Psicofarmacología Clínica Condensada Guíía de consulta Gu c onsulta de neurotransm neurotransmisores, isores, ligando li gandoss y funcione unc ioness
Psicofarmacología Clínica Condensada Guíía de consulta Gu c onsulta de neurotransm neurotransmisores, isores, ligando li gandoss y funcione unc ioness
Prefacio La Psicofarmacología se encuentra en su punto más increíble jamás logrado, estamos por fin atisbando la cima y la meta ultima de estos campos de estudio desde la última cuesta que nos queda por subir: el completo entendimiento de los mecanismos de función que gobiernan la psique, la manera en que pensamos y actuamos. Escribo que nos encontramos en “la ultima cuesta”, porque, aunque nos falta muchísimo por investigar y comprender, aún así hemos hecho ya los descubrimientos más inspiradores e intrigantes; se podría decir que solo nos falta llevarlos a término y darles una significado en conjunto. El propósito de esta obra es sencillo y claro: tomar todos estos avances hasta la fecha actual, darles coherencia y un significado global, en conjunto, y presentarlos para todos las personas interesadas que posean un entendimiento básico en la materia: médicos y estudiantes. En esta obra hago lo que me fue mayormente posible para cumplir estos objetivos, y no será suficiente porque no se le puede dar coherencia ni llegar a conclusiones básicas y concretas tomando la información limitada que apenas poseemos hoy en día, y menos tomando en cuenta la complejidad de nuestro objeto de estudio, que es el cerebro y el comportamiento; debido que aún no conocemos aún ni de cerca, todo lo que nos falta; no hemos llegado al final del viaje. Por eso estos objetivos no podrán ser logrados por nadie, al menos en la actualidad y el futuro a largo plazo. Pero con los impresionantes, aunque aún limitados, conocimientos disponibles, podemos obtener un panorama bastante entero de lo que hemos logrado, y de lo que hace falta aún por investigar y desentrañar. Gral. Brig. M.C. Antonio Romero Maciel
Gral. Brig. MC. Antonio Romero Maciel, Torreón, 1929. Es egresado de la Escuela Medico Militar con el grado de Mayor y el título de Médico Cirujano, el Dr. Romero es enviado a Ciudad Obregón, Sonora, donde ejerce su carrera castrense y la profesión de médico durante los siguientes 40 años. En 1991 se retiro del ejército con el grado de General Brigadier y se enfoca a trabajar como médico particular y en un programa gubernamental de tratamiento gratuito para las adicciones. En 2015 cumple 60 años de ejercer la medicina. Actualmente se dedica a la escritura de sus memorias y textos académicos.
Tabla de contenido Prefacio Sobre el Autor Tabla de contenido Introducción Primera Parte: Conceptos Nociones y Definiciones Farmacología Psicofarmacología Neurofarmacología Receptores Neurotransmisor Cotransmisores Modulación Alostérica Transportadores Transportadores Vesiculares Vesículas Sinápticas Mensajero Secundario Quiralidad Farmacodinamia Agonistas Antagonistas Actividad Intrínseca Constante de Disociación Concentración Media Máxima Efectiva Concentración Máx ima Inhibitoria Media Biodisponibilidad Efecto de “ primer paso” Tipos de Receptores Ionotrópicos Metabotrópicos Autoreceptores Nomenclatura
Segunda Parte: Tipos de Receptores Catecolaminas Dopamina Adrenérgicos Neuropéptidos Opioides
Sigma Orexina Taquiquinina NPS (Neuropéptido S) NPY (Neuropéptido Y) Oxitocina CCK (Colecistoquinina) CRH (Hormona liberadora de corticotropina) MCH (Hormona Concentradora de Melanina) Aminoácidos Glutamato GABA Glicina Triptaminas Serotonina Melatonina Acetilcolina Colinérgicos (ACh) Endocannabinoides Cannabinoides Otros Histamina GHB Adenosina
Bibliografía
Introducción Psicofarmacología Esencial de Romero pretende poner al alcance de toda persona interesada, con una formación académica intermedia, una recopilación útil y practica de los últimos avances de la Psicofarmacología y sus significados prácticos: los sistemas de neurotransmisores más importantes del Sistema Nervioso Central, en qué áreas del mismo se encuentran distribuidos, que componentes les conforman, sus relaciones con otros sistemas de neurotransmisores y cuáles son sus funciones y su influencia sobre la psique humana. La información más relevante, importante y actualizada es expuesta de forma que el lector pueda comprender fácil y rápidamente las conexiones y relaciones existentes entre los distintos conceptos aquí explicados. Para los estudiantes primerizos se comienza en la primera parte explicando las definiciones de los conceptos más importantes de la farmacología en general, seguida de la parte donde se encuentra la información sobre Psicofarmacología en sí. Como obra didáctica y de consulta, Psicofarmacología Esencial de Romero es una obra que pasara a formar un recurso invaluable e insustituible del acervo de muchos estudiantes de medicina y psicología.
