BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Latar Belakan Belakang g
Penyakit Diabetes Mellitus (DM) yang juga dikenal sebagai penyakit kencing manis atau penyakit gula darah adalah golongan penyakit kronis yang ditandai dengan dengan pening peningkat katan an kadar kadar gula gula dalam dalam darah darah sebaga sebagaii akibat akibat adany adanyaa ganggu gangguan an sist sistem em meta metabo boli lism smee dala dalam m tubu tubuh, h, dim dimana ana orga organ n pank pankre reas as tida tidak k mam mampu memproduksi hormon insulin sesuai kebutuhan tubuh. Diabetes tipe 2 merupakan kombin kombinasi asi dua keadaa keadaan n yaitu yaitu resisten resistensi si insuli insulin n dan defek defek sel beta beta pankre pankreas as (Sudoyo et al., 2007) Resistensi insulin akan menyebabkan hiperglikemia dan hiperinsulinemia. Hiperglikemia yang terus menerus akan merangsang sel beta untuk menghasilkan insulin insulin dalam jumlah yang berlebihan berlebihan sebagai kompensasi kompensasi terhadap resistensi insulin tersebut. Tetapi apabila sel beta tidak kuat mengimbangi proses ini maka akan akan terja terjadi di gang ganggu guan an tole toleran ransi si gluk glukos osaa yang apab apabil ilaa tida tidak k diat diatasi asi maka maka selanjutnya akan terjadi diabetes melitus. Semua diabetes melitus tipe 2 didahului oleh gangguan toleransi glukosa maka keadaan ini disebut juga denga prediabetes (Gustaviani, 2006). Prediabetes Prediabetes merupakan kondisi tingginya tingginya gula darah puasa (gula darah puasa 100-125mg/dL) 100-125mg/dL) atau gangguan toleransi glukosa (kadar gula darah 140199mg 199mg/dL /dL,, 2 jam setelah setelah pembeb pembebana anan n 75 g glukos glukosa) a) (Sudoy (Sudoyo o et al., al., 2007). 2007). Keadaan prediabetes ini merupakan suatu aba-aba untuk terjadinya diabetes di
1
kemudian hari. (3) Berbeda dengan keadaan diabetes yang bersifat irreversible, keadaan prediabetes merupakan suatu titik yang dapat bergerak ke dua arah, yaitu ke arah arah norma normall atau atau ke arah diabetes diabetes (5). (5). Modifi Modifikasi kasi gaya hidup hidup mencak mencakup up menjaga menjaga pola pola makan makan yang yang baik, baik, olah olah raga raga dan penuruna penurunan n berat berat badan badan dapat dapat memperlambat perkembangan prediabetes menjadi DM. Bila kadar gula darah mencapai >200 mg/dL maka individu ini masuk dalam keadaan DM (Sudoyo et al., al., 2007 2007)) Berd Berdas asark arkan an peng pengam amat atan an,, indi indivi vidu du deng dengan an pred prediab iabet etes es dala dalam m perkembangannya mempunyai 3 kemungkinan: sekitar 1/3 akan berkembang menjadi diabetes tipe 2, 1/3 berikutnya akan tetap menjadi prediabetes sedangkan 1/3 sisanya akan menjadi normoglikemi. Untuk mencegah kemungki kemungkinan nan berkembang berkembangnya nya prediabtes prediabtes menjadi menjadi DM tipe 2, perlu adanya pemahaman pemahaman terutama mengenai mengenai patofisiolo patofisiologi gi prediabetes prediabetes serta defek dari sel beta pankreas.
1.2 Rumusan Rumusan Masala Masalah h
1.
Bagai agaim mana ana mek mekan anis isme me terj terjad adin iny ya pre pred diab iabetes etes ?
2.
Baga Bagaim iman anaa mek mekan anis isme me pato patofi fisi siol olog ogis is def defek ek sel sel bet betaa pan pankr krea eass ?
3.
Baga Bagaim iman anaa pat patof ofis isio iolo logi giss def defek ek sel sel bet betaa pan pankr krea eass ter terha hada dap p
prediabetes ?
1.3 Tuj Tujuan uan
1.
Untu Untuk k menge engeta tahu huii meka mekani nism smee terj terjad adin iny ya pred predia iabe bete tes. s.
2
2.
Untu Untuk k men menge geta tahu huii mek mekan anis isme me pato patofi fisi siol olog ogis is defe defek k sel sel beta beta
pankreas. 3.
