolemik Pasien hipervolemik dengan natrium urin >20 meEq/L atau ekskresi fraksi natrium (FENa) >1 tipikal pada pasien dengan gagal ginjal berat. Sedangkan pada pasien hipervolemik dengan natrium urin < 20 mEq/L atau FENa < 1% tipikal pada kondisi edema, termasuk CHF, sirosis, dan sindroma nefrotik. 2 Hiponatremia dengan adanya edema mengindikasikan adanya peningkatan pada TBW yang lebih besar dibandingkan total natrium pada tubuh. Meskipun begitu, pada CHF dan sirosis keadaan ini menunjukan adanya kondisi volume sirkulasi yang terdeplesi. Retensi natrium dan air pada kondisi edema biasanya terjadi karena mediasi oleh baroreseptor dengan pengeluaran AVP dan aktivasi dari sistem renin-angiotensinaldosteron, yang responsnya terutama untuk mempertahankan perfusi jaringan. Pasien dengan sindroma nefrotik mengalami reduksi pada volume intravaskular yang sama. 2 Tabel 4. Penyebab hiponatremi euvolemik dan hipervolemik Impaired renal free water excretion Euvolemic •
SIADH o Tumor Pulmonary/mediastinal (bronchogenic carcinoma mesothelioma,thymoma) Nonches (duodenal carcinoma, pancreatic carcinoma, ureteral,uterine carcinoma, nonpharyngeal carcinoma, leukemia) CNS disorders Mass lesion (tumors, brain abcesses, subdural
o
20
hematoma) Inflammatory diseases (enchepalities, meningitis, SLE) Degenerative/demyelinative disease (SGB, spinal cord lesions) Miscellaneous (SAH, head trauma, acute psychosis, delirium tremens, pituitary stalk section, hydrochepalus) o Drug induced Stimulated AVP release (nicotine, phenotiazines, tricyclics) Direct renal effect and ot potentiation of AVP effects (DDAVP, oxytocin, prostaglandin synthesis inhibitor) Mixed or uncertain action (ACE inhibitors, carbamazepine and oxcarbazepine, chlorpropamide, clofibrate, clozapine, 3,4methylendioxymethamphetamine (ectasy), omeprazole, serotonin reuptake inhibitors, vincristine) Pulmonary disease o Infection (TB, pneumonia,aspergilosis, empyema) Mechanical/ventilator (acute respiratory failure, COPD, positive pressure ventilation) o Other AIDS and ARC Prolonged strenuous exercise (marathon) Senile atrophy Idiopathic Glucocorticoid defisiensy Hypothyroidsm Decreased urinary solute excretion Beer potomania o o Very low protein diet
• • •
Hypervolemic CHF Chirrosis Nephrotic syndrome Renal failure o Acute o Chronic Excessive water intake • • • •
• • •
Primary polydipsia Dilute infant formula Freshwater drowning
21
3. Hiponatremia hipertonik Terjadi jika osmolalitas plasma > 285 mOsm/Kg/H 2O. Hipertonisitas bisa terjadi karena peningkatan zat terlarut yang tidak bebas keluar masuk kompartemen, contohnya glukosa manitol, gliserol, atau sorbitol sehingga terjadi perpindahan cairan dari ICF ke ECF sehingga menurunkan kadar natrium ECF. Hiponatremia jenis ini biasanya dihubungkan dengan peningkatan osmolalitas. Contohnya, pada pasien hiperglikemia setiap kenaikan glukosa 3 mmol/L, natrium serum turun 1 mmol/L. 2 2.3.
Manifestasi klinis hiponatremia
Gejala
klinis
hiponatremia
tergantung
dari
penyakit
yang
mendasarinya. Secara umum gejala klini pada hiponatremia dapat dilihat dibawah ini.
Tabel 5. Manifestasi klinis menurut sistem yang dipengaruhi
Sistem tubuh Sistem Saraf Pusat
Hiponatremia
Muskuloskeletal
Sakit kepala, confusion, hiper atau hipoaktif refleks tendon dalam, kejang, koma, peningkatan tekanan intrakranial. Weakness, fatigue, muscle cramps/twitching
Gastrointestinal
Anoreksia, nausea, vomiting, diare cair
Cardiovascular
Hipertensi dan bradikardia secara signifikan meningkatkan tekanan intrakranial
Jaringan Ginjal
2.4.