Primera Parte Conceptos Esta sección contiene todos los conceptos, definiciones y mecanismos básicos sobre farmacología, así como las abreviaciones utilizadas sobre los neurotransmisores.
Nociones y Definiciones Farmacología
Es la rama de la medicina que se encarga de estudiar la acción de una droga en el cuerpo. (Vallance & Smart, 2006) Por droga se incluyen las sustancias creadas por el hombre, naturales o endógenas; y sus efectos fisiológicos en una célula, tejido, órgano u organismo entero. Psicofarmacología
Es la rama de la medicina que se especializa en el estudio de los efectos y acciones que tiene una droga sobre el pensamiento, la cognición, comportamiento, ánimo, y sensaciones de un individuo, esto es, sobre su psique. Neurofarmacología
Es la rama de la medicina que se especializa en el estudio de los efectos y acciones que ejerce una droga sobre las células del Sistema Nervioso, SIN incluir sus efectos sobre la cognición, comportamiento, ánimo y sensaciones de un individuo. Es una rama interdisciplinaria que estudia tanto los efectos y acciones de cualquier sustancia sobre las células del Sistema Nervioso, y sobre la psique; tal cual lo indica su nombre, cuyo significado siempre hemos de tener presente: estudia Cerebro y Mente. Se sostiene en un principio conocido como Materialismo: Todo estado mental es reducible a un estado cerebral.
Receptores
Es una proteína receptora sobre la membrana de una célula del Sistema Nervioso. Receptor porque recibe neurotransmisores. Neurotransmisor
Es un químico endógeno que es secretado por una neurona a otra célula, a través de una sinapsis. Neurotransmisores específicos son captados por receptores específicos, de acuerdo a su afinidad.
unión. Ex actamente, lo que se representa con este número es que concentración de Ligando debe haber en el lugar de la unión para ocupar la mitad de la Proteína. Entre más pequeña es la Constante de Disociación, más fuerte es la unión, y más alta es la afinidad entre Ligando y Proteína. La unidad utilizada en la medición de este parámetro son los Moles. Por ejemplo, para medir y comparar la afinidad (Ki) de dos drogas agonistas distintas por los receptores 1A de la Serotonina (5-HT): Proteína
Ki (nM) para Buspirona
Ki (nM) para Trazodona
5-HT 1A 28.62 118 En este receptor la Buspirona es mucho más potente que la Trazodona. Concentr ación Media Máxima Efectiva (EC50)
Mide la potencia de un ligando agonista. Mide cuanto ligando se necesita para que alcance la mitad de su potencia esperada. Es decir, si un ligando X tiene una α de 1, entonces la EC50 mediría la cantidad de ligando necesaria para que el ligando X produzca una α de .50, o sea un 50% . Ejemplo, El EC50 de tres ligandos en un receptor R1 Ligando X (α = 1): 5 mg Ligando Y (α = 1): 10 mg Ligando Z (α = 5): 5 mg Gramo por gramo, i.e. utilizando solo el peso como parámetro: El Ligando X es más potente que el Ligando Y, porque con la mitad de sustancia logramos los mismo efectos. Sin embargo, el Ligando Z igual al X, porque su Actividad Intrínseca es superior. También se pueden especificar otros valores, EC20, EC10, etc. según se requiera ex presar. Emax es el doble de la EC50, es decir, la máx ima potencia posible de un ligando. Concentr ación Máxima Inhibitoria Media (IC50)
