FIXED DRUG ERUPTION
I.
PENDAHULUAN Fixed drug eruption (FDE) merupakan salah satu bentuk erupsi kulit karena
obat, obat, FDE FDE ditan ditandai dai oleh oleh makula makula hiper hiperpig pigmen mentas tasii dan kadan kadang-k g-kada adang ng bula bula diatasnya, yang dapat muncul kembali ditempat yang sama sebagai akibat dari paparan sistemik terhadap suatu obat. FDE adalah erupsi alergi obat yang selalu dicetuskan oleh obat atau bahan kimia. Tidak ada faktor etiologi lain yang dapat mengelisitasi. 1, !ekitar 1"# FDE ter$adi pada anak dan de%asa, usia paling muda yang pernah dilaporkan dilaporkan adalah & bulan. 'enurut penelitian yang sudah dilakukan, FDE merupaka merupakan n manifes manifestasi tasi klinis erupsi erupsi alergi alergi obat terbanyak terbanyak (#) (#) dari dari *& kasus kasus bayi dan anak, disusul dengan erupsi eksantematosa (#) dan urtikaria (1#). +elum ada laporan kematian yang berkaitan dengan kasus FDE. umlah kasus bertambah dengan meningkatnya usia,
hal
tersebut
mungkin
disebabkan
pa$anan obat yang bertambah. 1- bat adalah bahan kimia yang digunakan untuk pemeriksaan, pencegahan pencegahan dan dan pengob pengobata atan n suatu suatu peny penyak akit it atau atau ge$a ge$ala. la. !elai !elain n manfa manfaatn atnya ya obat obat dapa dapatt menimbul menimbulkan kan reaksi reaksi yang yang tidak tidak diharap diharapkan kan yang yang disebut disebut reaksi simpang simpang obat. obat. eaksi simpang obat dapat mengenai banyak organ antara lain paru, gin$al, hati dan sumsum tulang tetapi reaksi kulit merupakan manifestasi yang tersering.
1,,/
eaksi tersebut dapat berupa reaksi yang dapat diduga ( predictable) dan yang tidak dapat diduga ( unpredictable ). eaksi simpang obat yang dapat diduga ( predictable indi0idu, biasanya biasanya berhubungan berhubungan dengan dosis predictable) ter$adi pada semua indi0idu, dan merupakan efek farmakologik obat yang telah diketahui. eaksi ini meliputi &"# dari seluruh seluruh efek simpang simpang obat termasuk termasuk diantar diantarany anya a efek efek samping samping dan overdoses
(kele (kelebih bihan an
dosis dosis). ).
eaks eaksii
simpa simpang ng yang yang
tidak tidak dapa dapatt
didug diduga a
(unpredictable) hanya ter$adi pada orang yang rentan, tidak bergantung pada dosis dan tidak berhubungan dengan efek farmakologis obat, termasuk di antaranya reaksi alergi obat. eaksi alergi obat pada kulit disebut erupsi alergi obat. !atu 1
macam obat dapat menyebabkan lebih dari satu $enis erupsi, sedangkan satu $enis erupsi dapat disebabkan oleh bermacam-macam obat. 1,/ Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis dan gambaran klinis yang khas. emeriksaan penun$ang yang merupakan baku emas adalah tes pro0okasi oral, tes ini bertu$uan untuk mencetuskan tanda dan ge$ala klinis yang lebih ringan dengan pemberian obat dosis kecil biasanya sudah cukup untuk mempro0okasi reaksi
dan
pro0okasi
biasanya
sudah
muncul
dalam
beberapa
$am.
enatalaksanaannya yang terutama adalah penghentian penggunaan obat yang diduga mencetuskan FDE, pengobatan oral dengan antihistamin dan pengobatan topikal tergantung lesi, $ika basah diberikan kompres dan $ika kering dapat diberikan kortikosteroid topikal. 1,/ II.