Lakrimasi, salivasi Oligouria2
Diagnosis
22
Manifestasi klinis dari hiponatremia biasanya akibat adanya edema otak, yang menyebabkan gejala neurologis dan sistemik. Pada kondisi kronik (CHF, Sirosis), hiponatremia dapat asimtomatik akibat adanya adaptasi sel dengan mempertahankan gradien osmolar dan melindungi dari terjadinya edema serebri. Pada hiponatremia akut (postoperatif, drug-induced ), gejala tidak spesifik dan sangat luas. Gejala awal yaitu adanya anoreksia, kesemutan, mual, muntah, sakit kepala, iritabilitas, disorietasi, konfusi, fatigue, dan letargi, dimana gejala lanjut yang dapat ditemukan adalah adanya gangguan status mental, kejang, koma, dan gagal napas, dan dapat menyebabkan kematian. Saat gejala neurologis dari hiponatremia muncul, disebut sebagai ensefalopati hiponatremia. Hiponatremia terkalsifikasi berdasarkan osmolalitas plasma yang ditentukan melalui pemeriksaan penunjang laboratorium dan status volume yang ditentukan melalui pemeriksaan fisik. Penentuan hiponatremia secara sistematik diperlukan untuk menentukan penyebab dan terapi yang akan diberikan. Dapat dilakukan pengukuran osmolalitas plasma, status volume, konsentrasi natrium urin dan osmolalitas. Osmolalitas hiponatremia
plasma,
hipertonik
pertama >295
dilakukan
mOsm/kg
dan
untuk
menyingkirkan
pseudohiponatremia,
hiponatremia isotonik, 280–295 mOsm/kg. Sedangkan pada penurunan osmolalitas plasma, hiponatremia hipotonik
< 280 mOsm/kg diperlukan
penentuan volume status yang akurat. Meskipun begitu, pengukuran osmolalitas plasma seringkali kurang akurat dan tidak dapat digunakan sebagai penentuan terapi. Pengukuran
konsentrasi
natrium
urin
merupakan
pemeriksaan
penunjang yang paling sering dan paling dapat digunakan untuk menentukan diagnosis banding. Status volume diklasifikasikan secara klinis sebagai hipervolemik, euvolemik, atau hipovolemik, dan merupakan pemeriksaan
23
penunjang yang baik dilakukan untuk diagnosis akurat dan terapi yang adekuat. Manifestasi klinis pada kondisi hipervolemik seperti edema, crackles pada paru, tekanan vena jugular leher terdistensi, dan terdapat S3 pada auskultasi jantung. Manifestasi klinis pada kondisi hipovolemik yaitu adanya hipotensi orthostatik, takikardia, dan oliguria/anuria. Jika tidak ditemukan tanda-tanda diatas, status volume dikategorikan sebagai keadaan euvolemik. Monitor ketat dan evaluasi serial diperlukan pada hiponatremia.
Tabel 6. Langkah Diagnosis dan Terapi Hiponatremia Langkah 1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik (termasuk penentuan status volume) Langkah 2. Pengukuran osmolalitas plasma Hiponatremia hipertonik (POsm > 295 mOsm/kg)
Hiponatremia isotonik
(POsm 280–295 mOsm/kg)
Hiponatremia hipotonik (POsm < 280 mOsm/kg) Langkah 3. Pengukuran natrium urin dan osmolalitas (ditambahkan informasi status volume) Hiponatremia hipotonik hipervolemik UNa > 20 mEq/L or
Azotemia (gagal ginjal kronis)
FENa > 1% UNa < 20 mEq/L or
Edema (CHF, sirosis, sindroma nefrotik)
FENa < 1% Hiponatremia hipotonik euvolemik UOsm < 100 mOsm/kg
Polidipsia (primer) Psikogenik Low-solute (beer) potomania
UOsm > 100 mOsm/kg
Peningkatan AVP or mimic Syndrome of inappropriate antidiuresis Endokrinopati
UOsm bervariasi
Reset osmostat syndrome
24
Hiponatremia hipotonik hipervolemik UNa > 20 mEq/L atau
Natriuresis primer (renal)
FENa > 1% UNa < 20 mEq/L atau
Kehilangan natrium ekstrarenal (dengan
FENa < 1% Langkah 4. Terapi Inisial Hiponatremia hipertonik
penggantian dengan H2O bebas) Memperbaiki kondisi hiperglikemia
Hiponatremia isotonik
Mengobati penyebab gangguan
Hiponatremia hipotonik
metabolisme protein atau lipid Pemberian cairan ± diuretics, restriksi H2O Pemberian obat farmakoterapi
Langkah 5. Reevaluasi dan penyesuaian terapi
2.5.
