BAB I PENDAHULUAN
Adan Adanya ya
peni pening ngka kata tan n
juml jumlah ah
Obat Obat
Anti Antiin infl flam amas asii
Nons Nonste tero roid id
(NSA (NSAID ID))
mencer mencermin minkan kan tinggi tingginya nya preval prevalens ensii penyaki penyakitt artri artritis tis,, meskip meskipun un keters ketersedi ediaan aannya nya di berbagai negara berbeda-beda. Pada umumnya golongan salisilat yang banyak digunakan untuk penatalaksanaan rematologis; di Amerika Serikat dikenal lebih kurang 14 NSAID, di Swedia hanya 7 NSAID, di Italia 17 NSAID dan di Indonesia 22 NSAID. Meskipun demikian demikian variasi variasi ketersedia ketersediaan an NSAID ini lebih mencerminkan mencerminkan perbedaan perbedaan pengaturan pengaturan daripa daripada da perbed perbedaan aan dalam dalam prakte praktek k remato rematologi logis. s. Sebagai Sebagai suatu suatu kelomp kelompok ok NSAID NSAID memiliki kerja antiinflamasi, analgetik, antipiretik dan platelet inhibitor dengan aspirin sebagai prototipnya.1,2 NSAID dapat mengatasi keluhan gejala arthritis. Salisilat merupakan NSAID yang lebih disukai untuk terapi awal karena murah dan efektif cepat, akan tetapi dosis diberikan sebagai antiinflamasi harus lebih besar daripada dosis yang dibutuhkan sebagai analgetik. Dosis yang cukup tanpa efek samping harus digunakan secara teratur selama ada synovitis dan diperlukan individualisasi dosis karena perbedaan bobot badan serta variasi farmakokinetika salisilat antar individu. Apabila penggunaan jangka panjang tidak dapat ditolerir karena iritasi lambung, bentuk sediaan lain dan salisilat seperti tablet salut enterik dan supositoria atau produk cair dapat dicoba.2 Altern Alternati atiff lain lain yaitu yaitu NSAID NSAID yang yang lebih lebih baru baru sepert sepertii diflun diflunisa isal, l, fenopr fenoprofe ofen, n, ibuprofen, ibuprofen, naproksen, naproksen, piroksikam piroksikam,, sulindak, sulindak, tolmetin tolmetin dan asain meklofenamat meklofenamat dapat digunakan untuk yang tidak bisa mentolerir atau tidak memberikan respons terhadap salisilat. Obat dari dosis yang berbeda harus dicoba selama periode yang sesuai (24 minggu) untuk menentukan rejimen optimal tiap individu sebelum diganti dengan obat lain. Obat anti inflamasi yang paling lama digunakan adalah aspirin. Ia merupakan anti inflamasi inflamasi yang efektif efektif dengan dosisbesar,±4, dosisbesar,±4,5 5 gr/hari. gr/hari. Efek sampingnya sampingnya yang sering sering timbul berupa gastritis yang difus, bersifat kumulatif dan selalu ada, sehingga dapat mengaki mengakibat batkan kan perdar perdaraha ahan. n. Bebera Beberapa pa keadaan keadaan lain, lain, sepert sepertii hepati hepatitis tis ringan ringan,, tinitu tinituss (umumnya (umumnya padaanak), dan sindroma sindroma nasal polip menjadi menjadi lebih lebih hebat pada terapi dengan
1
aspirin. Karena terapi sering bersifat jangka panjang, dapat terjadi intoksikasi salisilat yang menyebabkan hipokalemia, kebingungan dan delirium, beberapa kasus mengalami asidosis berat. Intoksikasi berat seperti ensefalopati dan edema juga dapat terjadi pada orang tua. Apakah suatu obat baru dengan struktur kimia yang unik seperti piroksikam dapat merupakan pilihan utama sebagai anti inflamasi non steroid?1,2
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. STRUKTUR KIMIA