Untu Untuk k men menge geta tahu huii defe defek k sel sel beta beta pan pankr krea eass terh terhad adap ap pre predi diab abet etes es
secara patofisiologis.
1.4 Manfa Manfaat at
Menambah Menambah pemahaman pemahaman tentang prediabetes prediabetes dan defek sel beta pankreas serta memberikan informasi yang bermanfaat bermanfaat untuk untuk dapat dikembangan dikembangan dalam pembahasan lebih lanjut.
3
BAB II PREDIABETES DAN DEFEK SEL BETA PANKREAS
2.1 Prediabetes
Istilah Istilah predia prediabet betes es diperk diperkena enalka lkan n pertam pertamaa kali kali pada pada tahun tahun 2002 2002 oleh oleh Depertement of Health and Human Services (DHHS) dan the American Diabetes Association
(ADA (ADA). ).
Sebe Sebelu lumn mnya ya istil istilah ah
untu untuk k
meng mengga gamb mbark arkan an
kead keadaan aan
prediabetes adalah IGT ( Impaired Glucose Tolerance) Tolerance) dan IFG ( Impaired Fasting Glucose) Glucose) (Anonimous b, 2008). IGT dan IFG disebut juga prediabetes karena pada para penderita diabetes yang yang memilik memilikii data data lengka lengkap, p, ternya ternyata ta pada pada umumn umumnya ya menunj menunjukk ukkan an keadaa keadaan n tersebu tersebutt lama lama sebelum sebelum diagno diagnosis sis diabet diabetes es ditega ditegakka kkan n (Kariad (Kariadi, i, dalam dalam Manaf, Manaf, 2010). 2010). Kelompok Kelompok antara ini telah dikenali dikenali oleh komite komite ahli dalam diagnosis diagnosis dan pengklasifikasian DM sejak tahun 1997 dan 2003 (Anonimous c, 2003). IFG atau GPT (glukosa puasa puasa terganggu) ditegakkan bila kadar gula darah puasa puasa 100-125 mg/d mg/dL L dan dan IGT IGT atau atau TGT TGT (tol (tolera erans nsii gluk glukos osaa terga tergang nggu gu)) dite ditega gakk kkan an bila bila didapatkan kadar gula darah 2 jam setelah pembebanan glukosa adalah 140-199 mg/dL (Anonimous a, 2010). Keadaan prediabetes bukanlah suatu diagnosis penyakit namun merupakan suatu faktor risiko untuk terjadinya penyakit, yaitu risiko untuk terjadi diabetes maupun maupun risiko untuk terjadi komplikasi komplikasi lain seperti kardiovaskuler kardiovaskuler.. Setiap tahun
4
4-9% orang dengan prediabetes prediabetes akan menjadi diabetes. Seperti halnya pada DM tipe 2, maka dalam patogenesis patogenesis terjadinya terjadinya prediabetes prediabetes juga melibatkan melibatkan resistensi insulin dan kerusakan sel beta pankreas (Anonimous a, 2010). Keadaa Keadaan n predia prediabete betess ini erat kaitan kaitanny nyaa dengan dengan suatu suatu sindro sindroma ma yang yang disebut disebut sindroma sindroma metabolik metabolik atau disebut juga sindroma sindroma resistensi resistensi insulin insulin dimana dimana komponen utamanya adalah obesitas sentral ( Anonimous a, 2010). Overweight dan Overweight dan obesitas berperan dalam persistensi prediabetes (Goran, 2008). Selain resistensi insulin maka aspek lain yang berperan adalah defeks sel beta pankreas. IGT dan IFG IFG terja terjadi di deng dengan an meka mekani nism smee yang yang berb berbed eda, a, hal hal ini ini dibu dibukt ktik ikan an deng dengan an bervariasinya tingkat resistensi insulin dan defek fungsi sel beta pada kedua kelompok ini (Bacha, F. et al. 2010)
2.2 Patofisiologi Defek Sel Beta Pankreas