Penatalaksanaan Hiponatremia
Penentuan osmolalitas plasma memberikan dasar terapi inisial hiponatremia. Pada hiponatremia hipertonik, tata laksana diberikan langsung pada penyebabnya. Tidak ada terapi spesifik pada hiponatremia isotonik selain memberikan terapi pada gangguan metabolisme lipid dan protein yang mendasari. Untuk hiponatremia hipotonik diberikan secara simptomatis,dan berdasarkan status volume.2,8 Pada hiponatremia hipotonik, gejala biasanya semakin terlihat saat konsentrasi plasma natrium <120 mEq/L. Tergantung pada status volume, terapi hiponatremia hipotonik diberikan bertahap, dari pemberian salin hipertonik pada kasus berat sampai pemberian salin isotonik pada kasus ringan dan sedang, dan restriksi H2O bebas pada kasus asimtomatik. Pada kasus berat pemberian salin hipertonik atau isotonik harus diberikan secara agresif untuk pencegahan komplikasi neurologis yang mengancam nyawa. Salin hipertonik hanya diberikan pada kasus berat dengan konsultasi ahli dan hanya dalam waktu singkat.2
25
Diuretik dapat diberikan untuk mengobati kemungkinan adanya potensial volume overload . Saat gejala sudah berkurang, terapi harus dikurangi dan terfokus pada koreksi penyebab dari ketidakseimbangan air dan natrium. Reevaluasi serial dan tappering down harus dilakukan secara hatihati sampai tercapai kondisi normonatremia euvolemik.2,8 Hiponatremia hipotonik akut, memiliki onset < 48 jam, dan dapat terkoreksi secara cepat. Meskipun begitu, koreksi dari hiponatremia kronik asimptomatik terkadang tidak diberikan, seperti pada pasien sirosis atau reset osmostat syndrome. Terlebih lagi, tata laksana yang berlebihan dapat mengakibatkan morbiditas dan mortalitas. Kerusakan batang otak yang permanen dapat muncul akibat osmotic myelinolysis syndrome, yang terlihat dari adanya central
pontine myelinolysis akibat
osmotically-induced
demyelination.2 Secara umum, pada satu setengah dari total defisit dapat digantikan dalam 12 jam pertama, dengan 0.5 mEq/L/jam (12 mEq/L/hari). Rumus dibawah dapat digunakan dalam mengestimasi efek 1 L infus natrium dalam konsentrasi plasma natrium.2 Perubahan dalam natrium plasma = (Natrium pada infus – Natrium plasma) (Total body water + 1) Total body water (l) dikalkulasi dengan mengkalikan berat badan (kg) dengan 0.5 pada perempuan, 0,6 pada laki-laki, 0,45 pada lansia wanita, dan 0,5 pada lansia pria.2 Konsentrasi natrium pada infus yaitu pada salin 3% = 513 mEq/L, salin 0.9% =154 mEq/L, salin 0.45% = 77 mEq/L. Rumus lainnya juga ada yang memperhitungkan infus natrium yang mengandung kalium dan elektrolit lainnya.2,8
26
Nonpeptide arginine vasopressin reseptor (AVP-R) antagonis adalah kelas obat baru yang mempromosikan aquaresis, istilah yang digunakan untuk menggambarkan ekskresi air bebas elektrolit tanpa ekskresi natrium atau kalium. Sering disebut sebagai "vaptans" atau "aquaretics" untuk menunjukan efek mereka yang kontras dengan diuretik, AVP-R antagonis menghambat aksi AVP pada reseptornya secara langsung, khususnya menargetkan pada V1A reseptor pembuluh darah sel-sel otot dan reseptor V2 pada sel duktus kolektivus ginjal. Saat ini hanya conivaptan aquaretic yang disetujui oleh Food and Drug Administration AS, diindikasikan untuk pengobatan simtomatik dan hiponatremia hipervolemik dan euvolemik pada pasien rawat inap, khusus SIADH dan CHF. Karena haus adalah salah satu efek samping dari obat ini, diperlukan restriksi cairan.2,8 Tabel 7. Farmakoterapi untuk Hiponatremia Hipotonik. 2 Nama Obat
Indikasi
Mekanisme
Demeklosiklin (antibiotik)
Gagal restriksi air pada hiponatremia hipotonik euvolemik kronis (cth. SIAD)
Inhibisi cAMP Idiosinkronasi menginduksi diabetes insipidus nefrogenik