Piroksikam adalah obat anti inflamasi baru yang secara kimia berbeda dengan derivat-derivat asam karboksilat seperti aspirin, ibuprofen, fenoprofen, indometasin, dan tolmetin. Nama kimianya adalah 4 hidroksi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiasin 1, 1dioxide, merupakan hasil proses enolisasi penggantian 4 hidroksi. Sifat Fisikokimia Bersifat asam. Berbentuk kristal putih. Agak larut dalam alkohol & larutan alkali. Sedikit larut dalam air, alkohol, basa. Rumus bangun piroksikam tampak pada gambar 1.1,3
Gambar 1 : Rumus Bangun Piroksikam 2.1. FARMAKOKINETIKA
Masa paruh piroksikam cukup panjang, yaitu 40-45 jam. Oleh karena itu, meskipun absorpsinya lambat pada pemberian peroral, cocok diberikan sebagai dosis tunggal setiap hari. Dengan dosis tunggal ini, dapat dicapai kadar terapeutik obat selama 24 jam. Pada percobaan klinis dengan pemberian piroksikam pada 15 orang penderita rematoid arthritis dengan dosis tunggal 10 mg, 20 mg atau 30mg per hari selama 14 hari, terlihat perbaikan klinis pada penderita. Kadar plasma menetap ( steady state) piroksikam dicapai dalam waktu 7 hari atau kurang, pada pemberian dosis tunggal antara 10 dan 30 mg. Maka, setelah 1 minggu, dapat ditentukan apakah dosis perlu ditambah atau tidak. Berbeda dengan obat NSAID lain, pemberian piroksikam bersamaan dengan aspirin tidak mempengaruhi kadar piroksikam dalam darah. Sedangkan kombinasi lalnnya dengan aspirin, akan mengurangi kadar obat NSAID tersebut dalam plasma. Mungkin ini
3
disebabkan karena obat golongan asam aromatic seperti indometasin, fenoprofen, naproksen, ibuprofen dan tolmetin, strukturnya mirip dengan aspirin. Ini rupanya menyebabkan terjadinya interaksi kompetitif. Telah dibuktikan pula terjadinya interaksi farmakokinetika antara fenil-butazon (suatu asam enolat) dengan aspirin. Mengingat sifat-sifat piroksikam yaitu masa paruh yang panjang, potensi yang tinggi dengan kadar plasma
rendah
(3-5
ug/ml),
maka
dapat
diperkirakan,
kurangnya
interaksi
farmakokinetika antara aspirin dan piroksikam mungkin disebabkan oleh rendahnya kadar piroksikam dalam darah tersebut, sehingga tidak terjadi kompetisi pada tempat ikatan. Kadar yang rendah ini menguntungkan dalam pemakaian klinik.1,3,4 2.3. FARMAKODINAMIK
Dalam percobaan-percobaan awal di laboratorium, piroksikam ternyata punya khasiat anti-radang yang sangat kuat. Pada marmut, daya hambat eritema (kemerahan) pada radang 200 kali lebih kuat daripada aspirin. Dalam penghambatan edema pada kaki tikus, kekuatannya hampir sama dengan indometasin, tapi lebih besar dari fenilbutason atau nasprok-sen. Piroksikam juga menghambat sinovitis pada anjing yaitu dengan cara mengurangi cairan sinovial dan migrasi lekosit polimorfonuklear. Dalam pengujian efektivitas anti arthritis dan anti proliferasi, piroksikam hampir 15 kali lebih poten daripada fenilbutazon. Aktivitas antipiretiknya praktis sama dengan aspirin. Seperti obat NSAID yang lain (Gambar 2), piroksikam juga mempunyai aktivitas analgesik. Pada mencit efek analgesiknya 11 kali lebih poten dari naproksen dan 64 kali lebih kuat dari aspirin. Piroksikam tidak mempengaruhi sistem kardiovaskular. Pemberian intravena pada dosis kumulatif sampai 15 mg/kgBB tidak memberikan pengaruh yang berarti pada tekanan darah dan kontraksi/frekuensi jantung ataupun modifikasi respon presor terhadap katekolamin eksogen dan endogen. Pada pemberian peritoneal pada mencit, hanya terlihat tanda-tanda depresi ringan pada susunan saraf pusat.1,2,4
4
NSAID
ASAM ENOLAT
ASAM KARBOKSILAT Asam Asetat
Derivat asam salisilat
Derivat Asam Propionat
•Aspirin