Es igual que el EC50, pero mientras que este mide la potencia agonista de un ligando, la IC50 ex presa la potencia de un antagonista. Biodisponibilidad
Es la cantidad de droga que llega a la circulación sistémica, sin sufrir ningún cambio o metabolización. Efecto de “primer paso”
Las drogas absorbidas por el tracto digestivo pasan a la circulación portal, y directo al hígado, donde son metabolizadas por las enzimas, y esto reduce considerablemente la concentración de dicha droga. Otras área donde se puede metabolizar mas la droga (en el tracto digestivo), aún antes
Nomenclatura Para nombrar y escribir los receptores usaremos las abreviaciones arriba establecidas, y el nombre del receptor en subíndice; por ejemplo: si queremos referirnos a los receptores 1 de la Taquiquinina, entonces ha de escribirse así: NK1 Las abreviaciones se memorizan con el tiempo y después se vienen naturalmente. Por conveniencia, los receptores abreviados se han escrito resaltados en colorrojo. Las abreviaciones, los nombres y toda la nomenclatura que predomina aquí es aquella establecida por el IUPHAR: la Unión Internacional de Farmacología (International Union of Basic and Clinical Pharmacology por sus siglas en ingles), estos términos son los que predominan en la literatura médica y deben ser siempre utilizados y respetados.
Segunda Parte Tipos de Receptores Esta sección está organizada en las clases químicas que contienen a los neurotransmisores más importantes; dentro de cada una de estas divisiones se encuentran todas las clases de receptores a los cuales se unen los neurotransmisores de dichas clases químicas citadas.
Catecolaminas
Son un tipo de mono aminas, y su nombre se debe a que, químicamente, poseen un grupo Catecol y un grupo Amino. El precursor de todas las catecolaminas es la Tirosina. La Dopamina, la Norepinefrina y la Epinefrina son las más abundantes en los humanos.
Dopamina (DA)
Tipo de Receptor: Ionotrópicos Receptores y Efectos Rec eptor
Gen
D1
DRD1
D2
DRD2
D3
D1
Ligando Endógeno
Dopamina
DRD3
D4
DRD4
D5
DRD5
Los receptores D1 están ex presados principalmente en el Putamen y el Núcleo Accumbens (Carlsson, y otros, 2013). Dentro del Putamen, los receptores D1 están ex presados dentro del Putamen Caudado (De keyser J, 1991), en la Sustancia Negra, donde se encuentran las neuronas dopaminérgicas teñidas con neuromelanina, que le dan su nombre a esta área. De la Sustancia Negra, la neurotransmisión dopaminérgica (mediada por estos receptores), envían señales al Ganglio Basal, para controlar los movimientos oculares y de la cabeza. Estas neuronas dopaminérgicas degeneran y mueren en el curso de la Enfermedad de Parkinson (Alex ander GE, 1990) (ML, AM, JC, & HA, 1992). En el Núcleo Accumbens, por otro lado, los receptores D1 están encargados de procesar el placer y sensaciones de satisfacción en respuesta a eventos placenteros (Sabatinelli D, 2007), incluyendo el consumo de sustancias adictivas (Carlson, 2013). También están asociadas a la sensación placentera de “ anticipación” de una situación esperada (Keltner, Oatley, & Jenkins, 2013).
