Proses Dan Mekanisme Karsinogenesis

PROSES DAN MEKANISME KARSINOGENESIS

Karsinogenesis dalah proses perubahan sel normal menjadi sel tumor ganas (kanker). Kanker disebabkan oleh mutasi DNA, yang mana hal tersebut akan merubah keseimbangan sel sehingga terjadi proliferasi berlebihan. Dalam karsinogenesis sendiri diperlukan lebih dari 1 mutasi atau yang disebut dengan multihit theory . Karsinogenesis ini juga merupakan proses multistep atau yang disebut juga dengan multistep theory . Tahap-tahap dari karsinogenesis a. Tahap inisiasi (bersifat irreversible)  Tahap dimana terjadi perubahan genetic sel. Terjadi mutasi gen yang disebabkan oleh

karsinogen (virus, bahan kimia dan radiasi). Kerusakan ini belum menimbulkan kanker karena ada mekanisme DNA repair, sehingga sel bisa kembali normal / mengalami apoptosis. Namun jika perbaikan gagal maka mutasi menetap dan berisiko keganasan. b. Tahap promosi (bersifat reversible)  pada tahap ini sel yang sudah mengalami mutasi dirangsang untuk tumbuh dan

membelah diri dengan cepat, membentuk populasi sl. Peruba han hanya terjadi jika sel sudah mengalami inisiasi. c.

Tahap progresi  terjadi perubahan dan perbanyakan sel yang sudah mengalami perubahan tersebut. Sel

menjadi rentan terhadap mutasi tambahn sampai kemudian sepenuhnya menjadi tumor ganas.

Secara molecular, karsinogenesis terjadi akibat mutasi pada onkogen, gen suppressor tumor, gen repair DNA dan gen pembantu apoptosis. 1. Mutasi gen promotor tumor (onkogen) Onkogen merupakan hasil mutasi dari pr otoonkogen (genom normal, yang berfungsi untuk proliferasi sel melalui berbagai cara, seperti pembentuk hormone untuk meningkatkan mitosis). Protoonkogen juga terlibat dalam transkripsi DNA pada sintesis protein. Mutasi protonkogen akan meningkatkan jumlah / aktivitasprotein yang terbentuk dan sel akan berproliferasi t anpa terkendali. Ada 5 mekanisme protonkogen berubah menjadi onkogen 

Overekspresi c_onc akibat penambahan promotore transkripsi



Amplifikasi protonkogen; bila terjadi pertambahan jumlah kopi gen dalam 1 genom tunggal maka diasumsikan terjadi peningkatan juml ah produk gen



Perubahan struktur protein onkogen



“Urutan Penguat” yang meningkatkan aktivitas promoter promoter transkipsi



Translokasi kromosom; menyebabkan pindahnya suatu protoonkogen ke lokasi yang berbeda dalam gen serta menyebabkan terbentuknya gen baru bila protonkogen berfusi dengan gen di kromosom tempatnya pindah.

2. Mutasi pada gen suppressor tumor Gen suppressor tumor adalah gen yang berperan dalam mengkode sinyal anti proliferasi yang dapat menekan dari pertumbuhan sel. Gunanya untuk menghentikan siklus sel agar DNA yang rusak dapat diperbaiki, mencegah mutasi diturunkn ke sel anknya. Jika terjadi mutasi pada gen ini maka perbaikan DNA akan terhambat atau tidak terjadi sehingga terjadi akumulasi DNA yang rusakyang dapat berubah menjadi kanker. Mutasi pada gen ini lebih sering pada mutasi p53, yang akan berakibat kegagalan repair DNA dan gangguan apoptosis. 3. Mutasi pada DNA repair gen Jejas pada DNA bisa akibat radiasi ionisasi, cahaya UV, agen kimiawi dll. Untuk itu diperlukan DNA repair. Kelainan kemampuan repair DNA ini berperan dalam transformasi maligna, divertasi imundan control siklus sel. Salah satu kelainan akibat mutasi gen DNA repai adalah xerodema pigmentosum yang berisiko untuk kanker kulit  jika terkena sinar UV. Empat proses yang terjadi di DNA repair 

Damage reversal



Mismatch repair



Base and nucleotide excision



Repair of strand breaks

4. Mutasi pada gen pengatur apoptosis Defek proses kematian sel akan menyebabkan akumulasi sel. D efek jalur apoptosis berperan dalamberbagai aspek biologi sel tumor. Kanker merupakan akumulasi klone tunggal sel dengan berbagai lesi genetic, peningkatan usia sel akibat defek apoptosis secara tidak langsung akan memicu pembentukan kanker. Metastasis juga dibantu oleh defek apoptosis dimana sel tumor dapat survive di jaringan yang bukan asalnya. Defek apoptosis juga menyebabkan sel kanker resisten terhadap kemoterapi dan r adiasi. Contohnya gen bax, bad, bak .