PATOFISIOLOGI NYERI NEUROPATIK Oleh: Darwin Amir Bgn Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Unand / RS DR. M. Djamil Padang Kelompok Studi (POKDI) Nyeri PERDOSSI Cabang Padang
Abstrak Nyeri neuropatik adalah nyeri yang diawali atau disebabkan lesi primer atau disfungsi atau gangguan yang menetap pada sistem saraf perifer ataupun saraf sentral. Diantara bentuk nyeri yang bersifat menetap, maka nyeri neuropatik digambarkan sebagai keluhan yang paling sulit baik bagi peneliti maupun klinisi. Banyak kemajuan akhir akhir ini dalam perkembangan neurosains dan tekhnologi moderen, namun karena mekanisme yang mendasarinya sulit dipahami, pengobatan yang efektif berdasarkan mekanisme tetap masih sulit. Nyeri neuropatik tidak dapat sembuh sendiri (self limited). Pengetahuan yang sedang berkembang umumnya berasal dari percobaan binatang yang menggunakan cedera saraf traumatik untuk mempelajari nyeri neuropatik. Beberapa penyebab merupakan etiologi, meliputi agent infeksi, penyakit metabolik, penyakit neurodegenerative dan trauma fisik. Patofisiologi sindroma nyeri neuropatik sangat kompleks, sementara berbagai teori yang mampu menerangkan terjadinya nyeri neuropatik dan penelitian masih terus berkembang sampai saat ini. Pendapat terkini mengemukakan bahwa terjadinya nyeri neuropatik dibedakan atas mekanisme perifer dan mekanisme sentral. Pada mekanisme perifer yang terjadi adalah sensitisasi neuron perifer, sprouting kolateral serabut tipe A, meningkatnya aktifitas sprouting dan kerusakan akson, dan perubahan ekspresi saluran ion. Sedangkan pada mekanisme sentral terjadi sensitisasi sentral, reorganisasi koneksi sinaptik spinal dan kortikal serta disinhibisi atau perubahan jaras inhibisi. Klasifikasi yang sesuai untuk nyeri neuropatik didasarkan pada struktur anatomi, yakni menurut tempat terjadinya proses patologi, dengan sub-klasifikasi berdasarkan etiologi. Namun untuk kepentingan klinis praktis klasifikasi berdasarkan mekanisme sangat membantu pemahaman yang lebih dalam tentang nyeri neuropatik.
PATOFISIOLOGI NYERI NEUROPATIK Oleh: Darwin Amir Bgn Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Unand / RS DR. M. Djamil Padang I. Pendahuluan
Menurut IASP ( International Association for the Study of Pain); Nyeri neuropatik adalah nyeri yang diawali atau disebabkan lesi primer atau disfungsi atau gangguan yang menetap pada sistem saraf perifer ataupun saraf sentral (Planjar et al. 2004 dan Treede et al. 2007 ). Diantara bentuk nyeri yang bersifat menetap, maka nyeri
neuropatik digambarkan sebagai keluhan yang paling sulit baik bagi peneliti maupun klinisi. Walaupun sudah banyak kemajuan akhir akhir ini dalam perkembangan neurosains dan tekhnologi moderen, namun pengobatan yang efektif berdasarkan mekanisme yang mendasarinya tetap masih sulit ( Zhuoa M. 2007 ). Karenanya pengobatan nyeri neuropatik sering tidak memuaskan, hal ini terjadi karena mekanisme yang mendasarinya sulit dipahami selama ini. Pengetahuan yang sedang berkembang umumnya berasal dari percobaan binatang yang menggunakan cedera saraf traumatik untuk mempelajari nyeri neuropatik. (Faraz and Mathias. 2007 ). The Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organization telah
memandatkan bahwa nyeri sebagai tanda vital yang kelima (the “Fifth” vital sign ) setelah tekanan darah, respirasi, denyut nadi, dan suhu (Campagnolo. 2005) Nyeri neuropatik tidak dapat sembuh sendiri (self limited). Ada beberapa penyebab yang merupakan etiologi, meliputi agent infeksi, penyakit metabolik, penyakit neurodegenerative dan trauma fisik. (Pasero. 2004) Patofisiologi sindroma nyeri neuropatik sangat kompleks, sementara berbagai teori yang mampu menerangkan terjadinya nyeri neuropatik dan penelitian masih berkembang sampai saat ini (Pasero. 2004). Sindroma postherpetika,
spesifik avulsi
yang
mencakup
radiks,
painful
nyeri
neuropatik
traumatic
meliputi
mononeuropathy,
neuralgia painful
polyneuropathy, sindroma nyeri sentral, sindroma nyeri pasca operasi dan sindroma
nyeri regional kompleks ( John Scadding. 2005) Tulisan ini bertujuan untuk menguraikan patofisiologi nyeri neu ropatik.
