2016 Act Psicofarmacologia

Actualización en Psicofarmacología 2016

Actualización en Psicofarmacología 2016 Compilación del XXIV Curso intensivo interactivo de actualización en Psicofarmacología Clínica

Roberto Bronstein Fernando González Marcelo Marmer Myriam Monczor Emilia Suárez Fernando E. Taragano

FundoPsi

Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica

Actualización en Psicofarmacología 2016

DE­RE­CHOS  RE­SER­VA­DOS © FUNDOPSI, 2016 Que­da pro­hi­bi­da cual­quier for­ma de re­pro­duc­ción, trans­mi­sión o ar­chi­vos en sis­te­mas re­cu­pe­ ra­bles del pre­sen­te ejem­plar, ya sea pa­ra uso pri­va­do o pú­bli­co, por me­dios me­cá­ni­cos, elec­ tró­ni­cos, elec­tros­tá­ti­cos, mag­né­ti­cos o cual­quier otro, de ma­ne­ra to­tal o par­cial, con fi­na­li­dad de lu­cro o sin ella. Compiladora: Dra. Patricia Frieder Di­se­ño y dia­gra­ma­ción: DG. Elena Abugauch Co­rrec­ción: Ro­dol­fo Loia­co­no IM­PRE­SO EN LA AR­GEN­TI­NA Se im­pri­mie­ron 3.000 ejem­pla­res en el mes de julio de 2016 en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina. Ad­ver­ten­cia: la me­di­ci­na es una cien­cia en cons­tan­te de­sa­rro­llo. Con­for­me sur­jan nue­vos co­no­ci­mien­tos, se re­que­ri­rán cam­bios de la te­ra­péu­ti­ca. El (los) au­to­r(es) y los edi­to­res se han es­for­za­do pa­ra que los cua­dros de do­si­fi­ca­ción me­di­ca­men­to­sa sean pre­ci­sos y acor­des con lo es­ta­ble­ci­do en la fe­cha de pu­bli­ca­ción. Sin em­bar­go, an­te los po­si­bles erro­res hu­ma­nos, y cam­bios en la me­di­ci­na, ni los edi­to­res ni cual­quier otra per­so­na que ha­ya par­ti­ci­pa­do en la pre­pa­ra­ción de la obra ga­ran­ti­zan que la in­for­ma­ción con­te­ni­da en ella sea pre­ci­sa o com­ ple­ta, tam­po­co son res­pon­sa­bles de erro­res u omi­sio­nes, ni de los re­sul­ta­dos que con di­cha in­for­ma­ción se ob­ten­gan. Con­ven­dría re­cu­rrir a otras fuen­tes de da­tos, por ejem­plo, y de ma­ ne­ra par­ti­cu­lar, ha­brá que con­sul­tar la ho­ja in­for­ma­ti­va que se ad­jun­ta con ca­da me­di­ca­men­ to, pa­ra te­ner cer­te­za de que la in­for­ma­ción de es­ta obra es pre­ci­sa y no se han in­tro­du­ci­do cam­bios en la do­sis re­co­men­da­da o en las con­train­di­ca­cio­nes pa­ra su ad­mi­nis­tra­ción. Es­to es de par­ti­cu­lar im­por­tan­cia con res­pec­to a fár­ma­cos nue­vos o de uso fre­cuen­te. Tam­bién de­be­rá con­sul­tar­se a los la­bo­ra­to­rios pa­ra re­ca­bar in­for­ma­ción so­bre los va­lo­res nor­ma­les.

COMPILACIÓN DEL XXIV CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO DE ACTUALIZACIÓN EN PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2015

ÍNDICE­­



1.  Lo traumático y la comorbilidad

11

Dr. Marcelo Marmer 2. Trauma: de la amnesia disociativa al deterioro cognitivo

21

Dr. Roberto Bronstein

3.  Cuestiones de la práctica psiquiátrica: casos clínicos interactivos

Dra. Patricia Frieder



Dra. Myriam Monczor

31

4. Factores de riesgo modificables y la prevención de la evolución

de la enfermedad de Alzheimer hacia la demencia



Dra. María Verónica Guelar



Prof. Dr. Fernando E. Taragano

5. Uso de los antipsicóticos atípicos en el trastorno bipolar

81

Dra. Emilia Suárez

6.  Depresión y cognición

71

Dr. Fernando González

95

7

CUER­PO DO­CEN­TE

ROBERTO BRONSTEIN

Médico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica (APSA), del American Psychiatric Association (APA) y del Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi. PA­TRI­CIA DIA­NA FRIE­DER

Médica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental en la UBA y médica en los Servicios de Psicopatología de los hospitales Italiano, Israelita y Clínicas. Es miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi. FERNANDO GONZÁLEZ

Médico especialista en psiquiatría y psicología médica graduado en la UBA (1983). Fue residente en el Servicio de Psicopatología del Hospital Italiano de Buenos Aires. Es Director Médico del Equipo de Psiconeurobiología; docente invitado a cargo del Módulo de Psiquiatría del Curso Superior de Medicina. Interna de la Universidad Católica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociación Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociación Latinoamericana de Estrés Traumático Internacional, de la American Psychiatric Association (APA) y de la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi. MAR­CE­LO MAR­MER

Médico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue docente de salud mental en la UBA y coordinador del Equipo de Psicofarmacología en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es docente en la Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Médico de planta del Poder Judicial de la Nación y docente en la Escuela Judicial de la Asociación de Magistrados. Es docente de FundoPsi.

8

MY­RIAM MONC­ZOR

Médica psiquiatra. Es docente en la Carrera de Gerontología y Geriatría de la Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría; docente de la carrera de Psico-gerontología de la Universidad Maimónides; coordinadora del Area de Adultos Mayores del Proyecto Suma; miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y vicepresidente del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es Coautora del libro Psicofármacos en Geriatría. Es vicepresidente y docente de FundoPsi. EMILIA SUÁREZ

Médica psiquiatra graduada en la UBA (1970), docente de Salud Mental (UBA) y coordinadora del Equipo de Psicofarmacología del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA (1998) con funciones docentes (psicofarmacología y psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA (International Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master en Neuropsicofarmacología (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente de Fundopsi. FERNANDO TARAGANO

Se recibió de médico en 1981, es Profesor Titular de Psiquiatría en el CEMIC, Diplomado en Educación Médica por la UN de Tucumán, Investigador Independiente del CONICET, Doctor en Salud Mental por la UN de Buenos Aires y Premiado por la Honorable Academia Nacional de Medicina.

|9

INTRODUCCIÓN

Esta actualización en Psicofarmacología, se basa en el XXIV Curso Intensivo-Interactivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica, que se llevó a cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el año 2015. Es una reseña escrita y gráfica de las exposiciones científicas que en forma de presentaciones interactivas, realizan desde hace 24 años, los docentes de la Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica (www.fundopsi.com. ar), con otros destacadas profesionales invitados. En primer lugar, el Dr. Marcelo Marmer se refirió al trauma, al abuso infantil y sus consecuencias en la edad adulta, con mayor probabilidad de desarrollar TEPT y depresión. También se refirió a un cuadro que aparece en jóvenes entre 14 y 29 años, la Psicosis atenuada o UHR, que es importante detectar y tratar precozmente. El Dr. Roberto Bronstein planteó la controversia en relación a las alteraciones de las memorias y los déficits cognitivos en el trauma y el TEPT que son múltiples y diferentes, y la importancia de considerar estos síntomas a la hora de diseñar un tratamiento. También se discutió la relación entre demencia y TEPT. La Dra. Patricia Frieder y la Dra. Myriam Monczor presentaron casos clínicos. La Dra. Patricia Frieder presentó una paciente de tercera edad con depresión resistente al tratamiento. Se describió la eficacia de las nuevas estrategias dopaminérgicas (modafinilo, armodafinilo, metilfenidato y lisdexanfetamina). También se presentó una actualización en el tratamiento de la fibromialgia y el síndrome de piernas inquietas. La Dra. Myriam Monczor presentó una paciente de tercera edad, con trastorno bipolar y discutió las distintas estrategias psicofarmacológicas, los déficits cognitivos y las comorbilidades médicas en los adultos mayores. El Dr. Fernando Taragano se refirió a la Enfermedad de Alzheimer y la importancia de su detección precoz y prevención. El control de los factores de riesgo vascular cumple un papel protagónico en la prevención de las enfermedades cognitivas y su tratamiento permitirá disminuir sustancialmente

10

la incidencia futura de demencia. Resaltó la importancia de continuar investigando los distintos factores de riesgo modificables de la enfermedad, para poder desarrollar otras estrategias de prevención y así lograr un envejecimiento saludable. La Dra. Emilia Suárez se refirió al rol de los antipsicóticos atípicos en el trastorno bipolar, ya que son fármacos de amplio espectro con propiedades que no se limitan a su eficacia en la esquizofrenia, sino que son además fármacos antimaníacos, que mejoran la conducta agresiva, los trastornos del comportamiento y síntomas psicóticos asociados, tanto en la depresión bipolar como en la unipolar. Algunos parecen tener efecto antidepresivo y son eficaces como estabilizadores del humor. El Dr. Fernando González se refirió a la relación entre depresión y cognición y la importancia de la detección y tratamiento de los déficits cognitivos para lograr la recuperación funcional de los pacientes.

Capítulo 1 | 11

c1.

Lo traumático y la comorbilidad Dr. Marcelo Marmer

Definimos lo traumático como aquellos sucesos que en breves instantes, aportan a la vida psíquica, un enorme incremento de energía. (S. Freud, Conferencias Introductorias al Psicoanálisis). El efecto traumático no es el producto directo del estímulo externo, sino la relación entre el impacto recibido y la capacidad de ligar el influjo de energía por parte del psiquismo. Según la incidencia temporal, la comorbilidad de lo traumático (que no es lo mismo que hablar de Trastorno de estrés postraumático), puede ser simultánea es decir en el mismo momento o vital cuando ocurre en el mismo sujeto a lo largo de la vida. A su vez puede ser como evento de la vida adulta o en la infancia, reciente o no. No contamos con estadística de la comorbilidad de eventos traumáticos y sus consecuencias, que no siempre son el Trastorno de estrés postraumático. Podemos afirmar que aún sin llegar a desarrollar este cuadro, los efectos del trauma pueden ser graves. Cuando el evento traumático tiene lugar en la infancia las consecuencias pueden ser de mayor severidad. Al igual que en el adulto, el trauma puede

12 | Capítulo 1

ocurrir por situaciones sociales o por catástrofes naturales, pero también por abuso psicológico, emocional, físico o sexual y negligencia emocional antes de los 18 años. La exposición persistente a un trauma en la niñez se asocia con anomalías estructurales y funcionales en corteza prefrontal, amígdala e hipocampo y puede alterar el desarrollo de las estructuras subcorticales, causando una predisposición a una mayor desregulación emocional cuando el individuo se enfrenta a situaciones estresantes. Además está relacionado con mayores probabilidades de desarrollar otros trastornos. (Cuadro 1) .

CUADRO 1. TRAUMA El trauma en la infancia está relacionado con mayores probabilidades de desarrollar: Trastorno de estrés post-traumático. Psicosis, UHR (síntomas psicóticos atenuados), Trastorno de la personalidad, Adicción, Trastorno de ansiedad y Depresión. (Frans et al., 2005), (Stewart, 1996), (Swett et al, 1990; Figueroa et al, 1997; Teicher y Sansón, 2013).

El TEPT tiene una prevalencia de 2% a 12% a lo largo de la vida. A su vez el 80 % de los pacientes con TEPT tendrá otro diagnóstico. (Cuadro 2)

CUADRO 2. TEPT COMORBILIDAD El 80 % de los pacientes con TEPT tendrá otro diagnóstico Alto índice de riesgo de suicidio Depresión mayor: 48 % Fobias 48 % Abuso de sustancias: 34,5% Distimia: 22 % TAG: 16% Pánico: 7% Trastorno de la personalidad, eje II DSM IV: 50% Brady K. 2000, Silvia Bentolila 2003

Capítulo 1 | 13

TRAUMA Y DEPRESIÓN TEORÍA INFLAMATORIA Depresión y Trauma es una asociación de importancia, por la teoría inflamatoria de la Depresión y por la comorbilidad. En este sentido, hay una asociación entre la exposición a la guerra y conductas de riesgo, como agresión, intentos de suicidio, y abuso de sustancias. El trauma en la infancia actúa como un estresor crónico que induciría una activación persistente del eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal con una des-sensibilización del receptor de glucocorticoides (GR), elevado nivel de cortisol circulante, y aumento del factor liberador de corticotrofina central (CRF). Como consecuencia habría una activación del sistema inflamatorio y de las citoquinas. En conclusión podemos afirmar que el antecedente de trauma en la infancia puede desempeñar un papel importante en la aparición de cambios en los niveles de citoquinas y en la aparición de depresión. Estos resultados son similares a hallazgos de incremento de niveles periféricos de proteína C reactiva (CRP), marcador de inflamación, en personas con depresión mayor y antecedentes de maltrato infantil. Es importante la relación entre la depresión y la asociación entre exposición a la guerra y conductas de riesgo. Esta observación clínica es de importancia para la prevención en poblaciones expuestas, especialmente niños y adolescentes para su seguimiento y eventual tratamiento en los casos de presentación de síntomas depresivos.

TRAUMA EN LA INFANCIA. RELACIÓN CON PATOLOGÍAS SEVERAS COMO TRASTORNO DE LA PERSONALIDAD Y PSICOSIS COMORBILIDAD TEPT – TLP: Para ambos cuadros el trauma en la infancia es un factor de riesgo. En la población con Trastorno Límite de la personalidad, el porcentaje de Trastorno de estrés postraumático aumenta a 30-70 %. Una explicación posible es que los sujetos con antecedente de trauma en la infancia tienen alta probabilidad de involucrarse en la adultez, en conductas de riesgo relacionadas con recuerdos traumáticos (Teoría psicoanalítica de la repetición), lo que favorece la aparición de TEPT, con un aumento de tres veces la incidencia

14 | Capítulo 1

del TEPT a lo largo de la vida, en relación con sujetos con otros trastornos de la personalidad (27 vs 8 %). La comorbilidad de TEPT con TLP da lugar a mayor gravedad de la psicopatología y mayor deterioro psicosocial que en individuos con TLP sin comorbilidad. No está determinado si TEPT en la infancia (considerando la diferencia entre Trauma y Estrés post traumático) sería un factor de riesgo para el TLP en la edad adulta. El riesgo de desarrollar síntomas postraumáticos después de haber participado en una guerra fue modulada por la presencia de rasgos de TLP pre mórbidos. A su vez la severidad de estos síntomas postraumáticos aumentaría la gravedad de los síntomas del cuadro de personalidad límite, después de la guerra. En ambas patologías, se observa un volumen más pequeño del hipocampo y de la amígdala en comparación con los sujetos sin trastornos psiquiátricos. El abuso sexual es el evento traumático más prevalente entre eventos traumáticos en la infancia en individuos con TLP. No es mayor la prevalencia de otras experiencias traumáticas en la infancia. Estos individuos tienden a sufrir abuso sexual en la edad adulta probablemente como resultado de un estilo de vida desajustado caracterizado por una actividad sexual impulsiva e insegura, entre otras conductas de riesgo, en consonancia con lo que hemos señalado como repetición.

SÍNDROME DE PSICOSIS ATENUADA O UHR COMORBILIDAD DE TRAUMA Y PSICOSIS Este sindrome describe un grupo de criterios, combinado con factores de riesgo (edad del individuo e historia familiar) y síntomas clínicos, para adolescentes y adultos jóvenes entre 14 y 29 años. (Cuadros 3,4,5 y 6)

CUADRO 3. ESTRATEGIA ULTRA ALTO RIESGO (UHR). FACTORES DE RIESGO DE ESTADO Y RASGO (GRD) Tener un trastorno de la personalidad esquizotípica o un familiar en primer grado con trastorno psicótico Disminución significativa en estado mental o en la funcionalidad durante al menos un mes y no más de cinco años. esto se mide por la disminución mayor de 30% en la escala GAF La disminución de la funcionalidad ocurre en el último año

Capítulo 1 | 15

CUADRO 4. ESTRATEGIA ULTRA ALTO RIESGO (UHR). SÍNTOMAS PSICÓTICOS ATENUADOS (APS) PRESENCIA AL MENOS DE UNO E LOS SIGUIENTES SÍNTOMAS Ideas de referencia Creencias extrañas o pensamientos mágicos Trastornos perceptuales Ideas paranoides Lenguaje extraño Comportamiento bizarro Apariencia extraña Frecuencia de los síntomas varias veces por semana Presencia durante el último año Duración: presente al menos por una semana y no más de cinco años

CUADRO 5. CLÍNICA DE ALTO RIESGO Alto riesgo clínico negativo Alto riesgo clínico positivo

Síntomas psicóticos

(CRH-):

(CRH+):

similares a la esquizofrenia:

Adolescentes con síntomas

Adolescentes con síntomas

aquellos pacientes con

negativos atenuados:

psicóticos positivos atenuados

síntomas psicóticos pero que

aislamiento social,

no alcanzan los criterios para

abulia y deterioro en el

esquizofrenia.

funcionamiento académico.

La Prevalencia de Trauma en la infancia en población con UHR es de 86,8%, en población con diagnóstico de esquizofrenia es del 85 %, y en voluntarios sanos 42,7 a 60 %. Es plausible que el polimorfismo del gen BDNF - Val66Met pueda desempeñar un papel moderador en la asociación entre trauma en la niñez y la psicosis. Los pacientes UHR presentan las puntuaciones más altas de trauma en la infancia en relación a voluntarios sanos. El 10-20% de la población UHR puede hacer una transición a un trastorno psicótico, en general durante el primer año, después del reconocimiento de los síntomas. La tasa de ideación suicida llega al 42%, está en relación a la presencia de sintomatología negativa y peor funcionamiento global.

16 | Capítulo 1

CUADRO 6. ¿CUÁNTOS PACIENTES DESARROLLARON PSICOSIS? 25

22,95%

20 15

18,3%

10 5 0

Primer año

Tercer año

El trauma en la infancia no está relacionado con un mayor riesgo de desarrollar un trastorno psicótico per se, pero puede provocar una vulnerabilidad en general a presentar experiencias psicóticas subclínicas angustiantes, lo que subyace a diferentes trastornos psiquiátricos en la edad adulta temprana. El 10-20% de la población UHR hace una transición a un trastorno psicótico, pero el trauma infantil no es específico para el desarrollo de un trastorno psicótico. Como ya dijimos, la exposición persistente a experiencias traumáticas, como la intimidación y el abuso, puede afectar el sistema de regulación del estrés: el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El sistema de regulación de la tensión se vuelve hiperactivo, causando un aumento en los niveles de cortisol y de las respuestas al estrés y al miedo ante desencadenantes ambientales normales. El exceso de activación del eje HPA determina un aumento de la actividad de la dopamina subcortical cerebral. El aumento de la actividad de la dopamina está asociado con el desarrollo de los síntomas psicóticos clínicos. La exposición persistente a un trauma en la niñez se asocia con anomalías estructurales y funcionales en corteza prefrontal, amígdala e hipocampo. Han sido reportados en población UHR: disminución de volumen del hipocampo y aumento de volumen de la hipófisis. No hay consenso para el tratamiento de esta población, existen estudios con antipsicóticos atípicos y antidepresivos de tipo IRSS como monoterapia o combinación.

Capítulo 1 | 17

Coincidimos con la mayoría de los autores que recomiendan el abordaje familiar, psicoterapia y psicoeducación.

TEPT. FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología subyacente al TEPT se asocia a la desregulación de múltiples sistemas neuroquímicos, aquellos regulados por la noradrenalina, el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA), y los sistemas opioides endógenos. El TEPT se asocia con la liberación de hormonas de respuesta al estrés, como cortisol, vasopresina, oxitocina y opioides endógenos. En pacientes con TEPT se desarrollarían en SNC, receptores adrenérgicos regulados negativamente en respuesta al aumento de las concentraciones circulantes de noradrenalina. Los sistemas serotoninérgicos son importantes en la modulación de la respuesta a la activación (arousal). La investigación animal sugiere que la baja expresión de la transmisión serotoninérgica se relaciona con una capacidad reducida para modular la activación. El sistema 5HT, receptor 5-HT 1B, está involucrado en la regulación del estrés y la ansiedad. En TEPT el mecanismo serotoninérgico actuaría: 1. A través del aumento de la disponibilidad de 5HT en amígdala y regiones corticales 2. Por regulación de la liberación de Dopamina en el estriado ventral. Los tratamientos psicofarmacológicos del TEPT se orientan a los estados comórbidos como depresión, insomnio, abuso de sustancias y dolor, y a los síntomas centrales del TEPT. La mejor respuesta se observa en: ansiedad, irritabilidad, impulsividad. Las moléculas de primera elección son los IRSS (Sertralina 50-200 mg y Paroxetina 20 -50 mg) ambos aprobados por la FDA. Se utilizan también los antidepresivos tricíclicos teniendo en cuenta, de todos modos, el riesgo de sobredosis, si hay ideación suicida. También han demostrado eficacia Venlafaxina y Mirtazapina. Ambas tienen efecto en síntomas como reexperimentación, evitación/ bloqueo emocional e hipervigilancia y en la depresión comórbida. Las dosis son flexibles. Se observa remisión sintomática en 50,9 % de los casos , durante 24 semanas:, no para la hipervigilancia. El consenso de expertos y los estudios observacionales sugieren conside-

18 | Capítulo 1

rar un ensayo con antidepresivos durante al menos 12 semanas de duración en dosis adecuadas, antes de cambiar el régimen terapéutico y considerar un tratamiento antidepresivo de mantenimiento a largo plazo. Los agonistas alfa adrenérgicos como clonidina, los antagonistas alfa1 adrenérgicos prazosin y los antagonistas beta adrenérgicos como propanolol, pueden ser útiles en las alteraciones del sueño en casos de TEPT. También: Zopiclona, Trazodone y antipsicóticos atípicos . El uso de antipsicóticos está indicado en: • Comorbilidad con trastorno límite de la personalidad. • Rasgos de personalidad como ira e impulsividad. • Síntomas psicóticos como ideación paranoide, síntomas intrusivos como flashbacks y pesadillas y en casos de hipervigilancia. La calidad de la evidencia disponible es probablemente mejor para risperidona . También hay estudios positivos con olanzapina y quetiapina. En veteranos de guerra y en mujeres con antecedente de abuso o maltrato en la infancia a los que se diagnosticó Estrés extremo con impulsividad y desregulación afectiva, se asoció con éxito terapéutico Carbamacepina 600800 mg, Sertralina 50 o Paroxetina 20 mg. y Clonazepam 2-6 mg. Un ensayo reciente demostró la eficacia de la naltrexona (una antagonista del receptor opioide) en la reducción de los síntomas de TEPT y el alcohol. En un estudio doble ciego con 41 pacientes, una sola dosis de ketamina intravenosa dio como resultado la rápida reducción de síntomas del trastorno de estrés postraumático crónico (Feder A. et al. JAMAPsychiatry. 2014; 71 [ 6 ] : 681-688). El midazolam fue elegido como el placebo activo debido a que sus parámetros farmacocinéticos y efectos de comportamiento no específicos son similares a los de la ketamina . Las puntuaciones de severidad de los síntomas de TEPT, 24 horas después de la infusión, mejoraron significativamente con ketamina en comparación con midazolam. Los cambios neuroanatómicos que se observan en TEPT involucran hemisferio izquierdo, amígdala, ínsula, hipocampo y área de Broca.