•As. Tiaprofenat
•Benorilat
•Fenbufen
•Difunisal
•Fenoprofen
•Salsalat
•Flurbiprofen
Derivat asam Fenamat
Derivat Pirazolon
•As. Mefenamat
Derivat Oksikam •Piroksikam •Tenoksikam
•meklofenamat
•Ibuprofrn •Ketoprofen
•Azapropazon •Fenilbutazon •oksifenbutazon
•Naproksen
Derivat As. Fenilasetat
Derivat As. Asetatinden/indol
•Diklofenak
•Indometasin
•Fenklofenak
•Sulindak •Tolmetin
Gambar 2. Jenis – jenis NSAID 2.4. MEKANISME KERJA
Piroksikam bekerja secara intrinsik (langsung). Ia berbeda dengan kortikosteroid tidak tergantung pada stimulasi adrenal. Untuk melihat aktivitas intrinsik ini, telah dilakukan penelitian anti edema pada tikus yang mengalami adrenalektomi. Ternyata piroksikam pada tikus-tikus tadi bekerja dengan kekuatan yang sama seperti pada tikus normal. Pada peradangan sendi, sering terjadi migrasi sel pada tempat inflamasi, seperti yang diperlihatkan sinovitas pada anjing yang sendinya disuntik dengan asam urat. Migrasi ini ternyata dapat dipengaruhi oleh piroksikam.1,3,5 Selain itu piroksikam juga Menghambat sintesa prostaglandin dengan cara menghambat kerja enzym cyclooxygenase (COX), COX-1 & COX-2 pada jalur arachidonat tidak melalui jalur opiate, menghambat pelepasan mediator-mediator inflamasi yang tergantung pada kadar agresi trombosit yang diinduksi dengan kolagen. Piroksikam tidak menghambat aktivitas spasmogenik dari histamin, serotonin, asetilkolin atau prostaglandin E2 pada sediaan, jaringan terisolasi. Seperti obat NSAID yang lain, piroksikam menghambat sistem enzim prostaglandin biosintetase yang terdapat pada
5
berbagai jaringan (Gambar 3). Tampaknya, aktivitas antiinflamasi piroksikam tergantung pada kemampuan penghambatan produksi prostaglandin ini.1,3,5
Gambar 3. Mekanisme Kerja NSAID 2.5. KEAMANAN
Piroksikam merupakan obat yang relatif aman. Ini telah dibuktikan dalam laboratorium. LD 50-nya pada rodensia 200-300 mg/kg BB, sedang pada anjing lebih dari 700 mg/kg BB. Padahal, untuk manusia, dosis yang digunakan tidak sampai 1 mg/kg BB (10-40 mg dosis tunggal). Menurut pilaumum obat NSAID, efek toksik yang utama yaitu erosi mukosa saluran cerna (lambung). Berat ringannya gangguan ini tergantung dari jenis spesiesnya, dosis dan lama penggunaannya. Ternyata saluran cerna anjing paling peka terhadap piroksikam, tikus dan mencit kurang peka sedangkan pada kera tidak terjadi lesi.Pada penelitian klinik, gangguan saluran cerna dan ulkus adalah gambaran utama efek samping yang timbul pada terapi dengan obat NSAID umumnya. Beberapa faktor yang mempengaruhi derajat efek samping tersebut antara lain formulasi obat dan besarnya dosis yang diberikan untuk mencapai efek antiinflamasi. Sediaan bentuk tablet biasanya mempunyai kecepatan dispersi dan absorpsi lebih lambat daripada bubuk dalam
6
kapsul. Oleh karena itu efek samping sediaan tablet biasanya lebih ringan daripada kapsul. Kadar obat yang dicapai dalam darah sama. Karena masa paruhnya panjang (± 45 jam) ia dapat diberikan sekali sehari. Dosis obat dapat dibagi menjadi 2, 3 atau 4 kali sehari bila diperlukan. Piroksikam 20 mg/hari relatif lebih aman terhadap saluran cerna daripada aspirin 3,8 g/hari. Darah yang hilang bersama feses tiap hari hampir sama dengan orang sehat, yaitu sekitar 0,4--0,7 ml/hari.1,2,4 Pemberian piroksikam jangka panjang pada kera seperti obat NSAID lainnya, dapat menimbulkan lesi pada saluran cerna dan nekrosis pada ginjal, tapi tidak terjadi lesi pada ginjal. Terjadinya lesi renalis dapat dihubungkan dengan efek penghambatan biosintesis prostaglandin: Efek ini tampaknya dimiliki oleh hampir semua obat NSAID. Pada tikus, piroksikam memperlihatkan efek penundaan partus. Sedangkan pada penelitian reproduktif lain, pemberian piroksikam dosis tinggi tidak menimbulkan efek yang merugikan.1,3,5 2.6. PENGGUNAAN KLINIK