2 x 300-600 mg po
Furosemid
hiponatremia hipotonik hipervolemik kronis (cth : CHF)
Inhibisi kotransport renal Na+/K+/Cl pada loop of henle asendens dan tubulus distal
Dosis bervariasi
hiponatremia hipotonik euvolemik kronis (cth : SIAD)
Meningkatkan ekskresi dari H2O bebas bersama
27
Dosis
40 mg IV dalam 1-2 menit; dapat diulang jika respons tidak sesuai Per oral untuk
dengan natriuresis dan kaliuresis hiponatremia hipotonik hipervolemik simtomatik (cth : CHF)
Conivaptan
hiponatremia hipotonik euvolemik kronis (cth : SIAD)
Fludrokortison
Cerebral salt-wasting syndrome
maintenance
Antagonis AVP-R 20 mg IV loading dose dalam 30 menit; Meningkatkan selanjutnya ekskresi dari 20 mg IV elektrolit- H2O selama 24 bebas jam
Meningkatkan reabsorbsi natrium dan kehilangan kalium pada tubulus distal ginjal
Dapat ditingkatkan sampai 40 mg selama 24 jam; maksimal dalam 1-4 hari 1 x 0,05-0,2 mg perhari
Tatalaksana Hiponatremia Hipervolemik Hipotonik
Tujuan tatalaksana pada pasien hiponatremia hipervolemik hipotonik adalah untuk memperbaiki konsentrasi natrium plasma dengan 1 sampai 2 mEq / L / jam baik menggunakan salin hipertonik atau salin isotonik, kadangkadang dalam kombinasi dengan diuretik, sampai gejala mayor (misalnya, perubahan status mental yang berat, kejang) mereda. Yang penting untuk diperhatikan adalah salin hipertonik merupakan kontraindikasi relatif pada hipervolemia, sehingga penggunaan salin isotonik lebih direkomendasikan pada pasien sebagai terapi inisial. Sekali gejala mayor membaik, pengobatan
28
harus kemudian menjadi kurang agresif dan diarahkan pada memperbaiki penyebab dasar hiponatremia. Akhirnya, restriksi cairan adalah pengobatan pilihan, dengan batas 0,5 sampai 1 L / hari, dengan atau tanpa diuretik, mengoreksi tidak lebih dari 0,5 mEq/ L/jam. AVP-R antagonis dapat diperlukan pada pasien simptomatik dengan CHF. Perawatan awal pasien asimtomatik adalah restriksi air bebas dengan atau tanpa diuretik untuk memperbaiki hiponatremia dan meningkatkan status volume.2,8
Tatalaksana Hiponatremia Hipotonik Euvolemik
Tatalaksana yang diberikan pada pasien dengan gejala hiponatremia hipotonik euvolemik adalah untuk memperbaiki konsentrasi natrium plasma dengan 1 sampai 2 mEq/ L/ jam menggunakan salin hipertonik sampai gejala mayor mereda, kemudian beralih ke salin isotonik 0,5-1 mEq/ L/ jam setelahnya. Diuretik dapat digunakan untuk mengurangi kelebihan cairan selama pengobatan, tetapi penggunaannya harus diminimalkan. Setelah kondisi telah asimtomatik, tata laksana dapat diganti menjadi restriksi air bebas. Tatalaksana inisial pada pasien asimptomatik adalah restriksi cairan 0,5-1 L / hari, dengan koreksi tidak lebih dari 0,5 mEq / L / jam selama jangka waktu beberapa hari.2,8 Terdapat manifestasi klinis yang luas dan bervariasi pa da SIAD karena spektrum luas dari penyebab yang teridentifikasi menyebabkan disfungsi osmoregulator. Akibatnya, perbedaan respon terapi terhadap masing-masing individu cukup signifikan. Pengobatan SIAD dapat berkisar dari restriksi air bebas pada pasien asimtomatik, sampai pemberian infus salin isotonik hipertonik pada pasien simtomatik berat, dan juga farmakoterapi pada kasus tertentu. Untuk pasien yang tidak terdapat respons atau tidak dapat mematuhi pembatasan air dapat diberikan farmakoterapi dengan demeclocycline. Agen ini memberikan efek antagonis AVP pada tubulus distal, pada dasarnya dapat menginduksi diabetes insipidus nefrogenik. Namun, demeclocycline memiliki
29
onset lambat,sehingga membatasi kegunaannya pada SIAD kronis. antagonis AVP-R diindikasikan untuk pasien rawat inap dengan SIADH simptomatik.2,8
Tabel 8. Tata Laksana pada Hiponatremia Hipotonik berdasarkan Volume dan gejala.