Capítulo 1 | 19

BIBLIOGRAFÍA 1-Comorbidity between Post-Traumatic Stress Disorder and Borderline Personality Disorder: A Review Álvaro Frías, Carol Palma. Psychopathology 2015;48:1–10 2-Elevated specific peripheral cytokines found in major depressive disorder patients with childhood trauma exposure: A cytokine antibody array analysis Shaojia Lua et al. Comprehensive Psychiatry 54 (2013) 953–961 3- DEPRESSIVE SYMPTOMS AND PSYCHOLOGICAL DISTRESS DURING THE FIRST FIVE YEARS AFTER TRAUMATIC BRAIN INJURY: RELATIONSHIP WITH PSYCHOSOCIAL STRESSORS, FATIGUE AND PAIN. Solrun Sigurdardottir. Rehabil Med 2013; 45: 808–814 4-MECANISMOS NORADRENERGICOS Y SEROTONERGICOS EN LA NEUROBIOLOGIA DEL DESORDEN DE ESTRESS POSTRAUMATICO Y LA RESILIENCIA. John H. Krystal, MD. Alexander Neumeister. MD* PSIMONART 2(1) 49-71-2009 5- Trauma history characteristics associated withmental states at clinical high risk for psychosis: Debra A.Russo et al. Psychiatry Research 6- Posttraumatic Stress Disorder in Adults: Impact, Comorbidity, Risk Factors, and Treatment. Jitender Sareen, MD. Can Psychiatry 2014;59(9):460-467 7- Symptomatic and functional outcome in youth at ultra-high risk for psychosis: A longitudinal study. Serafín Lemos-Giráldez. Schizophrenia Research 115 (2009) 121–129 8-Farmacoterapia para el Trastorno por Estrés Postraumático (TEPT): Christopher P. Alderman et al. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 58 - 2009 9- The phenomenological and conceptual interface between borderline personality disorder and PTSD. Gunderson JG, Sabo AN.Am J Psychiatry 1993; 150: 19–27. 10 Complex PTSD: a syndrome in survivors of prolonged and repeated trauma. Herman J. J Trauma Stress 1992; 5: 377–391. 11- Reduced amygdala and hippocampus size in trauma-exposed women with borderline personality disorder and without posttraumatic stress disorder: J Psychiatry Neurosci 2009; 34: 383–388. Weniger G, Lange C, Sachsse U, Irle E 12-Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication: Kessler RC. et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:617–627. 13- War-related trauma exposure and multiple risk behaviors among school-going adolescents in NorthernUganda: Them ediating role of depression symptoms James Okello et al. Journal of Affective Disorders151(2013)715–721 14- 2004. Noradrenergic mechanisms in the pathophysiology of post-traumatic stress disorder: O’Donnell,T.Hegadoren,K.M.,Coupland,N.C.,2004.Neuropsychobiology 50, 273–283. 15- Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey: 1995. Kessler, R.C., Sonnega, A., Bromet, E., Hughes, M., Nelson, C.B., Arch. Gen. Psychiatry 52, 1048–1060. 16- Psicofarmacología Psicodinámica IV. Bentolila Silvia, 2004.

Capítulo 2 | 21

c2.

Trauma: de la amnesia disociativa al deterioro cognitivo Dr. Roberto Bronstein

Los eventos traumáticos y el trastorno por estrés postraumático resultan fenómenos de alta prevalencia en la población general. En los últimos años han ido en aumento el número de publicaciones al respecto y se han ido conociendo nuevos datos clínicos y neurobiológicos. A la vez han surgido nuevos interrogantes inherentes a dichos eventos. Algunas de estas preguntas intentan una mejor comprensión de la clínica del trauma y sus consecuencias. ¿Existe relación entre las diferentes alteraciones de las “memorias” relacionadas con el evento y los déficits cognitivos postraumáticos? Estas alteraciones cognitivas: ¿son parte del síndrome? ¿Son complicación del mismo? ¿Son consecuencia del evento en sí mismo o del desarrollo del trastorno postraumático? Dada su elevada prevalencia: ¿no serán parte de la vulnerabilidad para este desorden? ¿Comparten vulnerabilidad o factores de riesgo? ¿Qué importancia pueden tener estos datos para el diseño de tratamientos farmacológicos y psicoterapéuticos? Existen muchos modos de respuesta frente a la ocurrencia de un evento

22 | Capítulo 2

traumático. Entre ellos, el “distress peritraumático” y la “disociación peritraumática”. El primero incluye una serie de reacciones fisiológicas en respuesta a la amenaza, a la evaluación cognitiva adecuada y a la activación corporal que permiten una respuesta adaptativa a la situación peligrosa al modo de huida o lucha. Estas resultantes requieren que el sujeto se encuentre emocionalmente conectado con lo que está ocurriendo. Otras veces, si la respuesta es maladaptativa, puede desencadenar ataques de pánico u otras que no resultan útiles a los efectos de la supervivencia o preservación.

CUADRO 1. DISTRESS PERITRAUMÁTICO Emocionalmente conectado con lo que está ocurriendo. Respuesta fisiológica resultante de la amenaza percibida, de la activación corporal y de la evaluación cognitiva. Lucha o huida (adaptativo). Pánico (generalmente maladaptativa). Modificado de Yeuda, APA, 2015.

Existe un inventario para evaluar la respuesta peritraumática. Es el Peritraumatic Distress Inventory que evalúa en 13 ítems distintos tipos de síntomas como: la sensación de no tener ayuda, la tristeza, la frustración, el enojo, el temor por la propia seguridad, la culpa, la vergüenza por las propias reacciones, la sensación de descontrol, la dificultad en el control de los esfínteres, el sentirse horrorizado por lo que vio, las reacciones físicas, el temor a desmayarse y las ideas de muerte. La disociación peritraumática es una respuesta que se caracteriza por signos y síntomas como: desorientación, mirar como si le pasara a otro, reaccionar como estando fuera de la escena, ver las cosas en cámara lenta. Este tipo de respuesta puede incluir amnesia parcial del evento, que después puede ser rellenado por el relato de otros, reacción de congelamiento o imposibilidad de reaccionar (freezing). Esto puede resultar de una respuesta neurobiológica aguda frente al estrés traumático. La disociación es considerada como la disrupción de una o más funciones mentales. Ésta puede afectar la conciencia, la memoria y la identidad, pero también el pensamiento, las emociones, el funcionamiento sensoriomotor y la conducta.

Capítulo 2 | 23

CUADRO 2. DISOCIACIÓN PERITRAUMÁTICA Desorientación, mirar como si le pasara a otro, estar como fuera de la escena, cámara lenta. Amnesia de algunos aspectos del evento, después rellenado por otros o no. Freezing. Puede resultar de una depleción del SNA y otros recursos biológicos durante una respuesta aguda. Modificado de Yeuda, APA, 2015.

Entre los síntomas disociativos se encuentran: la amnesia, la desrealización, la despersonalización, la confusión y la alteración de la identidad. Entre los fenómenos disociativos existen síntomas positivos como por ejemplo, las alucinaciones, y síntomas negativos como los fenómenos sensoriomotores. El PDEQ (Peritraumatic Dissociative Experiences Questionnaire) evalúa la aparición de fenómenos disociativos peritraumáticos como los siguientes: sentirse por fuera del evento, encontrarse haciendo cosas que no decidió, alteraciones de la sensación del tiempo como ver en cámara lenta, la sensación de irrealidad o estar en un sueño, estar como espectador de sí mismo o como observando de afuera la escena, desconectado de las sensaciones corporales, como si le pasaran cosas que le estaban pasando a otros, sorprendido después por cosas que no había notado en el momento del evento, confusión o dificultad para entender lo que pasaba, desorientación témporo-espacial. El trauma y la disociación son fenómenos que suceden en el entrecruzamiento de la neurobiología y la psicología, la psicofarmacología y la psicoterapia. No existe un tratamiento farmacológico específico para los síntomas disociativos. La amnesia peritraumática es un síntoma disociativo muy frecuente. El gran distress peritraumático puede promover síntomas disociativos. Estos síntomas disociativos pueden ocurrir al superar un umbral de severidad en personas predispuestas (Fikretolgu, 2006). Es decir, que existen personas con mayor tendencia a la disociación que otras. Esto también puede ser evaluado por otro cuestionario, como el de Bernstein y Putnam, el DES, que indaga sobre experiencias disociativas sobre la base de 28 preguntas. El paciente debe responder de 0 a 100% con qué frecuencia le ocurren experiencias como las siguientes, donde 100 es siempre y 0 es nunca:

24 | Capítulo 2

• ¿Manejando o viajando repentinamente tomar conciencia que no recuerda que pasó durante parte o todo el viaje? • ¿Escuchando hablar a alguien de pronto darse cuenta que no escuchó parte o nada de lo dicho? • ¿Experiencia de encontrarse en algún lugar sin tener idea de cómo llegó? • ¿Encontrarse vestido con ropas que no recuerda haberse puesto? • ¿Encontrar cosas nuevas entre sus pertenencias y no recordar haberlas comprado? La tendencia a la disociación es más frecuente en sujetos que han experimentado traumas infantiles. Las adversidades infantiles, en cualquiera de sus formas, en general conforman traumas complejos donde se combinan abandono, negligencia en el cuidado, violencia y hasta el abuso sexual. Estas situaciones determinan cambios en el funcionamiento del ADN, es decir, la expresión génica con el consecuente cambio en la síntesis proteica y hasta la estructura y función cerebral. Ejemplo de esto es el tamaño del hipocampo. También existen cambios en la expresión de proteínas como FKBP5, la metilación del NR3C1 que participan de la regulación y determinación de la sensibilidad de los receptores GC a glucocorticoides. Esta serie de eventos contribuyen a la aparición de un rasgo, una tendencia a la disociación. Estos individuos son más vulnerables que otros a la aparición de síntomas disociativos frente al evento traumático o en el desarrollo posterior del trastorno por estrés postraumático. Los síntomas disociativos podrían estar relacionados con un alto nivel de inhibición ejercida por la corteza medial prefrontal sobre la amígdala. En un estudio conducido por Lanius y su equipo (2010) se evaluó la diferencia clínica y neurobiológica de pacientes con trastorno por estrés postraumático, diferenciando a los sujetos que tenían predominio de síntomas intrusivos y de hiperactivación de los que presentaban síntomas disociativos. A través de neuroimágenes funcionales se pudo comprobar que el primer grupo mencionado presentaba un déficit en la modulación cortico-límbica con una mayor actividad amigdalina e hipocampal. Por el contrario, el grupo con síntomas disociativos evidenció un exceso de actividad en la corteza medial prefrontal y una menor actividad amigdalina. Probablemente esto no funcione a modo de circuito on-off sino como un continuum entre uno y otro tipo de respuesta. No está del todo claro si este tipo de funcionamiento es continuo o es puntual y fue registrado en determinado momento ni que curso sigue a lo largo del tiempo. En resumen, existen evidencias genéticas, epigenéticas y estudios neurobiológicos con respecto a los rasgos disociativos que fundamentan la

Capítulo 2 | 25

existencia de un tipo de estrés postraumático de tipo “disociativo”, como aparece en el DSM 5. A la vez, otros hallazgos pueden reflejar una relación no lineal en la severidad sintomática y quizás lo que se detecta o se observa es un intento de recalibración del sistema nervioso frente a un evento o a posteriori. Algunos aspectos de los fenómenos disociativos pueden ser más estables, los rasgos, y otros transitorios, como los peritraumáticos. El “estado” disociativo refleja intensidad, severidad del trauma apoyado en cambios hormonales o neuroquímicos y los “rasgos” disociativos son más estables, reflejan cambios y tendencias preexistentes, epigenéticos.

ALTERACIONES COGNITIVAS EN EL ESTRÉS POSTRAUMÁTICO Desde hace varios años un número creciente de publicaciones demuestran la existencia de alteraciones cognitivas en el trastorno por estrés postraumático. (Tabla I) A partir de éstas surgen nuevos interrogantes: Las alteraciones cognitivas, en especial de la memoria: ¿son parte del complejo sintomático del TEPT junto con los síntomas intrusivos, evitativos y de hiperactivación que lo caracteriza? ¿Son consecuencia directa de la evolución del TEPT? ¿Son complicaciones de este desorden?

TABLA 1. DISMINUCIÓN DE LA MEMORIA EN TEPT CRÓNICO JELINEK L., 2006. 

Memoria a corto y largo plazo, independientemente del material



memoria verbal y no verbal.

VELTMEYER M., 2005. Memoria de trabajo con perfil propio (retención y acceso en explícita y atención). YEHUDA R., 2004. 

Memoria verbal,

CLARK CR, 2003. 

Edad + performance = >declinación cognitiva. Memoria de trabajo (visuoespacial),

MOORE S., 2009.  

< Activación DLPFC izq. y > activación parietal. Deterioro global memoria y dificultades específicas con trauma.

En los estudios de la relación entre trauma y neurocognición se presentan inconvenientes similares a los que aparecen en la práctica clínica con estos pacientes. Cabe considerar, por ejemplo, si existió traumatismo craneoencefálico o no. De haberlo habido, ¿qué tipo de daño se produjo?

26 | Capítulo 2

Otros factores a considerar son: el tiempo de duración del trauma, cómo se evalúa, qué criterios diagnósticos se utilizan y qué pruebas neurocognitivas se toman. Tampoco es lo mismo la población a considerar: si es excombatiente de guerra o no, y los estados previos al trauma. Por ejemplo: si existía previamente un trastorno por déficit atencional o un bajo coeficiente intelectual. Situaciones que para muchos son factores de riesgo para el TEPT y tienen sus propias alteraciones neurocognitivas. También es preciso evaluar las comorbilidades psiquiátricas que suelen ser lo más frecuente, tanto previo al trauma como a posteriori. Como, por ejemplo, el uso o abuso de sustancias, así como también las comorbilidades médicas. En el TEPT suelen aparecer el abuso de sustancias comórbido, así como la aparición de enfermedades médicas como las cardiovasculares, metabólicas y/o inflamatorias. Con relación a la pregunta de si las alteraciones neuropsicológicas son por el trauma o por el desarrollo del trastorno, los hallazgos son controversiales. Para Lagarde y su equipo, el trauma por sí mismo no afectó a los sujetos y en el trastorno agudo encontraron alteraciones específicas en memoria episódica verbal y no verbal comparables con las del trastorno crónico. Este grupo concluye que las alteraciones son propias del desorden y no de la cronicidad, implicando alteraciones frontotemporales. Qureshi y sus colaboradores realizaron un metaanálisis revisando 21 artículos seleccionados comparando pacientes con TEPT con grupos que sufrieron el trauma sin desarrollar el desorden posteriormente. Ellos concluyen que los pacientes con TEPT, especialmente los excombatientes, tienen mayores déficits cognitivos que los del grupo traumatizado, pero sin TEPT. En un metaanálisis que tomó 60 estudios con N: 4.168 individuos, 1.779 con TEPT, 1.446 que sufrieron eventos traumáticos y 895 controles, el equipo de J. Cobb Scott, encontró que los pacientes que desarrollaron el trastorno presentaron disminución en la velocidad de procesamiento, la atención y la memoria de trabajo, así como en la memoria verbal y el aprendizaje. En menor medida estos sujetos afectados también presentaron disminución del rendimiento en las funciones ejecutivas, el lenguaje y las habilidades visuoespaciales. Sin embargo, ellos sostienen que no pueden determinar, con los datos obtenidos, si estos déficits neurocognitivos se deben al propio TEPT o si son vulnerabilidades preexistentes o la interacción entre ambos. En un trabajo publicado en 2013, Beth Cohen y colaboradores, en un desprendimiento del Mind your Heart Study evaluaron pacientes menores de

Capítulo 2 | 27

65 años, veteranos de guerra sin trastorno neurológico, con y sin TEPT. Estos autores verificaron la disminución en el rendimiento cognitivo de los que sufrían el TEPT corroborando hallazgos anteriores. Pero resulta más interesante en este estudio que obtuvieron mejoras en el desempeño neuropsicológico de los pacientes al modificar hábitos de vida relacionados con los factores de riesgo cardiovasculares y la depresión. En otro estudio publicado hace pocos años, J. Hayes (2012) intenta correlacionar la cognición y la emoción en los pacientes con TEPT a través de estudios neurocognitivos y de neuroimágenes funcionales. Para este autor la clínica del trastorno implica a las alteraciones cognitivas como parte del síndrome. Corroboran la hipoactividad de la corteza prefrontal ventromedial y la hiperactividad amigdalina como responsables de la clínica postraumática frente a estímulos negativos comparándolos con neutrales y positivos. Es decir, hasta el momento es claro que existe la declinación neurocognitiva en los pacientes con TEPT. Se acepta que están implicados el hipocampo, la corteza prefrontal ventromedial y la del cíngulo anterior. Pero no está claro, por ahora, el mecanismo por el cual ocurre: la superposición con los factores de riesgo cardiovasculares, la inflamación, los hábitos de vida y la comorbilidad psiquiátrica son los sospechosos actualmente. En la Tabla II se resumen las funciones cognitivas afectadas, su alteración y correlación neurobiológica.

TABLA 2. ALTERACIONES COGNITIVAS EN EL TEPT Y CORRELATO NEUROBIOLÓGICO FUNCIÓN ALTERACIÓN

NEUROBIOLOGÍA

Memoria Recursos cognitivos hacia amenazas. pierde lo

Hipocampo

y aprendizaje

Amígdala

contextual.  Peor codificación y evocación.

Fallas en Adquirido. No es un factor riesgo familiar.

Hipoactivación

extinsión

vm PFC



Hiperactivación



dACC

Memoria Priming perceptual facilitado vs. conceptual.

Hiperactivación

implícita

amígdala



e ínsula CONTINÚA

28 | Capítulo 2

TABLA 2. CONTINUACIÓN

FUNCIÓN ALTERACIÓN

NEUROBIOLOGÍA

Atención Dificultad para desatender lo amenazante

Polimorfismo





5HTTLPR dAAC amígdala ínsula

Working Disminución de la concentración y retardo en

Alteración

memory la respuesta.

dorso red



ejecutiva

Toma de Menor satisfacción y disminución de la

Disminución

decisiones y búsqueda de recompensa.

actividad

búsqueda de

del accumbens

recompensa Modificado de Hayes, VanEtzakker y Shin, 2012.

Todas estas consideraciones son importantes a la hora de diseñar un tratamiento psicofarmacológico y psicoterapéutico para los pacientes con TEPT. No sólo para mejorar la calidad de vida y disminuir el sufrimiento, sino también para prevenir un deterioro futuro. En un estudio recientemente publicado, Byers demostró que la cronicidad de este trastorno debe ser considerado predictor de una mayor discapacidad en adultos mayores cuando persiste el TEPT. Epidemiológicamente este trastorno fue relacionado con varias formas de demencia. En un trabajo, Qureshi (2010) demuestra que veteranos de guerra con TEPT presentaron mayor prevalencia de demencia que los que no sufrían el desorden postrauma. Subraya que esto no implica relación causal y que podrían tener factores de riesgo en común como podría ser un bajo coeficiente intelectual. Hasta el momento no está demostrado que el TEPT sea un factor ni necesario ni suficiente para el desarrollo de esa patología. No han sido establecidas hasta hoy relaciones causales. Está claro que no hay relación entre enfermedad de Alzheimer y TEPT. Son entidades con clínica y neurobiología diferentes. Las relaciones biológicas hasta hoy son especulativas, sin evidencia cierta. En síntesis, las alteraciones de las memorias en el trauma y el TEPT son

Capítulo 2 | 29

múltiples y diferentes. Pueden ser parte del síndrome y para algunos autores deben ser consideradas así. Para otros los déficits neuropsicológicos son consecuencia o complicación del desorden. Hasta hoy no está resuelta esta controversia. Los mecanismos neurobiológicos implicados, si bien han sido detectados especialmente en ciertas regiones (hipocampo, corteza prefrontal dorsolateral, amígdala), no están del todo esclarecidos, así como tampoco las neurohormonas. Estas últimas también se ven modificadas por otras alteraciones neuroendocrinas de la comorbilidad frecuente. Si bien no hay un tratamiento psicofarmacológico específico establecido de estas alteraciones cognitivas propias del TEPT, estos síntomas deben ser considerados a la hora de diseñar el tratamiento psicoterapéutico y medicamentoso.

BIBLIOGRAFÍA 1. Bernstein, P.: Development, reliability and validity of dissociation scale. J. of Nervous and Mental Diseases, 1986. 2. Brand M., Eggers C., Reinhold N., Fujiwara E., Kessler J., Heiss W., Markowitsch H.: Functional brain imaging in 14 patients with dissociative amnesia reveals right inferolateral prefrontal hypometabolism. Psych. Research: Neuroimaging 174, 2009; 32-39. 3. Byers A., Covinsky K., Neylan T., Yaffe K: Chronicity fo PTSD and risk of disability in older persons. JAMA Psychiatry, 2014; 71 (5): 540-546. 4. Cobb Scott J., Matt G., Wrocklage K., Southwick S., Krystal J., Schweinsburg B.: A quantitative meta-analysis of neurocognitive functioning in PTSD. Psychological Bulletin, 2011; Vol.141, Nº 1, 105-140. 5. Cohen B., Neylan T., Yaffe K., Samuelson K., Li Y., Barnes D.: PTSD and cognitive function: findings from the mind your heart study. J. Clin. Psychiatry, 2013; 74(11): 1063-1070. 6. George S., Rodríguez Santiago M., Riley J.: Alterations in cognitive flexibility in a rat model of PTSD. Behavioural Brain Research, 2015; 286: 256-264. 7. Greenberg M., Tanev K., Marin M., Pitman R.: Stress, PTSD and dementia. Alzheimer´s & Dementia 10, 2014; 5155-5165. 8. Hayes J., van Elzakker M., Shin L.: Emotion and cognition interactions in PTSD: a review of neurocognitive and neuroimaging studies. Frontiers in integrative neuroscience, 2012; Doi: 10.3389/fnint. 2012.00089. 9. Keith J., Velezmoro R., O´Brien C.: Correlates of cognitive flexibility in veterans seeking treatment for PTSD. J. of Nervous and Mental Disease, 2015; Vol 203, Nº 4, 287-293.

30 | Capítulo 2

10.  Kikuchi H., Fujii T., Nobuhito A., Suzuki M.: Memory repression: brain mechanisms underlying dissociative amnesia. J. of Cognitive Neuroscience, 2009; 22:3: 602-613. 11. Lagarde G., Doyon J., Brunet A.: Memory and executive dysfunctions associated with acute posttraumatic stress disorder. Psychiatry Research, 2009. 12. Lanius R., Vermetten E., Loewenstein R., Brand B., Schmahl C., Brenner J., Spiegel D.: Emotion modulation in PTSD: clinical and neurobiological evidence for a dissociative subtype. Am. J. Psych., 2010; 167(6): 640-647. 13. Lim L., Hart H., Mehta M., Simmons A., Mirza K.: Neural correlates of error processing in young people with a history of severe childhood abuse: an FMRI study. Am. J. Psych., 2015; 172: 692-900. 14. Qureshi S., Long M., Bradshaw R., Pyne J., Magruder K., Kimbrell T., Hudson T.: Does PTSD impair cognition beyond the effect of trauma? J. of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 2011; 23: 16-28. 15. Sar V.: The many faces of dissociation: opportunities for innovative research in psychiatry. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 2014; 12 (3): 171-179.

Capítulo 3 | 31

c3.

Cuestiones de la práctica psiquiátrica: casos clínicos interactivos Dra. Patricia Frieder

Paciente PD, casada, dos hijas, química, 69 años, consulta hace 8 años. Refiere que desde hace unos meses comenzó a sentirse angustiada, desganada, cansada, irritable, ansiosa, no puede concentrarse, duerme mal y se despierta cansada, con rigidez, dolor en todo el cuerpo que no cede con analgésicos, con miedo al futuro. El marido es arquitecto, jugador y perdió mucho dinero. Tienen que vender su departamento e igual siguen las deudas. Se indica venlafaxina xr 37,5mg y luego 75mg, zolpidem y clonazepam. Refiere que con venlafaxina XR 75mg se siente abombada, mareada y al bajar a 37,5mg vuelven los dolores corporales. Aumentó de peso y refiere cefaleas. Se suspende y se comienza a titular duloxetina hasta 60mg. Mejoría en el ánimo, la ansiedad y la fibromialgia.

32 | Capítulo 3

FIBROMIALGIA La fibromialgia es una enfermedad crónica, caracterizada por dolor músculo-esquelético generalizado, que se encuentra dentro del síndrome sensitivo central, que fue descripto por M. Yunus y que también incluye los siguientes trastornos: síndrome de cólon irritable, síndrome de vejiga irritable, fatiga crónica, cefalea tensional y migrañas, síndrome de piernas inquietas, dismenorrea primaria, cistitis intersticial, vulvodinia, síndrome por dolor miofascial, y dolor de la articulación témporo-mandibular. La sensibilización central es un proceso patológico que afecta al sistema nervioso central, que consiste en un descenso del umbral de dolor y una percepción alterada de estímulos normalmente no dolorosos. Consiste en un estado de hiperexcitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central ante un estímulo periférico, de tal forma que hay una respuesta exagerada (hiperalgesia), una prolongación de dicha respuesta y una percepción de dolor ante estímulos normalmente no dolorosos (alodinia). Luego de la osteoartritis es la patología más común vista por los reumatólogos. En EE.UU. existen entre 3 y 6 millones de personas afectadas y el 26% recibe pensión por invalidez. Cuadro 1

CUADRO 1. EPIDEMIOLOGÍA Prevalencia: 2-5% (3.4% en mujeres vs. 0.5% en hombres) La prevalencia aumenta con la edad Mayor incidencia de la enfermedad entre familiares de 1er grado. Riesgo 13 veces mayor de padecer FM Subdiagnosticada (25%), se tarda 5 años en hacerse el diagnóstico Alta relación con conflictos, estrés, maltrato, abandono y abusos infantiles. Alta asociación con cuadros de ansiedad y trastornos del ánimo Lesley M. Arnold Daniel J. Clauw Bill H. McCarberg. Improving the Recognition and Diagnosis of Fibromyal­ gia Mayo .Clin Proc. 2011 May; 86(5): 457–464.