D2 Distribución tisular principal: Cuerpo Estriado. La función principal de estos receptores igual que los receptores D1: en el Cuerpo Estriado controlan las funciones motoras. El mecanismo es el siguiente: el Ganglio Basal inhibe los movimientos voluntarios de una persona, la Dopamina a su vez inhibe al Ganglio Basal, facilitando la ejecución de movimientos. Como se ex plico con los receptores D1 , al perderse las neuronas Dopaminérgicas durante una enfermedad como el Parkinson, se dificultan los movimientos voluntarios, y después se hacen esencialmente imposibles. La GABA (ver la sección de los receptores GABAB) inhibe la secreción de Dopamina y relaja los músculos esqueléticos, reduciendo todos los movimientos voluntarios; por otro lado, el Glutamato y la Acetilcolina estimulan la secreción de Dopamina en el Ganglio Basal. En cuanto a efectos cognitivos y conductuales, la activación de los receptores D2 ex presados en el Núcleo Accumbens (que es parte del Ganglio Basal) provoca placer, creando un incentivo para realizar tareas con el fin de alcanzar objetivo en particular. En este caso, también provoca las respuestas placenteras precipitadas por el consumo de sustancias adictivas (Di Chiara, y otros, 2004). Adicionalmente, todas las drogas antipsicóticas minimizan los síntomas positivos de la esquizofrenia y estados psicóticos al antagonizar los receptores D2 . Adicionalmente, estos receptores están involucrados en la etiología de la Catalepsia (Boulay, y otros, 2000).
D3 La distribución tisular en el Sistema Nervioso Central, de estos receptores, es principalmente en las siguientes áreas: Corteza Cerebral, Cuerpo Estriado, y la Corteza del Cerebelo. En el Cuerpo Estriado, participa en las funciones locomotoras que se ex plican
ampliamente en el apartado de los receptores D1 , los más abundantes e importantes de los receptores de la Dopamina, en esta área. El Cerebelo recibe entradas de neuronas dopaminérgicas que lo estimulan al activarse estos receptors; se cree que esto tiene como resultado una modulación global (Schwighofer, Doya, & Kuroda, 2004).
D4 Distribución tisular principal en el Sistema Nervioso Central: Sustancia Negra, Lóbulo Occipital, Cerebelo, Hipocampo, Amígdala, Tálamo, Lóbulo Parietal Superior (Mulcrone & Kerwin, 1997). La relevancia fisiológica de este receptor no ha sido aclarada actualmente, pero tomando en cuenta las ciertas áreas del cerebro en las cuales se encuentra distribuido, podemos especular que puede estar involucrado en los procesos de la memoria (Hipocampo), emociones (Amígdala), funciones motoras voluntarias (Sustancia Negra y Cerebelo), funciones visuales (Lóbulo Occipital) y las fases de vigilia y sueño (Tálamo).
D5 Distribución Tisular principal de este receptor, en el Sistema Nervioso Central: Cuerpo Estriado, Hipocampo, Cerebelo, Corteza Frontal (Khan, Gutierrez, R, Peñafiel, Rivera, & de la Calle, 2000). La función y relevancia de estos receptores es también, aún oscura. Sin embargo, su ubicación en el Cuerpo Estriado, Hipocampo y Cerebelo, junto a otros receptores de la DA más abundantes, como el D1, sugieren que también están involucrados en las funciones motoras.
α1D Estos receptores son abundantes en la vejiga (Malloy, y otros, 1998), en las arterias coronarias, como con los receptores B, aunque los D son aún más abundantes (Jensen, Swigart, Laden, DeMarco, Hoopes, & Simpson, 2009). En el cerebro, estos receptores están mayormente ex presados en la Corteza Prefrontal (en el Locus Coereleus, un conjunto de neuronas adrenérgicas) e Hipocampo, y están vinculados a la cognición, ya que estos receptores que inervan el Hipocampo, se pierden durante los desordenes de la demencia y los restantes aumentan su actividad para compensar. (Szot, White, Greenup, Leverenz, Peskind, & Raskind, Compensatory changes in the noradrenergic nervous system in the locus ceruleus and hippocampus of postmortem subjects with Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies., 2006) (Szot, White, Greenup, Leverenz, Peskind, & Raskind, Changes in adrenoreceptors in the prefrontal cortex of subjects with dementia: evidence of compensatory changes., 2007).