II. Percobaan Binatang sebagai Model Pemahaman Nye ri Neuropatik
Kebanyakan penelitian mekanisme nyeri neuropatik berfokus pada perubahan saraf tepi dan medula spinalis dengan perlakuan cedera saraf tepi dengan percobaan pada binatang. Mengapa terjadi perubahan pada otak dan reorganisasi korteks serebri sesudah mengalami cedera saraf tepi sulit memahaminya. Umpamanya nyeri anggota gerak phantom sehubungan dengan reorganisasi korteks serebri. Penelitian dilakukan terhadap hewan coba dengan melakukan aksotomi sederhana pada kaki, kemudian di interpretasikan respons nyerinya sebagai model. Yang dilakukan adalah mencederai nervus iskhiadikus secara parsial. Tiga jenis cedera yang dipakai adalah cedera konstriksi khronik (chronic constriction injury = CCI), ligasi parsial saraf (partial nerve ligation = PNL) dan ligasi nervus spinalis (spinal nerve ligation =SNL). Gambar 1. Gambaran skematis ligasi nervus iskhiadikus parsial (Partial Nerve Ligation = PNL), jeratan nervus iskhiadikus 33-50% dari badan saraf, ligasi longgar (Loose Ligation
of
Sciatic
Nerve
=
Chronic
Constriction Injury = CCI) dan ligasi ketat dan transeksi (ligation and transection – Spinal Nerve Ligation of the L5 and L6 spinal nerves ligation = SNL) pada binatang percobaan untuk mempelajari patofisiologi nyeri neuropatik. (Dikutip dari Bridges et al. 2001)
Pada CCI berupa ligasi longgar nervus iskhiadikus dengan benang chromic gut , timbul reaksi inflamasi akibat kehilangan banyak serabut tipe A dan sebagian serabut tipe C dan sedikit badan sel. Akibat ini terjadi ny eri spontan, alodinia dan hiperalgesia. Pada PNL dilakukan ligasi agak ketat pada nervus iskhiadikus dan terbentuk perilaku nyeri spontan, alodinia dan hiperalgesia. Pada PNL ini komponen inflamasi lebih sedikit dibandingkan dengan CCI. Pada SNL dilakukan cedera pada sarah spinal L5 dan L6 yang membentuk nervus iskhiadikus. Model ini kondusif untuk melihat respon cedera pada tingkat ganglion radiks dorsalis (DRG).
Dari penelitian tersebut didapatkan bahwa alodinia terjadi pada percobaan model SNL dengan frekwensi respon 80%, diikuti PNL 60% dan CCI dijumpai frekwensi 45%. Penelitian ini sudah dikembangkan oleh Decoster dan Woolf pada nervus tibialis dan nervus peroneus komunis. Untuk model cedera difus digunakan efek cedera dari fotokimia / iradiasi laser untuk mendapatkan cedera iskhemik pada untuk mendapatkan cedera pada medulla spinalis. Kemudian diciptakan lesi menyerupai keadaan penyakit dengan
menggunakan
streptozocin
pada
neuropati
diabetika.