Piroksikam berguna untuk pengobatan penyakit rematoid artritis, ankilosing spondilitis, nyeri muskuloskeletal, piral(gout) akut, esteoartritis dan nyeri pada fraktur, operasi serta episiotomi. Dosisnya antara 10-40 mg/hari, umumnya 20 mg/hari. la efektif sebagai antiinflamasi dan analgetik dalam dosis tunggal. Dalam pengobatan rematoid artritis dan ankilosing spondilitis, efek terapi terlihat setelah 2 minggu dan makin meningkat setelah 3 bulan. Efek terapi piroksikam20 mg/hari ini sebanding dengan dosis maksimum aspirin 4200 mg/hari; ini merupakan dosis optimal. Walaupun beberapa penderita memerlukan dosis 100 mg/hari dalam pengobatan jangka panjang. Respon yang sama juga terjadi pada pengobatan osteo-artritis, efek terapi timbul setelah 2 minggu dan peningkatan respon yang progresif terjadi setelah terapi 12 minggu. Piroksikam 20 mg/hari dosis tunggal sebanding dengan aspirin 3900mg/hari; pada beberapa penderita dosis pemeliharaan cukup 10 mg/hari. Pada pengobatan pirai akut ternyata efek klinik terlihat dalam waktu 6 jam. Pengobatan pada nyeri fraktur, operasi dan episiotomi menunjukkan bahwa efek analgesic piroksikam dosis tunggal (10-40 mg) sebanding dengan aspirin 648 mg. Tidak terlihat adanya hubungan dosis respon pada pemberian 10, 20, atau 40 mg piroksikam tersebut diatas. Dari sejumlah penderita yang mendapat
7
pengobatan dengan piroksikam, 54% bebas efek samping, 4,1% penderita terpaksa menghentikan pengobatannya karena gangguan saluran cerna. Pada pengobatan dengan indometasin dan fenilbutazon, efek samping lebih sering terjadi, sehingga pengobatan gagal. Dari beberapa uji laboratorium, 6% penderita mengalami penurunan hemoglobin dan pada seorang penderita juga terjadi kenaikan sementara enzim transaminase yang kembali normal setelah terapi dihentikan. Yang relatif sering terjadi ialah sedikit peningkatan kadar BUN pada permulaan terapi yang kemudian menetap kadarnya (plateau) seperti halnya pada pengobatan dengan fenilbutazon, indometasin dan aspirin. Prostaglandin pada ginjal merupakan hormon dalam pengaturan sirkulasi darah di dalam medula dan kortek adrenal. Ada kemungkinan bahwa kenaikan BUN tersebut merupakan akibat terjadinya penghambatan sintesis prostaglandin oleh obat NSAID.1,4,5,6 2.7. DOSIS
Dewasa : Rematoid arthritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis : Dosis awal 20 mg sebagai dosis tunggal. Dosis pemeliharaan pada umumnya 20 mg sehari atau jika diperlukan dapat diberikan 10 mg - 30 mg dalam dosis tunggal atau terbagi. Dosis lebih dari 20 mg sehari meningkatkan efek samping gastrointestinal.4 Gout akut, mula-mula 40 mg sehari sebagai dosis tunggal, diikuti 4 - hari berikutnya 40 mg sehari sebagai dosis tunggal atau terbagi.4 Gangguan muskuloskeletal akut, awal 40 mg sehari sebagai dosis tunggal atau terbagi selama 2 hari, selanjutnya 20 mg sehari selama 7 - 14 hari. 4 Anak-anak : Meskipun tidak direkomendasikan, sebagian klinisi menggunakan dosis untuk anak (Juvenil rheumatoid arthritis) sbb : BB 15-30kg : 5mg/hari BB 31-45kg : 10mg/hari BB 46-55kg : 15mg/hari Dosis diturunkan untuk Pasien dengan kerusakan fungsi hati/ginjal.