α2A Están mayormente ex presados en el cerebro, bazo, musculo esquelético, pulmones, el corazón y aorta, y el hígado. (Eason & Liggett, 1993) (Perala, y otros, 1992) Sus funciones precisas y vinculación en cada área están poco claras aún, hipotensión (Kable, Murrin, & Bylund, 2000) (MacMillan, Hein, Smith, Piascik, & Limbird, 1996), sedación, analgesia, hipotermia (Hunter, y otros, 1997) (Lakhlani, y otros, 1997) y también actúan como autorecepteros: al activarse inhiben la secreción de Norepinefrina. (Hein, Altman, & Kobilka, 1999)
α2B Estos receptores se encuentran ex presados con más frecuencia en los riñones, en el hígado (con menor frecuencia que los riñones), y, en menor cantidad que en hígado y riñones, en el cerebro (Blax all, Hass, & Bylund, 1994) (Handy, Flordellis, Bogdanova, Bresnahan, & Gavras, 1993). Por lo tanto sus efectos son mayormente periféricos. En los primeros causa vasoconstricción, al igual que en el bazo, pulmones y musculo esquelético (Eason & Liggett, 1993). Los agonistas α2 de acción central son hipotensores, y reducen la secreción de adrenérgicos endógenos. Esto se debe a que, en el cerebro, los receptores α2B y α2C (ver α2B) son autoreceptores, que al activarse reducen la actividad adrenérgica global. (Link, y otros, 1996) Moduladores alostéricos: 5-(N-etil-N-isopropil)-amilorida y clorobenzildimetilbenzamil (Wilson, Seibert, Brandon, Cragoe, & Limbird, 1991)
α2C Están ausentes del hígado, pero se encuentran ex presados en el Cerebro (donde son más abundantes que en cualquier otro tejido), y en riñones. (Blax all, Hass, & Bylund, 1994) (Handy, Flordellis, Bogdanova, Bresnahan, & Gavras, 1993) Actúan como autoreceptores e inhiben presinápticamente la secreción de Norepinefrina (Hein, Altman, & Kobilka, 1999) (Kable, Murrin, & Bylund, 2000).
β1 Se encuentran ex presados, por orden descendente, en el pulmón, cerebro, bazo, corazón y riñones, hígado y músculos (Andre, Errajil, Gaston, Grimber, Briand, & Guillet, 1996). En el cerebro, se encuentran específicamente en la Glándula Pineal, el Tálamo, Amígdala, Septum, Hipocampo y el Ganglio Basal. (Machida, y otros, 1990). En base a esta distribución fisiológica, podemos deducir que están involucrados en la neurotransmisión melatoninérgica (la Glándula Pineal se encarga de metabolizarla a partir de la Serotonina), y por tanto, que se encuentran involucrados en la regulación de los ciclos circadianos (ver la Melatonina, en Triptaminas). El Ganglio Basal se encarga de las funciones motoras voluntarias, el Hipocampo de la memoria, la Amígdala del procesamiento de estas y las reacciones emocionales relacionadas, y el procesamiento de señales motoras y sensoriales a la Corteza Cerebral (Sherman & Guillery, 2001); por lo que podemos esperar que estos receptores estén involucrados de alguna forma en algunas de estas funciones.
β2 Se encuentran ex presados en los siguientes tejidos, por orden de abundancia descendente: Pulmones, Musculo esquelético, bazo, riñones, corazón, cerebro e hígado (Andre, Errajil, Gaston, Grimber, Briand, & Guillet, 1996). Provocan, además, relajación del musculo liso de los vasos sanguíneos, con su consecuente hipotensión (Chruscinski, Rohrer, Schauble, Desai, Bernstein, & Kobilka, 1999) y, en el ojo, una estimulación de la formación y flujo del humor acuoso (Potter, 1981). Su principal uso clínico es como relajantes del musculo liso de los pulmones: broncodilatación. En el cerebro se encuentran en el Núcleo Caudado, la Corteza, Cerebelo, Hipocampo y el Diencéfalo. El Núcleo Caudado es la parte del Ganglio Basal encargada del control de los movimientos voluntarios (Kolb, 2001), la Corteza es mucho más extensa y compleja, y está involucrada en la memoria, atención, consciencia perceptual, pensamiento, lenguaje y conciencia (Kandel, Schwartz, & Jessell, 2000), el Cerebelo regula el control motor y algunas funciones cognitivas como atención, lenguaje y la regulación de las respuestas del miedo y placer (Wolf, Rapoport, & Schweizer, 2009), el Hipocampo de la consolidación de información en memorias de corto y largo plazo y la navegación espacial (Pearce, 2001), y el Diencéfalo, es más complejo y engloba al Tálamo, Subtálamo, Hipotálamo y el Epitalamo; y se encarga de las funciones de los órganos viscerales y el Sistema Nervioso Autónomo (Jacobson, 2008). Aunque sus funciones específicas no están claras, podemos esperar que se encuentren involucradas en algunas de estas funciones, dada su colocalización.
