“PRADER WILLI SYNDROM”
NAMA: MAHARANI KARMILA NPM: 12700481 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA SEMESTER GANJIL TAHUN AKADEMIK 2013/2014
BAB 1 PENDAHULUAN Prader Willi Syndrom (PWS) adalah gangguan atau kelainan pada manusia yang berkaitan dengan pencetakan genomik dan terbukti disebabkan oleh disomy uniparental. Ini hasil dari kegagalan ekspresi gen dari ayah diwariskan di wilayah PWS kromosom 15. Karakteristik utama meliputi kelesuan, kekanak-kanakan dan hypotonia. Menyebabkan makan yang buruk dan gagal tumbuh, cacat perkembangan dan intelektual, hipogonadisme (genitalia eksterna kecil dan insufisiensi pubertas), hyperphagia menyebabkan obesitas morbid jika tidak terkendali, perawakan pendek, penampilan karakteristik wajah dan habitus tubuh, dan fenotipe perilaku khas yang mencakup amarah dan sifat-sifat kompulsif. Prader-Willi Syndrome (PWS) juga merupakan suatu kelainan genetik yang terjadi pada sekitar satu dari setiap 15.000 kelahiran. PWS mempengaruhi pria dan wanita dengan frekuensi yang sama dan mempengaruhi semua ras dan etnis. PWS diakui sebagai penyebab genetik umum dari obesitas.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Prader willi syndrom (disingkat PWS) adalah gangguan genetik yang sangat langka, di mana tujuh gen (atau beberapa subset darinya) pada kromosom 15 yang hilang atau terpendam (kromosom 15q penghapusan parsial) pada kromosom ayah. Ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1956 oleh Andrea Prader, Heinrich Willi, Alexis Labhart, Andrew Ziegler, dan Guido Fanconi dari Swiss. Insiden PWS adalah antara 1 dalam 10.000 dan 1 dalam 15.000 kelahiran hidup. Asal perbedaan kromosom oleh ayah adalah karena pencetakan dan PWS memiliki sindrom sindrom kakak Angelman yang mempengaruhi gen maternal tercetak di wilayah tersebut. Prader Willi Syndrome pertama kali dijelaskan oleh dokter Swiss Andrea Prader, Alexis Labhart dan Heinrich Willi pada tahun 1956. Berdasarkan karakteristik klinis dari sembilan anak mereka telah diperiksa. Karakteristik umum didefinisikan dalam laporan awal termasuk tangan kecil dan juga pada kaki, pertumbuhan abnormal dan komposisi tubuh (bertubuh kecil, massa tubuh tanpa lemak yang sangat rendah dan awal obesitas onset), hypotonia saat lahir, kelaparan tak terpuaskan, obesitas ekstrim dan cacat intelektual. 2.2 Epidemiologi Beberapa laporan kematian di PWS dan survei dalam kohort besar menemukan bahwa obesitas yang berhubungan dengan kardiovaskular dan gangguan pernapasan adalah penyebab kematian paling sering pada anak-anak dan orang dewasa. Berdasarkan studi populasi, angka kematian telah diperkirakan 3% per tahun. Studi besar lainnya menyarankan risiko relatif 6 kali lipat dari kematian di PWS dibandingkan individu perkembangan anak cacat lainnya. keprihatinan khusus telah mengangkat tentang kematian terkait dengan makanan, termasuk tersedak makanan kenyang dan lambung nekrosis dan ruptur berikut binging. Baru-baru ini, ditemukan bahwa pusat insufisiensi adrenal (CAI) hadir di 60% dari individu yang diuji dengan PWS bahwa CAI selama masa stres bisa menjelaskan banyak kematian tiba-tiba dan tak dapat dijelaskan di PWS.
2.3 Etiologi PWS disebabkan oleh kurangnya materi genetik yang aktif di daerah tertentu dari kromosom 15 (15q11-Q13). Biasanya, individu mewarisi satu salinan kromosom 15 dari ibu mereka dan satu dari ayah mereka. Gen-gen di wilayah PWS biasanya hanya aktif pada kromosom yang berasal dari ayah saja. Di PWS, cacat genetik yang menyebabkan tidak aktif kromosom 15 dapat terjadi pada salah satu dari tiga cara: PWS (Penghapusan) Paling sering, bagian dari kromosom 15 yang diwariskan dari ayah orang itu hilang, atau dihapus, di daerah kritis. Penghapusan kecil ini terjadi pada sekitar 70% kasus dan biasanya tidak terdeteksi dengan analisis genetik rutin seperti amniosentesis. PWS oleh uniparental Disomy (UPD) 30% atau lebih kasus terjadi ketika seorang individu mewarisi dua kromosom 15 itu dari ibu mereka, dan tidak ada dari ayah. Skenario ini disebut disomy uniparental (UPD). PWS oleh Pencantuman Mutasi Mutasi genetik di prader willi syndrome menyebabkan materi genetic di daerah itu menjadi tidak aktif. 2.4 Gejala Hipotonia dan fungsi neurologis yang abnormal Hypotonia adalah prenatal dalam onset, dan biasanya dinyatakan sebagai penurunan gerakan janin, posisi janin yang abnormal saat melahirkan, dan peningkatan kebutuhan untuk persalinan atau operasi caesar. Di masa kanak-kanak ada penurunan dan kelesuan dengan penurunan gairah spontan, menangis lemah, dan reflex sedikit, termasuk sedikit mengisap yang mengarah ke kesulitan makan awal dan penambahan berat badan yang buruk.