En 1990, el Colegio Americano de Reumatología publicó los criterios clínicos para su diagnóstico:

Capítulo 3 | 33

CRITERIOS DE 1990 PARA LA CLASIFICACIÓN DE LA FIBROMIALGIA 1. Historia de dolor generalizado Definición: el dolor se considera generalizado cuando todos los que siguen están presentes: dolor en el lado izquierdo del cuerpo, dolor en el lado derecho del cuerpo, dolor por encima de la cintura, y dolor debajo de la cintura. Además, el dolor axial esquelético (columna cervical o tórax anterior o columna dorsal o lumbar) debe estar presente. 2. El dolor en 11 de los 18 puntos sensibles a la palpación digital Definición: el dolor a la palpación digital debe estar presente en al menos 11 de los siguientes 18 puntos: Occipucio: bilateral, en las inserciones musculares suboccipitales. Bajo cervical: bilateral, en los aspectos anteriores de los espacios intertransversos en C5-C7. Trapecio: bilateral, en el punto medio del borde superior. Supraespinoso: bilateral, en origen, supraescapular cerca del borde medial. Segunda costilla: bilateral, en los segundos uniones costocondrales, justo lateral a las articulaciones en las superficies superiores. Epicóndilo lateral: bilateral, 2 cm distal a los epicóndilos. Glúteo: bilateral, en los cuadrantes superiores externos de las nalgas en el pliegue anterior del músculo. Trocánter mayor: bilateral, posterior a la prominencia del trocánter. Rodilla: bilateral, en el medial proximal de la almohadilla de grasa de la línea de unión. La palpación digital debe realizarse con una fuerza aproximada de 4kg. Para que un punto sea considerado "positivo" el sujeto debe indicar que la palpación fue dolorosa. 3. El dolor generalizado debe haber estado presente durante al menos 3 meses Cuadro 2, 3 y 4 En el año 2010 se propusieron nuevos criterios diagnósticos, ya que hasta un 25% de los pacientes no se diagnosticaban con los criterios de 1990. Las mujeres son más sensibles a los estímulos dolorosos que los hombres y, por lo tanto, tienen una mayor respuesta que los hombres a la exploración de los puntos sensibles. Los nuevos criterios toman en consideración el dolor generalizado, la severidad de los síntomas, la fatiga, despertar sin haber descansado, síntomas cognitivos y síntomas somáticos. Cuadro 5

34 | Capítulo 3

CUADRO 2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA FIBROMIALGIA (1990) ACR Historia de dolor generalizado en ambos lados del cuerpo y arriba y debajo de la cintura Dolor en 11 de los 18 puntos sensibles a la palpación digital Presente durante al menos 3 meses American College of Rheumathology 1990 Criteria for the classification of fibromyalgia (sensibilidad de 88,4% y especificidad del 81,1%)

CUADRO 3. UBICACIÓN DE LOS PUNTOS SENSIBLES PARA LOS CRITERIOS DE FIBROMIALGIA (1990)

Vértebras cervicales inferiores (C5-C7)

Unión costocondral de la segunda costilla

Inserciones musculares suboccipitales

Supraespinoso Epicóndilo lateral

Trapecio Glúteo

Trocánter mayor Rodilla, cara interna

Capítulo 3 | 35

CUADRO 4. FM SE ASOCIA CON UNA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL DE LA PERCEPCIÓN DEL DOLOR CARACTERIZADO POR: HIPERALGESIA: sensación intensa y/o desproporcionada frente a estímulos dolorosos aún de baja intensidad (aumento de la respuesta a estímulos dolorosos) ALODINIA: sensibilidad elevada a los estímulos que normalmente no son dolorosos Los estudios de neuroimagen han demostrado un procesamiento aberrante de los estímulos dolorosos en el SNC y hay fallas en la inhibición del dolor por desequilibrio entre neurotrasmisores excitatorios (glutamato, sustancia P) e inhibitorios (serotonina, noradrenalina, GABA) Lesley M. ArnoldDaniel J. Clauw Bill H. McCarberg. Improving the Recognition and Diagnosis of Fibromyalgia Mayo .Clin Proc. 2011 May; 86(5): 457–464. Yunus MB Editorial Review: An Update on Central Sensitivity Syndromes and the Issues of Nosology and Psychobiology. Curr Rheumatol Rev. 2015;11(2):70-85.

CUADRO 5. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA FIBROMIALGIA ACR 2010 WPI: Índice de dolor generalizado: Puntuación entre 0 y 19 (áreas de dolor) Escala SS: Escala de Severidad de Síntomas: Puntuación entre 0 y 12 (0 a 3) Fatiga Despertar sin haber descansado Síntomas cognitivos Síntomas somáticos* *Los síntomas somáticos que podrían considerarse: dolor muscular, síndrome del intestino irritable, fatiga cansancio, pensando o recordando problema, debilidad muscular, dolor de cabeza, dolor / calambres en el abdomen, entumecimiento / hormigueo, mareos , insomnio, depresión, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, náuseas, nerviosismo, dolor de pecho, visión borrosa, fiebre, diarrea, boca seca, picazón, sibilancias, fenómeno de Raynaud, urticaria / ronchas, zumbido en los oídos, vómitos, ardor de estómago, úlceras en boca, pérdida de / cambio en el gusto, convulsiones, sequedad en los ojos, dificultad para respirar, pérdida de apetito, erupción, sensibilidad al sol, dificultades de audición, fácil aparición de moretones, pérdida de cabello, micción frecuente, dolor al orinar y espasmos de la vejiga. WPI: Widespread Pain Index, SS: Symptom Severity Scale

Los estudios de neuroimagen han demostrado que en la fibromialgia hay procesamiento aberrante de los estímulos dolorosos en el sistema nervioso central. No hay análisis de sangre que sean útiles para el diagnóstico de la fibromialgia. Las concentraciones de proteína C reactiva y la eritrosedimentación no están elevadas (a diferencia de la artritis) y las radiografías articulares suelen ser normales (a diferencia de la artrosis).

36 | Capítulo 3

Existe una gran comorbilidad de la fibromialgia con otras patologías, que se muestran en la Cuadro 6

CUADRO 6. CUADRO CLÍNICO DE LA FIBROMIALGIA: COMORBILIDADES MÁS COMUNES SIGNOS Y SÍNTOMAS

PREVALENCIA (%)

DOLOR GENERALIZADO

100

FATIGA

60-90

TRASTORNOS DEL SUEÑO

70-90

RIGIDEZ

60-70

ANSIEDAD, DEPRESIÓN

70-80

TRASTORNOS COGNITIVOS

50

PARESTESIAS, TUMEFACCIÓN

52

SINDROME TEMPORO-MANDIBULAR

47

DISMENORREAS

43

COLON-VEJIGA IRRITABLE

40-46

CEFALEAS

50

SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS

35

SINDROME DE SJOGREN/RAYNAUD

30-40

Los pacientes refieren trastornos cognitivos, que suele llamarse “fibrofog”: • Dificultad de los pacientes para recordar lo que dijeron, dónde han estado y que han hecho. Pérdida de memoria, dificultades para encontrar las palabras, dificultad en el aprendizaje, atención y concentración. • Percepciones como de estar soñando y un sentimiento de estar distantes del ambiente. • Fallas en funciones ejecutivas (organización, planificación, memoria de trabajo, velocidad de procesamiento de la información). Objetivos del tratamiento •L  ograr analgesia central y periférica. •M  ejorar los trastornos del sueño. •T  ratar las alteraciones del humor subyacentes. • Aumentar la circulación periférica y central a través de actividad física aeróbica (comenzar con ejercicios de baja intensidad y progresivos: caminatas, natación, elongación).

Capítulo 3 | 37

• Trabajar con los aspectos psicodinámicos del paciente. • Intervenciones en el entorno más cercano (familia, amigos, trabajo).

TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA Analgésicos • Antiinflamatorios no esteroides: paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofenac. • Tramadol: opioide de acción central (receptores omega). Riesgo de síndrome de abstinencia y abuso. Estas terapias solas no ofrecen resultados satisfactorios. Antidepresivos • Amitriptilina: en dosis menores a las usadas para la depresión (10mg hasta 70mg), 9 estudios, N=542. • Duloxetina: 60-120 mg en dosis única. Algunos pacientes responden a 30mg. Aprobada por la FDA desde junio 2008 para el tratamiento de la FM (5 estudios doble-ciego, N=1884). • Milnacipram: 12,5 a 100mg (máximo 200mg). Aprobada por la FDA en enero 2009 para la FM (6 estudios doble-ciego, N= 4243). • Venlafaxina/desvenlafaxina: eficaces en el tratamiento de la fibromialgia (150-225mg, 50-100mg). Pregabalina-Gabapentín • Ambos son ligandos de la subunidad alfa-2-delta de los canales de Ca++ voltaje dependientes. Impiden la afluencia de Ca++ en terminales nerviosas de neuronas de la asta dorsal e inhiben la liberación de glutamato, Na+ y sustancia P. • Mejoran el dolor, la calidad del sueño y la fatiga. Pregabalina • Dosis: 300-450 mg/d, en dos tomas diarias (máx.: 600mg). • Fenómenos adversos: mareos y somnolencia que se resuelven en pocos días y espontáneamente (dosis dependientes). • En el 10-15% de los pacientes, edemas periféricos y aumento de peso.

38 | Capítulo 3

•P  regabalina: aprobada en EEUU para el tratamiento de la FM, desde junio 2007 (5 estudios doble-ciego, N=3.256). Gabapentín • Estudio GIFT: randomizado, doble ciego, N=150, de 12 semanas, dosis flexibles vs. placebo: dosis 1.200-2.400 mg/d (dosis media: 1.800 mg/d). •E  n el 50% de los pacientes el dolor disminuyó en un 30%. •E  fectos adversos: sedación, mareos, aumento de peso. Estos tratamientos disminuyen en un 30% el dolor en el 50% de los pacientes y disminuyen el 50% del dolor en el 30% de los pacientes. No han sido aprobados en Europa. La Agencia Europea Médica (EMA) no encontró, en los estudios realizados en Europa, suficientes evidencias para su aprobación. Con IRSS hay 7 estudios doble ciego, con 414 pacientes (fluoxetina, citalopram, paroxetina). Con amitriptilina hay 9 estudios, con 542 pacientes. Los suplementos nutricionales, vitaminas presentan resultados poco alentadores. La ciclobenzaprina (relajante muscular) puede ser útil en algunos casos. La actividad física aeróbica mejora la sintomatología. Se recomienda comenzar con ejercicios de baja intensidad y progresivos: caminatas, natación, elongación, tai chi. En las Cuadro 7 y 8 se presentan las distintas opciones de tratamiento.

CUADRO 7. PRIMERA LÍNEA SEGUNDA LÍNEA

NO EVIDENCIA

PREGABALINA

BZD

TRAMADOL

GABAPENTIN CICLOBENZAPRINA DULOXETINA

IRSS (FLUOXETINA, PAROXETINA,

MILNACIPRAN

CITALOPRAM)

VENLAFAXINA DESVENLAFAXINA AMITRIPTILINA

AINES

CORTICOIDES

Capítulo 3 | 39

CUADRO 8. FIBROMIALGIA

DOLOR

INSOMNIO FATIGA

DEPRESIÓN ANSIEDAD

PREGABALINA ***

***

*

*

***

DULOXETINA ***

***

***

***

***

***

***

**

VENLAFAXINA 37.5-150MG DESVENLAFAX 50-100MG AMITRIPTILINA 25-75MG

GABAPENTIN 300-1800MG

MILNACIPRAN *** -

PARACETAMOL CICLOBENZAPRINA (RIGIDEZ MATINAL) TRAMADOL

ZOLPIDEM ESZOPICLONA

MODAFINILO 50-100MG ARMODAFINILO 75-150MG

PSICOTERAPIA, EJERCICIOS AERÓBICOS

2011: comienza con calambres en las piernas, se levanta para caminar. Refiere que el marido se queja de que lo despierta con sus movimientos y lo patea mientras duerme.

SÍNDROME DE PIERNAS INQUIETAS (ENFERMEDAD DE WILLIS-EKBOM) Las primeras descripciones médicas del trastorno se conocen desde la segunda mitad del siglo XVII, procedentes del médico inglés Thomas Willis (médico de cámara de Carlos II). Willis describe un caso en 1672 de un granjero londinense. En el año 1861 el clínico alemán Theodor Withmaack la incluyó por primera vez en su lista de enfermedades, describiéndola como inquietud de miembros inferiores “anxietas tibiarum”. La descripción internacional de “piernas inquietas” se realizó en 1945 gracias a la descripción del neurólogo sueco Karl Ekbom. Es un trastorno sensoriomotor y neurológico, incluido en el DSM-5 en el capítulo de los trastornos del sueño-vigilia, ya que afecta la calidad del sue-

40 | Capítulo 3

ño (retrasa el comienzo del sueño ya que las personas necesitan levantarse y mover las piernas, y se asocia con una fragmentación significativa del sueño), ocasionando somnolencia durante el día, como así también cuadros de ansiedad y depresión que repercuten de manera importante sobre la calidad de vida de las personas afectadas. Se presenta con una prevalencia del 2 al 7 % en la población, y afecta 1,5-2 veces más a las mujeres. Puede aparecer a cualquier edad, siendo más frecuente a partir de la cuarta década de la vida. El 90% también presenta movimientos periódicos de las piernas durante el sueño generalmente reconocidas por el compañero de cama, como patear o moverse durante el sueño, que pueden ser corroborados mediante un estudio polisomnográfico. Frecuentemente los familiares de primer grado también presentan síntomas.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS A. Necesidad urgente de mover las piernas, acompañada generalmente o en respuesta a sensaciones incómodas y desagradables en las piernas que se caracterizan por todas las circunstancias siguientes: 1. La necesidad urgente de mover las piernas comienza o empeora durante los períodos de reposo o de inactividad. 2. La necesidad urgente de mover las piernas se alivia parcial o totalmente con el movimiento. 3. La necesidad urgente de mover las piernas es peor por la tarde o por la noche que por la mañana, o se produce únicamente por la tarde o por la noche. B. Los síntomas se producen al menos tres veces por semana y han estado presentes durante un mínimo de tres meses. C. Los síntomas se acompañan de malestar clínicamente significativo o deterioro en lo social, laboral, educativo, académico, comportamental u otras áreas importantes del funcionamiento. D. Los síntomas no se pueden atribuir a otro trastorno mental o afección médica (por ej. artritis, edema de las piernas, isquemia periférica, calambres en las piernas) y no se explican mejor por un problema de comportamiento (por ej. incomodidad postural). E. Los síntomas no se pueden atribuir a los efectos fisiológicos de una droga o un medicamento (por ej. acatisia).

Capítulo 3 | 41

FACTORES DE RIESGO Los factores predisponentes son el sexo femenino, la edad avanzada, el polimorfismo genético y una historia familiar de síndrome de piernas inquietas. Los factores precipitantes son la deficiencia de hierro, la insuficiencia renal (aumento de urea, pacientes en hemodiálisis), el embarazo (la prevalencia es 2-3 veces mayor que en la población general). Los estudios de asociación del genoma completo han encontrado un polimorfismo genético en las regiones intrónicas o intergénicas de MEIS1, BTBD9 y MAP2K5 de los cromosomas 2p, 6p y 15q que confiere un riesgo muy grande para presentar este síndrome (80%) y que está presente en la población europea y es menos frecuente en las poblaciones africanas o asiáticas que presentan menor riesgo de presentar estos cuadros. Los mecanismos fisiopatológicos incluyen alteraciones en el sistema dopaminérgico y en el metabolismo del hierro, y del sistema opiáceo endógeno. Los tratamientos con drogas dopaminérgicas mejoran la sintomatología. Los IRSS y los antipsicóticos pueden inducir o agravar el síndrome de piernas inquietas (pueden utilizarse: el bupropión, el trazodone y el aripiprazol).

DIAGNÓSTICO Se realiza con la historia del paciente, los antecedentes familiares. Análisis de sangre para evaluar Fe++, uremia, y polisomnografía que muestra aumento de la latencia del sueño, mayor índice de despertares, movimientos periódicos de las piernas. Hay que hacer diagnóstico diferencial con calambres, que habitualmente no se presentan con el deseo de mover las piernas ni existen movimientos frecuentes de éstas. La acatisia se produce durante el día y no hay un empeoramiento nocturno.

TRATAMIENTO Los agonistas dopaminérgicos son la primera línea de tratamiento ya que actúan sobre la disfunción de las vías dopaminérgicas alteradas. También pueden asociarse pregabalina y gabapentín. La FDA ha aprobado en 2011 el gabapentín encabril (prodroga del gabapentín), para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas, el cual no se comercializa en nuestro país. Una guía para el tratamiento se muestra en la Cuadro 9.

42 | Capítulo 3

CUADRO 9. TRATAMIENTO FARMACOLÓGIO DE LA ENFERMEDAD DE WILLIS-EKBOM

AGENTES DOPAMINÉRGICOS: PRAMIPEXOL 0.125-0.5 MG ROPINIROL 0.25-4 MG (8 PM) ROTIGOTINA 1-3 MG (PARCHES TRANSDERMALES) GABAPENTIN ENACARBIL 600 MG (5 PM)*

AGREGAR PREGABALINA (25-300MG) GABAPENTIN (300-2400MG)

AGREGAR TRAZODONE, BZD

* Horizant 600mg aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de las piernas inquietas y en 2012 para la neuralgia postherpética. Es la prodroga del gabapentin.

Se agrega pramipexol 0,125mg y mejora sus síntomas. 2013: reaparece el dolor por la fibromialgia. Se agrega pregabalina 50mg a la noche. 2014: se siente bien, sin dolor, de buen ánimo. Decidió separarse e irse de viaje. 2015: refiere somnolencia, cansancio, apatía, desgano.

Capítulo 3 | 43

DEPRESIÓN RESISTENTE EN ADULTOS MAYORES • El objetivo del tratamiento de la depresión mayor es lograr una remisión clínica completa. La presencia de síntomas residuales aumenta el riesgo posterior de recaídas y recidivas, facilitando por lo tanto el desarrollo de la resistencia terapéutica. • La depresión resistente tiene un efecto perjudicial en el funcionamiento social, familiar o profesional, con deterioro de la calidad de vida y graves consecuencias socioeconómicas. • La depresión bipolar se considera la fase más difícil de tratar del trastorno bipolar, en relación con su persistencia y la eficacia y/o limitaciones de los tratamientos disponibles, por lo que es importante contar con nuevas estrategias. La depresión en pacientes de edad avanzada contribuye al sufrimiento personal y a la desintegración familiar. La discapacidad aumenta la morbilidad médica, la mortalidad, el riesgo de suicidio y la utilización de asistencia sanitaria. Tiene una prevalencia del 15 al 20%. En los adultos mayores la depresión es el segundo trastorno psiquiátrico más común. Un tercio de los adultos mayores con depresión mayor presentan depresión resistente al tratamiento. Los pacientes mayores a menudo tienen graves condiciones médicas coexistentes que pueden contribuir a la depresión y complicar la elección del tratamiento. Por lo general utilizan muchos medicamentos, algunos de los cuales pueden contribuir a la depresión y /o interactuar con el tratamiento antidepresivo. Por último, los adultos mayores metabolizan los medicamentos más lentamente y son más sensibles a los efectos secundarios. Además, deben considerarse los problemas médicos que pueden manifestarse con síntomas depresivos, como los trastornos cardiopulmonares, enfermedades neurológicas, trastornos endócrinos, neoplasias. El polimorfismo del gen del trasportador de serotonina, en su variante SS es menos eficaz para recaptar la 5HT y su presencia aumenta el riesgo para depresión, así como para enfermedad vascular. El aumento del colesterol y los triglicéridos, la enfermedad cardíaca y el infarto agudo de miocardio son más frecuentes en las personas con la variante SS y luego de un IAM es más frecuente que tengan depresión y evolución cardíaca negativa, con aumento de la morbi-mortalidad. Estudios recientes también muestran mayor anormalidad en la sustancia blanca en áreas frontolímbicas y menores tasas de remisión en la depresión. Existe una alta tasa de suicidio en esta franja etaria, como se observa en la Cuadro 10.

44 | Capítulo 3

Muertes por 100.000

CUADRO 10. TASAS DE SUICIDIO EN 2005 SEGÚN EDAD

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

15-24

25-34

35-44

45-54

55-64

65-74

75-84

≥ 85 Edad

Kung H, Hoyert D, Xu J, et al. Deaths: final data for 2005. Natl Vital Stat Rep. 2008;56(10):1–120

PREDICTORES DE DEPRESIÓN EN ADULTOS MAYORES • Sexo femenino (hombres: mujeres 0,3-0,7). • Personalidad (evitativa, obsesivo compulsiva, narcisista). • Episodios depresivos anteriores. • Enfermedad física grave. • Muerte del cónyuge o divorcio. • Más del 50% de los pacientes con depresión tienen dispararadores: soledad, enfermedades físicas, situaciones vitales.

Capítulo 3 | 45

En la Cuadro 11 se muestran las diferencias clínicas de la depresión en jóvenes y ancianos.

CUADRO 11. DEPRESIÓN GERIÁTRICA VS DEPRESIÓN EN ADULTOS SÍNTOMAS PRESENTACIÓN EN ADULTOS

PRESENTACIÓN GERIÁTRICA

HUMOR

DEPRESIVO

CANSADO, DESEPERANZADO,



ANHEDONIA

ENOJADO, ANSIOSO



IDEACIÓN SUICIDA

IDEAS DE MUERTE

SOMÁTICA

↓↑ SUEÑO

↑ DOLOR



↓↑ APETITO

SÍNTOMAS SOMÁTICOS SE



↓↑ ACTIVIDAD MOTRIZ

SUPERPONEN A LOS EFECTOS



↓↑ DOLOR

ADVERSOS DE MEDICAMENTOS



Y DE LAS COMORBILIDADES

COGNITIVOS

↓ CONCENTRACIÓN

↓ ATENCIÓN SELECTIVA



INDECISIÓN ↓ WORKING MEMORY, RECUERDO



↓ NUEVOS APRENDIZAJES



↓ FUNCIÓN EJECUTIVA

Gary W. Small, MD. Pharmacotherapy and Other Treatments for Elderly Patients With Depression

En la Cuadro 12 se describen las diferentes estrategias de potenciación en las depresiones resistentes al tratamiento. Si bien vamos a referirnos a estrategias farmacológicas, no debemos olvidar el importante rol de la psicoterapia en el tratamiento de la depresión en adultos mayores y la posibilidad de elaborar los duelos característicos de esta etapa. Cuadro 13

46 | Capítulo 3

CUADRO 12. ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN

LITIO

ESTIMULANTES

HORMONA TIROIDEA

ANTIEPILÉPTICOS

MODAFINILO ARMODAFINILO

AGENTES DOPAMINÉRGICOS

FOLATO, SAMe, ÁCIDOS GRASOS w3

ESTRÓGENO

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

PRAMIPEXOL AMANTADINA

ESTRATEGIAS 5HT1a PINDOLOL BUSPIRONA

CUADRO 13. LA PSICOTERAPIA COMO POTENCIACIÓN EN DRT Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based pa­ tients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial 469 pacientes (18-75 años) con DRT randomizados a un grupo con TCC o atención común, seguidos durante 12 meses RESULTADOS: 46% respondieron vs. 22% (odds ratio 3·26, 95% CI 2·10—5·06, p<0·001). CONCLUSIONES: primer estudio controlado a gran escala que muestra la eficacia de la potenciación de la farmacoterapia antidepresiva con la TCC como paso siguiente para los pacientes cuya depresión no ha respondido a la farmacoterapia. Wiles N, Thomas L, Abel A et al, Lancet 2013;381(9864):375-384

En un reciente metaanálisis sobre estrategias de potenciación en depresión resistente se tomaron 48 ensayos doble-ciego, con 6.654 pacientes, que incluían 11 agentes potenciadores (aripiprazol, bupropión, buspirona, lamotrigina, litio, metilfenidato, olanzapina, pindolol, quetiapina, risperidona y hormona tiroidea).

Capítulo 3 | 47

La quetiapina y el aripiprazol parecen ser las opciones que presentan evidencias más sólidas para la potenciación en pacientes con depresión resistente al tratamiento. En las Cuadros 14 y 15 se observa la eficacia de la potenciación con aripiprazol en adultos mayores con depresión resistente al tratamiento. En general los efectos aparecen tempranamente, en las primeras dos semanas.

CUADRO 14. ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN CON ARIPIPRAZOL N= 24 Abierto 12 semanas Aripiprazol (2.5-15mg)+ Duloxetina 120mg o Aripiprazol (2.5-15 mg)+ Venlafaxina 225 mg Remisión: 50% Discontinuación por efectos adversos: 10% Sheffrin M, Driscoll HC, Lenze EJ, et al. Pilot study of augmentation with aripiprazole for incomplete response in late-life depression: getting to remission. J Clin Psychiatry. 2009;70(2):208–213.