β3 Se encuentran distribuidos, por orden de abundancia descendente: en el Tejido Adiposo (Marrón (Lelias, y otros, 1993)), la Vesícula Biliar, el Intestino Delgado, el Estomago y Próstata, el Corazón (Atrio Izquierdo y epitelio de las microarterias coronarias (Dessy, Moniotte, Ghisdal, Havaux , Noirhomme, & Balligand, 2004)) y la Vejiga (Berkowitz, y otros, 1995) (Krief, y otros, 1993).
Entonces, un péptido es esencialmente una proteína pequeña.
Opioides
Tipo de receptor: Metabotrópicos Receptores y Efectos Delta (δ ) Rec eptor
Ligando
Gen
Encefalinas (Quock, y otros,
δ1
1999) (Met-Encefalina y LeuEncefalina)
OPRD1
Kappa (κ) Rec eptor
Ligando
κ1
Gen OPRK1
κ2
Dinorfinas (Gran Dinorfina y
OPRK2
κ3
Dinorfina-A)
OPRK3
κ4
OPRK4
Mu (μ ) Rec eptor
Ligando
Gen
μ1
B-Endor fina, Met-Enc efalina,
OPRM1
μ2
Leu-Encefalina, Endomorfina
OPRM2
μ3
-1, Endomor fina-2
OPRM3
Nociceptina Rec eptor
Ligando
NOP1
Nociceptina/Orfanina
Gen OPRL1
Zeta (ζ), OGFr o Receptor del Factor de Crecimiento Opioide Receptor
Ligando Endógeno
ζ
Met-Encefalina
Gen OGFR
ε (Epsilon) Rec eptor
Ligando Endógeno
Gen
ε
β-Endorfina
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δ (Delta Δ) Estos receptores se encuentran mayormente ex presados las siguientes áreas del Cerebro: el Puente Troncoencefálico, la Amígdala, el Bulbo Olfatorio y la Corteza profunda; también se encuentra ex presado en las neuronas sensoriales periféricas. (Fine & Portenoy, 2004) Se ha propuesto que ex isten dos subtipos de este receptor: δ1 y δ2, basándose en farmacología in vivo de los agonistas DPDPE y deltorfina II, sin embargo, al elimina el gen del receptor δ, se eliminan los sitios de unión de ambos ligandos, y no se ha comprobado nada aún. (Borsodi, y otros, 2013) Suprimen la transmisión GABA en el Locus Coeruleus, activando por tanto la NE (Pan, Li, Chen, & Pan, 2002) (Lupica, 1995). Parecido a lo que sucede con los agonistas μ, la activación de los δ también produce analgesia, pero en grado menor (Varga, Navratilova, Stropova, Jambrosic, Roeske, & Yamamura, 2004). Se ha observado históricamente que algunos agonistas δ producen convulsiones en dosis altas, pero esto parece depender de la sustancia que los active, ya que no es un efecto que se logre consistentemente con solo activar estos receptores. (Kutkiewicz, Baladi, Folk, Rice, & Woods, 2006) También estimulan la producción de Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y parecen tener un efecto antidepresivo muy robusto (Torregrossa, Jutkiewicz, Mosberg, Balboni, Watson, & Woods, 2006).