Insulin merupakan hormon anabolik tubuh yang prinsipil, yang mengatur perkembangan dan pertumbuhan yang sesuai dan juga sebagai maintenance dari sistem homeostasis glukosa di seluruh tubuh. Hormon insulin disekresi oleh sel β pulau Langerhan dari organ pankreas. Insulin berperan dalam menurunkan kadar gula darah melalui beberapa cara; 1). supressi hepatic glucose output (melalui penurunan gluconeogenesis dan glycogenolysis), 2). merangsang penyimpanan terutama ke otot dan jaringan lemak melalui glucose transporter yaitu Glucose Transporter -4 Transporter -4 (GLUT-4) (Tushuizen M, et al. 2007). Reseptor insulin terdistribusi secara luas di sistem sarap pusat, terutama di daerah hipotalamus dan pituitary. Pada eksperimen hewan percobaan, gangguan
5
gen gen resep resepto torr insu insuli lin n di siste sistem m sarap sarap pusat pusat memp memperl erlih ihat atka kan n suat suatu u kead keadaa aan n kebutu kebutuhan han asupan asupan makana makanan n yang yang mening meningkat kat pada pada hewan hewan terseb tersebut ut sehing sehingga ga menginduksi keadaan obesitas dan resisten insulin. Aksi Insulin di sistem sarap pusat memberikan negatif feedback bagi inhibisi inhibisi postprandia postprandial l dari dari asupan asupan makanan dan berperan sebagai pusat pengaturan berat badan (Shoelson, et al. 2006). 2006). Insulin juga mempunyai efek antiapoptosis, hal ini didukung oleh studi eksperimen pada binatang percobaan dimana dengan penambahan insulin pada cairan reperfusi berhubungan dengan pengurangan ukuran miokard infark sekitar 50%. Sedangkan studi pada manusia, pemberian infus insulin dosis rendah dengan heparin dan agen trombolitik menunjukkan efek kardioprotektif (Shoelson, et al. 2006). Efek Efek anti anti inflam inflamasi asi juga juga terdap terdapat at pada pada insuli insulin n hal ini diduku didukung ng oleh oleh eksper eksperime imen n pada pada binata binatang ng percob percobaan aan bahwa bahwa pemberi pemberian an insulin insulin menunj menunjukk ukkan an pengurangan mediator-mediator inflamasi (IL-β, IL-6, macrophage macrophage migration migration inhibitor factor [MIF] , , TNF-α), TNF-α), dan expression of proinflammatory transcription factors CEBP (Cenhancer binding protein) dan cytokines. cytokines. Kemampuan insulin dalam efek antioksidan didukung dengan kemampuannya kemampuannya untuk menekan reactive oxygen species (ROS) (Shoelson, et al. 2006). Keru Kerusa saka kan n sel beta beta meru merupa pakan kan bagi bagian an pent pentin ing g dalam dalam pato patofis fisio iolo logi gi terj terjad adin iny ya pred predia iabe bete tess maup maupun un pada pada diab diabet etes es.. Ada Ada bebe bebera rapa pa teor teorii yang ang menerangka menerangkan n bagaimana bagaimana terjadinya kerusakan sel beta ini, diantaranya diantaranya adalah teori glukotoksisitas, lipotoksisitas dan penumpukan amiloid (Stumvold et al.,
6
2008). Efek hiperglikemi hiperglikemi sendiri terhadap sel beta pancreas dapat manifes dalam beberapa bentuk: pertama glukotoksisitas sel beta, yang merupakan kerusakan ireversibel; kedua adalah ausnya sel beta (beta (beta cell exhaustion exhaustion), ), adalah kelainan yang masih masih reversible dan terjadi terjadi lebih dini dibandingk dibandingkan an toksisitas toksisitas dan yang ketig ketigaa adal adalah ah desen desensit sitasi asi sel beta beta,, yaitu yaitu gang ganggu guan an semen sementa tara ra sel beta beta yang dirangsang oleh hiperglikemia yang berulang keadaan ini akan kembali normal bila gula darah dinormalkan (Shoelson, et al. 2006).