Dengan
injeksi
streptozocin yang menginduksi diabetes akan terjadi alodinia dan hiperalgesia. ( Bridges et al. 2001) III. Mekanisme Neuronal Nyeri Neuropatik
Teori yang bertanggung jawab terhadap terjadinya nyeri neuropatik sampai saat ini masih terus berkembang, ( John Scadding. 2003). Dari literatur yang ada, secara garis besar dapat disimpulkan bahwa ada beberapa pendapat yang berkembang tentang nyeri neuropatik ini. yaitu: Pendapat pertama adalah bahwa tidak terlihat perbedaan patofisiologi terjadinya
nyeri neuropatik perifer dan sentral ( John Scadding. 2003 dan Meliala. 2004) Pendapat yang kedua menggambarkan bahwa patofisiologi nyeri neuropatik
perifer dan sentral mengalami mekanisme yang berbeda (Bridge et al. 2001 dan Campagnolo DL. 2005)
Pendapat yang pertama mengemukakan bahwa nyeri neuropatik disebabkan mekanisme, karena terbentuknya impuls ektopik pada SSA, sensisitisasi perifer dan sentral, interaksi serabut saraf, disinhibisi dan seduksi mekanime inhibisi normal
( Meliala.2004) serta plastisitas neuron (Scadding. 2003) Pendapat yang kedua mengemukakan bahwa terjadinya nyeri neuropatik dibedakan atas mekanisme perifer dan mekanisme sentral. Pada mekanisme perifer yang terjadi adalah sensitisasi neuron perifer, sprouting kolateral serabut tipe A, meningkatnya aktifitas sprouting dan kerusakan akson, serta perubahan ekspresi saluran ion. Sedangkan pada mekanisme sentral terjadi sensitisasi sentral, reorganisasi koneksi sinaptik spinal dan kortikal serta disinhibisi atau perubahan jaras inhibisi (Campagnolo DL. 2001 dan Bridges et al. 2003)
Gambar 2. Ringkasan feno mena yang diamati pada sis tem saraf perifer dan sentral sesudah dilakukan eksperi men cedera saraf perifer, yg bertanggung jawab terjadi nya nyeri neuropatik ( Bridges et al. 2001)
Beragam fenomena berhubungan dengan nyeri baik sentral maupun perifer berkaitan dengan cedera saraf perifer. Secara umum tidak dapat dipisahkan satu dengan lainnya dan semuanya mungkin bahwa beberapa diantaranya mempunyai andil terjadinya gejala pada pasien yang menderita nyeri neuropatik. Adalah kurang tepat menganggap dan menyatukan hipotesa patofisiologi untuk semua keadaan nyeri neuropatik. Berikut ini akan diterangkan sebagian dari mekanisme tersebut. Mekanisme perifer; o Pembentukan
impuls ektopik ( ectopic impuls generation ).
Dalam keadaan normal neuron aferen primer (SSA) jarang cetusan ambangnya tercapai tanpa adanya input rangsangan. Namun pada keadaan cedera saraf terdapat peningkatan yang sangat besar pada tingkat cetusan spontan neuron aferen yang berhubungan dengan lokasi cedera saraf. Hal ini diistilahkan dengan ectopic discharge dan hal ini diperlihatkan pada manusia yang menderita nyeri neuropatik (Bridges et al. 2001). Lesi SSA dapat memacu terjadinya remodelling dan hipereksitabilitas membran. Bagian proksimal lesi yang masih berhubungan dengan badan sel, dalam beberapa jam atau hari akan tumbuh tunas baru (sprouting). Tunas tersebut sebagian tumbuh mencapai organ target dan sebagian lagi tidak, tetapi akan membentuk bunderan (pentolan) yang disebut neuroma ( Meliala. 2004). Pada neuroma, tunas baru, akson yang sehat, ataupun badan sel pada ganglion radiks dorsalis terakumulasi oleh ion natrium (natrium channel) dan saluran ion lainnya. Akumulasi saluran ion natrium menyebabkan munculnya ectopic pacemaker. Disamping saluran ion, juga terlihat adanya molekul transduser dan reseptor baru yang
secara keseluruhan dapat menyebabkan terjadinya ectopic discharge (dinamakan ektopik
karena
total
berasal
dari
nosiseptor),
abnormal
mechanosensitivity,
thermosensitivity and chemosensitiivity. Ectopic discharge dapat terjadi pada SSA bermielin maupun yang tidak bermielin
( Meliala. 2001) dan dapat berasal dari DRG atau pada titik lain sepanjang nervus ( Bridges et al. 2001). Sebagai contoh pada Sindroma Terowongan Karpal. Penderita yang pekerjaannya menggunakan pergelangan tangan dalam bekerja memungkinkan terjadinya jeratan nervus medianus. Jeratan ini akan menimbulkan mechanosensitivity hot spot , yang sangat peka terhadap rangsang mekanis (mechanical hyperalgesia). Pada