8
2.8. BENTUK SEDIAAN OBAT
Tablet, Kapsul 10 mg, 20 mg, Tablet Terdispersi, Tablet Flash 20 mg Parenteral Vial 20 mg/ml, Topikal : Gel, Supositoria 20 mg5 Nama Dagang : - Faxiden - Felcam - Felcam Gel - Felden Gel - Felden Inj - Felden Supp - Infeld - Kifaden - Lanareuma - Licofel - Maxicam - Pirodene - Piroxicam - Rexicam - Rexil - Roxidene - Scandene - Scandene Gel - Sofden - Tropidene - Felden 4 2.9. EFEK SAMPING OBAT4 •
Efek pada darah (1-10% Pasien) : anemia, memperpanjang waktu pendarahan, eusinopili,epstaxis,
leucopenia,
thrombo,
cytopenia,
trombositopenia,
menghambat agregasi platelet. •
Efek pada ginjal (1-10%Pasien) : abnormalitas fungsi ginjal, disuria, hematouria, hiperkalemia, cystitis, nephrotic sindrom, oligouria/poliuria, proteinuria sampai gagal ginjal.
•
Efek pada sistem syaraf (1-10% Pasien) : pusing, sakit kepala, ketakutan,bingung, depresi, bermimpi, sulit tidur, cemas, gemetaran,berputar, halusinasi.
•
Efek pada mata/pendengaran (1-10% Pasien) : tinitus, penglihatan kabur, gangguan pendengaran, sembab mata.
•
Effek pada hati (1-10% Pasien) : peningkatan hasil test fungsi, hati (SGOTSGPT) sekitar >3 kali nilai normal. Hepatitis, jaundice, kerusakan hati, kolik.
•
Reaksi hipersensitif & kulit (1-10% Pasien) : bentol-bentol, gatal, kemerahan, eritema, foto-sensitif, berkeringat, sampai syok anafilaktik, Stevens-Johnson sindrome.
•
Efek samping lain (1-10% pasien) : bengkak, CHF, hipertensi, takikardi, aritmia, hypotensi, miocardial infark, demam, infeksi, sepsis, perubahan berat badan, asma, sindrom seperti flu, hipergikemi, hipoglikemi, pneumonia, depresi pernafasan.
9
2.10. INTERAKSI OBAT4 •
Obat yg terikat pada protein plasma : Menggeser ikatan dengan protein plasma, sehingga dapat meningkatkan efek samping (contoh : salisilat, sulfonylurea)
•
Obat antikoagulan & antitrombosis : Sedikit memperpanjang waktu prothrombin & Waktu thromboplastin parsial. Jika Pasien menggunakan antikoagulan (warfarin) atau zat thrombolitik (streptokinase), waktu prothrombin harus dimonitor.
•
Obat satu golongan (AINS) : Meningkatkan konsentrasi plasma sehingga meningkatkan efek samping (kumulatif/akumulasi).
•
ACE Inhibitor : Menurunkan efek anti-hipertensi. Obat Diuretik : Meningkatkan risiko kerusakan ginjal
•
Lithium : Meningkatkan toksisitas Lithium dengan menurunkan eliminasi lithium di ginjal.