Refleks tendon dalam sering terhindar. Assisted makan melalui tabung pengisi dan / atau puting khusus dengan peningkatan waktu makan yang selalu diperlukan. Hipotonia begitu khas bahwa semua bayi baru lahir dengan hypotonia persisten yang tidak dapat dijelaskan harus diuji untuk PWS. Hipogonadisme Hipogonadisme adalah asal hipotalamus, dan umumnya ada hypogonadotropism dengan testosteron atau estrogen menurun dan penurunan FSH dan LH pada kedua jenis kelamin. Dalam kedua jenis kelamin, hipogonadisme bermanifestasi sebagai hipoplasia genital sepanjang hidup, lengkap perkembangan pubertas, dan infertilitas pada sebagian besar. Pada lakilaki, penis mungkin kecil, tetapi karakteristik yang paling adalah skrotum hipoplasia yang kecil, buruk rugated, dan kurang berpigmen. Unilateral atau bilateral kriptorkismus hadir dalam 8090%. Pada wanita, labia (labia majora dan) dan klitoris umumnya hipoplasia. Pada laki-laki, terjadi perubahan suara yang buruk dan jenggot minim dan rambut tubuh. Dalam kedua jenis kelamin, sedikit atau tidak ada yang diketahui tentang aktivitas seksual, yang diyakini kekurangan, dan individu yang paling terpengaruh dianggap tidak subur. Meskipun sangat jarang, beberapa contoh reproduksi telah dilaporkan, semua pada wanita. Keterlambatan perkembangan kognitif dan Motorik Dicapai rata-rata dua kali lipat usia normal (misalnya, duduk di 12 bulan, berjalan pada 24 bulan, dan kata-kata pada 2 tahun). Cacat kognitif terbukti dengan usia sekolah. Kebanyakan orang dengan PWS yang agak terbelakang mental (rata-rata IQ: 60-70s), dengan sekitar 40% yang memiliki keterbelakangan mental atau kecerdasan rendah normal dan sekitar 20% memiliki keterbelakangan. Dalam hal IQ, kebanyakan orang dengan PWS memiliki beberapa kesulitan belajar berat dan performa akademis yang buruk karena kemampuan mental mereka.
Hyperphagia dan obesitas Obesitas biasanya dimulai antara 1-4 tahun. Dimulainya pada masa kanak-kanak dimana ditemukan nafsu makan yang tampaknya tak pernah puas (hyperphagia). Hyperphagia adalah hipotalamus di asal, mengakibatkan kurangnya rasa kenyang. Mencari makanan, dari makanan tidak menarik, dan mencuri makanan atau uang untuk membeli makanan). Jika asupan tidak dikendalikan secara eksternal, hasil obesitas sentral dari perilaku ini dikombinasikan dengan tingkat metabolisme yang rendah dan penurunan tingkat aktivitas (yang menghasilkan kebutuhan kalori penurunan total). Komplikasi obesitas adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas: insufisiensi kardiorespirasi, apnea tidur obstruktif, tromboflebitis, dan edema kaki kronis. Sampai dengan 25% orang dewasa obesitas memiliki diabetes mellitus tipe II (NIDDM), dengan usia rata-rata dari 20 tahun. Perawakan pendek Bertubuh pendek hampir selalu hadir dengan dekade kedua tanpa adanya penggantian hormon pertumbuhan, dan kekurangan hasil percepatan pertumbuhan pubertas di ketinggian dewasa rata-rata 155cm untuk pria dan 148cm untuk wanita. Data dari beberapa studi yang melibatkan lebih dari 400 anak-anak dan orang dewasa dengan sekresi hormon dokumen PWS mengurangi pertumbuhan. Gangguan perilaku dan kejiwaan Pola perilaku karakteristik dimulai pada anak usia dini di 70-90% dari individu yang terkena. Hal ini ditandai oleh amarah, keras kepala, dan mengontrol perilaku manipulatif. Banyak dari karakteristik perilaku sugestif gangguan spektrum autisme, yang telah didiagnosis pada sampai dengan 25% dari individu-individu. Tingkat keparahan masalah perilaku meningkat dengan usia dan indeks massa tubuh, dan kemudian berkurang pada orang dewasa yang lebih tua.