2,8
30
Semua Pasien
Mengobati penyakit penyebab Reevaluasi serial status volume Step down saat gejala telah teratasi Pengukuran serial terhadap elektrolit Pemberian farmakoterapi sesuai indikasi (tabel c)
Status Volume
Simtomatik berat
Salin hipertonik ± diuretik Rate koreksi : 1-2 mEq/l/jam sampai gejala mayor mereda
Hipervolemik
Simtomatik ringan atau sedang
Salin isotonik ± diuretik
Asimtomatik
Restriksi H2O bebas sampai 0,5-1 l/hari ± diuretik
Rate koreksi : 0,5-1 mEq/l/jam sampai asimtomatik
Rate koreksi : 0,5 mEq/l/jam Euvolemik
Asimtomatik
Restriksi H2O bebas sampai 0,5-1 l/hari Rate koreksi : 0,5 mEq/l/jam
Hipovolemik
Asimtomatik 31
Salin isotonik Rate koreksi : 0,5 mEg/l/jam
32
BAB III KESIMPULAN
Hiponatremia adalah suatu kondisi dimana kadar natrium dalam plasma lebih rendah dari 135 mEq/L. Secara garis besar hiponatremia dapat diklasifikasikan menurut osmolalitas plasma yaitu hiponatremia isotonik , hipotonik, dan hipertonik. Dimana pada hiponatremia hipotonik dibagi lagi menurut status volumenya, yaitu hipovolemik, euvolemik, dan hipervolemik.
Evaluasi hiponatremia membutuhkan pendekatan yang sistematis. Selain anamnesis dan pemeriksaan fisik, pengukuran osmolalitas plasma merupakan petunjuk diagnostik yang penting. Hiponatremia hipotonik membutuhkan penilaian status volume yang akurat, dan pengukuran natrium urin dan osmolalitas yang dapat mempersempit diagnosis banding penyebab yang mendasarinya. Pasien dengan gejala simptomatis harus ditangani secara agresif untuk mencegah komplikasi yang mengancam jiwa. Jika dilakukan pemberian salin hipertonik, harus diberikan dalam ruang perawatan intensif dengan konsultasi ahli. Pasien hipervolemik asimtomatik diberikan tata laksana dengan restriksi air bebas, dan
sering
dikombinasikan
asimtomatik juga
dengan
pemberian
diuretik.
Pasien
euvolemik
diberikan tata laksana dengan restriksi air bebas. Pasien
hipovolemik asimtomatik dirawat dengan penggantian volume yang tepat dengan saline isotonik. Koreksi yang terlalu cepat dapat menyebabkan central mielinolisis pontine dan kerusakan otak permanen dan dengan demikian harus dihindari.
33
DAFTAR PUSTAKA
1. Guyton AC, Hall JE.Textbook of medical physiology. 9th ed. Pennsylvania: W.B. Saunders company. 1997
2. Brenner B, Singer G. Fluid and electrolyte disturbances. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A, et al, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005:251–63. 3.
Reynolds RM, Padfield PL, Seckl JR. Disorders of sodium balance. BMJ 2006; 332:702-5.
4. Horacio
J.Adrogue,
Nicolaos
E.Madias.
The
Challenge
of
Hyponatremia.JASN.2012 5. Rudolph et al. Hyponatremia. Hospital Physician. January 2009; 23–32. 6. Parikh C, Berl T. Disorders of water metabolism. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ, editors. Comprehensive clinical nephrology. 3rd ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2007:97. 7. Agrawal V, Shashank R Joshi. Hyponatremia and Hypernatremia : Disorder of Water Balance. JAPI. December 2008 8. Richard H.Sterns, Sagar U. The Treatment of Hyponatremia.UPHS.2009.
34