sindroma terowongan karpal sering terjadi gejala disestesia yang disebabkan adanya ectopic discharge serabut saraf Aβ dan nyeri karena adanya ectopic discharge serabut
saraf tipe C. Mechanosensitivity hot spot sangat peka terhadap rangsang mekanis, sehingga dengan sedikit ketukan didaerah tersebut akan menimbulkan nyeri (Tinel sign). Ectopic Pacemaker diganglion radiks dorsalis merupakan dasar pemeriksaan
Laseque pada penderita Hernia Nucleus Pulposus (HNP). Neuroma mengandung serabut tipe C dan eferen simpatis pasca ganglion. Hal tersebut meningkatkan sensitivitas tunas baru terhadap mediator inflamasi atau substansia nosiseptor yang diperkuat oleh aktivitas simpatis. Hal tersebut menerangkan mengapa persepsi nyeri meningkat bila penderita dalam keadaan tegang atau stress. (Meliala. 2001) o
Sensitisasi Nosiseptor ( peripheral sensitization)
Sensitisasi perifer terjadi akibat kerusakan saraf perifer dimana terjadi hipereksitablitas terminal saraf perifer atau nosiseptor, yang dalam keadaan normal ia bertanggung jawab dalam mekanisme transduksi stimulasi nyeri. Mediator inflamasi yang dilepas akibat kerusakan jaringan atau saraf akan menimbulkan aktivitas spontan dan sangat peka terhadap rangsangan mekanik pada nosiseptor perifer, sehingga menyebabkan perubahan pada saluran ion sodium, saluran ion kalsium dan reseptor adrenergik saraf perifer serta ganglion radiks dorsalis. Sensitisasi terjadi melalui kenaikan kadar kalsium intreseluler, aktivasi kinase intraseluler (PKC dan tyrosine kinase), dan beberapa diantaranya akan mem-fosforilasi saluran sensoris neuron spesifik dan reseptor vaniloid-1 ( Djoenaidi Widjaja. 2004). Adanya nervi nervorum memungkinkan terjadinya sensitisasi nosiseptor nervi nervorum akibat lesi SSA. Oleh karena itu pada
lesi SSA, terutama yang kronik, kadang kadang ditemukan adanya campuran nyeri neuropatik dan nyeri inflamasi ( Meliala, 2004). Reseptor vaniloid yang terdapat pada serabut saraf tipe C dapat menjadi peka terhadap rangsangan panas. Reseptor vaniloid adalah saluran kation nonselektif dan berperan pada sensasi termal dan nyeri inflamasi. Sensitisasi juga dapat timbul terhadap mediator lain seperti PGE2, serotonin, bradikinin, epinefrin, adenosin dan nerve growth factor (NGF) yang bekerja pada reseptor akson yang bersangkutan ( Djoenaidi Widjaja. 2004). o Interaksi
serabut ( Ephaptic Conduction)
Dalam keadaan normal, aliran impuls pada masing masing serabut saraf berjalan sendiri sendiri dan tidak saling mempengaruhi. Akan tetapi bila ada lesi maka hubungan antar neuron dapat berubah. Perubahan pertama berupa hilangnya isolasi glia yang memungkinkan terjadinya short circuit antara serabut yang mengalami lesi dengan serabut yang sehat disekitarnya dinamakan ephaptic crosstalk (EC). EC terlihat pada binatang dimana tampak adanya eksitasi SSA yang sehat oleh SSA tetangganya yang mengalami lesi. Proses ini berlangsung akut dan segera hilang. Akan tetapi beberapa minggu kemudian dapat muncul kembali dan bertahan lebih lama. Dalam proses EC dimungkinkan SSA yang bernilai ambang rendah yang mengalami lesi merangsang nosiseptor, maka terjadi allodinia. Perubahan kedua dalam interaksi abnormal antar serabut saraf ialah apa yang dinamakan Crossed After Discharge (CAD). CAD berbeda dengan EC, sebab pada CAD medianya adalah zat kimiawi yang menyebabkan aktivasi berbagai jenis serabut tetangga SSA yang mengalami lesi. Impuls tunggal CAD tidak berarti. Akan tetapi hyperexitability (oleh karena lesi) memungkinkan terjadinya hiperalgesia. Dari kedua bentuk interaksi abnormal antar serabut saraf ini yang penting dalam proses nyeri neuropatik ialah yang mengalami lesi dimana akhiran SSA dapat mengaktivasi berbagai jenis SSA tetangganya dan menyebabkan nyeri seperti kesetrum (electric shock-like pain) yang paroksismal seperti yang terlihat pada penderita nneuralgia trigeminal. Dasar kelainan pada proses interaksi abnormal antar serabut saraf ialah adanya ectopic discharge dan penurunan nilai ambang. Kedua hal tersebut menjadi sasaran terapi seperti yang telah disebutkan sebelumnya ( Bridges et al. 2001 dan Meliala, 2004).