CUADRO 15. POTENCIACIÓN CON ARIPIPRAZOL EN PACIENTES CON DRT N = 181 Doble-ciego 12 semanas Aripiprazol(2.5-15 mg)+ Venlafaxina 150-300mg Pbo+Venlafaxina 150-300mg Remisión: 44% vs. 29% Lenze EJ et al. Efficacy, safety, and tolerability of augmentation pharmacotherapy with aripiprazole for treatment-resistantdepression in late life: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015 Dec 12;386 (10011):2404-12

Un estudio multicéntrico, publicado recientemente muestra además el efecto antidepresivo de la quetiapina en monoterapia: 53 centros: Argentina, Estonia, Finlandia, Rusia, Ucrania y EEUU. 338 pacientes mayores de 66 años recibieron quetiapina xr: 50-300mg o PBO. A partir de la primera semana ya hubo mejoría en el grupo con quetiapina.

48 | Capítulo 3

En el Cuadro 16 se presentan los diferentes antipsicóticos atípicos aprobados por la FDA como coadyuvantes en depresión resistente. En julio 2015 se aprobó un nuevo antipsicótico, Brexpiprazol (Rexulti®), de características similares al aripiprazol, pero que presenta menos efectos adversos (aumento de peso, insomnio, acatisia), el cual todavía no se comercializa en nuestro país.

CUADRO 16. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS APROBADOS POR LA FDA FÁRMACO ADYUVANTE EN DEPRESIÓN MAYOR

DOSIS

UNIPOLAR RESISTENTE AL TRATAMIENTO Aripiprazol

x

Aprobado por la FDA

Dosis Inicio: 2 mg 2-20 mg

11/2007 Quetiapina XR

x

Aprobado por la FDA

Dosis Inicio: 50mg 150-300 mg

12/2009 Olanzapina/

x

3,6,12/25-50 mg

Fluoxetina Aprobado por la FDA 3/2009 Brexpiprazol

x

0,25,05,1,2,3

Aprobado por la FDA 7/2015

ESTRATEGIAS DOPAMINÉRGICAS (MODAFINILO, ARMODAFINILO, METILFENIDATO, LISDEXANFETAMINA, ATOMOXETINA) En general, no se considera adecuadamente el rol de la dopamina en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. La dopamina está implicada en la anhedonia, anergia, apatía, inhibición psicomotriz, motivación, vigilia, estado de alerta y concentración, cognición y los circuitos neuronales del placer y la recompensa. Modafinilo • Aprobado por la FDA en 1999: somnolencia excesiva en narcolepsia, apnea obstructiva del sueño, trastorno por turnos rotativos, esclerosis múltiple.

Capítulo 3 | 49

• Promueve la alerta y es efectivo en fatiga y somnolencia diurna, apatía. • Mecanismo de acción desconocido: inhibe el DAT y NAT y aumenta la liberación de histamina y orexinas. • Efectos adversos leves: ansiedad, cefaleas, insomnio. • Dosis: 50-200mg. Armodafinilo • Aprobado por la FDA en 2007: somnolencia excesiva en narcolepsia, apnea obstructiva del sueño, trastorno por turnos rotativos. • Promueve la alerta, y es efectivo en fatiga y somnolencia diurna, apatía. • Mecanismo de acción desconocido: inhibe el DAT y NAT y aumenta la liberación de Histamina y orexinas. • Efectos adversos leves: ansiedad, cefaleas, insomnio. • Dosis: 75-150mg. El armodafinilo es el r-enantiómero del modafinilo. El s-enantiómero se elimina tres veces más rápido que el r-enantiómero, por lo que se pueden usar dosis menores y el efecto es más sostenido en el tiempo. La vida media es de 12-15 hs. aproximadamente, pero la concentración plasmática es mayor que la del modafinilo (30-40%), y se mantiene por más tiempo durante la tarde. Por lo tanto, es más efectivo en promover la alerta en pacientes con somnolencia diurna excesiva. Tanto el modafinilo como el armodafinilo son inductores enzimáticos del CYP450 1A2, 3A3/4 e inhibidores enzimáticos del CYP450 2C19, por lo que hay que tener en cuenta las interacciones medicamentosas que se producirán al agregarse a los tratamientos. En las Cuadro 17 y 18 se detallan las principales interacciones medicamentosas. Según el criterio clínico, deberán aumentarse las dosis de los fármacos inducidos (antipsicóticos, hipnóticos) para no disminuir la eficacia clínica. Deberá alertarse a las mujeres en edad fértil que toman anticonceptivos que consulten con sus ginecólogos, ya que pueden quedar embarazadas.

50 | Capítulo 3

CUADRO 17. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DEL MODAFINILO-ARMODAFINILO Modafinilo: inductor del CYP450 3A4 y 1A2, inhibidor del CYP450 2C19 Armodafinilo: inductor de 3A4 (probablemente más moderado), inhibidor del CYP450 2C19 Anticonceptivos Antipsicóticos: Aripiprazol, Risperidona, Ziprasidona, Clozapina, Lurasidona, Quetiapina Antidepresivos: Trazodone, Fluvoxamina aumenta los niveles plasmáticos del armodafinil y mo­ dafinil. Citalopram aumentan los niveles plasmáticos y riesgo de QT prolongado (dosis máxima: 20 mg) Anticonvulsivantes: Carbamazepina Darwis M et al. Evaluation of potencial pharmacokinetic drug interaction between armodafinil and risperido­ ne in healthy adults. Clin Drug Investig 2015 Nov;35 (11):725-33

CUADRO 18. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DEL MODAFINILO-ARMODAFINILO Benzodiazepinas: alprazolam, con diazepam: aumentan los niveles plasmáticos Hipnóticos: eszopiclona Otros: tamoxifeno, diltiazem, atorvastatina, amlodipina, amiodarona, sildenafil, donepezilo Antiarrítmicos: atenolol, metoprolol, carvedilol, bisoprolol: disminuye el efecto antihipertensivo y antiarrítmico Darwis M et al. Evaluation of potencial pharmacokinetic drug interaction between armodafinil and risperido­ ne in healthy adults. Clin Drug Investig 2015 Nov;35 (11):725-33

En el 2013 se publicó un primer metaanálisis de 6 estudios doble-ciego, de 910 pacientes, con modafinilo y armodafinilo como potenciadores en depresión unipolar y bipolar resistente (4 en depresión mayor resistente y 2 en depresión bipolar resistente). Conclusiones: estrategia de potenciación efectiva en lograr mayor remisión en pacientes con depresión resistente. En 2014 se publicó un nuevo metaanálisis que incluía estimulantes y no estimulantes (modafinilo, armodafinilo, atomoxetina). Conclusiones: Estrategia de potenciación efectiva en lograr mayor remisión en pacientes con depresión resistente.

Capítulo 3 | 51

Tres nuevos estudios doble ciego con armodafinilo se publicaron recientemente, con 1.641 pacientes con depresión bipolar (que tomaban litio, antidepresivos, estabilizadores del ánimo, antipsicóticos atípicos y no habían respondido), con muy buena respuesta y mejoría en la sintomatología depresiva. Luego de completar las 8 semanas del RCT, 863 pacientes entraron en el estudio abierto para evaluar seguridad, tolerancia y eficacia en 6 meses de tratamiento con armodafinilo Conclusiones: El armodafinilo como potenciador en depresión bipolar fue seguro y bien tolerado, con pocos efectos adversos, y los pacientes continuaron mejorando sus síntomas depresivos. Cuadros 19, 20 y 21 El modafinilo y el armodafinilo también mejoran la apatía (que puede ser exacerbada por los IRSS) y la fatiga y somnolencia. La hipersomnia se presenta frecuentemente en la enfermedad depresiva y se asocia con la resistencia al tratamiento, la recaída sintomática, y el deterioro funcional. La hipersomnia es prevalente y persistente en los trastornos del ánimo, tanto en depresión unipolar como bipolar, especialmente con síntomas atípicos y patrón estacional. Muchos psicofármacos, especialmente antipsicóticos, anticonvulsivantes y antidepresivos producen hipersomnia.

CUADRO 19. ARMODAFINIL0 EN DB Estudio randomizado, controlado con PBO N= 433 con DB (mantenimiento con litio, ácido valproico, aripiprazol, olanzapina, lamotrigina, risperidona, ziprasidona) 150-200mg de armodafinil vs. PBO Conclusiones: estrategia de potenciación efectiva en mejorar los síntomas de depresión resistente Calabrese JC et al. Efficacy and safety of adjunctive armodafinil in adults with major depressive episodes associated with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Clin Psychiatry. 2014 Oct;75(10):1054-61.

52 | Capítulo 3

CUADRO 20. NUEVOS ESTUDIOS CON ARMODAFINILO COMO POTENCIADOR EN DEPRESIÓN RESISTENTE Estudio multicéntrico N=462 (230=150mg de Armodafinilo vs. 232=Pbo) Conclusiones: mejoría en la sintomatología depresiva con Armodafinilo vs. Pbo Ketter TA. Adjunctive armodafinil for major depressive episodes associated with bipolar I disorder. J Affect Disord. 2015 Aug 1;181:87

CUADRO 21. NUEVOS ESTUDIOS CON ARMODAFINILO COMO POTENCIADOR EN DEPRESIÓN RESISTENTE Estudio multicéntrico (84 centros) en 13 países, 8 semanas N=393 (197= 150mg de Armodafinilo, 196= Pbo) (77% recibía tratamiento con estabilizador del ánimo: litio, antipsicóticos, anticonvulsivantes) Conclusiones: mejoría en la sintomatología depresiva con Armodafinilo vs. Pbo Frye MA Randomized. Placebo-controlled, adjunctive study of armodafinil for bipolar I depression: implica­ tions of novel drug design and heterogeneity of concurrent bipolar maintenance treatments. Int J Bipolar Disord. 2015 Dec;3(1):34.

En los Cuadros 22 y 23 se muestran los estudios con metilfenidato y lixdexanfetamina (que no se comercializa en nuestro país) como potenciadores en depresión resistente, con muy buena respuesta.

CUADRO 22. LISDEXANFETAMINA EN DEPRESIÓN RESISTENTE 8 semanas con escitalopram (20mg) N=239 6 semanas con lisdexanfetamina (20-50mg) o Pbo N=129 Resultados: Mejoraron los síntomas residuales en los pacientes que no habían respondido al escitalopram TrTrivedi MH et al . A randomized controlled trial of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate as augmentation therapy in adults with residual symptoms of major depressive disorder after treatment with escitalopram. J Clin Psychtry.2013 Aug;74(8):802-9.

Capítulo 3 | 53

CUADRO 23. METILFENIDATO EN DEPRESIÓN RESISTENTE Estudio: RCT de 143 pacientes con depresión resistente de 16 semanas de duración (70 años) Citalopram+Pbo, Metilfenidato+Pbo, Citalopram+Metilfenidato Resultados: 42%vs.29%vs.62% Conclusiones: la potenciación puede ser una opción efectiva en depresión resistente Lavretsky H et al. Citalopram, methylphenidate, or their combination in geriatric depression. A randomized, double-blind, placebo-Controlled trial. Am J Psychiatry 2015 Jun; ;172(6):561-9.

CONCLUSIONES • Se necesitan estudios adicionales para determinar estrategias farmacológicas seguras y eficaces para la depresión resistente, • Los antipsicóticos atípicos son los que tienen mejor evidencia, el modafinilo, el armodafinilo y los estimulantes aparecen como estrategias de potenciación eficaces y bien toleradas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Arnold Lesley M., Clauw Daniel J., McCarberg Bill H.: Improving the recognition and diagnosis of fibromyalgia. Mayo. Clin. Proc., 2011 May; 86(5): 457-464. 2. Yunus M.B.: Editorial review: An update on central sensitivity syndromes and the issues of nosology and psychobiology. Curr. Rheumatol. Rev., 2015; 11(2): 70-85. 3. Clauw D.J.: Pharmacotherapy for patients with fibromyalgia. J. Clin. Psychiatry, 2008; 69 (suppl. 2): 25-29. 4.  Häuser W., Walitt B., Fitzcharles Mary-Ann, Sommer C.: Review of pharmacological therapies in fibromyalgia syndrome. Arthritis Res. Ther., 2014; 16(1): 201. 5.  Crofford et al.: Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: results of a randomized, double-blind placebo-controlled trial. Arthritis Rheum., 2005; 52: 1264-73. 6. Crofford et al.: Fibromyalgia relapse evaluation and efficacy for durability of meaningful relief (FREEDOM): 6 month, double-blind, placebo controlled trial with pregabalin. Pain, 2008; 136: 419-31. 7. Uceyler N. et al.: Anticonvulsivants for fibromyalgia. Cochrane Database Syst. Rev., 2013; 10. 8. Arnold L. M., Goldenberg D.L., Stanford S.B., Lalonde J.K., Sandhu H.S., Keck P.E. Jr, Welge J.A., Bishop F., Stanford K.E., Hess E.V., Hudson J.I.: Gabapentin in the treatment

54 | Capítulo 3

of fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arthritis Rheum. 2007 Apr; 56(4): 1336-44. 9. Knochel C. et al.: Treatment-resistant late-life depression: challenges and perspective. Curr. Neuropharmacol., 2015; 13(5): 577-91. 10. The Canadian Coalition for Senior’s Mental Health (CCSMH) guideline, 2006. 11. Kung H., Hoyert D., Xu J., et al.: Deaths: final data for 2005. Natl Vital Stat Rep., 2008; 56(10): 1-120. 12.  Thase M.E., Rush A.J.: When at first you don‘t succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J. Clin. Psychiatry, 1997; 58 (suppl. 13): 23-29. 13.  Small G.W., MD.: Pharmacotherapy and other treatments for elderly patients with depression. 14. Lenze y col.: Dialogues. Cl. Neuroscience, 2008. 15. Nelson J.C., Delucchi K., Schneider L.S.: Efficacy of second generation antidepressants in late-life depression: a meta-analysis of the evidence. Am. J. Geriatr. Psychiatry., 2008 Jul; 16(7): 558-67. 16. Wiles N., Thomas L., Abel A. et al.; Lancet, 2013; 381(9864): 375-384. 17. Zhou X., Ravindran A.V. et al.: Comparative efficacy, acceptability and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression: systematic review and network meta-analysis. J. Clin. Psychiatry., 2015 Apr; 76(4): 487-98. 18. Sheffrin M., Driscoll H.C., Lenze E.J. et al.: Pilot study of augmentation with aripiprazole for incomplete response in late-life depression: getting to remission. J. Clin. Psychiatry, 2009; 70(2): 208-213. 19. Lenze E.J. et al.: Efficacy, safety and tolerability of augmentation pharmacotherapy with aripiprazole for treatment-resistant depression in late-life: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2015 Dec 12; 386 (10011): 2404-12. 20. Steffens D.C., Nelson J.C.: Efficacy and safety of adjunctive aripiprazole in major depressive disorder in older patients: a pooled subpopulation analysis. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2011 Jun; 26(6): 564-72. 21. Katila H. et al.: Randomized, double-blind study of the efficacy and tolerability of extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in elderly patients with major depressive disorder. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2013 Aug; 21(8): 769-84. 22. Alexopoulos G.S. et al.: Placebo-controlled study of relapse prevention with risperidone augmentation in older patients with resistant depression. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2008 Jan; 16(1): 21-30. 23. Padala P.R., Burke W.J., Bhatia S.C.: Modafinil therapy for apathy in an elderly patient. Ann. Pharmacother., 2007 Feb; 41(2): 346-9. 24. Camargos E.F., Quintas J.L.: Apathy syndrome treated successfully with modafinil. BMJ Case Rep., 2011 Nov; 15. 25. Frakey L.L. et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of modafinil for the

Capítulo 3 | 55

treatment of apathy in individuals with mild-to-moderate Alzheimer's disease. J. Clin. Psychiatry, 2012 Jun; 73(6): 796-801. 26.  Darwis M. et al.: Evaluation of potencial pharmacokinetic drug interaction between armodafinil and risperidone in healthy adults. Clin. Drug Investig., 2015 Nov; 35(11): 725-33. 27. Goss A.J. et al.: Modafinil augmentation therapy in unipolar and bipolar depression: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Psychiatry, 2013; 74(11): 1107-1107. 28. Judd L.L., Schettler P.J., Akiskal H.S. et al.: Residual symptom recovery from mayor affective episodes in bipolar disorders and rapid episode, relapse/recurrence. Arch. Gen. Psychiatry, 2008; 65 (4): 386-394. 29. Corp S.A., Gitlin M.J., Altshuler L.L.: A review of the use of stimulants and stimulant alternatives in treating bipolar depression and major depressive disorder. J. Clin. Psychiatry, 2014 Sep; 75(9): 1010-8. 30. Calabrese J.C. et al.: Efficacy and safety of adjunctive armodafinil in adults with major depressive episodes associated with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial. J. Clin. Psychiatry, 2014 Oct; 75(10): 1054-61. 31. Bauer M. et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjunctive armodafinil (150 mg/d) in bipolar I depression: safety and primary efficacy findings. 167th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, 2014 May 3–7; New York, NY. 32. Frye M.A., Ketter T.A., Yang R.: Efficacy and safety of armodafinil as an adjunctive therapy for the treatment of major depressive episodes associated with bipolar I disorder. 10th International Conference on Bipolar Disorders, 2013 Jun 13-16; Miami Beach, FL. 33. Ketter T.A.: Adjunctive armodafinil for major depressive episodes associated with bipolar I disorder. J. Affect. Disord., 2015 Aug 1; 181:87. 34. Frye M.A.: Randomized, placebo-controlled, adjunctive study of armodafinilfor bipolar I depression: implications of novel drug design and heterogeneity of concurrent bipolar maintenance treatments. Int. J. Bipolar Disord., 2015 Dec; 3(1): 34. 35. Ketter T.A., Amchin J., Frye M.A., Gross N.: Long-term safety and efficacy of armodafinil in bipolar depression: A 6-month open-label extension study. J. Affect. Disord., 2016 Feb 27; 197: 51-57. 36. Plante D.T.: Hypersomnia in mood disorders: a rapidly changing landscape. Curr. Sleep Med. Rep., 2015 Jun; 1(2): 122-130. 37. Kaplan K.A., Harvey A.G.: Hypersomnia across mood disorders: a review and synthesis. Sleep Med. Rev., 2009 Aug; 13(4): 275-85. 38. Adida M. et al.: Effectiveness of methylphenidate as augmentation therapy after failure of adjunctive neuromodulation for patients with treatment-refractory bipolar depression: a case report. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 2014 Apr 2; 10: 559-62. 39.  Lavretsky H. et al.: Citalopram, methylphenidate, or their combination in geriatric depression. A randomized, double-blind, placebo- Controlled trial. Am. J. Psychiatry, 2015 Jun; 172(6): 561-9.

56 | Capítulo 3

40. Lavretsky H. et al Methylphenidate-enhanced antidepressant response to citalopram in the elderly: a double-blind, placebo-controlled pilot trial. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2006 Feb; 14(2): 181-5. 41. Trivedi M.H. et al.: A randomized controlled trial of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate as augmentation therapy in adults with residual symptoms of major depressive disorder after treatment with escitalopram. J. Clin. Psychiatry, 2013 Aug; 74(8): 802-9.

Capítulo 3 | 57

c3.

Cuestiones de la práctica psiquiátrica: casos clínicos interactivos Dra. Myriam Monczor

Paciente M., de 78 años, consultó en 2002 y estuvo en tratamiento continuo a lo largo de estos años. Llega con diagnóstico de trastorno bipolar, cursando una depresión de 15 años de evolución con breves períodos de eutimia. Medicada con litio y fluoxetina. Presentaba un cuadro severo con ánimo deprimido, tristeza, anergia, hipersomnia y aumento de peso. Refiere su esposo que por breves períodos M. se presenta intensamente ansiosa, irritable e insomne, episodios que no se repetían desde hacía aproximadamente 6 meses. Antecedente de depresión a los 42 años. No presenta antecedentes familiares de trastornos del ánimo. Diagnostico un Trastorno Bipolar II a predominio depresivo con episodios mixtos.

58 | Capítulo 3

Las características clínicas de la depresión bipolar, se pueden definir en relación a las diferencias con la depresión unipolar, dependiendo del tipo de polaridad predominante, y por la edad de comienzo. La depresión bipolar se diferencia de la unipolar por presentar en pacientes con trastorno bipolar I (TB I): más delirios y enlentecimiento psicomotriz, mayor disfuncionalidad, más síntomas mixtos, mayor número de episodios y más cortos, e historia de switch con antidepresivos. En TB II: presencia de síntomas mixtos e historia de switch con antidepresivos. (1) El 60 % de los pacientes bipolares presenta polaridad depresiva, sobre todo los pacientes con TB II. Los pacientes con polaridad predominante depresiva tienen más inicio depresivo y patrón estacional, más intentos de suicidio, mejor respuesta a largo plazo a la lamotrigina y uso más frecuente de antidepresivos. Tiene predominancia maníaca el 40% de los pacientes bipolares, sobre todo pacientes con TB I, con más frecuente inicio maníaco e inicio precoz, y asociado muchas veces a trastornos por uso de sustancias psicoactivas; tienen mejor respuesta a largo plazo a los antipsicóticos atípicos. (2) El trastorno bipolar de comienzo temprano se diferencia del de comienzo tardío en que presenta más ciclado rápido, menos intentos de suicidio y más historia familiar de trastorno afectivo, mientras que el de comienzo tardío tiene menos severidad sintomática, más síntomas maníacos y psicóticos, similares síntomas depresivos al de comienzo temprano, mejor respuesta a la monoterapia y a los antidepresivos, y respuesta más rápida y favorable al tratamiento. (3) Suspendí litio y le indiqué lamotrigina hasta 200 mg/día, continuar con fluoxetina 30 mg/día, y agregué bupropión hasta 300 mg/día. El litio es eficaz en el tratamiento de la depresión bipolar, pero su eficacia es menor que en manía y profilaxis de la ciclación, lo que se confirmó en los estudios de Calabrese y de Borden -ambos de 2003- de litio versus lamotrigina en la prevención de la depresión bipolar. En el estudio de Calabrese se administró lamotrigina, litio o placebo por 18 meses a pacientes bipolares I con episodio depresivo reciente. La lamotrigina fue más eficaz en la prevención de la depresión, mientras que el litio en la prevención de la manía. En el estudio de Bowden se realizó igual comparación en pacientes bipolares I con episodio hipomaníaco o maníaco reciente con resultados similares. (4, 5)

Capítulo 3 | 59

Hay pocos estudios con lamotrigina en población de adultos mayores. En un análisis secundario de los datos del estudio de Calabrese se observó un subgrupo de 98 pacientes de 55 a 82 años medicados 34 de ellos con litio (dosis media 736 mg/día) y 33 con lamotrigina (dosis media 243 mg/día), y la eficacia fue similar a la producida en más jóvenes. En este estudio los efectos secundarios más frecuentes de la lamotrigina fueron dorsalgia y cefalea, y los del litio dispraxia, temblor, xerostomía, cefalea, infecciones, amnesia, vértigo, diarrea, náuseas y fatiga. No hubo diferencia en la incidencia de rash, y las discontinuaciones por efectos secundarios fueron mayores con litio. (6) En un estudio multicéntrico, abierto, con pacientes con TB I y II de potenciación con lamotrigina 150 mg/d en mayores de 60 años, se utilizaron escalas de depresión, de funcionalidad, de discapacidad (MADRS, HAM, CGIBP y WHO-Disability Assessment Schedule II (WHO-DAS II) y la UKU para efectos secundarios. Se observó mejoría en todas las escalas. Los efectos adversos más frecuentes fueron: menor duración del sueño, aumento de actividad onírica, somnolencia, pérdida de peso, poliuria-polidipsia y disminución del deseo sexual. Las conclusiones fueron que en adultos mayores bipolares la lamotrigina mejora el ánimo y el estado funcional y los efectos adversos son moderados. (7) No hay estudios en adultos mayores sobre la utilización de antidepresivos en la depresión bipolar. Nos regimos por los estudios en jóvenes y la clínica. Vemos en el cuadro 1 la guía de la Task Force para la utilización de antidepresivos en la depresión bipolar. El ánimo de M. mejora y permanece estable. En la evolución presenta un deterioro cognitivo evidente: trastorno de la memoria anterógrada, dificultad para expresarse y disfunción ejecutiva confirmados por testeo neuropsicológico. Presenta, además, enlentecimiento psicomotriz evidente. La disminución de la atención, de la velocidad de procesamiento, de la memoria episódica, de la memoria verbal, de la visuoconstrucción y de la función ejecutiva, están habitualmente asociadas al trastorno bipolar en gerontes. En un seguimiento a 3 años de un grupo de 33 pacientes bipolares I y II, de edad media de 70 años, se observó un mayor y más rápido deterioro cognitivo medido con la Dementia Rating Scale en pacientes bipolares con relación a los controles. (8, 9, 10, 11)

60 | Capítulo 3

CUADRO 1. RECOMENDACIONES DE LA SOCIEDAD INTERNACIONAL DE TRASTORNOS BIPOLARES PARA LA UTILIZACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS EN EL TB TRATAMIENTO AGUDO

1. La asociación de ATD puede ser usada para depresión



bipolar I o II cuando hay antecedente de respuesta positiva.