EPIDEMIOLOGI
+eberapa penelitian tentang morfologi dan agen pencetus pada pasienpasien dengan erupsi obat di sebuah rumah sakit bagian kulit dan kelamin pada tahun 12&-122" dilaporkan pada 1* kasus didapatkan perubahan morfologik akibat
erupsi
obat
yang
paling
sering
adalah
eksantematous
(2#),
urtikaria3angioedema (4#), FDE (1#), eritema multiform (*,/#) dan reaksi kulit lainnya (1&#). !e$ak tahun 12* proporsi dari reaksi erupsi obat berupa urtikaria menurun dan ter$adi peningkatan angka ke$adian FDE. 1, re0alensi erupsi obat dilaporkan berkisar dari -*# untuk pasien ra%at inap dan untuk pasien ra%at $alan diatas 1#. FDE dapat ter$adi sebanyak 1-1 # dari semua erupsi obat pada kulit. Frekuensi yang sebenarnya mungkin lebih tinggi dari perkiraan saat ini. , Tidak ada kematian telah dikaitkan dengan FDE. 5esi luas pada a%alnya mirip nekrolisis epidermal toksik, tetapi mereka memiliki per$alanan klinis $inak. 6iperpigmentasi yang terlokalisir adalah komplikasi umum, tapi rasa nyeri, infeksi, dan hipopigmentasi, $uga dapat ter$adi. !ebuah studi besar dengan /*" pasien mengungkapkan rasio lakiperempuan untuk FDE adalah 171.1. FDE telah dilaporkan ter$adi pada pasien termuda & bulan dan pasien tertua &4 tahun. 8sia rata-ratanya ",/ tahun pada pria dan 1, tahun pada %anita. 2
III.
ETIOPATOGENESIS
+anyak obat yang dilaporkan dapat menyebabkan FDE. 9ang paling sering dilaporkan adalah phenolpthalein, barbiturate, sulfonamide, tetrasiklin, antipiretik pyra:olone dan obat anti inflamasi non steroid. 1,,/,-& Tabel 17 Daftar obat penyebab FDE Obat anti bakteri !ulfonamid Tetrasiklin 1enisilin >mpisilin >moksisilin Eritomisin Trimethoprim @istatin Ariseoful0in Dapson >rsen Aaram 'erkuri 1 amino salicylic aci
d Thiaceta:one
'etronida:ole
ntikon0ulsan De?tromethophan Obat anti inla!a"i n#n "ter#id >spirin -?yphenbuta:one 1hena:one 'etima:ole
;buprofen 1henolpthalein nthralin
Buinine 1aracetamol Sumber: Partogi, Donna. Fixed Drug Eruption. Universitas Sumatra Utara. 2008. eaksi kulit terhadap obat dapat ter$adi melalui mekanisme imunologik atau non imunologik. 9ang dimaksud dengan erupsi obat adalah alergi terhadap obat yang ter$adi melalui mekanisme imunologik. 6al ini ter$adi pada pemberian obat kepada pasien yang sudah mempunyai hipersesiti0itas terhadap obat tersebut.disebabkan oleh berat molekulnya yang rendah, biasanya obat itu berperan pada mulanya sebagai antigen yang tidak lengkap atau hapten. bat atau metaboliknya yang berupa hapten, harus berkombinasi terlebih dahulu dengan protein, misalnya $aringan, serum atau protein dari membran sel untuk membentuk kompleks antigen yaitu kompleks hapten protein. Cekecualiannya ialah obat-obat dengan berat molekul yang tinggi yang dapat berfungsi langsung sebagai antigen yang lengkap. 1,/ 3
'eskipun mekanisme yang tepat tidak diketahui, penelitian terbaru menun$ukkan proses mediasi sel yang memulai lesi baik aktif dan pasif. roses ini mungkin melibatkan antibodi dependen. !el
,,4
!ecara umum terdapat / tipe reaksi imunologi yang dikemukakan oleh . Tipe ; eaksi >nafilaktik eaksi obat yang diperantarai ;gE biasanya ter$adi karena penisilin atau golongannya. eaksi dapat ter$adi dalam beberapa menit setelah pemakaian obat. Ae$ala biasanya ber0ariasi seperti pruritus, urtikaria, spasme bronkus, dan edema laring bahkan dapat menyebabkan ter$adinya syok anafilaktik dengan hipotensi dan kematian. !el mast dan basofil yang tersentisisasi akan melepaskan mediator-mediator kimia (histamin) atau lemak (leukotriens 3 prostaglandin) yang akan menimbulkan ge$ala klinik yang berbedabeda tergantung dari interaksi organ target (kulit, sistim respirasi, A;T atau sistim kardio0askuler) dengan mediator kimia tersebut. enelitian terbaru mengatakan reaksi obat perantaraan ;gE lebih diakibatkan peran basofil daripada sel mast. elepasannya dipicu ketika ter$adi kon$ugasi protein obat polifalen yang terbentuk secara in 0i0o dan behubungan dengan molekul ;gE yang mensensitisasi sel-sel. /,2 +. Tipe ;; eaksi !itotoksik eaksi tipe ;; hipersensiti0itas Aell-