2.2.1 Glukotoksisitas Gluokotoksisitas banyak Gluokotoksisitas banyak dibicarakan, tapi belum secara sec ara lengkap dipahami. Sebelum Sebelum definisi definisi yang tepat ditemukan, ditemukan, glukotoksisita glukotoksisitass diartikan diartikan sebagai sebagai proses kerusakan yang timbul akibat adverse a dverse effect hiperglikemia kronis pada insulin target tissue dan sel beta pankreas. Secara klinis terdapat bukti hubungan antara tingginya kadar glukosa darah dan kerusakan jaringan tubuh (Manaf, 2008) Terdapat fakta bahwa dengan perjalanan waktu telah terjadi penurunan fungsi sel beta pada hampir semua pasien diabetes, sehingga muncul pendapat bahwa glukosa sendiri toksik terhadap sel beta pankreas (Stumvold et al., 2008). Hal ini juga telah terbukti melalui percobaan pada in vitro atau pada binatang percobaan. Pada suatu penelitian
didapatkan bahwa glukotoksisitas dapat
menginduk menginduksi si suatu gen gen yang disebut disebut TRIB 3 yaitu yaitu suatu protein protein yang yang terlibat terlibat dalam jalur sinyal yang menyebabkan menyebabkan apoptosis sel beta pankreas. (Qian B, et al. 2008). Secara in vitro, vitro, perlakuan hiperglikemia dapat menyebabkan menurunnya
7
mRNA insulin dan menurunkan pula laju translasi protein proinsulin. (Zhang et al. 2009). Selain menyebabkan kematian/apoptosis sel beta pankreas, glukotoksisitas juga menyebabkan gangguan pada tahap akhir dari eksositosis insulin (Dubois, 2007) Metabolisme glukosa yang bersifat oksidatif di sel beta pankreas juga akan menyebabka menyebabkan n
pembentuk pembentukan an
react reactive ive oxyg oxygen en
speci species es (ROS (ROS))
yang ang
akan akan
menyebabkan kerusakan sel beta (gambar 1). Sel beta pankreas hanya mempunyai sedikit enzim katalase dan superoksida dismutase, yang berfungsi untuk merubah ROS. ROS akan mengaktifkan NF-κB, yang merupakan jalur proapoptotik. Selain itu efek hiperglikemia pada pankreas adalah menurunkan ekspresi gen duodenum homeobox-1, homeobox-1, yaitu suatu regulator transkripsi gen insulin. Mekanisme lain adalah melalui keterlibatan upregulasi protein uncoupling 2 (UCP-2) oleh glukosa yang tinggi tinggi dapat dapat menyeb menyebabk abkan an metabo metabolism lism glukos glukosaa oksida oksidatif tif berlan berlangsu gsung ng tanpa tanpa pembentukan ATP sehingga pembentukan ATP menjadi menjadi rendah. (Stumvold et al., 2008).
2.2.2 Lipotoksisitas Meskipun asam lemak bebas (FFA) merupakan suatu senyawa yang dapat merangsang merangsang sekresi insulin, insulin, namun demikian kelebihan beban asam lemak bebas yang kronik kronik juga dapat dapat menyebabkan menyebabkan kerusakan kerusakan sel beta beta pankreas. Salah satu bukti bahwa lipotoksisitas berperan dalam patofisiolgi kerusakan sel s el beta adalah ditemukannya penumpukan lemak dari pemeriksaan post mortem pada sel beta pancreas pasien DM dan subyek dengan faktor risiko (Tushuizen, 2007).
8
Pender Penderita ita DM tipe tipe 2 sering sering mengala mengalami mi pening peningkat katan an kadar kadar asam lemak bebas bebas karena adanya resistensi insulin (Stumvold et al., 2008).