2. La asociación de antidepresivos debe ser evitada para un



episodio depresivo agudo con presencia de síntomas



maníacos, agitación o ciclado rápido.

TRATAMIENTO DE

3. La asociación de ATD puede ser considerada si

MANTENIMIENTO

hay una recaída luego de la suspensión del ATD.

MONOTERAPIA

4. La monoterapia con ATD debe ser evitada en BP I.



5. La monoterapia con ATD en bipolares I y II debe



ser evitada si hay síntomas del polo maníaco

presentes SWITCH A MANÍA,

6. Pacientes bipolares que comienzan ATD deben ser seguidos

HIPOMANÍA O ESTADO

frecuentemente para detectar signos de manía o hipomanía

MIXTO Y CICLADO

o agitación; en esos casos se debe discontinuar.

RÁPIDO

7. El uso de ATD debe ser evitado si hay historia de manía,



hipomanía o episodio mixto durante el tratamiento con ATD.

8. Los ATD deben ser evitados en pacientes con alta

inestabilidad del ánimo o historia de ciclado rápido. 

EN ESTADOS MIXTOS

9. ATD deben ser evitados durante episodios



maníacos y depresivos mixtos.



10. ATD deben ser evitados en pacientes con estados



mixtos predominantes.

11. ATD ya prescriptos deben ser discontinuados en pacientes

que están actualmente cursando cuadros mixtos.

CLASE DE DROGAS

12. La asociación con duales o tri o tetracíclicos debe ser



considerada solo después de la prueba con otros ATD y



deben ser monitoreados de cerca.

Task Force, Am. J. Psychiatry, Nov. 2013

Cuando se comparó la evolución cognitiva a lo largo de 2 años de pacientes mayores de 50 años con TB y controles, se observó déficit en recuerdo diferido, velocidad de procesamiento, función ejecutiva, lenguaje y habilidad visuomotora en pacientes con TB. (12)

Capítulo 3 | 61

El correlato en neuroimágenes funcionales es la hiperfunción de la amígdala, caudado y girus parahipocampal, e hipofunción de la corteza prefrontal, aún en períodos de eutimia. La corteza prefrontal no llega a regular al sistema límbico que está hiperactivado. (13) Los mecanismos biológicos que dan cuenta de la disfunción cognitiva son: la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, y la inflamación anormal. O sea, que la disfunción cognitiva es resultado de procesos neuroprogresivos no degenerativos que incluyen aspectos del neurodesarrollo, sumados a la comorbilidad médica, al estilo de vida y a los efectos del envejecimiento. (14) Vemos en el cuadro 2 las vías relacionadas con la neurodegeneración en el TB. (15) CUADRO 2. VÍAS NEUROBIOLÓGICAS EN TB : (A) SISTEMA DOPAMINÉRGICO, (B) ESTRÉS OXIDATIVO, (C) NEUROINFLAMACIÓN Y (D) SISTEMA GLUTAMATÉRGICO C

Dopamine

A

TNF receptor

Fe2+ MAO

6-OHDA

p-quinone

B

Active JNK

CIII CII

SOD

Fe3+

O2

DNA/FINA BNOdG

Lipid 4-HNE

Ca2+

CAMKIV

Ca2+

O2+ ONOO

Cytochrome C

Oxidative damage

NMDA

NO

Caspase 8 Bld Bax

CI

OH+

Ca2+ Ca2+

D

Ca2+

NOS

CIV

Fe2+

Ca2+

CAP

O2

DOPAC+ H2O2

Glutamate IL-6 receptor

Nitrosative damage

APOSTOSIS

Protein carbonilation Lys, Arg. Pro, Thr residues

DNA/FINA BNOdG

Lipid 4-HNE

Protein tyrosine nitration

Apoptosis

Cell membrana damage

Aggregation

Proteasome Apoptosis

Cell membrana damage

Aggregation

NEURODEGENERACIÓN

Modificado de Berk y col., Neurosci. Biobehav. Rev., 2011

62 | Capítulo 3

Los mecanismos neurobiológicos que se van describiendo, tienen implicancias potenciales para el tratamiento, y son importantes en la consideración de nuevos targets terapéuticos. Los estabilizantes del ánimo tradicionales: litio, divalproato, carbamazepina y lamotrigina, tienen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. (16) El litio protege a las mitocondrias del estrés oxidativo e incrementa la producción de BDNF, mientras que la lamotrigina modula los niveles de glutamato. Los antipsicóticos típicos y atípicos reducen el estrés oxidativo indirectamente a través del bloqueo dopaminérgico, y los atípicos además directamente por reducir el calcio intracelular y el factor de necrosis tumoral (FNT). Similar al litio y el divalproato, la quetiapina mostró incrementar el BDNF. (17) Estas vías dan cuenta de la posibilidad de eficacia de agentes antiinflamatorios o antioxidantes, incluyendo nuevos psicofármacos o medicamentos no psiquiátricos como la aspirina o las estatinas, o suplementos nutricionales como ácidos grasos omega-3, o incrementar el consumo de pescado, frutas, vegetales o aceite de oliva. (17) Según Vieta y colaboradores, las intervenciones con potencial efecto positivo para la prevención del aumento de carga alostática y de deterioro cognitivo en el TB son la remediación cognitiva, la dieta saludable, los omega-3, los antioxidantes, la N-acetil-cisteína, el sueño adecuado, el ejercicio físico, el tratamiento riguroso de las comorbilidades, los estabilizantes del ánimo a largo plazo, la psicoeducación, medicar con sólo lo imprescindible, tratar con rigor los síntomas subsindrómicos y evitar el uso de sustancias. (18) La paciente continúa mejor con lamotrigina 200 mg/día, fluoxetina 30 mg/día y bupropión 300 mg/día. Se indica estimulación cognitiva y dispositivos de resocialización: talleres; y la paciente presenta mejoría general. Luego de seis meses comienza a deprimirse. Optimicé la lamotrigina hasta 300 y luego 400 mg/día. La paciente presentaba una leve mejoría, pero continuaba deprimida. Cambié fluoxetina y bupropión por venlafaxina hasta 150 mg/día. La paciente mejoró, y estuvo eutímica un año. En ese momento comienza a estar algo deprimida y decido aumentar la venlafaxina a 300 mg/día; volvió a estabilizarse. Al año siguiente, observo una TSH de 8 ug/ml en un análisis de rutina y derivo la paciente a interconsulta con endocrinología. La medican con levotiroxina 50 hasta 88 ug/d. La paciente mejora anímica y cognitivamente, está más activa en lo cotidiano y en lo social, y comienza nuevas actividades: gimnasia y computación.

Capítulo 3 | 63

Un tiempo después, comienza a sentirse mareada, y le diagnostican hipertensión e hipercolesterolemia, y la medican con enalapril 5 mg/día y atorvastatina 10 mg/día. Al mareo se suma inestabilidad y rigidez de las piernas, y solicito interconsulta con neurología, pensando en un cuadro vascular cerebral. El neurólogo me comunica que por la clínica y las imágenes hiperintensas en RMN se orienta hacia un parkinsonismo vascular. Para determinar la frecuencia de comorbilidad médica en el TB y el impacto de la enfermedad en el curso del trastorno, se estudiaron 1.720 pacientes. Se observó una alta comorbilidad, que estuvo asociada a historia de trastornos por ansiedad, ciclado rápido, intentos de suicidio y cuadros de comienzo brusco. Vemos en el cuadro 3 la incidencia de las diferentes enfermedades comórbidas. (19) La patología tiroidea es frecuente en pacientes con diferentes trastornos psiquiátricos. En un hospital general el 35% (N: 122) tenía disfunción tiroidea. (20) En adultos mayores bipolares que reciben lamotrigina se identificó un 60% de comorbilidad: vascular, músculo-esquelética, y endócrino-metabólica. La depresión severa, la comorbilidad y el déficit cognitivo están fuertemente relacionados con la discapacidad asociada al trastorno. (21) Hay varios estudios que muestran el impacto de lo vascular en el ánimo. En un estudio con seguimiento a 12 años (1995 a 2007) de 19 patologías crónicas asociadas al TB, se observó una alta incidencia de enfermedad cardio y cerebrovascular, y factores de riesgo vascular, enfermedad hepática, SIDA, hemiplejía, úlcera gástrica y demencia. (22) Resultados similares se encontraron en otros estudios, incluyendo un aumento del doble del riesgo de padecer accidente cerebrovascular. (23, 24, 25, 26, 27) En la misma línea, Subramaniam y colaboradores estudiaron la edad de comienzo del TB y lo relacionaron con la patología vascular. Encontraron dos picos de comienzo del trastorno: uno a la edad habitual -los 20 años- y otro a los 60 años al igual que un pico de comienzo de manía. La conclusión fue que lo vascular es un factor fundamental en el desencadenamiento del trastorno después de los 60 años. (28) Un estudio que implicó a un número importante de pacientes comparó la incidencia de la enfermedad cardiovascular en pacientes con TB I (n = 1.047), TB II (n = 392), depresión mayor (n = 4.396), o controles (n = 26.266) a 3 años. Completaron escalas Wave 1 (2001-2002) y Wave 2 (2004-2005) del National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). Las escalas Wave 1 y Wave 2 NESARC evalúan la presencia de 11 enfermedades en el año anterior a la evaluación: artritis, hipertensión, gastritis, úlcera de

64 | Capítulo 3

estómago, cirrosis hepática, otras enfermedades hepáticas, angina de pecho, arterioesclerosis, infarto, taquicardia y otras enfermedades cardíacas. Las personas que tenían historia de enfermedad cardiovascular en el Wave 1 eran excluidas del análisis de datos. El 6,30% de los participantes con TB I y el 5,74% de los participantes con TB II reportaron presencia de enfermedad cardiovascular. (29)

CUADRO 3. ENFERMEDAD MÉDICA COMÓRBIDA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

Enfermedad médica %

N: 1.720, mayores de 18 años 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

ASMA

DIABETES TIPO 1

Grupo de diagnóstico

Forty y col., BMJ, 2014

DISLIPEMIA

EPILEPSIA

ÚLCERA GÁSTRICA

Trastorno bipolar

HIPERTENSIÓN

ENF. RENAL

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Depresión unipolar

ARTRITIS

ENF. TIROIDEA

Controles

Capítulo 3 | 65

Hay varios estudios de predicción del riesgo cardiovascular. En uno de los estudios se confeccionaron modelos de predicción de riesgo cardiovascular para personas con psicosis o TB (PRIMROSE) teniendo en cuenta las variables convencionales de riesgo vascular y otras. Se tomó como predictores la edad, el género, el peso, la altura, la presión arterial sistólica, la diabetes, el tabaquismo, el índice de masa corporal (BMI), el perfil lipídico, el aislamiento social, el diagnóstico de psicosis o trastorno bipolar, la indicación de antidepresivos y antipsicóticos, y reportes de abuso de alcohol. Se concluyó en que los modelos de predicción de riesgo cardiovascular PRIMROSE BMI y lípidos son más eficaces que los modelos que incluyen sólo factores de riesgo cardiovascular. (30) Hay aumento de mortalidad de los pacientes bipolares con respecto a la población general. Las causas vasculares: cardio y cerebrovasculares son las más prevalentes, presentándose en personas más jóvenes y con un riesgo mayor del doble con respecto a los controles. (31, 32) Los factores implicados en la comorbilidad son: conductas de descuido, síndrome metabólico, uso de sustancias, factores genéticos y epigenéticos, aumento de carga alostática, factor inflamatorio y adversidad en la infancia. La carga alostática es un concepto que da cuenta de la desregulación biológica del cuerpo como resultado de los intentos para adaptarse a las demandas de la vida. Los marcadores de carga alostática son: la excreción urinaria de cortisol de 12 horas nocturnas, la excreción urinaria de norepinefrina de 12 horas nocturnas, la excreción urinaria de epinefrina de 12 horas nocturnas, el nivel plasmático de DHEA, la presión arterial sistólica y diastólica, la obesidad, la HDL plasmática, la relación colesterol total/HDL y la hemoglobina glicosilada en sangre. (33) Vieta y colaboradores estudiaron la importancia de la carga alostática en el TB. (Cuadro 4). (18) En relación con la carga alostática y las teorías inflamatorias de los trastornos del ánimo, se estudió el daño de la barrera hematoencefálica (BHE) en el TB como uno de los factores que asocia la inflamación con los trastornos somáticos y cerebrales. El aumento de permeabilidad de la BHE a través de las células endoteliales y la membrana basal, puede incrementar la migración de moléculas inflamatorias hacia el cerebro. La activación de células de la microglía y un incremento del estrés oxidativo aumentaría los procesos neuroinflamatorios e induciría daño en la mielina: directamente por oxidación de lípidos y proteínas o indirectamente vía la disfunción de los oligodendrocitos. (34) Las adversidades en la infancia juegan un rol importante como generadores de enfermedad somática en el TB. A 900 sujetos con TB se les tomó cuestionarios acerca de abuso verbal, físico o sexual en la infancia, o tras-

66 | Capítulo 3

tornos del ánimo o suicidio de los padres. El puntaje de adversidad en la infancia se relacionó con 30 enfermedades: alergia, asma, hipo e hipertensión, artritis, irregularidades menstruales, hipotiroidismo, migraña, enfermedades hepáticas, enfermedades cardíacas y otras. Las enfermedades alérgicas, autoinmunes, tiroideas y vasculares fueron las más frecuentes. Cuando se correlacionó adversidades en la infancia con factores de mal pronóstico en el curso del TB: historia de abuso en la infancia, comienzo temprano, haber tenido 20 o más episodios, ciclado rápido, comorbilidad con ansiedad o abuso de sustancias se observó que, a mayor número de adversidades y mayor número de factores de mal pronóstico, mayor enfermedad médica comórbida. (35)

CUADRO 4. IMPLICANCIAS CLÍNICAS DE LA CARGA ALOSTÁTICA EN TB

EPISODIOS DEL ÁNIMO

RADICALES LIBRES

NEUROTRANSMISORES

ESTEROIDES CATECOLAMINAS DHEA, GH, TSH NEUROTRANSMISORES CITOKINAS

SISTEMA INMUNOINFLAMATORIO

FACTORES NEUROTRÓFICOS: ↓BDNF ↑SN-3 ↑GDNF

↓↓SINAPSIS DENDRÍTICA NEUROGÉNESIS ATROFIA DEL HIPOCAMPO HIPOTROFIA PREFRONTAL

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

DAÑO EN ADN

PATOLOGÍAS COMÓRBIDAS

Vieta y col., European Psychiatry, 2013

DETERIORO COGNITIVO

CARGA ALOSTÁTICA

ESTRÉS OXIDATIVO

Capítulo 3 | 67

La paciente tenía períodos de eutimia y episodios breves de depresión subsindrómica o sindrómica. La funcionalidad general y cognitiva se modificaba de acuerdo con el ánimo, aunque era constante. Cada vez que intentaba bajarle la venlafaxina pensando en suspenderla, la paciente se deprimía. Decidí agregarle aripiprazol 2,5 mg/d. La paciente se encuentra más estable en este período, desde hace 1 año.

BIBLIOGRAFÍA 1. Leonpacher A.K., Liebers D., Pirooznia M. y col.: Distinguishing bipolar from unipolar depression: the importance of clinical symptoms and illness features. Psychological Medicine, 2015 Aug; 45(11): 2437-46. 2.  Vieta E., Grande I.: Depresión Bipolar. Las 100 preguntas más relevantes. Ed. Content Medicine, 2013. 3. Oostervink F., Boomsma M.M., Nolen W.A.; EMBLEM Advisory Board: Bipolar disorder in the elderly: different effects of age and of age of onset. J. Affect. Disord., 2009 Aug; 116(3): 176-83. 4.  Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G. et al.: A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch. Gen. Psychiatry, 2003 Apr; 60(4):.392-400. 5.  Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G. et al.: A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J. Clin. Psychiatry, 2003 Sep; 64(9): 1013-249. 6. Sajatovic M., Gyulai L., Calabrese J.R., Thompson T.R., Wilson B.G., White R., Evoniuk G.: Maintenance treatment outcomes in older patients with bipolar I disorder. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2005; 13(4): 305-11. 7. Sajatovic M., Gildengers A., Al Jurdi R.K. y col.: Multisite, open-label, prospective trial of lamotrigine for geriatric bipolar depression: a preliminary report.; Bipolar Disord, 2011 May; 13(3): 294-302. 8. Delaloye C., Moy G., Baudois S. y col.: Cognitive features in euthymic bipolar patients in old age. Bipolar Disord., 2009 Nov; 11(7): 735-43. 9.  Brooks J.O. , Rosen A.C., Hoblyn J.C. y col.: Resting prefrontal hypometabolism and paralimbic hypermetabolism related to verbal recall deficits in euthymic older adults with bipolar disorder. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2009 Dec; 17(12): 1022-9. 10. Gildengers A.G., Mulsant B.H., Begley A. y col.: The longitudinal course of cognition in older adults with bipolar disorder. Bipolar Disord., 2009 Nov; 11(7): 744-52. 11. Schouws S.N., Comijs H.C., Stek M.L. y col.: Cognitive impairment in early and late bipolar disorder. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2009 Jun; 17(6): 508-15.

68 | Capítulo 3

12. Gildengers A.G., Chisholm D., Butters M.A. y col.: Two-year course of cognitive function and instrumental activities of daily living in older adults with bipolar disorder: evidence for neuroprogression? Psychol. Med., 2013 Apr; 43(4): 801-11. 13. Brooks J.O., Hoblyn J.C., Woodard S.A. y col.: Corticolimbic metabolic dysregulation in euthymic older adults with bipolar disorder. J. Psychiatr. Res., 2009 Feb; 43(5): 497-502. 14. Sajatovic M., Forester B.P., Gildengers A. y col.: Aging changes and medical complexity in late-life bipolar disorder: emerging research findings that may help advance care. Neuropsychiatry (London), 2013 Dec 1; 3(6): 621-633. 15. Berk M., Kapczinski F., Andreazza A.C. y col.: Pathways underlying neuroprogression in bipolar disorder: focus on inflammation, oxidative stress and neurotrophic factors. Neuroscience Biobehav. Rev., 2011 Jan; 35(3): 804-17. 16.  Gawryluk J.W., Wang J.F., Andreazza A.C. y col.: Prefrontal cortex glutathione S-transferase levels in patients with bipolar disorder, major depression and schizophrenia. Int. J. Neuropsychopharmacology, 2011 Sep; 14(8): 1069-74. 17. K  im H. K., Andreazza A. C.: The relationship between oxidative stress and post-translational modification of the dopamine transporter in bipolar disorder. Expert Rev. Neurother., 2012 Jul; 12(7): 849-59. 18. Vieta E., Popovic D., Rosa A.R. y col.: The clinical implications of cognitive impairment and allostatic load in bipolar disorder. Eur. Psychiatry, 2013 Jan; 28(1): 21-9. 19. Forty L., Ulanova A., Jones L. y col.: Comorbid medical illness in bipolar disorder. The British Journal of Psychiatry, 2014; 205: 465-472. 20. Radhakrishnan R., Calvin S., Singh J.K. y col.: Thyroid dysfunction in major psychiatric disorders in a hospital based sample. Indian J. Med. Res., 2013 Dec; 138(6): 888-93. 21. Gildengers A., Tatsuoka C., Bialko C. y col.: Correlates of disability in depressed older adults with bipolar disorder. Cut Edge Psychiatry Pract., 2013; (1): 332-338. 22. Laursen T.M., Munk-Olsen T., Gasse C. y col.: Chronic somatic comorbidity and excess mortality due to natural causes in persons with schizophrenia or bipolar affective disorder. PLoS One, 2011; 6(9): e24597. 23. Kilbourne A.M., Cornelius J.R., Han X. y col.: Burden of general medical conditions among individuals with bipolar disorder. Bipolar Disord., 2004 Oct; 6(5): 368-73. 24. Goldstein B.I., Fagiolini A., Houck P. y col.: Cardiovascular disease and hypertension among adults with bipolar I disorder in the United States. Bipolar Disord., 2009 Sep; 11(6): 657-62. 25. Gildengers A.G., Whyte E.M., Drayer R.A. y col.: Medical burden in late-life bipolar and major depressive disorders. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2008 Mar; 16(3): 194-200. 26. Wu H.C., Chou F.H., Tsai K.Y. y col.: The incidence and relative risk of stroke among patients with bipolar disorder: a seven-year follow-up study. PLoS One, 2013 Aug 30; 8(8): e73037.

Capítulo 3 | 69

27. Lala S.V., Sajatovic M.: Medical and psychiatric comorbidities among elderly individuals with bipolar disorder: a literature review. J. Geriatr. Psychiatry Neurol., 2012 Mar; 25(1): 20-5. 28. Subramaniam H., Dennis M.S., Byrne E.J.: The role of vascular risk factors in late onset bipolar disorder. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2007 Aug; 22(8): 733-7. 29.  Goldstein B., Schaffer A., Wang S. y col.: Excessive and premature new-onset cardiovascular disease among adults with bipolar disorder in the US NESARC cohort. J Clin. Psychiatry, 2015 Feb; 76(2): 163-9. 30. Osborn D.P., Hardoon S., Omar R.Z., y col.: Cardiovascular risk prediction models for people with severe mental illness: results from the prediction and management of cardiovascular risk in people with severe mental illnesses (PRIMROSE) research program. JAMA Psychiatry, 2015 Feb; 72(2): 143-51. 31. Osby U., Brandt L., Correia N. y col.: Excess mortality in bipolar and unipolar disorder in Sweden. Arch. Gen. Psychiatry, 2001 Sep; 58(9): 844-50. 32. Westman J., Hällgren J., Wahlbeck K. y col.: Cardiovascular mortality in bipolar disorder: a population-based cohort study in Sweden. BMJ Open, 2013 Apr 18; 3(4): e002373. 33. McEwen B.S., Gianaros P.J.: Stress and allostasis-induced brain plasticity. Annual Rev. Med., 2011; 62: 431-45. 34. Patel J.P., Frey B.N.: Disruption in the Blood-Brain Barrier: The Missing Link between Brain and Body Inflammation in Bipolar Disorder? Neural Plasticity, Vol. 2015, ID 708.306. 35. Post R., Altshuler L.L., Leverich G.S. y col.: Role of childhood adversity in the development of medical co-morbidities associated with bipolar disorder. J. Affect. Disord., 2013 May; 147(1-3): 288-94. 36. Post R.M., Altshuler L.L., Leverich G.S. y col.: Relationship of clinical course of illness variables to medical comorbidities in 900 adult outpatients with bipolar disorder. Compr. Psychiatry, 2015 Jan; 56: 21-8.

Capítulo 4 | 71

c4.