antigen-antibodi,
mengakibatkan
produksi
lokal
anafilotoksin (<*a), leukosit polimorfonuklear ('@) dan cedera $aringan akibat pelepasan hidrolitik neutrofil en:im setelah autolisis. eaksi
tipe
ini
dapat
disebabkan
oleh
obat
(antigen)
dan
memerlukan penggabungan antara ;gE dan ;g' dengan antigen
4
yang melekat pada sel. 6al ini menyebabkan efek sitolitik atau sitotoksik oleh sel efektor yang diperantai komplemen. /,2 Aabungan
obat-antibodi-komplemen
terfiksasi
pada
sel
sasaran. !ebagai sel sasaran ialah berbagai macam sel biasanya eritrosit, leukosit, trombosit yang mengakibatkan lisis sel, sehingga reaksi tipe ;; disebut $uga reaksi sitolisis atau sitotoksik. /,2 Erupsi obat alergik yang berhubugan dengan tipe ini ialah purpura, bila sel sasarannya trombosit. bat lain yang menyebabkan alergik
tipe
ini
ialah
penisilin,
sefalosporin,
streptomisin,
klorproma:in, sulfonamida, analgesik, dan antipiretik. /,2 <. Tipe ;;; eaksi Compleks ;mun eaksi ini ditandai oleh pembentukan kompleks antigen, antibodi (;gA dan ;g') dalam sirkulasi darah atau $aringan dan mengaktifkan komplemen. Complemen yang diaktifkan kemudian melepaskan berbagai mediator di antaranya en:im-en:im yang dapat merusak $aringan. Compleks imun akan beredar dalam sirkulasi dan kemudian dideposit pada sel sasaran. / D. Tipe ; eaksi >lergi !elular Tipe 5ambat eaksi ini melibatkan limfosit, ntigen Presenting !ell (><), dan sel 5angerhan yang mempresentasi antigen kepada limfosit T. 5imfosit T yang tersentisisasi mengadakan reaksi dengan antigen. eaksi ini di sebut reaksi tipe lambat karena baru timbul 1 - /& $am setelah
pa$anan
dengan
antigen
menyebabkan
pelepasan
serangkaian limfokin. /,2 Fixed drug eruption termasuk dalam reaksi tipe ;;; dengan adanya reaksi
kompleks antigen antibodi. I$.
GE%ALA &LINIS Fixed drug eruption dapat timbul dalam %aktu " menit sampai & $am
setelah ingesti obat secara oral. 5esi berupa makula o0al atau bulat, biasanya numular, timbul bercak eritema kehitaman, seringkali dengan bagian tengah
5
ber%arna keunguan, berbatas tegas, seiring dengan %aktu lesi bisa men$adi bula, mengalami deskuamasi atau men$adi krusta. /-,1"
Ga!bar '. Ga!baran (DE Pada Bibir
!umber7 http733%%%.dermnetn:.org3reactions3fi?ed-drug-eruption.html 8kuran lesi ber0ariasi mulai dari lentikuler sampai plakat. 5esi a%al biasanya soliter, tapi $ika penderita meminum obat yang sama maka lesi yang lama akan timbul kembali disertai dengan lesi yang baru. @amun $umlah lesi biasanya sedikit. Timbulnya kembali lesi ditempat yang sama men$elaskan arti kata G"ixed H pada nama penyakit tersebut.
,1,1
5esi dapat di$umpai di kulit dan membran mukosa yaitu di bibir, badan, tungkai, tangan dan genital. Tempat paling sering adalah ekstremitas dan genital. 5esi FDE pada penis sering disangka sebagai penyakit kelamin karena berupa erosi yang kadang-kadang cukup luas disertai eritema dan rasa panas setempat.
/-
,1",1,1
6
Ga!bar ). Hi*er*i+!enta"i Akibat (DE
!umber7 http733emedicine.medscape.com3article314"-clinicalIa"14 Ae$ala lokal meliputi gatal dan rasa terbakar, dapat $uga timbul demam dan malaise. Tidak di$umpai pembesaran kelen$ar getah bening regional. 5esi pada FDE $ika menyembuh akan meninggalkan bekas radang dengan hiperpigmentasi.