Gambar Gambar 1. Mekani Mekanisme sme defeks defeks sel beta beta pankre pankreas as akibat akibat glukot glukotoks oksisit isitas as dan lipotoksisitas (Stumvold et al., 2008) Tingginya kadar glukosa sudah terbukti menghambat oksidasi beta asam lemak bebas, hal ini akan menyebabkan penumpukan kompleks kompleks asam lemak rantai panjang-koenzim A (LC-KoA). Hal ini akan mengganggu aktivitas pompa K + normal atau UCP-2, yang ujung-ujungnya adalah menghambat pembentukan ATP (Stum (Stumvol vold d et al.). al.). Pengen Pengendal dalian ian pemben pembentuk tukan an UCP 2 ini terjadi terjadi melalu melaluii jalur jalur PPARα, PPARγ dan leptin (Amstrong et al., 2001). Mekanisme Mekanisme lain defeks defeks sel beta oleh lipotoksisitas lipotoksisitas adalah melalui sintesis seramid seramidaa yang yang dirang dirangsan sang g oleh oleh asam lemak lemak bebas bebas atau atau melalu melaluii pemben pembentuk tukan an
9
oksida oksida nitrit (NO). Pada jaringan jaringan lain misalnya misalnya otot, penghan penghancuran curan seramida seramida dapat dapat menceg mencegah ah total total resisten resistensi si insuli insulin n akibat akibat asam lemak lemak bebas. bebas. Sehing Sehingga ga terdapat dugaan bahwa asam lemak bebas bekerja melalui pembentukan seramida pada sel beta pancreas. Seramida telah te lah dibuktikan dapat menghambat ekspresi gen insu insuli lin n dan dan meng mengak akib ibat atkan kan apop apopto tosis sis melal melalui ui berb berbag agai ai jalur jalur.. Pent Pentin ingn gny ya transd transduks uksii sinyal sinyal insuli insulin n terhada terhadap p ekspre ekspresi si gen insuli insulin n tidak tidak dapat dapat diangg dianggap ap remeh, remeh, dan hal ini merupa merupakan kan suatu suatu hal pentin penting g lain lain dari dari lipoto lipotoksi ksisita sitas, s, yaitu yaitu melalui melalui asam lemak-KoA lemak-KoA dapat menghambat menghambat pensinyalan pensinyalan reseptor insulin pada sel beta melalui pengaruh terhadap protein IRS, PI-3 kinase atau lebih ke hulu dari kaskade pensinyalan insulin (Stumvold et al., 2008)
2.2.3 Penumpukan Amiloid pada Sel Beta Pankreas Berdasarkan pemeriksaan postmortem pada pasien dengan diabetes tipe 2 ditemukan bahwa hampir semua jaringan pankreas pasien DM tipe 2 terdapat kandungan amioloid dalam jumlah yang bermakna. Amiloid terdiri atas amiloid polipeptida (IAPP), atau amilin. IAPP merupakan senyawa yang secara normal terdap terdapat at di dalam dalam granul granul insuli insulin n sehingg sehinggaa ikut ikut disekr disekresik esikan an bersama bersama insuli insulin. n. Agregat kecil dari IAPP bersifat sitotoksik secara invitro, dan diduga bahwa hal ini ini berh berhub ubun unga gan n deng dengan an pemb pemben entu tuka kan n salur saluran an oleh oleh mole moleku kull IAPP IAPP yang yang beragregasi. Pembentukan saluran ini menyebabkan masukkan kalsium ke dalam sel beta; beta; kemung kemungkin kinan an lain lain adalah adalah terbent terbentukn uknya ya agrega agregasi si intrase intraselul lular ar setelah setelah terjadi interaksi dengan membrane liposomal. Bila hiperglikemi dapat memicu
10
agregasi IAPP, maka asam lemak bebas dapat menambah sitotoksisitas agregat (Hull et al., 2002).
Meskipu Meskipun n ada kecend kecendrun rungan gan bahwa bahwa pening peningkat katan an sekresi sekresi insuli insulin n akan akan menyebabkan lebih banyak sekresi IAPP pada subyek dengan resistensi-insulin yang yang kemudi kemudian an menye menyebab babkan kan agrega agregasi si IAPP, IAPP, namun namun adany adanyaa temuan temuan bahwa bahwa kurang kurangny nyaa IAPP IAPP pada pada turuna turunan n pertam pertamaa pender penderita ita DM diband dibanding ingkan kan kontro kontroll membantah dugaan ini. Karena agregasi amiloid tidak dijumpai pada subyek subyek nonDM dengan resistensi insulin telah melahirkan anggapan bahwa agregasi amiloid merupakan kejadian lanjut pada patofisiologi DM (Knowles et al., 2002).
2.3 Defek Sel Beta Pankreas pada Prediabetes
Seba Sebaga gaim iman anaa pada pada DMT2 DMT2,, bahw bahwaa keru kerusa saka kan n sel beta beta pank pankrea reass juga juga merupakan salah satu aspek penting pada prediabetes disamping resistensi insulin. Berbeda dengan pada diabetes melitus bahwa kerusakan sel beta sudah berlansung lanjut (glucotoxycity), (glucotoxycity), pada prediabetes kerusakan sel beta mungkin masih bersifat glucoexhaustion, glucoexhaustion, yang mana pada stadium ini kerusakan masih bersifat reversible (Manaf, 2010). Dari segi luasnya kerusakan pankreas, juga ditemukan perbedaan antara prediabetes dan diabetes. Pada keadaan prediabetes (GPT dan TGT) kerusakan pankreas diperkirakan sekitar 50 % sedangkan pada diabetes sudah terjadi kerusakan yang lebih parah yakni sekitar 65%. Hal ini lah yang menyebabkan terjadinya hiperglikemia yang nyata pada diabetes (Matveyenk et al., 2006).