Sección de Investigación y Rehabilitación de Enfermedades Neurocognitivas -SIREN - Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno” -CEMIC-

Factores de riesgo modificables y la prevención de la evolución de la enfermedad de Alzheimer hacia la demencias Dra. María Verónica Guelar Prof. Dr. Fernando E. Taragano

LAS DEMENCIAS Y LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La demencia es un síndrome clínico caracterizado por trastornos conductuales y cognitivos progresivos que comprometen la “autonomía” de una persona. Las estadísticas demuestran que constituye la principal causa de discapacidad y dependencia en el adulto mayor, y conlleva una morbilidad y una mortalidad muy importantes. (1) Suele ser devastadora para sus cuidadores y familiares. La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia y, si bien presenta una evolución crónica y progresiva, su etiopatogenia es multifactorial y no en todos los casos evoluciona hacia la demencia. El daño neuronal produce pérdida de neuronas y de sinapsis, aunque sus efectos serán diferentes en función de la reserva neuronal y sináptica de cada individuo. A medida que

72 | Capítulo 4

progresa la enfermedad todo se va traduciendo en un progresivo deterioro cognitivo, que inicialmente será mínimo -deterioro cognitivo mínimo- (2, 3), y que evolucionará hasta la pérdida de autonomía de la persona (demencia). Es a través de la intervención durante este estadio predemencia que la progresión hacia la pérdida total de la funcionalidad puede retrasarse tanto que es posible que no se manifieste. La edad del individuo es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. En las últimas décadas la frecuencia de las demencias se ha incrementado como consecuencia de la mayor expectativa de vida alcanzada en la población. En términos generales la prevalencia de la demencia se sitúa en el 2% en el grupo de personas de entre 65 y 69 años, duplicándose este valor cada 5 años y alcanzando de un 10 al 17% en el grupo de 80 a 84 años. (4) Esta tendencia se explica debido a la presencia de un fenómeno global que tiene su correlato en la Argentina, a saber, el envejecimiento poblacional. La República Argentina envejece y la Ciudad Aut. de Buenos Aires es arquetipo de la tendencia. Para el año 2050 estimamos que 1 de cada 5 argentinos tendrá más de 64 años de edad y con algo más de 50 millones de habitantes, nuestra población mayor será de casi 10 millones de personas. (5)

Cortisol nmol/l

CUADRO 1. TOTAL DEL PAÍS. AÑOS 1869 A 2040. CENSOS NACIONALES DE POBLACIÓN

50 40 30 20 10 0

1869 1895 1914 1947 1960 1970 1980 1991 2001 2010 2020 2030 2040 Porcentaje 65 años y más

Porcentaje 0 a 14 años

F. Taragano, a través del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos de la República Argentina [en línea]. Fecha de consulta: 2013. Disponible en: http://www.censo2010.indec.gov.ar

Capítulo 4 | 73

Las razones del aumento en la proporción de mayores respecto de jóvenes son dos: la primera y más importante, la caída en la tasa de fertilidad; la segunda, la prolongación de la vida hasta edades avanzadas. Este último fenómeno puede considerarse un éxito de las políticas de salud pública y del desarrollo socioeconómico, pero también constituye un reto debido a sus implicancias políticas, económicas y socio-sanitarias. El envejecimiento de la población trae aparejado el surgimiento de nuevas enfermedades, muchas de ellas incapacitantes, que generan consecuencias importantes en el entorno social y aumentan el gasto en salud. Es por eso que la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Asociación Internacional de Alzheimer (ADI) han solicitado en un reciente informe a los gobiernos y los responsables políticos que declaren la demencia como una prioridad de salud pública e instauren medidas para enfrentar esa prioridad. (6)

FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES En la enfermedad de Alzheimer la neurodegeneración explica la alteración y progresiva pérdida de la estructura y función celular que lleva a la muerte neuronal. Asimismo, el depósito de β-amiloide en el cerebro parece ser una condición necesaria, aunque no suficiente, para que la enfermedad se exprese. La patología cerebral comienza décadas antes de la aparición de la demencia clínica, lo que podría ser visto como un punto de transición en la acumulación de daño cerebral en el tiempo. Existen factores intervinientes modificables que pueden influir en la tasa de desarrollo de las neuropatologías subyacentes, o bien que pueden contrarrestar de varias maneras los efectos perjudiciales de la patología cerebral sobre la función cognitiva, es decir, que modifican la expresión clínica de la enfermedad. Una serie de estudios observacionales realizados en Europa, Estados Unidos y el Reino Unido han identificado y categorizado los distintos factores intervinientes en la expresión clínica de la enfermedad, siendo un tercio de los casos de demencia atribuibles a factores modificables. La baja escolaridad, la situación socioeconómica y ciertas condiciones que comprometen la salud vascular -tales como, la hipertensión arterial en la edad media, el tabaquismo y la diabetes- son considerados factores de riesgo “modificables” para la demencia en la enfermedad de Alzheimer. Estos factores de riesgo impactan en forma negativa anticipando su expresión clínica, condicionando su evolución y modificando su pronóstico. (7,8) El cerebro y la reserva cognitiva desarrollados en los primeros años de vida, y su consolidación en la mediana edad,

74 | Capítulo 4

pueden amortiguar la expresión de los síntomas de la demencia en presencia de enfermedad neurodegenerativa. A la vez, la cantidad de años de educación formal y una mayor actividad ocupacional pueden elevar el nivel de "reserva intelectual" y por lo tanto ejercer un efecto compensador. Es posible que dos individuos que presentan igual daño histopatológico manifiesten la enfermedad de manera clínicamente diferente o que dos personas con el mismo nivel cognitivo presenten distinta magnitud de cambios histopatológicos. No todos tienen la misma carga de proteína β-amiloide, las mismas sinapsis y la misma reserva de neuronas. En todo esto resulta fundamental el umbral de cada individuo. Es posible que los individuos que presentan cambios histopatológicos característicos de la enfermedad y no presentan cambios cognitivos presenten fenómenos de tipo compensatorios frente a la injuria.

CUADRO 2.

Tiempo en que aparece la preocupación por el deterioro cognitivo. COGNICIÓN NORMAL

UMBRAL DEL DETERIORO COGNITIVO DCL

UMBRAL DE DEMENCIA EMPEORAMIENTO DEMENCIA

Tiempo en el que el funcionamiento diario se deteriora.

Trayectoria de una persona que desarrollará demencia Trayectoria de una persona que morirá sin demencia

Adaptado de Knopman D.S., Petersen R.C. Mayo Clinic Proceedings, 2014.

Capítulo 4 | 75

Numerosos estudios de intervención dieron cuenta de que el tratamiento intensivo de la hipertensión arterial disminuye la incidencia de demencia. (9,10,11,12,13) El conocimiento de estos factores ha contribuido a desarrollar estrategias de fortalecimiento socio-sanitarias territoriales en esos países, retrasando el aspecto crucial de la enfermedad. Estudios de proyección realizados en población europea como el CFAS I-II (14) efectuado en el Reino Unido o el estudio de Qui et al. (15) en Estocolmo, sugieren una reducción en la incidencia de demencia atribuible al tratamiento y mejor control tanto de las enfermedades vasculares cuanto de los factores de riesgo vascular.

PREVENCIÓN El enfoque sobre los factores de riesgo modificables se justifica por su potencial para ser objeto de prevención, es decir, que permita intervenir desde los estadios más tempranos, disminuyendo la carga de la enfermedad. Sobre la base de los estudios mencionados han podido desarrollarse distintas estrategias para mantener un estilo de vida saludable y así reducir el riesgo de desarrollar demencia en el futuro. La regla general es: “lo que resulta bueno para el corazón, es bueno para el cerebro”. El cerebro es considerado hoy órgano blanco de los mismos factores de riesgo vasculares que afectan al corazón (hipercolesterolemia, hipertensión arterial, diabetes), es así como el correcto funcionamiento del cerebro depende de un aparato cardiovascular sano. La hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante, prevalente y modificable que daña las arterias cerebrales. La modificación del estilo de vida, en particular de la dieta, el control del peso, la actividad física y el uso de medicación antihipertensiva resultan fundamentales para su prevención. Estos esfuerzos deben ser sostenidos a lo largo de la vida adulta, ya que los efectos adversos de la hipertensión en la edad media de la vida son evidentes en la vejez. El meta análisis de ensayos de tratamiento de la hipertensión muestra un beneficio sustancial en la reducción de morbilidad y mortalidad cardiovascular. (16) La hipertensión arterial disminuye la integridad vascular de la barrera hematoencefálica, resultando en la extravasación de proteínas en el tejido cerebral. (17) Esto puede conducir a daño celular, reducción de la función neuronal o sináptica y apoptosis. También puede aumentar la acumulación de Aβ insolubles (β-amiloide), que contribuye directamente a la patología de la enfermedad de Alzheimer.

76 | Capítulo 4

El ejercicio físico: datos provenientes de estudios epidemiológicos de cohortes sugieren que la hipoactividad es un factor de riesgo para el comienzo de la demencia y que el ejercicio aeróbico puede reducir el deterioro cognitivo y proteger contra la demencia. (18,19) El ejercicio físico realizado de forma regular -150 minutos a la semana de ejercicio de intensidad moderada según la Organización Mundial de la Salud (OMS) mejora la estructura y funcionamiento de nuestro cerebro a través de diversos mecanismos biológicos como la neurogénesis y la plasticidad cerebral. A la vez, mejora el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo, reduce el daño oxidativo y aumenta la degradación de productos tóxicos como la proteína β-amiloide. Además del mecanismo neuroprotector recién descripto, el ejercicio físico tiene un efecto beneficioso sobre el aparato cardiovascular a través de la disminución de la obesidad, la diabetes y la hipertensión arterial. (20) La dieta mediterránea: diversos estudios sugieren que existe una relación entre los hábitos alimentarios y la función cognitiva y que el estrés oxidativo juega un papel clave en la aparición de enfermedades tanto cardiovasculares cuanto neurodegenerativas. (20) Por otro lado, el papel de la dieta en la obesidad y la diabetes son evidentes, y éstos han sido mencionados como factores de riesgo. El otro factor dietético consistente con la literatura es el uso moderado de alcohol (equivalente a <20 g/día en la mujer y <30 g/día en el hombre), que tiene un efecto protector contra el deterioro cognitivo y la demencia. (21) La dieta mediterránea provee una excelente patente dietética con evidencia para disminuir el riesgo cardiovascular y las demencias. Se compone fundamentalmente de un mayor consumo de frutas, vegetales, legumbres, cereales y pescado y baja en carne roja y pollo. La cognición puede agilizarse mediante la realización de ejercicios mentales. El entrenamiento cognitivo, a través del planteo de nuevos desafíos intelectuales, como el aprendizaje de un idioma, el uso de tecnología informática y la ejecución de ejercicios mentales sencillos realizados en forma rutinaria, logran generar nuevas conexiones entre las neuronas. A esta capacidad de generar nuevas conexiones y aumentar su funcionalidad se la llama “reserva cognitiva”. Si bien la escolaridad es el principal factor generador, sabemos que la reserva no es estática y que se logra preservar a lo largo de la vida a través de la actividad cognitiva. Entonces, una mayor actividad mental puede elevar el nivel de "reserva cognitiva" y, por lo tanto, ejercer un efecto compensador.

Capítulo 4 | 77

Por último, se recomienda llevar una vida socialmente activa. Los seres humanos necesitamos vincularnos con los demás para sobrevivir y prosperar. La sensación de soledad señala que este vínculo se está debilitando o perdiendo. Tener una red social amplia facilita también la generación de reserva cognitiva. Es importante participar de actividades grupales en clubes, centros comunitarios o asociaciones. La detección y tratamiento de la depresión es fundamental, así como su prevención. El manejo de los factores sociales y el entrenamiento cognitivo podría asociarse con la disminución de un 20% de la incidencia de demencia.

CONCLUSIONES El control de los factores de riesgo vascular cumple un papel protagónico en la prevención de las enfermedades cognitivas. Si incentivamos nuestra práctica diaria para obtener un mejor control del riesgo en nuestros pacientes seremos capaces de disminuir sustancialmente la incidencia futura de demencia. Resulta de fundamental importancia continuar investigando los distintos factores de riesgo modificables de la enfermedad, para poder desarrollar otras estrategias de prevención y así lograr un envejecimiento saludable.

BIBLIOGRAFÍA 1. Savva G.M., Brayne C.: Epidemiología y repercusión de la demencia. En: Weiner M.F., Lipton A.M., editores. Manual de Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Madrid, Editorial Panamericana; 2010; pp 17-21. 2. P  etersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Kokmen E.: Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch. Neurol., 1999 Mar; 56(3): 303-8. 3. Petersen R.C., Doody R., Kurz A., Mohs R.C., Morris J.C., Rabins P.V., Ritchie K., Rossor M., Thal L., Winblad B.: Current concepts in mild cognitive impairment. Arch. Neurol., 2001 Dec; 58(12): 1985-92. 4. Förstl H., Maelicke A., Weichel C.: Prólogo a Epidemiología. En: Förstl H., Maelicke A., Weichel C., editores. Demencia, J & C Ediciones Médicas, 2007; pp 2-7. 5. Estimaciones y proyecciones de población. Total país, Serie Análisis Demográfico N° 30. INDEC, Observatorio Demográfico N° 3, CEPAL/CELADE, 2007.

78 | Capítulo 4

6. World Health organization. Dementia: a public health priority. WHO, Geneva, 2012. Available from: http://www.who.int/mental_health/publications/dementia_report_2012 7. Ngandu et al.: A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet, Volume 385, Nº 9.984, 2015 Jun; pp 2255– 2263. 8.  Norton S., Matthews F.E., Barnes D.E., Yaffe K., Brayne C.:. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol., 2014 Nov; 13(8): 788-94. 9. Igase M.L., Kohara K., Miki T.: The Association between Hypertension and Dementia in the Elderly. Int J. Hypertens., 2012. 10. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al.: The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the systolic hypertension in Europe (syst-eur) study. Archives of Internal Medicine, vol. 162, Nº 18, 2002; pp 2046-2052. 11. Tzourio C., Anderson C., Chapman N. et al.: Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Archives of Internal Medicine, vol. 163, Nº 9, 2003; pp 1069-1075. 12. Peters R., Beckett N., Forette F. et al.: Incident dementia and blood pressure lowering in the hypertension in the very elderly trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. The Lancet Neurology, vol. 7, Nº 8, 2008; pp 683-689. 13. Rocca W.A., Petersen R.C., Knopman D.S. et al.: Trends in the incidence and prevalence of Alzheimer's disease, dementia and cognitive impairment in the United States. Alzheimer’s Dement, 2011 Jan; 7(1): 80-93. 14. Matthews et al.: A two decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet, 2013; 382: 1405-12. 15. Qiu C., von Strauss E., Bäckman L., Winblad B., Fratiglioni L.: Twenty year changes in dementia occurrence suggest decreasing incidence in central Stockholm, Sweden. Neurology, 2013; 80(20): 1888-94. 16. M  usini V.M., Tejani A.M., Bassett K., Wright J.M.: Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. Cochrane Database Syst. Rev., 2009; (4): CD000028. 17. Kalaria R.N.: Vascular basis for brain degeneration: faltering controls and risk factors for dementia. Nutr. Rev., 2010; 68 Suppl. 2: S74-87. doi: 10.1111/j.1753-4887.2010. 00352.x.: S74-S87. 18. Barnes D.E., Whitmer R.A., Yaffe K.: Physical activity and dementia: the need forprevention trials. Exercise and Sport Sciences Reviews, 2007; 35(1): 24-29. 19. Ahlskog J.E. et al.: Physical exercise as a preventive or disease-modifying treatmentof dementia and brain aging. Mayo Clinic Proceedings, 2011; 86 (9): 876-884.

Capítulo 4 | 79

20. Valls-Pedret C., et al.: Mediterranean diet and age-related cognitive decline. A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med., 2015; 175(7): 1094-1103. 21. Anstey K.J., Mack H.A., Cherbuin N.: Alcohol consumption as a risk factor for dementia and cognitive decline: meta-analysis of prospective studies. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2009; 17: 542-555.

Capítulo 5 | 81

c5.

Uso de los antipsicóticos atípicos en el trastorno bipolar Dra. Emilia Suárez

Cuando los antipsicóticos atípicos fueron aprobados para la esquizofrenia no fue una sorpresa que, además, estos agentes fueran útiles para tratar los síntomas psicóticos asociados a la manía, ya que las acciones antagonistas D2 predicen eficacia en la psicosis en general. Sin embargo, sí fue sorprendente que estos fármacos fueran eficaces en los síntomas nucleares no psicóticos de la manía y como tratamientos de mantenimiento para prevenir la recurrencia maníaca. Estas acciones son similares a las de los estabilizadores del ánimo como el litio y los anticonvulsivantes, que actúan a través de otros mecanismos muy diferentes. Además, datos más recientes sugieren que al menos algunos AA son efectivos en la depresión bipolar y en la prevención de recurrencias depresivas. Cuadro 1 ¿Por qué mecanismos los AA se comportan como estabilizadores del ánimo?, ¿lo hacen por el mismo que los define como antipsicóticos?, ¿el mecanismo por el que actúan sobre los síntomas de la manía es el mismo por el que actúan sobre la depresión bipolar? La respuesta es que realmente no se sabe. Cuadro 2

82 | Capítulo 5

CUADRO 1. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia. Probada eficacia en manía. Eficaces en los síntomas nucleares no psicóticos de la manía. Eficaces para evitar la recurrencia maníaca. Efectivos en depresión bipolar y en la prevención de recurrencias depresivas..

CUADRO 2. EN GENERAL LA BIPOLARIDAD SE ASOCIA A: Disminución de la neuroplasticidad. Disminución de la resiliencia celular. Anomalías en el sistema de transmisión de señales de múltiples circuitos ( CRH/glucocorticoides, glutamatérgico, gabaérgico, neurotrófico). Task

Podría estar relacionada con su menor potencia dopaminérgica, así como por la disociación rápida del receptor y por su afinidad por receptores 2A serotoninérgicos. La idea más actual es que los circuitos disfuncionales en el trastorno bipolar tienen una actividad asincrónica y caótica, más que una actividad “demasiado alta” en manía o “demasiado baja” en depresión. De acuerdo con esto, los estabilizadores tienen la habilidad de sincronizar los circuitos disfuncionales, aumentando la eficiencia del procesamiento de información en los circuitos sintomáticos y así disminuirían la producción de síntomas ya sean maníacos o depresivos. Si esto fuera así, el antagonismo D2 o las propiedades agonistas parciales de los AA, así como de los convencionales, podrían explicar la disminución de los síntomas psicóticos en manía, pero las propiedades antagonistas 5HT2A de los AA podrían explicar la reducción de los síntomas no psicóticos y de los síntomas depresivos; esto ocurriría vía reducción de la actividad glutamatérgica en neuronas piramidales excesivamente activas mediante antagonismo 5HT2A. Se reducirían entonces los síntomas asociados a la hiperactividad de glutamato, que pueden ser tanto maníacos como depresivos, dependiendo de los circuitos involucrados. Las acciones antiglutamato de los AA están en consonancia con los mecanismos farmacológicos conocidos de los anticonvulsivantes, que tienen eficacia como estabilizadores del ánimo. La combinación de diferentes mecanismos que disminuyen la excesiva actividad glutamatérgica podría explicar los beneficios terapéuticos observados de la combinación de AA con los anticonvulsivantes estabilizadores del ánimo. Cuadros 3, 4, 5.

Capítulo 5 | 83

CUADRO 3. CELULAS GLIALES La Glía (astrocitos) desempeña un rol primordial en: La regulación de las concentraciones de glutamato y del GABA en las sinapsis ( metabolismo y depuración). En la liberación de factores tróficos. En la regulación homeostática del SNC.

CUADRO 4. DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

ALTERACIÓN DE LA ACTIVIDAD GLUTAMATÉRGICA ALTERACIÓN METABÓLICA DEL ACOPLAMIENTO NEURONA-ASTROGLÍA

DISMINUCIÓN EN LA PRODUCCIÓN DE E OXIDATIVA

Abdallah C., Jiang L., Samacona G. et al.: Glutamate metabolism in depressive disorders. Am. J. Psychiatry, 2014 Dec; 171(12): 1320-1327.

CUADRO 5. Las alteraciones en la concentración del glutamato comprometen, entonces: la conectividad e integridad estructural; la muerte celular programada; la proliferación celular; la capacidad adaptativa al medio ambiente. Promoviendo deficiente respuesta a diversos estresores fisiológicos.

84 | Capítulo 5

Numerosos mecanismos de los AA pueden aumentar la disponibilidad de los neurotransmisores serotonina, dopamina y noradrenalina, que se sabe son relevantes en la acción de los ATD en la depresión unipolar. Tales acciones probablemente tengan efecto favorable además sobre la cognición, así como sobre el sueño y sobre procesos de neurogénesis, pero mediante mecanismos neurotróficos diferentes y potencialmente complementarios al del litio o el valproato. Los AA presentan propiedades farmacológicas muy diferentes si se comparan entre sí, con distintas acciones en el trastorno bipolar y diferentes acciones según los pacientes. Todos ellos están aprobados para la EZQ y la mayoría para la manía, pero sólo unos pocos para la depresión bipolar (consideraciones comerciales, falta de suficientes ensayos clínicos, etc.). Por ahora constituyen el grupo de eficacia más amplia en el tratamiento del trastorno bipolar. Cada vez es más común tratar el trastorno bipolar con dos o más agentes y que uno de ellos sea un AA. Cuadro 6

CUADRO 6. DIFERENCIAS Cada AA tiene un perfil diferente de eficacia: RSP, OLZ, QTP. ZPS y ARP han demostrado eficacia en fase maníaca. (Yildiz et al., 2011) ARP, RSP y OLZ han sido eficaces en las recurrencias maníacas. (Baldessarini, 2013) QTP, OLZ y LRS son eficaces en el tratamiento de la DBP. (De Fruyt et al., 2012)

Los AA tienen múltiples mecanismos que dan lugar al incremento de la disponibilidad de 5HT, NA y/o DA, lo que explicaría la eficacia en la depresión bipolar. Las acciones sobre receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT1A indirectamente provocan desinhibición de NA y DA lo que mejora el estado de ánimo y la cognición. El estado de ánimo puede ser mejorado también incrementando NA y 5HT por acción sobre los receptores alfa 2, mediante el aumento de NA por bloqueo del transportador de NA o aumentando la 5HT por acción sobre los receptores 5HT1D o el bloqueo del transportador de 5HT. Las acciones antihistamínicas ayudan a mejorar el insomnio asociado al trastorno bipolar. Cada AA tiene un perfil único de acción ATD, lo que explica porque difieren en su potencial para tratar la fase depresiva y porque diferentes pacientes tienen diferentes respuestas.

Capítulo 5 | 85

Los AA: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol, asenapina, han establecido su eficacia en la fase maníaca del Trastorno Bipolar alguno de ellos, aripiprazol y olanzapina, se han mostrado eficaces en la prevención de las recurrencias maníacas; quetiapina y olanzapina también son eficaces en el tratamiento de la depresión bipolar. Cuadro 7.

CUADRO 7. FDA: TRATAMIENTOS APROBADOS PARA LA DEPRESIÓN BIPOLAR Olanzapina-fluoxetina (2003) Quetiapina (2007) Lurasidona (2013)

El uso de los AA se ha ido imponiendo en el tratamiento de la manía e incluso más allá, en las etapas depresivas. Más de las tres cuartas partes de los pacientes con un primer episodio maníaco se tratan con estas medicaciones y más de la mitad siguen tratamiento de mantenimiento con ellos, después del alta. Además, algunos estudios con pacientes bipolares sugieren que estos fármacos podrían tener ventajas en pacientes refractarios a tratamientos más convencionales. También se ha sugerido que los AA podrían actuar sobre los determinantes moleculares de la plasticidad neuronal, relacionados con la respuesta terapéutica a fármacos empleados en el tratamiento de los trastornos afectivos. En la manía existe evidencia creciente de que el tratamiento combinado con un anticonvulsivante y un AA constituye el tratamiento de elección. En efecto las nuevas guías de la APA apoyan la adición de un AA en la manía moderada a grave para alcanzar de una manera más rápida una respuesta y un mejor control de la agitación y del insomnio. Asimismo, las guías clínicas canadienses también apoyan el uso del valproato, del litio o de los AA en monoterapia o en combinación para el tratamiento agudo de la manía. Amilsuprida Algunos estudios sugieren que este fármaco puede ser efectivo y relativamente seguro en el tratamiento de la manía aguda y como tratamiento de mantenimiento, mostrando reducción en el número de recaídas maníacas y mixtas.