,
/-,1",1
$.
PEME,I&SAAN PENUN%ANG
emeriksaan darah tidak berguna untuk diagnosis FDE, meskipun eosinofilia umum ter$adi pada erupsi obat. emeriksaan lain yang dapat dilakukan adalah7 >. +iopsi kulit membantu untuk memastikan diagnosis atau menyingkirkan diagnosis
banding. emeriksaan
histologis inflamasi
3
lesi akut
menun$ukkan dermatitis dengan perubahan 0akuolar dan badan
7
Ga!bar -. Ga!baran Hi"t#*at#l#+i (DE
!umber7 http733emedicine.medscape.com3article314"-clinicalIa"14 ;nfiltrate
limfositik
dapat
cukup
menon$ol
untuk
mengaburkan
persimpangan dermoepidermal. !pongiosis, edema dermal, eosinofil, dan neutrofil mungkin ada sesekali. ;nkontinensia pigmen dalam dermis papillary adalah fitur karakteristik dan mungkin satu-satunya fitur yang terlihat pada yang lebih tua, lesi yang tidak inflamasi. 5esi kronis atau tidak aktif $uga dapat menun$ukkan akantosis ringan, hiperkeratosis, dan sedikit sel inflamasi. +. 8$i tempel obat merupakan prosedur yang tidak berbahaya. eaksi anafilaksis
sangat
$arang
ter$adi,
dan
untuk
mengantisipasinya
dian$urkan mengamati penderita dalam %aktu setengah $am setelah penempelan. !ecara teoritis dapat ter$adi sensitisasi akibat u$i tempel, namun dalam prakteknya $arang ditemui. Tidak dian$urkan melakukan u$i tempel selama erupsi masih aktif maupun segera sesudahnya. +erdasarkan pengalaman para peneliti, u$i tempel sebaiknya dilakukan sekurang-kurangnya minggu setelah erupsi mereda. Chusus untuk FDE, dapat digunakan cara u$i tempel yang agak berbeda. bat dengan konsentrasi 1"# dalam 0aselin atau etanol 4"# diaplikasikan secara terbuka pada bekas lesi dan punggung penderita. bser0asi dilakukan dalam / $am pertama dan dianggap positif bila terdapat eritema yang $elas yang bertahan selama minimal $am. Calau cara ini tidak 8
memungkinkan untuk dilaksanakan dian$urkan
u$i
tempel tertutup
biasa dengan pembacaan pertama setelah penempelan / $am. 6asil u$i tempel yang negatif tidak menyingkirkan diagnosis erupsi obat dan hasil yang positif dapat menyokong diagnosis dan menentukan penyebab meskipun peranannya masih kontro0ersi. 'etode u$i tempel masih memerlukan banyakbperbaikan, diantaranya dengan menggiatkan penelitian tentang konsentrasi yang sesuai untuk setiap obat, 0ehikulum yang tepat dan menentukan metabolisme obat di kulit. 1,,1/ <. 8$i pro0okasi oral bertu$uan untuk mencetuskan tanda dan ge$ala klinis yang lebih ringan dengan pemberian obat dosis kecil biasanya dosis 131" dari obat penyebab sudah cukup untuk
mempro0okasi
pro0okasi
dalam beberapa $am. Carena
biasanya
sudah
muncul
reaksi
dan
resiko yang mungkin ditimbulkannya maka u$i ini harus dilakukan diba%ah penga%asan petugas medis yang terlatih. 1,,*,1/ $I.
DIAGNOSIS
Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis dan gambaran klinis yang khas. i%ayat per$alanan penyakit yang rinci, termasuk pola ge$ala klinis, macam obat, dosis, %aktu dan lama pa$anan serta ri%ayat alergi obat sebelumnya penting untuk membuat diagnosis. >danya kelainan klinis berupa lesi yang selalu timbul pada tempat yang sama akibat pemaparan obat. enghentian obat yang diikuti penurunan ge$ala klinis merupakan petun$uk kemungkinan erupsi disebabkan oleh obat tersebut. 1,,/ !aat ini belum diketahui cara yang cukup sensitif dan dapat dipercaya untuk mendeteksi obat penyebab FDE namun dapat $uga dilakukan biopsi kulit, u$i tempel obat, dan u$i pro0okasi oral untuk membantu menegakkan diagnosis atau menyingkirkan diagnosis banding. 1,,/,1/ $II.
DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding FDE di antaranya adalah eritema multiforme dan Post# $n"lammator% &iperpigmentasi (;6). Eritema multiforme adalah penyakit inflamasi
akut pada kulit dan mukosa yang menyebabkan berbagai bentuk lesi akibat deposit imunokompleks. Etiologinya belum $elas, tetapi ada beberapa faktor yang 9
diduga berperan yaitu obat-obatan golongan sulfa, penisilin, analgesik, dan antipiretik. Celainan ini timbul cepat dengan ge$ala prodromal dalam /& $am. ,1*
Ga!bar . Le"i Tar+et Pada Erite!a Multi#r!e
!umber7 http733emedicine.medscape.com3article31121*-clinicalIa"* 5esi patognomonik adalah lesi target pada kulit yang terdiri dari bula dikelilingi oleh edema dan eritema. 5esi pada eritema multiforme lebih besar, tidak teratur, lebih dalam, biasanya berdarah, dan dapat ter$adi pada semua mukosa mulut. 5esi pada bibir khas berbentuk lesi yang ditutupi krusta merah kehitaman.
1*
Post#$n"lammator% &iperpigmentasi (;6) adalah masalah yang sering
dihadapi dan merupakan ge$ala sisa dari gangguan kulit serta berbagai inter0ensi terapeutik.
,1
Ga!bar /. Makula Hi*er*i+!enta"i PIH Akibat Ek"k#ria"i Akne
!umber7 http733emedicine.medscape.com3article31"2121-clinicalIa"14 Distribusi dari lesi hipermelanotik tergantung pada lokasi inflamasi dermatosis asli. Jarna lesi berkisar dari cahaya coklat sampai hitam, dengan
10
penampilan cokelat lebih ringan $ika pigmen berada dalam epidermis dan penampilan yang lebih gelap abu-abu $ika lesi mengandung melanin kulit. 1 $III.
PENATALA&SANAAN
engobatan FDE belum memuaskan, antara lain karena kesukaran dalam memastikan penyebabnya, apakah oleh obatnya sendiri atau metabolitnya. 1, engobatan dibagi dalam 7 >. engobatan kausal Dilaksanakan dengan menghindari obat penyebab (apabila obat penyebab telah dapat dipastikan). Dian$urkan pula untuk menghindari obat yang mempunyai struktur kimia mirip dengan obat penyebab (satu golongan). 1,,1 +. engobatan sistemik 1) Cortikosteroid emberian kortikosteroid sangat penting pada alergi obat sistemik. Dosis standar untuk fi?ed drug eruption pada orang de%asa ialah ? 1" mg prednison sehari. ,/ ) >ntihistamin >ntihistamin yang bersifat sedatif dapat $uga diberikan, $ika terdapat rasa gatal. Cecuali pada urtikaria, efeknya kurang bila dibandingkan dengan kortikosteroid. 1,,/ <. engobatan topikal engobatan topikal bergantung pada keadaan kelainan kulit, apakah kering atau basah. ada FDE, $ika kelainan membasah dapat diberi kompres dan $ika kering dapat diberi krim kortikosteroid, misalnya krim hidrokortison 1# atau ,* #. ,/ ;dentifikasi dari obat penyebab FDE dilakukan apabila hanya 1 obat yang digunakan biasanya kita mencurigai beberapa obat sebagai petun$uk yang kita gunakan adalah mengetahui kronologis pemberian obat-obatan tersebut. 6anya obat-obatan yang baru digunakan (&-1 hari) yang dimasukkan dalam daftar yang dicurigai. 1,,1
11
;dentifikasi yang $elas dari obat penyebab dan catatan tertulis tentang obat-obat penyebab yang diberikan pada pasien oleh dokter merupakan langkah pencegahan yang sangat penting. emberian obat spesifik (kortikosteroid, obatobatan imunosupresif3terapi anti sitokin, immunoglobulin) seharusnya tidak diberikan sesuai standar pemberian obat sebelum terdapat bukti efisiensi penggunaannya terhadap pasien, kadang-kadang penggunaan obat-obatan tersebut dapat berbahaya bagi pasien. 1,,/ I0.