•
Metotreksat : Meningkatkan toksisitas Metotreksat dengan menurunkan eliminasi di ginjal.
•
Dengan Makanan : Makanan dapat mengurangi kontak langsung dengan mukosa lambung.
2.11. PERINGATAN/PERHATIAN
Hati-hati pada pasien usia lanjut, gangguan ginjal, dehidrasi, kondisi yang berhubungan dengan retensi cairan (gangguan jantung, hipertensi), gangguan saluran cerna bagian atas. Pasien sedang menggunakan obat-obat yang berinteraksi dengan Piroksikam.4 Piroksikam menginhibisi biosintesa prostaglandin, sehingga dapat berpengaruh pada pembentukan platelet dan pasien pemakai piroksikam harus diawasi terutama jika pasien mempunyai sifat predisposisi terhadap kelainan pembekuan darah. Dapat mengakibatkan kerusakan liver, meningkatkan SGPT / SGOT hingga jaundice.4,5 Hati-hati pemberian pada penderita gangguan pencernaan, jantung, hipertensi dan keadaan predisposisi retensi air, ginjal dan hati. Pada penderita yang mengalami
10
gangguan penglihatan selama menggunakan piroksikam dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan mata.5,6 2.12. PENGARUH KHUSUS4 •
Terhadap Kehamilan : Tidak direkomendasikan untuk digunakan oleh wanita hamil. Terutama pada akhir masa kehamilan atau saat melahirkan karena efeknya pada sistem kardiovaskular fetus (penutupan prematur duktus arteriosus) & kontraksi uterus.
•
Terhadap Ibu Menyusui : Didistribusikan melalui air susu ibu, sehingga tidak direkomendasikan untuk digunakan oleh ibu yg sedang menyusui.
•
Terhadap Anak-anak : Belum ada studi ttg keamanan & efikasi penggunaan piroksikam pada pasien anak tidak direkomendasikan, meskipun beberapa klinisi sudah menggunakannya.
2.13. KONTRAINDIKASI4,5,6
Hipersensitif terhadap golongan AINS. Adanya riwayat gatal-gatal, angioedem, bronchospasm, rhinitis berat, atau syok oleh Aspirin atau golongan AINS lain. Pasien hamil trimester ke-3. Pasien menyusui (atau hentikan menyusui). 2.14. PENYIMPANAN4,6
Disimpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya, pada suhu di bawah 30°C. Dengan kondisi penyimpanan sesuai yg dianjurkan, kapsul piroxicam akan daluarsa 36 bulan sejak tanggal produksi. 2.15. INFORMASI PASIEN DAN MONITORING4
Obat oral diminum setelah makan untuk mengurangi efek iritasi langsung pada lambung. Informasikan ke dokter jika ada riwayat hipersensitif terhadap golongan AINS meskipun hanya berupa gatat-gatal. Konsultasikan ke Dokter jika muncul salah satu dari gejala efek samping. Munculnya efek samping adanya pendarahan lambung. Peningkatan kadar SGOTSGPT. Kadar serum kreatinin.
11
2.16. OVERDOSIS4
Ditanggulangi dengan tindakan suportif dan simtomatik. Pemberian arang aktif dapat mengurangi absorpsi dan reabsorpsi piroksikam sehingga mengurangi jumlah zat aktif yang ada.
12
Daftar Pustaka
1. Tjandra, DY. Piroksikam : Obat Anti Inflamasi Non Steroid Baru. Cermin Dunia Kedokteran No. 38 1985. 2. Lestari, P. Obat-obat Anti Inflamasi Non Steroid.Cermin Dunia Kedokteran No. 104, 1995 17. 3. Cetina, B. Solid-state investigation of piroxicam benzoate. Acta Pharm. 53 (2003) 165–173. 4. http://www.diskes.jabarprov.go.id/index.php. 5. http://balatif.com/index.php? option=com_content&view=article&id=26:piroxicam&catid=7:obat-generik berlogo&Itemid=15. 6. http://medicsehat.wordpress.com/2010/03/09/piroxicam-20-mg/.
13