11
Gambar 2. Skema kerusakan jaringan akibat hiperglikemia pada DMT2 (Monier, 2009 dalam Manaf, 2010).
2.3.1 Perubahan histopatologis pada prediabetes Perubahan pada sel beta pankreas dari segi patologi anatomi merupakan suatu suatu inform informasi asi pentin penting g mengen mengenai ai patofi patofisio siolog logii terjadi terjadiny nyaa diabet diabetes. es. Namun Namun demikian data tentang perkembangan defek sel beta ini pada manusia jumlahnya sangat sangat terbat terbatas. as. Diabet Diabetes es tahap tahap lanjut lanjut biasan biasanya ya ditand ditandai ai dengan dengan menuru menurunny nnyaa jumlah sel beta, penumpukan amiloid di dalam pulau-pulau Langerhans, dan penumpukan lemak. Pemeriksaan histopatologi post mortem biasanya dilakukan hanya pada pasien yang mengidap diabetes lama, karena teknik-teknik non-invasif untuk melihat pulau-pulau pankreas tidak tersedia sehingga sangat sedikit yang
12
diketahui tentang perubahan perubahan histopatologi pada awal-awal diabetes (Nugent (Nugent et al., 2008). Suatu penelitian penelitian yang telah lama dilakukan dilakukan oleh Ogilvie Ogilvie pada tahun 1933 menemukan bahwa terjadi hipertrofi pulau-pulau Langerhans pada pasien-pasien obesitas, dan ditemukannya ditemukannya tumpukan amiloid amiloid pada sebagian kecil pasien lansia yang tidak menderita diabetes sebelumnya. Berhubung kedua pasien ini mewakili orangorang-ora orang ng yang yang berisi berisiko ko tinggi tinggi untuk untuk menderi menderita ta diabet diabetes es maka maka peruba perubahan han tersebu tersebutt mungk mungkin in dapat dapat mencerm mencermink inkan an keadaa keadaan n yang yang dapat dapat ditemu ditemukan kan pada pada prediabetes (Nugent et al., 2008). Penelitian Penelitian telah telah dilakukan dilakukan pada tikus tikus ZS ( Zucker Zucker Fatty) Fatty) yang memiliki mutasi mutasi pada pada gen yang yang mengko mengkode de resepto reseptorr leptin leptin (fa/fa) (fa/fa) yang yang menye menyebab babkan kan terjadinya obesitas dan hipertensi. Pada tikus ini didapatkan peningkatan aktivitas sel beta dan keadaan fisiologis yang ditemukan pada prediabetes yaitu beberapa sel tampak normal, banyak yang mengalami hipertrofi, dan sedikit infiltrasi sel mononuclear , dege degene nera rasi si sel beta beta dan dan fibro fibrosis sis.. Sela Selain in itu itu juga juga dida didapa patk tkan an hiperinsulinemia sebagai kompensasi. (Nugent et al., 2008). Hal yang sama juga ditemukan pada penelitian pada tikus ZDF ( Zucker ( Zucker Diabetic Rat ) yang yang membawa membawa mutasi mutasi sehing sehingga ga terjadi terjadiny nyaa hiperg hiperglik likemi emiaa pada pada umur 7-10 7-10 minggu. minggu.