P,OGNOSIS
rognosis umumnya baik. ada dasarnya erupsi kulit karena obat akan menyembuh $ika obat penyebabnya dapat diketahui dan disingkirkan. >pabila obat
tersangka
penyebab
telah
dapat dipastikan maka sebaiknya kepada
penderita diberikan catatan, berupa kartu kecil yang memuat $enis obat tersebut serta golongannya. Cartu tersebut dapat ditun$ukkan bilamana diperlukan (misalnya apabila penderita berobat), sehingga dapat dicegah pa$anan ulang yang memungkinkan terulangnya FDE. ,/ 0.
&ESIMPULAN Fixed drug eruption adalah erupsi alergi obat yang bila berulang akan
timbul pada tempat yang sama.. 5esi berupa makula o0al atau bulat ber%arna merah tau keunguan, berbatas tegas, dapat ditemukan bula diatasnya, dapat di$umpai pada kulit dan mukosa, terutama pada bibir dan genital. Etiologi yang paling
sering
adalah
phenolphthalein,
sulfonamide,
tetrasiklin,
antipiretik
pyra:olone dan obat anti inflamasi non steroid. atogenesis FDE diduga merupakan reaksi hipersensitifitas tipe lambat dan dihubungkan dengan genetik adanya kesamaan pada 65> +1. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis dan gambaran klinis yang khas. emeriksaan penun$ang yang merupakan baku emas adalah tes pro0okasi oral, namun harus diba%ah penga%asan petugas medis yang terlatih. enatalaksanaannya yang terutama adalah penghentian penggunaan obat yang diduga mencetuskan FDE, pengobatan oral dengan antihistamin dan pengobatan topikal tergantung lesi $ika basah diberikan kompres dan $ika kering dapat diberikan kortikosteroid topikal. 1,,/,4,11
12
DA(TA, PUSTA&A
1. artogi D. Fi?ed Drug Eruption. Khomepage on the ;nternetL. ""& Kcited "1/ Feb
"L.
>0ailable
from7
8ni0ersitas
!umatra
8tara,
Jeb
site7
http733repository.usu.ac.id3bitstream31/*4&23/11313"&E""&*&.pdf . +utler DF, ;lse , !ch%art: >. Fi?ed Drug Eruptions, Khomepage on the ;nternetL.
"1
Kcited
"1/
Feb
"L.
>0ailable
from7
http733emedicine.medscape.com3article314"-o0er0ie% . etno Jido%ati !oebaryo, Tantien @ugroho%ati, E0ita 6alim Effendi. !kin test in drug eruption. Five %ears experience at Dr. !ipto 'angun(usumo )eneral &ospital, *a(arta ""/M 1()7 &1-*.
/. 6am:ah '. Erupsi bat >lergik Dalam7 D$uanda >, 6am:ah ', >isah !. ;lmu enyakit Culit dan Celamin. Edisi . +alai enerbit FC 8;. akarta. ""&M 1*/N&. *. Oaenglein >5, Araber E', Thiboutot D', !trauss !. ppleton and 5angeM 1221. 4. 'i:uka%a 9, !hiohara T. Trauma-5ocali:ed Fi?ed Drug Eruption7 ;n0ol0ement of +urn !cars, ;nsect +ites and enipuncture !ites. Dermatology ""M "*71*211. &. Jaikato 6. Fi?ed Drug Eruption. Khomepage on the ;nternetL. "1 Kcited "1/ Feb
L.
>0ailable
from7
http733%%%.dermnetn:.org3reactions3fi?ed-drug-
eruption.html 2. a$an T, The AellN0ailable from7 http733%%%.onlinedermclinic.com3archi0e3fi?ed-drugeruption
13
1.'alheiro D, llergol et ;mmunopathol ""*M (*)7&*-4. 1. 5ee <6, retrospecti0e study in a single referral center in northern Tai%an. Dermatologica !inica "1M "711-1*. 1/. !hiohara T, Fi?ed drug eruption. llergy and , rieto A, ames JD. Erythema 'ultiforme, Khomepage on the ;nternetL.
"1
Kcited
"1/
'ar
1*L.
>0ailable
from7
http733emedicine.medscape.com3article31121*-o0er0ie% 1.!ch%art: >, Cihic:ak @;, 6antash +'. ostinflammatory 6yperpigmentation. Khomepage on the ;nternetL. "1 Kcited "1/ 'ar 1*L. >0ailable from7 http733emedicine.medscape.com3article31"2121-clinicalIa"14
14