Kelainan Tidur Individu dengan PWS memiliki pernapasan tidur yang tidak teratur, gairah abnormal, irama sirkadian normal pada tidur REM, mengurangi latency REM, dan respon abnormal terhadap hiperkapnia serta ngantuk di siang hari yang berlebihan. Obesitas dapat memperburuk gangguan tidur. Gejala sindrom Prader-Willi diyakini disebabkan oleh disfungsi dari bagian otak yang disebut hipotalamus. Hipotalamus adalah organ endokrin kecil di dasar otak yang memiliki peran penting dalam banyak fungsi tubuh, termasuk rasa lapar dan kenyang, suhu dan regulasi nyeri, keseimbangan cairan, pubertas, emosi, dan kesuburan. Meskipun disfungsi hipotalamus diyakini menyebabkan gejala PWS, tidak jelas bagaimana kelainan genetik menyebabkan disfungsi hipotalamus. 2.5 Diagnosa Diagnosis klinis Meskipun konsensus kriteria diagnostik klinis telah diterbitkan dan divalidasi, mereka diterbitkan sebelum pengujian laboratorium yang komprehensif untuk PWS yang tersedia. Diagnosis tidak harus beristirahat atas dasar klinis saja. Revisi kriteria, yang dirancang untuk memicu tes diagnostik, diterbitkan berdasarkan frekuensi kriteria pada individu terbukti molekuler. Tes diagnostik Meskipun urutan DNA maternal dan paternal dicetak mewarisi alel adalah sama, beberapa faktor epigenetik (seperti metilasi DNA) pada akhirnya akan menentukan apakah alel diungkapkan atau ditekan. Metilasi DNA diferensial alel ibu dan ayah tertentu di wilayah 15q11.2-Q13 menyediakan alat untuk menilai ayah saja, ibu-saja dan normal (biparental) warisan. Metilasi DNA tidak dapat membedakan kelas molekul. Penghapusan dari ayah menyumbangkan 15q11.2-Q13 terjadi pada sekitar 70% dan didiagnosis biasanya menggunakan
fluoresensi SNRPN hibridisasi in situ (FISH) penyelidikan. Analisis kromosom harus dimasukkan dalam pengujian untuk penghapusan, karena kadang-kadang penghapusan adalah hasil dari translokasi kromosom. Ibu uni disomy parental (UPD) 15 (yaitu, dua kromosom 15 dari ibu dan tidak ada dari ayah) terjadi pada sekitar 20-30% dari individu. Kelas ini didiagnosis menggunakan analisis polimorfism dari DNA orang tua. Kelas molekul ketiga adalah cacat pencetakan. Ini mengganggu proses pencetakan pada paternal mewarisi kromosom 15. Mereka menyumbang sekitar 2-5% dari individu. Sebagian besar cacat pencetakan yang epigenetik (epimutations) dan menunjukkan pola metilasi DNA. Perubahan urutan DNA tidak ditemukan di epimutasi ini dan mereka dianggap kesalahan stokastik acak yang terjadi dalam spermatogenesis dari ayah. Sebaliknya, sekitar 15% dari individu dengan cacat pencetakan yang ditemukan memiliki penghapusan yang sangat kecil di wilayah pusat pencetakan PWS terletak di ujung 5 'dari gen SNRPN. Tes untuk PWS mekanisme menyebabkan spesifik berguna untuk tujuan konseling genetik. Diagnosis Beberapa gangguan yang dapat sangat mirip PWS harus dipertimbangkan selama proses diagnostik. Hypotonia infantil memiliki daftar yang sangat panjang dari penyebab, pusat dan perifer, sindrom dan terisolasi. Sindrom Angelman (AS) harus dipertimbangkan, karena AS juga berhubungan dengan hypotonia dan kesulitan makan. AS juga sering disebabkan oleh penghapusan 15q11.2-Q13 (70%), tetapi pada ibu 15. Oleh karena itu semua bayi kurang dari 2 tahun dengan penghapusan harus memiliki pengujian metilasi DNA untuk membedakan AS dan PWS. Sebuah subset dari individu dengan sindrom Fragile X dapat menjadi hyperphagic dan obesitas. Sejumlah kondisi lain obesitas asosiasi dan cacat perkembangan, termasuk UPD 14, sindrom Cohen, sindrom Bardet-Biedl, sindrom Alstrom, duplikasi 3p25.3-p26.2 dan Xq27.2 dan penghapusan 1p36, 6q16.2, dan 10q26. ee