κ (Kappa) En el Sistema Nervioso Central, son menos abundantes a comparación de los demás receptores opioidérgicos, pero aún así se encuentran distribuidos abundantemente en muchas áreas, estando ex presados predominantemente en las siguientes áreas, ordenados en orden descendente por abundancia: Núcleo Caudado, Amígdala, la Corteza Occipital, la Corteza Frontal, Hipotálamo,
Hipocampo, Locus Coeruleus, Pituitaria, Espina Dorsal, Sustancia Negra, Cuerpo Calloso (Zhu, Chen, Xue, Kunapuli, DeRiel, & Liu-Chen, 1995) (Simonin, y otros, 1995). Como sucede con los Delta, se propuso inicialmente la ex istencia de los subtipos κ1, κ2 y κ3 basándose en que algunos antagonistas (U69,593 y Bremazocina) no presentan tolerancia cruzada (Horan & Porreca, 1993), y en las propiedades de los antagonistas Quatazocina y (-)UPHIT (Horan, de Costa, Rice, & Porreca, 1991) (Horan P. , de Costa, Rice, Haaseth, Hruby, & Porreca, 1993). Su activación provoca diuresis, vía una inhibición de la Vasopresina (ADH) (Ohnishi, Mihara, Yasuda, Tomono, Hasegawa, & Tanaka, 1994), también inhibe el Cortisol y la Adrenocorticotropina (ACTH) (Pfeiffer, Knepel, Braun, Meyer, Lohmann, & Brantl, 1986). En los sistemas Mesolímbicos (Núcleo Accumbens), Negroestriado (Cuerpo Estriado) (Yuferov, y otros, 2004) y Tuberoinfundibular, inhiben la DA, en este ultimo causando también una secreción de Prolactina (Kreek, Schluger, Borg, Gunduz, & Ho, 1999). En general también provocan un efecto sedante, psicotomimetico, disfórico (Land, Bruchas, Lemos, Xu, Melief, & Chavkin, 2008) y potencialmente alucinogénico (Rimoy, Wright, Bhaskar, & Rubin, 1994); sin embargo, sus efectos alucinógenicos son muy distintos al de otros alucinógenos serotoninérgicos (Roth, y otros, 2002): este efecto alucinógeno y psicotomimetico se debe, al menos en parte, a que la activación de estos receptores inhibe la secreción de Glutamato (sobre todo en el hipocampo) (Shirayama, y otros, 2004). Adicionalmente, los efectos disfóricos de la Dinorfina (el ligando endógeno de estos receptores), se ha implicado (en parte al menos) como la causante de la disforia ex perimentada en situaciones estresantes (Land, Bruchas, Lemos, Xu, Melief, & Chavkin, 2008). Curiosamente, los efectos de la agonización parecen antagonizar los de los otros receptores Opioidérgicos μ (Pan Z. , 1998), y, más relevante aún, en la práctica clínica: parece también tener propiedades neuroprotectoras durante episodios isquémicos o hipóx icos (Zeynalov, Nemoto, Hurn, Koehler, & Bhardwaj, 2006) y la activación de estos receptores parece tener efectos anticonvulsivos (Tortella, Robles, & Holaday, 1986). Apetito y conservación de energía Además de estos efectos, los receptores Kappa son únicos porque su activación incrementa el consumo de alimentos y el apetito, y también incrementa simultáneamente el almacenamiento de grasas (Lambert, y otros, 1993). Correspondientemente, ratones de laboratorio carentes de receptores Kappa tienen menos grasa corporal y pierden mucho más peso durante etapas de ayuno (Sainsbury, y otros, 2007). Estos efectos sobre el apetito y conservación de energía parecen estar vinculados a, y ser desencadenados por periodos de estrés y depresión (Morley & Levine, 1980) (la activación misma de los receptores Kappa causa depresión y disforia).
μ (Mu) Son los más conocidos y estudiados, los receptores a los que se unen los Opioides como la Morfina, su ligando prototípico. Están presentes, dentro del Sistema Nervioso Central, en la Corteza, el Tálamo, la Sustancia Gris Central, el Cuerpo