86 | Capítulo 5

Aripiprazol Tiene actividad antimaníaca y en cuadros mixtos por su agonismo sobre autoreceptores dopaminérgicos presinápticos. La tolerancia en general es buena. No demostró tanta efectividad para la prevención de episodios depresivos bipolares. Es especialmente interesante su uso como potenciador en depresión unipolar. En monoterapia no ha demostrado mayor efectividad que el placebo. Clozapina Prototipo de los AA, ha demostrado eficacia en los pacientes bipolares refractarios. Dado los riesgos hematológicos asociados a su uso aún faltan estudios y no es de primera elección. Ha demostrado poseer propiedades típicas de los eutimizantes en distintos estudios abiertos y en observaciones clínicas. Puede estar especialmente indicada en pacientes esquizoafectivos y en cicladores rápidos o en estados mixtos con o sin síntomas psicóticos. De todas maneras, en los pacientes cicladores rápidos parece tener una eficacia algo menor. Se ha demostrado efectiva aún en dosis relativamente bajas (250 mg o menos), siendo leves los efectos secundarios. También mejora el sueño y el descanso y se la usa como medicación coadyuvante en pacientes bipolares resistentes a otros tratamientos convencionales. Olanzapina Ha sido muy estudiada en la manía aguda: comparada con el valproato y con el litio en la mayoría de los estudios fue significativamente positiva. La mejoría coincidió con mayor incidencia en el aumento de peso, apetito y somnolencia. Comparada con haloperidol mostró similar eficacia, pero con menor riesgo de depresión después del episodio maníaco, aunque el halopidol mostró tener un inicio más rápido con respecto al tratamiento del episodio maníaco. Otros ensayos clínicos de OLZ con placebo reclutaron un número razonable de pacientes mixtos y su eficacia resultó similar a la encontrada con los maníacos puros y con mejoría significativa en síntomas depresivos asociados. La OLZ también podía ser efectiva en pacientes bipolares con historia de ciclación rápida y en pacientes resistentes al Li y a los antiepilépticos. La OLZ demostró efectividad en la depresión bipolar y mucho más efectiva asociada a la fluoxetina. En cuanto a la prevención de recaídas en estudios

Capítulo 5 | 87

comparados doble ciego, la OLZ resultó igualmente eficaz comparada con el valproato. Además, existen datos que sugieren que la combinación con FXT puede ser útil a largo plazo también para la sintomatología depresiva, con bajo riesgo de viraje a la manía. Otros estudios mostraron la eficacia del uso de OLZ tanto en monoterapia como en combinación, para la prevención de la psicosis postparto y de episodios afectivos en pacientes bipolares. Tanto la OLZ en combinación con Li o con Valproato puede ser útil para reducir la ideación suicida en pacientes maníacos o mixtos. Respecto del tratamiento de la depresión bipolar se comparó la combinación FXT más OLZ con la lamotrigina y los resultados indicaron que la combinación resultó ser más eficaz en la recuperación de los síntomas tanto depresivos como maníacos, aunque con mayores efectos secundarios -aumento de peso, mayor somnolencia y cambios metabólicos- que la monoterapia con LMT. El mayor problema asociado al tratamiento a largo plazo con OLZ consiste en el aumento de peso y sus secuelas. Quetiapina La combinación de un eutimizante con QTP resultó más efectiva que el uso del eutimizante en monoterapia para el tratamiento de la manía aguda. En otro estudio analizaron la respuesta a la QTP en un grupo heterogéneo de pacientes psicóticos, donde los bipolares presentaron la mejor respuesta. Puede surgir una elección difícil en el tratamiento con QTP a la hora de seleccionar las dosis óptimas y la velocidad de titulación. Los pacientes maníacos pueden requerir dosis mayores en un principio y luego dosis más bajas. En cambio, cuando se emplea como tratamiento coadyuvante de la depresión bipolar las dosis pueden ser mucho menores. Otro estudio de ocho semanas de duración, aleatorio, comparó QTP (300600 mg/d) con placebo en 542 pacientes bipolares I y II, con episodio depresivo mayor. Los autores comprobaron que la QTP mejoraba los síntomas depresivos, la ideación suicida, la ansiedad y la calidad de vida en general. El riesgo de viraje a la manía fue bajo, en ambos grupos. Otros ensayos han confirmado la eficacia de la QTP en monoterapia y en la depresión bipolar, especialmente mejorando los síntomas ansiosos de la depresión bipolar. La actividad antidepresiva de la OLZ y de la QTP puede estar relacionada con el perfil farmacodinámico de estos agentes. Respecto a la prevención de recaídas, la QTP parece ofrecer una eficacia prometedora respecto de episodios depresivos y en la ciclación rápida. En general es bien

88 | Capítulo 5

tolerada, aunque la sedación y el aumento de peso son sus principales fenómenos adversos, a la semana ya es posible observar cierta mejoría y suele mantenerse en el tiempo. Los síntomas más frecuentes han sido: boca seca, sedación, somnolencia y constipación. El tratamiento a largo plazo con ATD en la depresión bipolar no está totalmente claro, la mayoría de las pautas recomiendan discontinuarlos dentro de las 3-6 semanas de remisión. El fundamento de esta recomendación se basa en el hecho de que el tratamiento ATD continuo podría inducir el viraje hacia la manía o hacia la aceleración de los ciclos. En cuanto al tratamiento a largo plazo, en la prevención de recaídas el uso de AA seguiría los criterios del Programa sobre Trastornos Bipolares de Barcelona. En estas pautas, la OLZ ha demostrado su eficacia comparada con placebo. En algunos estudios ha demostrado superioridad al Li en la reducción de episodios recurrentes maníacos y mixtos. Risperidona Algunos estudios previos habían hecho referencia al riesgo de la exacerbación de la manía, presumiblemente debido a algunos efectos ATD. Estudios posteriores han rechazado la relevancia clínica de este fenómeno. En monoterapia distintos trabajos avalan su eficacia antimaníaca. Los mayores inconvenientes de la RSP han sido el riesgo de efectos extrapiramidales y la hiperprolactinemia, que suelen ser dosis dependientes. Otros estudios muestran que en combinación con un eutimizante la efectividad es mayor que utilizando sólo el eutimizante, ya sea en el tratamiento de la manía, en el trastorno esquizoafectivo en fase maníaca, en otros estados hipomaníacos y en estados mixtos. No es tan clara su efectividad en la prevención de episodios depresivos. Ziprasidona Útil en manía aguda, en dosis de 80-160 mg. Asenapina Es un AA de segunda generación, aprobado por la FDA en agosto de 2009 para el tratamiento agudo de la EZQ y de la manía pura o mixta en el TRASTORNO BIPOLAR I. Más tarde aprobada en Europa (junio 2019) para las mismas indicaciones. Presenta alta afinidad por distintos receptores: antagonismo 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6, y 5HT7, adrenérgico alfa 1A, alfa 2ª, alfa 2B y alfa2C y dopaminérgico D3 y D4. También tiene afinidad por los D2 con una desta-

Capítulo 5 | 89

cable afinidad serotoninérgica 5HT2A/D2. A diferencia de la CZP no tiene afinidad apreciable por receptores muscarínicos. La mayor afinidad 5HT2A con relación a la afinidad D2 le brinda su atipicidad. Además, el antagonismo de receptores 5HT2A, que conduce a un aumento de la actividad de dopamina en CPF, explica sus efectos benéficos a nivel de la cognición. Los resultados de estudios preclínicos reflejan un aumento dosis-dependiente de dopamina cortical y del hipocampo además de un incremento de NA y acetilcolina comparable a los observados con CZP y QTP; estos efectos podrían tener incidencia en la mejoría de síntomas depresivos. El antagonismo 5HT6 puede mejorar la cognición y el antagonismo 5HT7 controlar la ansiedad y el estado de ánimo. El antagonismo de receptores α-adrenérgicos también puede contribuir a mejorar síntomas negativos y cognitivos (alfa-2) así como también síntomas positivos (alfa 1). El antagonismo D3 también contribuiría a la mejoría de síntomas cognitivos y negativos. La escasa afinidad por el antagonismo muscarínico reduce efectos anticolinérgicos y los efectos del síndrome metabólico, notable con OLZ y QTP.

CONCLUSIONES • La Asenapina es eficaz en el tratamiento agudo de la EZQ en dosis de 5mg/ cada 12 hs. • La Asenapina es eficaz en el tratamiento de la manía aguda o de los episodios mixtos del TB I en dosis de 5-10mg/cada 12 hs. • La asenapina es eficaz en la prevención a largo plazo de las recaídas de la EZQ y del TB. • Posee un perfil de seguridad razonablemente bueno. • Parece tener un perfil favorable en lo que respecta al aumento de peso, lípidos y glucosa (faltan estudios). • No aumenta significativamente los niveles de prolactina. • Las tasas de SEP son bajas. • Actúa en una semana, pero pueden ser necesarias varias para conseguir un efecto pleno (4-16 semanas), especialmente en la esfera cognitiva. • En general disminuye los síntomas positivos, pero no los elimina. Los pacientes esquizofrénicos disminuyen los síntomas en 1/3 y los pacientes hipomaníacos en ½. • Poca experiencia en niños y adolescentes. • En embarazo: riesgo categoría C (no se descarta riesgo).

90 | Capítulo 5

LURASIDONA Es el último de los AA aprobado por la FDA (octubre 2010) el tratamiento de la EZQ. Su acción se debe: • Al bloqueo de receptores D2, lo que contribuye a la atenuación o desaparición de los síntomas positivos y a la estabilización de los síntomas afectivos. • Al bloqueo de receptores 5-HT2A, que produce aumento en la liberación de dopamina en ciertas áreas cerebrales con disminución de efectos secundarios motores y mejoría probable de síntomas cognitivos y afectivos. • Al bloqueo potente de receptores 5-HT7, con mejoría del sueño, déficit cognitivo y síntomas negativos, en EZQ, TB y SDM. • Efecto agonista parcial de receptores 5-HT1A y alfa2c, lo que puede ser beneficioso para la mejoría del humor, la ansiedad y la cognición. • No tiene acciones potentes sobre receptores D1, M1 y H1, lo que también favorece la menor incidencia sobre el déficit cognitivo y el menor aumento de peso o sedación. • Antagonismo de alfa2A y alfa2C. Su acción puede demorar de una a varias semanas hasta conseguir su pleno efecto sobre la conducta y la cognición. En general se recomienda esperar de 4-6 semanas. A menudo lo que se observa es la disminución de los síntomas positivos, pero no su eliminación, los reduce habitualmente en 1/3. Puede mejorar síntomas negativos, agresividad y síntomas cognitivos y afectivos de la EZQ. Probablemente después del 1er año de tratamiento la reducción sintomática sea mayor. Efectos secundarios comunes Sedación, somnolencia, acatisia (12,9%), náuseas, SEP excluida acatisia (13,5%). Raramente se han reportado convulsiones o SNM. En cuanto a la elevación de la prolactina, los aumentos son entre leves y moderados. Dosis recomendadas De 40-80 mg/d, se puede llegar a 160mg/d. Los comprimidos deben ingerirse con la comida. Con el estómago vacío su absorción puede disminuir hasta en un 50%; la dosis se administra una vez por día.

Capítulo 5 | 91

Sobredosis: la información es aún limitada, no se conoce antídoto. Se dispone de datos limitados en personas de edad avanzada y en menores de 18 años. En general, con insuficiencia hepática o renal leve no es necesario el ajuste de dosis. Los datos sobre su uso prolongado son aún insuficientes, ya que no ha sido usada más allá de las 52 semanas, al igual que sus efectos sobre el embarazo y la lactancia. La vida media es de 18-31 hs. y es metabolizada por el CYP4503A4. Interacciones • Con inhibidores del CYP4503A4: nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina, antivirales, claritromicina, ketoconazol. • Con fuertes inductores del CYP4503A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan. • Puede aumentar el efecto de agentes antihipertensivos. • Puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agentes dopaminérgicos. • Precaución cuando se prescribe con otros fármacos que puedan aumentar el QTc, por ejemplo antiarrítmicos (quinidina, disopiramida, amiodarona, sotalol), algunos antihistamínicos, otros antipsicóticos y algunos antipalúdicos (mefloquina). • Con el jugo de pomelo. En resumen • En general se tolera bien. • Es uno de los pocos AA que no altera el metabolismo. • Efecto neutro en cuanto al aumento de peso, lípidos o glucemia. • No altera el QTc. • Categoría B para embarazo. • Pocos efectos extrapiramidales. • Los efectos adversos más frecuentes son: somnolencia y acatisia (se minimizan administrándola por la noche). • Elevaciones bajas de prolactina y en general transitorias. • Probable acción antidepresiva (antagonismo 5-HT7) y procognitiva. • Potenciación de IRSS e IRSN (por agonismo parcial 5-HT 1A). • Potenciación procognitiva por ausencia de antagonismo D1, H1 y M1. • No aprobado aún para el tratamiento de episodios maníacos, pero podría ser útil. • Ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar I, en monoterapia o conjuntamente con Li o valproato.

92 | Capítulo 5

CUADRO 8. COMPARACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES DE PAUTAS PARA EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO PRIMERA LÍNEA

SEGUNDA LÍNEA

SOCIEDAD AMERICANA DE PSIQUIATRÍA, 2002

LITIO O VALPORATO. PROBABLEMENTE CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA U OXCARBAEPINA. CONTINUAR EL TRATAMIENTO

COMBINACIÓN DE AGENTES DE PRIMERA LÍNEA TEC DEBEN DISCONTINUARSE LOS ANTIPSICÓTICOS

FEDERACIÓN MUNDIAL DE SOCIEDADES DE PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA, 2004

LITIO, OLANZAPINA, OTROS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

RISPERIDONA (ADICIONAL) PSICOTERAPIA TEC

RED CANADIENSE PARA LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO Y ANSIEDAD (CANMAT) Y SOCIEDAD INTERNACIONAL DE TRASTORNOS BIPOLARES (ISBD), 2009

LITIO, ARIPIPRAZOL, OLANZAPINA, RISPERIDONA ADYUVANTE, ZIPRAZIDONA ADYUVANTE

RISPERIDONA (ADICIONAL), CARBAMAZEPINA, COMBINACIÓN DE AGENTES DE PRIMERA LÍNEA PSICOTERAPIA

ASOCIACIÓN BRITÁNICA DE PSICOFARMACOLOGÍA, 2009

LITIO, ARIPIRAZOL, OLANZAPINA, QUETIAPINA, VALPORATO

LITIO, ARIPIRAZOL, OLANZAPINA, QUETIAPINA, VALPORATO

CONCLUSIONES Los AA son fármacos de amplio espectro con propiedades que no se limitan a su eficacia en la EZQ, son además fármacos antimaníacos, que mejoran la conducta agresiva, los trastornos del comportamiento y síntomas psicóticos asociados tanto en la depresión bipolar como en la unipolar. Algunos parecen tener efecto como estabilizadores del humor. Cuadro 9

CUADRO 9. CONCLUSIONES Se utilizan en más de los ¾ de los pacientes con un primer episodio maníaco. La mitad sigue tratamiento de mantenimiento. Podrían favorecer la plasticidad neuronal. Podrían ser útiles en pacientes refractarios a tratamientos convencionales. Las nuevas guías de la APA y de la Asociación Canadiense apoyan la adición de un AA al tratamiento de la manía de moderada a grave.

Capítulo 5 | 93

BIBLIOGRAFÍA 1. Nielsen J., Kane J.M., Corell C.U.: Real-world effectiveness of clozapina in patients with bipolar disorder: results from a 2-years mirror-image study. Bipolar Disord., 2012; 14: 863869. 2. McElroy S.L., Frye M., Denicoff K. et al.: Olanzapine in treatment-resistant bipolar disorder. J. Afecct. Disord., 1998; 49: 119-122. 3. Ghaemi S.N., Katzow J.J.: The use of quetiapine for treatment-resistant bipolar disorder: a case series. Ann. Clin. Psychiatry, 1999; 11: 137-140. 4. Calabrese J., Stet L., Kotari H. et al.: Asenapina as adjunctive treatment for bipolar mania: a placebo-controlled 12-week study and 40 week extension. Abstract PW01-28. European Psychiatric Association (EPA), 18th European Congress of Psychiatry, 2010. 5. Tohen M., McDonnell D.P., Case M. et al.: Randomised, double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in patients with bipolar I depression. Br, J, Psychiatry, 2012; 201: 376-382. 6. Vieta E., Mullen J., Brecher M., Paulsson B., Jones M.: Quetiapine monotherapy for mania associated with bipolar disorder: combined analysis of two international, double-blind randomised, placebo-controlled studies. Curr. Med. Res. Opin., 2005; 21: 923-934. 7. Gitlin M.: Treatment-resistant bipolar disorder. Mol. Psychiatry, 2006; 11: 227-240.

Capítulo 6 | 95

c6.

Depresión y cognición Dr. Fernando González

Durante los últimos años, ha habido un aumento del interés en el estudio de los trastornos cognitivos que aparecen en la depresión, como lo testimonian numerosas investigaciones. Inicialmente, estos trastornos cognitivos se habían atribuido a los síntomas depresivos durante la fase aguda de la depresión. Sin embargo, en la última década se ha informado ampliamente la disfunción cognitiva residual, incluso después de la remisión de los síntomas depresivos (Reppermund et al., 2009; Smith et al., 2006; Biringer et al., 2005; PaeleckeHabermann et al., 2005; Weiland Fiedler et al., 2004). Algunos autores han sugerido que el déficit cognitivo no está correlacionado con la gravedad de la depresión y la morbilidad depresiva (Majer et al., 2004; Bearden et al., 2006; Wang et al., 2006; Reppermund et al., 2009; Castañeda et al., 2010). Además, se han reportado déficit cognitivos en familiares de primer grado sanos de pacientes con TDM (Christensen et al., 2006). Tomados en conjunto estos datos proporcionan evidencias de una disociación entre la función cognitiva y los síntomas psicopatológicos en la depresión. Aunque está claro que la presencia de los déficit en

96 | Capítulo 6

la depresión es independiente de la remisión de los síntomas psicopatológicos. Una revisión de 12 estudios indica que los problemas cognitivos (falta de concentración y memoria, así como indecisión) fueron los segundos síntomas más frecuentes, después del ánimo depresivo, durante el episodio de trastorno depresivo, en pacientes que experimentaban la disfunción cognitiva durante una media del 94% del tiempo (rango entre el 77% y el 97%).

DISFUNCIÓN COGNITIVA COMO SÍNTOMA RESIDUAL

50 40 30 20

Ideas suicidas

Culpa

Fatiga

Psicom.

Tr. sueño

Peso Sindrómicos

Concentración

Subsíndromicos

Interés

0

Ánimo

10

(n: 215, fluoxetina 20mg / 8 semanas: 50,2% remisión) Frecuencia de síntomas subsindrómicos y síndrómicos 30 a 50 % disfunción cognitiva

“Managing residual symptoms…” Fava et al: J Cl Psych 2004: 65:1273-75

Un estudio prospectivo de 3 años, en el que se realizó un seguimiento a los pacientes en intervalos de 3 meses y mediante entrevista telefónica, puso de manifiesto que los problemas cognitivos, la falta de energía y los problemas de sueño persistían (aunque eran menos frecuentes) durante la etapa sin TDM; los pacientes refirieron que los problemas cognitivos estaban presen-

Capítulo 6 | 97

tes en un 35-44% del tiempo durante las etapas sin TDM, mientras que el ánimo depresivo estuvo presente en un 21% del tiempo. Un estudio transversal de pacientes que consideraban que respondían bien a la terapia antidepresiva también informó de la persistencia de los síntomas cognitivos. Los problemas cognitivos tienen repercusiones evidentes para el funcionamiento psicosocial de los pacientes con TDM en remisión, representan un catalizador fundamental del deterioro funcional y afectan notablemente el rendimiento laboral y la cognición social. Un estudio que analiza los datos del Estudio Europeo de la Epidemiología de los Trastornos Mentales, encuesta transversal que incluyó a 21.425 adultos de 6 países europeos, evaluó la asociación entre la depresión, las limitaciones de la actividad y el desempeño de funciones en el hogar y el trabajo. Dificultad en la concentración, dificultad en la toma de decisiones dificultad en la planificación y lentitud del pensamiento. Los resultados mostraron una fuerte asociación entre la depresión y el deterioro de las funciones familiares y laborales, con la cognición (concentración y atención) y vergüenza (evaluación negativa de uno mismo), representando al menos la mitad de la disfunción de un TDM en el desempeño de las funciones domésticas y laborales. Estos resultados subrayan el impacto negativo que ejercen los problemas cognitivos en las funciones cotidianas en el TDM. Los costos que origina la depresión presentan en el grafico siguiente

DÉFICITS COGNITIVOS EN LA DEPRESIÓN. IMPACTO EN FUNCIONALIDAD



COSTO EN MILLONES DE EUROS (2010)

Depresión

Número Directos estimado de enfermos

Directos no médicos

Indirectos

Total



30,3 millones

13,762

53,996

91,914

24,156

The economic case appendix. No health without mental health, Departament of Health. Fineberg, Haddad,Carpenter, Gannon, Sharpe, Young, Rowe, Weffested, Nut & Sahakian (2013). The size, burden and cost of disorders of the brain in the UK. Journal of Psychopharmacology. Sahakian (2013) Burdens of brain disorders ignored by government. The conversation. Available at: http:// theconversation.com/burdenOlsen et al (2012) The economic cost of brain disorders in Europe. European Journal of Neurology

98 | Capítulo 6

En la depresión la persistencia del deterioro cognitivo a pesar del tratamiento está estrechamente relacionada con la discapacidad, y la recuperación funcional está inversamente correlacionada con la gravedad de los problemas cognitivos. Los déficits cognitivos predicen: a) menor posibilidad de remisión; b) mayor posibilidad de recurrencia; c) mayor probabilidad de cronicidad. También es importante destacar que se encuentra entre los factores predisponentes del riesgo de padecer depresión, junto a las dificultades financieras, el pobre soporte social, el abuso de alcohol y los trastornos de ansiedad (Airksinen et al.: Acta psiquiátrica escandinava, 2007; 115: 458-465).

METANÁLISIS DE DÉFICITS COGNITIVOS PRIMER EPISODIO DE DEPRESIÓN MAYOR 10 ESTUDIOS

PSYCHOMOTOR SPEED

0.48 (0.21-0.75)

5 ESTUDIOS ATTENTION 0.36 (0.13-0.59) 6 ESTUDIOS

WORKING MEMORY

0.16 (-0.20-0.51)

12 ESTUDIOS

VERBAL LEARNING AND MEMORY

0.13 (-0.18-0.45)

7 ESTUDIOS

VISUAL LEARNING AND MEMORY

0.53 (-0.05-1.11)

6 ESTUDIOS

ATTENTIONAL SWITCHING

0.22 (0.00-0.44)

4 ESTUDIOS

VERBAL FLUENCY

0.59 (0.10-1.07)

7 STUDIES

COGNITIVE FLEXIBILITY

0.53 (0.23-0.83)



-2

-1

0

1

2

Lee R.S. et al. J. Affect. Disorder, 2012 1; 40(2 ): 113-124.

BASE BIOLÓGICA PARA EL DETERIORO COGNITIVO EN EL TDM La función cognitiva es la facultad de un ser vivo para procesar información a partir de la percepción. Las bases neurobiológicas de la cognición involucran la corteza prefrontal, el núcleo caudado, el núcleo accumbens, el

Capítulo 6 | 99

hipocampo y la amígdala. La respuesta es mediada por: serotonina, dopamina, noradrenalina, glutamato, histamina y acetilcolina. En pacientes con TDM los cambios estructurales en el hipocampo se han relacionado con la falta de memoria. De hecho, se ha sugerido que incluso antes que el TDM se manifieste la memoria episódica disfuncional podría ser un marcador de vulnerabilidad para la depresión. Se cree que las habilidades cognitivas superiores están reguladas por la corteza prefrontal (CPF), que se divide en las regiones ventromedial y dorsolateral. Estas regiones del cerebro están relacionadas con las funciones ejecutivas y también con el proceso emocional, que se ven afectados en los pacientes con TDM.

TIPOS DE COGNICIÓN CALIENTE FRÍA Corteza prefrontal ventromedial

Corteza prefrontal dorsolateral

• Áreas de procesamiento emocional (amígdala) • Control motor (ganglios basales y corteza • De la memoria (hipocampo) • De procesamiento sensorial



premotora) • Corteza cingulada (monitorización del rendimiento). • Corteza parietal (procesamiento sensorial). parietal / occipital áreas de asociación visual.

Las funciones ejecutivas, como atención selectiva, control inhibitorio, planificación y memoria de trabajo, son controladas principalmente por la corteza prefrontal y las conexiones con el tálamo y los ganglios basales.

La cognición se puede clasificar por tener componentes ‘’calientes’’ y ‘’fríos’’, basados en la lógica. En la cognición caliente las emociones ejercen una gran influencia en la toma de decisiones, en la que influye la rápida apreciación de las situaciones; los sesgos emocionales negativos destacados en los pacientes con TDM afectan sobre todo esta área. La cognición caliente se asocia con la CFP ventromedial y con las áreas de procesamiento emocional, como la amígdala (que también está relacionada con las emociones negativas). La corteza prefrontal ventromedial también tiene conexiones con el hipocampo (memoria), el procesamiento sensorial (áreas de asociación visual temporal inferior) y la corteza prefrontal dorsolateral. La cognición fría o proposicional se caracteriza por un pensamiento ra-

100 | Capítulo 6

cional y analítico, así como una autorregulación de las emociones (funcionamiento ejecutivo); se cree que utiliza principalmente la CFP dorsolateral y se asocia con las áreas del cerebro implicadas en el control motor, ganglios basales incluyendo el estriado y la corteza premotora. La corteza prefrontal dorsolateral también tiene conexiones con la corteza cingulada (monitorización del rendimiento), la corteza parietal (procesamiento sensorial) y las áreas parietales/occipital de asociación visual (procesamiento sensorial). Si el funcionamiento ejecutivo se ve afectado, esto da lugar a una toma de decisiones deficiente.

T PDQ – D. CUESTIONARIO DEFICIENCIAS PERCIBIDAS PARA DEPRESIÓN Adaptado en grupos de referencia para la depresión. 20 preguntas sobre recuerdos de los últimos 7 días. Escala de respuesta de 5 puntos. Las puntuaciones se calculan en 4 ámbitos de cognición: Atención/concentración (5 preguntas). Memoria retrospectiva (5 preguntas). Memoria prospectiva (5 preguntas). Planificación/organización. La puntuación total es la suma de puntuaciones de los 4 ámbitos (intervalo de 0 a 80 ). A mayor puntuación, mayor déficit percibido.

BASE BIOLÓGICA PARA EL DETERIORO COGNITIVO EN EL TDM Evidencia neuropsicológica Los estudios neuropsicológicos con pacientes diagnosticados con TDM han identificado, de forma consistente, una disfunción cognitiva en las áreas de la atención, la memoria y las funciones ejecutivas. Atención La falta de atención es una queja habitual de los pacientes deprimidos. Las investigaciones sobre la falta de atención en la depresión demuestran la idea de que la depresión interfiere en mayor medida en los procesos controlados que en los automáticos.