Pada awalnya awalnya beberapa beberapa pulau pulau Langerhan Langerhanss tampak normal, normal,
sementara yang lain mengalami hipertrofi dan sedikit irregular . Sejumlah kecil meng mengala alami mi peru peruba baha han n dege degene nera rati tiff yang yang dita ditand ndai ai deng dengan an vaku vakuol olis isasi asi dan dan hemoragis ke dalam jaringan pulau langerhans. Pada tahap ini terjadi hipersekresi insulin, meskipun mRNA insulin masih normal. Setelah memasuki onset diabetes
13
struktur pulau Langerhans menjadi irregular dengan irregular dengan penonjolan ke arah eksokrin karena karena terjadi terjadi hiperp hiperplasi lasia/h a/hipe ipertro rtrofi fi dan infilt infiltrasi rasi oleh oleh sel-sel sel-sel inflam inflamasi. asi. Pada Pada keadaan tikus memperlihatkan hiperglikemia gula darah puasa maka jumlah sel beta berkurang 50 % dibandingkan dengan pada keadaan prediabetes replikasi sel beta menurun dan apopotosis meningkat (Finegood et al., 2001). Pada umur 14 minggu (keadaan diabetes lanjut) perubahan degeratif pada sel beta menjadi lebih berat, pulau langerhans sebagian besar terdiri atas fibroblast, kolagen dan sel-sel mononuklear (gambar 3) (Nugent et al., 2008)
14
15
Gambar Gambar 3. Karakteristik Karakteristik pulau pankreas pada Zucker fatty diabetic rat . (a) 6 minggu memperlihatkan 2 tampilan yang berbeda pada bagian kiri tampak sel mengalami hipertrofi dengan kompresi pada jaringan eksokrin, kongesti vascular lebih dominan dan beta sel pada pinggir bersatu dalam kelompok linear. Pada bagian kiri sel mengalami vakuolisasi dan tampak kongesti/perdarahan. (b) 6 minggu, dengan perbesaran lebih besar memperlihatkan vakuolisasi sel, kematian sel. (c) 14 minggu minggu tampak tampak vakuol vakuolisas isasii sel beta beta dan degeneras degenerasii dan sejuml sejumlah ah fibroblast. (d) degenerasi pulau pankreas yang ditandai dengan penurunan jumlah sel beta dengan berbagi pewarnaan insulin. (e) 14 minggu, degenerasi merata pulau-pulau langerhans dengan sekresi insulin yang heterogen. (f) 6 minggu, distribusi monosit/makrofag di pinggir pulau pulau merupakan gambaran gambaran infiltrasi yang penting pada saat ini. (g) 14 minggu, distribusi monosit/makrofag
di pinggir
16
pulau hampir tidak ada pada tahap ini dan telihat sedikit sel beta, jaringan pulau pankreas digantikan oleh jaringan ikat. (h, i) 14 minggu distribusi kolagen yang banyak pada pulau pankreas yang yang berdegenerasi (Nugent et al., 2008). 2.3.2 Proses inflamasi pada prediabetes Pros Proses es
infl inflam amas asii
yang ang
meli meliba batk tkan an
sito sitoki kinn-si sito toki kin n
infl inflam amas asii
tela telah h
dibuktikan oleh banyak banyak penelititian baik pada manusia maupun maupun pada hewan coba. Suatu penelitian kohort yang melibatkan 27.628 subyek membuktikan bahwa pada orang yang berisiko terjadinya diabetes terjadi peningkatan IL-6 dan CRP (C ( C reactive reactive protein protein) dibandingkan dengan kelompok kontrol (Pradhan et al., 2001). Hal yang sama juga ditemukan pada pasien-pasien dengan obesitas morbid dan intoleransi glukosa (prediabetes) dimana didapatkan rendahnya kadar adiponektin dan tingginya kadar CRP (Hofso et al., 2009). Penelitian lain mendapatkan bahwa tinggi tingginy nyaa kadar kadar hCRP hCRP (human human C reacti reactive ve protein protein)) pada pada kelom kelompok pok sindrom sindromaa metabolik berhubungan dengan meningkatnya kejadian kardiovaskuler (Devaraj et al., 2009).
BAB III KESIMPULAN
17
Defe Defek k sel beta beta pank pankre reas as meru merupa paka kan n salah salah satu satu aspek aspek pent pentin ing g dala dalam m patofisiologi prediabetes. Defek sel beta pankreas dapat terjadi karena glukotoksitas dan lipotoksitas kronik serta agregasi amiloid di dalam sel beta pankreas. Defek sel beta pada prediabetes terjadi dalam derajat lebih rendah ( glucose glucose exhaustion) exhaustion) dan masih reversible. reversible. Pada prediabetes terjadi perubahan pankreas pada tingkat genetika berupa penurunan ekspresi gen PGC1 dan NRF1 dan mutasi DNA mitochondria yaitu pada tingkat molekuler terjadi defek enzimenzim enzim kunci kunci seperti seperti glukok glukokina inase, se, piruva piruvatt dehidr dehidroge ogenase nase dan karbok karboksila silase. se. Seda Sedang ngka kan n pada pada ting tingka katt selul selular ar dan dan histo histopa pato tolo logi giss terja terjadi di hipe hipertr rtrof ofii dan dan hiperplasia sel beta pankreas.
18