2.6 Faktor resiko Individu dengan PWS beresiko kesulitan belajar dan perhatian. Curfs dan Frym (1992) melakukan penelitian ke dalam derajat yang bervariasi dari ketidakmampuan belajar ditemukan dalam Prader Willi Syndrome (PWS). Hasilnya adalah sebagai berikut:
5%: IQ diatas 85 (rata-rata kecerdasan rata-rata rendah)
27%: IQ 70-85 (batas fungsi intelektual)
34%: IQ 50 - 70 (cacat intelektual ringan)
27%: IQ 35 - 50 (cacat intelektual moderat)
5%: IQ 20 - 35 (cacat intelektual parah)
<1%: IQ <20 (cacat intelektual yang mendalam)
Cassidy menemukan bahwa 40% dari individu dengan PWS memiliki kecerdasan rata-rata batas rendah, dimana merupakan angka yang lebih tinggi dari pada yang ditemukan dalam Curfs dan studi Frym yaitu hanya (32%). Auditori informasi pengolahan dan pemrosesan sekuensial relatif miskin, seperti aritmatika dan keterampilan menulis, visual dan memori auditori jangka pendek dan rentang perhatian pendengaran. Ini kadang-kadang meningkatkan dengan usia, tetapi defisit di daerah-daerah tetap sepanjang masa dewasa. Karena obesitas yang berat, apnea tidur obstruktif adalah sequela umum, dan sebuah mesin saluran udara tekanan positif sering dibutuhkan.
2.8 Pencegahan Dan Terapi
Asupan kalori harus dinilai, dan tinggi, berat badan dan lingkar kepala diplot pada grafik
pertumbuhan bulanan untuk 6 bulan pertama dan triwulanan selama 12-24 bulan Konseling gizi untuk manajemen berat badan jangka panjang yang baik harus dimulai pada awal masa bayi untuk mencegah kenaikan berat badan yang tidak pantas yang
seharusnya biasanya dimulai antara 12-36 bulan Menggunakan Serotonin agonis, di duga akan berhasil dalam mengurangi ledakan
amarah, gunakan obat setelah konsul dengan dokter. Anak-anak dengan PWS harus memiliki intervensi awal (termasuk fisik, pekerjaan, dan
terapi bicara) dan pendidikan yang tepat individual. Pelatihan keterampilan social. Terapi hormon pertumbuhan pada bayi, anak-anak dan orang dewasa dengan PWS telah baik-dibuktikan dalam beberapa studi yang dirancang dengan baik dan terkendali dengan baik. Hormon pertumbuhan terapi penggantian meningkatkan kecepatan linear pertumbuhan dan tinggi akhir, komposisi tubuh (peningkatan massa tubuh tanpa lemak, penurunan massa lemak), fungsi otot, dan tingkat aktivitas.
KESIMPULAN
Penggantian hormon pertumbuhan di PWS telah menghasilkan manfaat dramatis untuk fenotipe, kesehatan dan citra diri mereka yang dirawat. Tetapi banyak yang masih harus dipelajari tentang gangguan kompleks ini. Secara klinis, kebutuhan yang paling mendesak ini bisa dibilang untuk mengidentifikasi penyebab hyperphagia dengan harapan akan menemukan agen farmakologis yang dapat mengurangi dampaknya.09 Jika obesitas bisa lebih mudah dihindari, penyebab utama morbiditas dan mortalitas akan dihilangkan dan secara signifikan meningkatkan kesehatan dan kualitas hidup yang bisa diharapkan. Sudah 27 tahun sejak wilayah genetik yang bertanggung jawab untuk PWS pertama kali diidentifikasi, namun kami masih belum tahu gen yang tepat bertanggung jawab (s) untuk fenotip. Data terbaru menunjukkan peran kunci untuk gen HBII-85 snoRNA dan dalam waktu dekat harus mengungkap target gen dan mudah-mudahan mengarah pada pengobatan. Identifikasi gen yang bertanggung jawab dan juga mungkin sangat instruktif tentang penyebab obesitas, hipogonadisme, kekurangan hipotalamus lain, psikosis, dan autisme pada populasi umum. PWS telah mengajarkan kita banyak tentang pencetakan, dan mungkin memiliki lebih banyak untuk mengajar kita.
DAFTAR PUSTAKA
http://www.nature.com/ejhg/journal/v17/n1/full/ejhg2008165a.html http://www.news-medical.net/health/What-is-Prader-Willi-Syndrome-%28Indonesian %29.aspx http://www.fpwr.ca/about-prader-willi-syndrome/