Capítulo 6 | 101

Memoria Los estudios sobre memoria en pacientes con depresión han demostrado de manera consistente tanto la dificultad para recordar a corto plazo cuanto la dificultad para aprender a partir de un material verbal o visuoespacial.

FUNCIÓN EJECUTIVA La función ejecutiva es un aspecto de la cognición que contribuye en la toma de decisiones y en procesos de pensamiento más sofisticados incluidos en la iniciación, planificación, ejecución y anticipación de una tarea. Las funciones ejecutivas son responsables del control de la atención, inhibición, flexibilidad y organización de la tarea. Los estudios neuropsicológicos de las funciones ejecutivas en la TDM han identificado déficit en la memoria de trabajo, en la flexibilidad cognitiva y en la panificación de tareas. Beats et al. han evaluado las funciones ejecutivas utilizando una batería de test neuropsicológicos en ancianos con una depresión severa y han encontrado dificultades en la fluidez verbal y la flexibilidad atencional. Elliot et al., utilizando la misma batería de test en pacientes de unos 50 años con depresión moderada, confirmaron la disfunción ejecutiva a nivel de fluidez verbal, planificación y estrategia, y en la memoria de trabajo espacial. Los errores en la función ejecutiva también se han encontrado en pacientes más jóvenes con depresión leve. Channon et al. refieren una dificultad en la utilización de las funciones cognitivas en pacientes jóvenes (20-40 años) con disforia, comparados con pacientes con un estado de ánimo normal, utilizando el Wisconsing Card Scoring Test (WCST), un test que mide la habilidad para planificar, para resolver problemas y la flexibilidad.

ESTUDIOS CON NEUROIMAGEN La tecnología de neuroimagen ha permitido investigar las partes neuroanatómica y neurofisiológica de los síntomas cognitivos de la depresión. El conocimiento obtenido a través de la investigación con neuroimágenes ha ayudado a crear modelos de depresión que relacionan las anomalías estructurales con los déficit cognitivos descritos en los estudios neuropsicológicos. La evidencia recogida en estos estudios sugiere una relación entre los dé-

102 | Capítulo 6

ficitcognitivos en pacientes con depresión y el córtex prefrontal, especialmente el córtex cingular anterior (CCA) y el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL). Las anomalías en estas áreas son consistentes con los tipos de déficits cognitivos observados en pacientes depresivos. Para ser más específicos, disrupciones en el CCA y el CPFDL se asocian con una falta de atención y de memoria, y con una disfunción ejecutiva. Los estudios de neuroimagen funcional aportan una evidencia más directa sobre la relación entre el córtex prefrontal y los síntomas cognitivos de la depresión. Dolan et al. observaron que había una menor actividad en el CCA en pacientes depresivos con problemas cognitivos que en aquellos pacientes también depresivos, pero con un equilibrio cognitivo. En un estudio aparte, este grupo de investigadores encontró una correlación entre atención y memoria, y mayor dificultad en atención y memoria a nivel de activación en el CCA en pacientes con depresión y bajo riego sanguíneo en el CCA. Estudios más recientes han combinado evaluaciones de neuroimagen y pruebas neuropsicológicas de la cognición. Combinar ambas tecnologías permite determinar de forma directa cómo las estructuras neurales responden ante desafíos cognitivos específicos. Okada et al. evaluaron el rendimiento de la memoria de trabajo en pacientes depresivos y en pacientes control normales utilizando una tarea de fluidez verbal y una de control (repetición de palabras). La imaginería cerebral se consiguió con una resonancia magnética funcional (fMRI). Los pacientes depresivos rindieron significativamente peor en la tarea de fluidez verbal que el grupo control. Ambos grupos registraron un aumento de actividad en el CPFDL durante la tarea de fluidez respecto a la tarea de control; sin embargo, los pacientes depresivos mostraron menor activación significativa en el CPFDL. Los pacientes control registraron un aumento mayor en el riego sanguíneo en el área del CCA. En un segundo estudio, Audenaert et al. utilizaron una tarea de fluidez verbal con una única tomografía por emisión de fotones (SPECT) en un grupo de pacientes con depresión y en un grupo control. Los resultados mostraron que los sujetos del grupo control consiguieron mejores resultados en la tarea cognitiva que los depresivos, de forma significativa. El análisis del SPECT descubrió un pequeño incremento en la actividad del CCA a favor de los pacientes depresivos. Cabe comentar que no hubo correlación entre depresión y funcionamiento en la tarea cognitiva. Elliot at al. utilizaron la tomografía por emisión de positrones (PET) a la hora de observar la actividad neural asociada al desarrollo de una tarea eva-

Capítulo 6 | 103

luadora de las funciones ejecutivas (tarea de planificación de la Torre de Hanoi), tanto en pacientes con depresión cuanto en pacientes control. La tarea consistía en una versión sin dificultad y en una versión más complicada de la tarea Torre de Hanoi, y en una tarea control. Los pacientes con depresión mostraron unos resultados significativamente más bajos en comparación con los sujetos control en ambos niveles de dificultad. La diferencia entre los grupos fue mayor en la versión más complicada de la tarea. Durante la tarea más sencilla, los pacientes depresivos no mostraron activación significativa de la CCA (al contrario que los sujetos control) y redujeron su actividad en el CPFDL en relación con los del grupo control. Cuando la dificultad de la tarea se hacía mayor, los pacientes no mostraron el aumento en la activación del CCA, que es normal en toda tarea que incrementa su dificultad. Los resultados de estos estudios subrayan la relación putativa de la CCA y la CPFDL en la ejecución de tareas cognitivas complejas.

COGNICIÓN FRÍA: DISFUNCIÓN EN DEPRESIÓN, ATENCIÓN, MEMORIA Y FUNCIÓN EJECUTIVA

Increased impairment (relative to controls)

RTI

RVP

SRM

PRM

PAL

DMS

SSP

IED

SWM

OTS/SOC

EXECUTIVE FUNCTION MEMORY ATTENTION REACTION TIME

0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2

Un metaanálisis reciente mostró que los pacientes deprimidos actualmente muestran alteraciones en la función ejecutiva, la memoria y la atención

CGT, Cambridge Gambling Task; SWM, Spatial Working Memory; OTS/SOC, Stockings of Cambridge; IED, Intra-Extra Dimensional Set Shift; SSP, Spatial Span; DMS, Delayed Matching to Sample; PRM, Pattern Recognition Memory; SRM, Spatial Recogni­ tion Memory; PAL, Paired Associates Learning; RVP, Rapid Visual Information Processing; RTI, Reaction Time

104 | Capítulo 6

Neuroimagen estructural: evidencia Los estudios de imagen estructurales y funcionales sugieren la implicancia de redes fronto-estriado-talámicas y límbico-talámico-frontales en la patogénesis de la depresión, ya que están asociadas a la regulación del estado de ánimo, la cognición y el comportamiento (Mayberg, 2003; Precio y Drevets, 2010). La hiperintensidad en la sustancia blanca y la materia gris anormal en la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza cingulada, la corteza órbito-frontal y el hipocampo se reportan comúnmente en la depresión. Curiosamente, alteraciones de estas medidas morfométricas se han correlacionado con síntomas psicopatológicos y disfunción cognitiva (Huang et al., 2011; Heiden et al., 2005; Dubin et al., 2012). Algunos autores han encontrado lesiones de sustancia blanca en el cerebro frontal y parietal, áreas correlacionados con la gravedad de la depresión y déficit cognitivos actuales en sujetos sanos con alto riesgo de desarrollar depresión, en virtud de la depresión de los padres (Dubin et al., 2012). Estos resultados apoyan un modelo de la patogénesis en el que la hipoplasia dentro de la red neural para cognición y el procesamiento emocional predispone a la depresión. Neuroimagen funcional: evidencia Las evidencias de neuroimagen funcional sugieren una actividad anormal (hiper o hipo) en las regiones subyacentes al control cognitivo y pobre rendimiento durante la realización de tareas con respecto a controles sanos (Holmes y Pizzagalli, 2008; Pizzagalli et al., 2006). Una hipótesis es que, dado que la depresión está asociada con elevada presencia de cogniciones negativas y la rumiación (Riso et al., 2003; Siegle et al., 2004), un procesamiento intrínseco, como enfocar en los pensamientos automáticos negativos, utiliza recursos neuronales que podrían destinarse a un mejor funcionamiento (Christopher & MacDonald, 2005; Holmes y Pizzagalli, 2008). De hecho, la depresión ha sido asociada con dificultades en la eliminación de estímulos irrelevantes negativos de la memoria de trabajo (Joormann y Gotlib, 2008). De acuerdo con esta hipótesis, en un estudio reciente los pacientes deprimidos respecto a los controles han presentado una hiperactivación en regiones neuronales implicadas en el procesamiento afectivo después de un error inicial en una exigente tarea cognitiva, que es posteriormente asociado a un fracaso para reclutar neuronas de la corteza dorsolateral prefrontal y el rendimiento más pobre en la tarea (Holmes y Pizzagalli, 2008). Asimismo, en un reciente estudio utilizando diferentes frecuencias de la motilidad pupilar como un índice de asignación de recursos, a tareas rele-

Capítulo 6 | 105

vantes y procesamiento intrínseco, las actuaciones más pobres de los pacientes con depresión se asociaron con más motilidad pupilar en frecuencias correlacionadas a los procesos intrínsecos (Jones et al., 2010). Áreas límbicas comprometidas durante el procesamiento emocional de la información pueden ser la causa de ineficiencia cortical y del deterioro cognitivo a través de conexiones inhibitorias de la amígdala a la corteza prefrontal (Liao et al., 2012; Siegle et al., 2007; Moisés-Kolko et al., 2012). Según un estudio reciente, este procesamiento de interferencia emocional anormal en los circuitos cerebrales fronto-límbicos podría ser la causa del sesgo cognitivo negativo que finalmente conduce a la depresión (Liao et al., 2012). Sin embargo, otras evidencias apoyan la hipótesis de que el deterioro cognitivo en la depresión se relaciona más con la falta de recursos cognitivos para lograr el objetivo que con el comportamiento independientemente de cualquier procesamiento intrínseco. Algunos autores han demostrado una disminución de la activación neural en regiones cerebrales críticas para control cognitivo (Audenaert et al., 2002; Okada et al., 2003; Pu et al., 2011). Otras evidencias sugieren que los pacientes con depresión presentan hiper o hipoactividad de la corteza prefrontal durante la realización de tareas cognitivas con respecto a controles (Schoning et al., 2009; Fitzgerald et al., 2008; Siegle et al., 2007). Estos resultados contradictorios pueden aclararse mediante el control para la ejecución de la tarea. Los sujetos deprimidos en los niveles inferiores de dificultad de la tarea puede mostrar una hiperfunción de la DLPFC, a fin de mantener el mismo grado de rendimiento que los controles cuando en niveles mayores de exigencia los individuos deprimidos no pueden compensar el control porque todos los recursos cognitivos están siendo utilizados -hipoactividad- (Walter et al., 2007). El deterioro cognitivo y la depresión están unidos por alteraciones estructurales y funcionales en las áreas del cerebro corticales y subcorticales relacionadas con el procesamiento regular de lo emocional y cognitivo. Polimorfismos genéticos (BDNF, GSK3B, 5HTT-LPR) y los acontecimientos vitales negativos han sido correlacionados con el control emocional y cognitivo, y algunas de las alteraciones cerebrales antes mencionadas (Inkster et al., 2009; Gatt et al., 2009; Yang et al., 2010; Juhasz et al., 2011; Molendijk et al., 2012).

106 | Capítulo 6

NEUROIMÁGENES : REMISIÓN VS. NO REMISIÓN

Cíngulo, hipocampo, amígdala, CPDL y CPVM disminuidos en pacientes que no remitieron Frodl TS et al Archives General Psychiatry 2008 ; 65 (10) : 1156 - 1165 .

TRATAMIENTO Los antidepresivos convencionales han tenido algunos efectos sobre la función cognitiva como parte del tratamiento general de la depresión. Se han realizado un cierto número de estudios con estas variables. Sin embargo, estos estudios se han visto limitados fundamentalmente por importantes factores clínicos y de estudio. Algunos de estos incluyen la falta de un grupo de control con placebo o que los pacientes no han sido sometidos a una medición de su función cognitiva mientras se estaban recuperando. Otros estudios han revelado algún efecto de un antidepresivo sobre la función cognitiva en pacientes de edad avanzada, aunque no sabemos si este es un objetivo principal del estudio, y esto limita la posibilidad de generalización de los resultados.

EFECTO DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA MEJORA COGNITIVA

EFECTO DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA MEJORA COGNITIVA

Capítulo 6 | 107

108 | Capítulo 6

Los nuevos antidepresivos, como los multimodales, tienen 2 acciones principales: una consiste en actuar sobre el transportador de serotonina y la otra es tener efectos adicionales sobre otros receptores que son significativos y relevantes para la función cognitiva. Combinan un efecto general y otro específico sobre la función cognitiva. Uno de los ejemplos de fármaco multimodal es la vortioxetina. Este compuesto ha sido estudiado por su eficacia clínica en la depresión en general. Por ejemplo, se ha encontrado que, en comparación con placebo, la vortioxetina de 15 y 20 mg mejoró el nivel de depresión general medido con la escala de calificación de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), tal como ocurre con otros antidepresivos, como la duloxetina.

Tamaño del efecto estandarizado vs placebo

DISFUNCIÓN COGNITIVA EN ANCIANOS CON TDM: VORTIOXETINA VS PLACEBO – DULOXETINA VS PLACEBO 0.40

Vortioxetina 5 mg/día

*

0.35 0.30

Duloxetina 60 mg/día

+

*

* *

0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0

Adquisición de RAVLT

Recuperación retardada de RAVLT

DSST

*p < ,05; + p < ,01 vs placebo Estudio doble ciego, aleatorio, de dosis fija controlado con placebo (n= 453; edad ≥ 65 años) • Tanto la vortioxetina como la duloxetina han demostrado superioridad sobre el placebo al mejorar la puntuación relativa a la depresión. • Solo la vortioxetina mostró una diferencia estadísticamente significativa en la DSST. • Tanto la vortioxetina como la duloxetina mostraron diferencias estadísticamente significativas en la RAVLT.

Capítulo 6 | 109

ESTUDIOS DE LA VORTIOXETINA Resultados de un nuevo estudio de la vortioxetina en adultos con trastorno depresivo mayor, estudio CONNECT, demostraron que este fármaco, a dosis de 10 a 20 mg/día en adultos con trastorno depresivo mayor (TDM), cumplió con el objetivo principal del estudio al demostrar su superioridad frente a un placebo en la función cognitiva, evaluada mediante el Test de Sustitución de Dígitos por Símbolos (DSST). Estos resultados se han presentado en un póster en el 29º Congreso Mundial del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologia (CINP) en Vancouver, Canadá, el 24 de junio de 2014. Los objetivos de ese estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo fueron: la evaluación de los efectos de la vortioxetina sobre la función cognitiva mediante pruebas neuropsicológicas objetivas de la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento y la atención tras ocho semanas de tratamiento en adultos con depresión mayor(TDM), y confirmar también su eficacia sobre los síntomas generales de la depresión. En el estudio CONNECT (NCT01564862), 602 pacientes fueron aleatorizados (198 a vortioxetina, 210 a duloxetina y 194 a placebo). Se incluyeron adultos (18-65 años) con TDM, MADRS'26 y disfunción cognitiva notificada por el propio paciente. El objetivo principal fue el cambio desde basal hasta la semana 8 en el Test de Sustitución de Dígitos por Símbolos (DSST). Las variables secundarias de eficacia, el cuestionario de déficit percibidos (PDQ) notificados por el paciente y la escala de Impresión Clínica Global-Mejoría Global (CGI-I) en la semana 8 se analizaron en el grupo de análisis completo (GAC) mediante una secuencia preespecificada de pruebas. Otros criterios de valoración incluyeron la Evaluación Objetiva de las Habilidades Basada en el Rendimiento, de la Universidad de San Diego (UPSA), para determinar la funcionalidad, la Escala de Calificación de la Depresión de MontgomeryAsberg (MADRS) para determinar la eficacia sobre la depresión, y una serie de análisis preespecificados para determinar los efectos directos vs. indirectos de la vortioxetina sobre la función cognitiva. Con relación a la variable principal de eficacia del estudio, la vortioxetina fue estadísticamente superior al placebo (Test de Sustitución de Dígitos por Símbolos o DSST), (p<0,05) y en dos de las variables secundarias de valoración destacadas -el Cuestionario de Déficit Percibidos (PDQ) notificados por el paciente (PDQ) y la escala de CGI-I. La vortioxetina fue estadísticamente superior al placebo respecto al cambio desde basal hasta la semana 8 en las escalas MADRS (p<0,05) y UPSA (p<0,001).

110 | Capítulo 6

Una serie de análisis preespecificados para detectar los efectos directos vs. indirectos del tratamiento sobre la cognición avalaron que el efecto beneficioso de la vortioxetina sobre el rendimiento cognitivo es fundamentalmente un efecto directo y que no es únicamente debido al alivio de los síntomas generales de la depresión. En el estudio se incluyó la duloxetina como fármaco activo de referencia para demostrar la sensibilidad del ensayo para la depresión. La duloxetina no fue estadísticamente diferente al placebo respecto al criterio principal de eficacia del estudio (DSST) o a la escala PSA, pero sí lo fue con relación a los criterios secundarios de eficacia PDQ, MADRS y CGI-I. Los acontecimientos adversos frecuentes (>5%) con vortioxetina fueron náuseas, cefalea y diarrea.

66.2% 65.9%

70 60 50

56.6% 57.0%

Placebo (n= 158)

Vortioxetina 15 mg (n = 151)

Vortioxetina 20 mg (n = 151)

Duloxetina 60 mg (n = 147)

*p < ,001 vs. placebo; + p < ,05 vs placebo ≥ 5% de incidencia en cualquier grupo de tratamiento

3.8% 3.3% 0.0% 7.5%

Hiperidrosis

Fatiga

2.3% 4.0% 3.9% 5.4%

6.4% 4.1% 5.3% 10.2%

Mareo

Boca seca

3.9% 4.0% 7.5% 6.1%

Diarrea

Dolor de cabeza

0

Pacientes con TEAE

10

Náuseas

10.1%

20

7.6% 10.6% 12.4% 10.9%

30

3.2% 3.3% 6.0% 9.5%

40 26.5% 31.5% 30.6%

Porcentaje de pacientes

EFECTOS ADVERSOS

Capítulo 6 | 111

Efecto del ejercicio en la cognición y la depresión • Mejora la cognición. • Aumenta volumen del hipocampo. • Estimula la neurogénesis. • Aumenta neurotrofinas. • Aumenta la plasticidad sináptica. • Aumenta la arborización dendrítica. • Disminuye los niveles de citoquinas proinflamatoria TNF α, interleuquina β y aumenta la interleuquina 6 antinflamatoria. ¿Cómo restaurar la cognición y el funcionamiento en la depresión? • Alcanzando la remisión después de episodios agudos. • Tratando la depresión subsindrómica. • Tratando las comorbilidades. • Realizando actividad física. • Mediante el uso racional de fármacos. • Prescribiendo antidepresivos. • Implementando remediación cognitiva y funcional. A lo largo de lo descrito anteriormente pudimos observar las relaciones existentes entre la depresión y la cognición; futuros estudios profundizaran estos conceptos.

BIBLIOGRAFÍA 1. Patton G.C., Coffey C., Romaniuk H. et al.: The prognosis of common mental disorders in adolescents: a 14-year prospective cohort study. Lancet, 2014; 383(9926): 1404-1411. 2. Conradi H.J., Ormel J., De Jonge P.: Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study. Psychol. Med., 2011; 41(6): 1165-1174. 3. Raskin J., Wiltse C.G., Siegal A., et al.: Efficacy of duloxetine on cognition, depression and pain in elderly patients with major depressive disorder: an 8-week, double-blind, placebocontrolled trial. Am. J. Psychiatry, 2007; 164(6): 900-909. 4. Herrera Guzmán I., Gudayol Ferré E., Herrera Abarca J.E., et al.: Major depressive disorder in recovery and neuropsychological functioning: effects of selective serotonin reuptake inhibitor and dual inhibitor depression treatments on residual cognitive deficits in

112 | Capítulo 6

patients with major depressive disorder in recovery. J. Affect. Disord., 2010; 123(1-3): 341350. 5. Cassano G.B., Puca F., Scapicchio P.L., Trabucchi M: Italian Study Group on Depression in Elderly Patients. Paroxetine and fluoxetine effects on mood and cognitive functions in depressed nondemented elderly patients. J. Clin. Psychiatry, 2002; 63(5): 396-402. 6. Ferguson J.M., Wesnes K.A., Schwartz G.E.: Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int. Clin. Psychopharmacol., 2003; 18(1): 9-14. 7. Constant E.L., Adam S., Gillain B., Seron X., Bruyer R., Seghers A.: Effects of sertraline on depressive symptoms and attentional and executive functions in major depression. Depress. Anxiety, 2005; 21(2): 78-89. 8. Richelson E.: Multi-modality: a new approach for the treatment of major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol., 2013; 16: 1433-1442. 9. McIntyre R.S., Cha D.S., Soczynska J.K. et al.: Cognitive deficit and functional outcomes in major depressive disorder: determinants, substrates, and treatment interventions. Depress. Anxiety, 2013; 30(6): 515-527. 10. Kessler R.C., Akiskal H.S., Ames M. et al.: The prevalence and effects of mood disorders on work performance in a nationally representative sample of US workers. Am. J. Psychiatry, 2006; 163(9): 1561-1568. 11. Jaeger J., Berns S., Uzelac S., Davis-Conway S.: Neurocognitive deficit and disability in major depressive disorder. Psychiatry Res., 2006; 145(1): 39-48. 12. Jain G., Roy A., Harikrishnan V., Yu S., Dabbous O., Lawrence C.: Patient-reported depression severity measured by the PHQ-9 and impact on work productivity: results from a survey of full-time employees in the United States. J. Occup. Environ. Med., 2013; 55(3): 252-258. 13. Fava M., Graves L.M., Benazzi F. et al.: A cross-sectional study of the prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term antidepressant treatment. J. Clin. Psychiatry, 2006; 67(11): 1754-1759. 14. McGough J.J., Faraone S.V.: Estimating the size of treatment effects: moving beyond P values. Psychiatry (Edgmont), 2009; 6(10): 21-29. 15. Ballmaier M. et al.: Hippocampal morphology and distinguishing

late-onset from early-

onset elderly depression. Am. J. Psychiatry, 2008; 165: 229-37. 16. Bearden C.E. et al.: Patterns of memory impairment in bipolar disorder and unipolar major depression. Psychiatry Research, 2006; 142: 139-150. 17. Biringer E. et al.: Executive function improvement upon remission of recurrent unipolar depression. European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 2005; 255: 373-380. 18. Castaneda A.E. et al.: The effect of psychiatric co- morbidity on cognitive functioning in a population-based sample of depressed young adults. Psychological Medicine, 2010; 40: 29–39.

Capítulo 6 | 113

19. Christensen M.V. et al.: Cognitive function in unaffected twins discordant for affective disorder. Psychol. Med., 2006; 36: 1119–1129. 20.  Christopher G. et al: The impact of clinical depression on working memory. Cogn. Neuropsychiatry, 2005; 10: 379-399. 21. Charney D.S. et al.: Depression and Bipolar Support Alliance consensus statement on the unmet needs in diagnosis and treatment of mood disorders in late life. Arch. Gen. Psychiatry, 2003; 60: 664-672. 22. Dotson V.M. et al.: Depressive symptoms and brain volumes in older adults: a longitudinal magnetic resonance imaging study. J. Psychiatry. Neuroscience, 2009; 34: 367-75. 23. Doumas M. et al.: Dual task performance of working memory and postural control in major depressive disorder. Neuropsychology, 2012; 26: 110-118. 24. Dubin M. et al.: Identification of a circuit-based endophenotype for familial depression. Psychiatry Research Neuroimaging, 2012; 201: 175–181. 25. Egeland J.: Attention profile in schizophrenia compared with depression: differential effects of processing speed, selective attention and vigilance. Acta Psychiatr. Scand., 2003; 108: 276–284. 26. Elderkin-Thompson V. et al.: Explicit and implicit memory in late-life depression. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2011; 19: 249-55. 27. Fitzgerald P.B. et al.: An fMRI study of prefrontal brain activation during multiple tasks in patients with major depressive disorder. Hum. Brain Mapp., 2008; 29: 490-501. 28. Gatt J.M. et al.: Interactions between BDNF Val66Met polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety. Molecular Psychiatry, 2009; 14: 681-695. 29. Gotlib I.H. & Joormann J.: Cognition and depression: current status and future directions. Annual Rev. Clin. Psychol., 2010 April 27; 6: 285-312.

| 115

NOTAS

116 |

| 117

118 |

| 119

www.fundopsi.com.ar

Se im­pri­mie­ron 3..000 ejem­pla­res en el mes de julio de 2016 en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.