○ Perubahan Ekspresi Saluran Ion. Saluran Na merupakan hal yang penting pada fisiologi membran yang tereksitasi, termasuk membran neuronal. Letupan ektopik dapat terjadi akibat perubahan ekspresi +
saluran Na dalam badan sel dan neuroma terminal saraf perifer setelah mengalami +
cedera saraf. Terlihat adanya akumulasi saluran Na pada neuroma dari akson sensorik +
pada saraf yang rusak, dan terlihat bahwa akumulasi saluran Na menyebabkan muatan ektopik. Secara molekuler terdapat banyak perbedaan pada voltage-gated saluran Na
+
yang ekspresinya terlihat pada badan sel neuron aferen primer pada DRG ( Bridges et al. 2001). +
Mekanisme yang berperan pada perubahan ekspresi saluran Na pada cedera saraf tepi belum begitu jelas dipahami, tetapi neurotrofin terlihat menjadi faktor penting. Ini terlihat pada neuron DRG dalam kultur terjadi peningkatan ekspresi saluran tipe III dan menurunnya ekspresi saluran pada keadaan tidak adanya NGF (Bridges et al. 200) +
Saluran Na
tidak hanya merupakan voltage-gated channels, yang berubah +
sesudah cedera saraf tepi, tetapi saluran Ca juga mempengaruhi timbulnya hiperalgesia +
dan alodinia. Dengan pemberian antagonis spesifik saluran Ca akan terjadi penurunan hiperalgesia panas dan alodinia mekanik pada hewan percobaan ketika dilakukan cedera konstriksi khronik (CCI) pada nervus perifer. Pada pemberian antagonis saluran +
Ca secara subkutan akan melemahkan hiperalgesia mekanik pada hewan coba dengan +
cedera jenis PNL dari nyeri neuropatik. Jadi jelas bahwa perubahan saluran Na dan +
Ca memainkan peranan penting pada nyeri neuropatik ( Bridges et al. 2001). ○ Sprouting Kolateral. Sprouting kolateral akson sensorik pada kulit ke area yang didenervasi disebabkan karena cedera saraf tepi. Sprouting juga terjadi pada percobaan CCI pada nervus perifer (iskhiadikus dan spahenues). Sprouting terjadi 10 hari post operative, namun derajat sprouting tidak proporsional dengan derajat hiperalgesia. Hal lain yang disimpulkan adalah bahwa sprouting kolateral tidak mungkin berperan secara bermakna pada perilaku nyeri pada model ini. Sprouting secara efektif dihambat dengan pemberian NGF dan karena itu pelepasan lokal NGF pada kulit (keratinosit dan sel sel imun) bertanggung jawab timbulnya sprouting pada kondisi ini (Bridges et al. 2001).
Mekanisme Sentral.
○ Sensitisasi sentral. Sensitisasi sentral terjadi pada tingkat medula spinalis pada ’wide-dynamic-range neurons’ yang menghasilkan gejala yang lebih lama, berlebihan dan menyeret
dermatom yang tidak terlibat ( Romanof ME. 2006 ). Meningkatnya jumlah aksi potensial sebagai respons terhadap stimuli noksious dan berlangsung lebih lama. Peningkatan respons ini dapat mencapai 20 kali lipat dari normal ( Lucas Meliala. 2001). Pada sebagian penderita sensitisasi sentral terjadi setelah trauma pada susunan
saraf perifer akibat perubahan proses nyeri di kornu dorsalis. Aktifasi terus menerus pada nosiseptor akibat trauma saraf perifer menyebabkan aktifasi reseptor NMDA. Aktifasi nosiseptor yang terus menerus ini memberi sinyal pada reseptor protein kinase ++
dan fosforilasi reseptor NMDA yang mengakibatkan penimbunan Ca Perubahan
yang
lama
pada
eksitabilitas
membran
neuron
intraseluler.
selanjutnya
akan
menimbulkan perubahan pada eksitabilitas neuron kornu dorsalis. Kemudian akan terjadi perubahan fenotip pada neuron nosiseptif seperti merekrut terminal serat - Aβ kedalam kornu dorsalis superfisial sehingga menyebabkan aktifasi serat – Aβ yang menyimpang dari neuron nosiseptif ( Djoenaidi Widjaja. 2004). ○ Reorganisasi anatomi – medula spinalis. Dapat dipertimbangkan pada re-organisasi medula spinalis dalam merespon terhadap cedera saraf perifar. Pada keadaan normal klas yang berbeda neuron aferen primer serabutnya berakhir pada lamina kornu dorsalis spesifik. Sebagai generalisasi, sel nosiseptive berdiameter kecil yang bermielin Aδ dan serabut saraf C yang tidak bermielin berakhir pada lamina superfisialis (I dan II) kornu dorsalis sedangkan neuron berdiameter besar dengan serabut bermielin serabut Aβ di lamina III dan IV. Lamina V adalah daerah konvergensi input. Woolf et al. Mendemonstrasikan bahwa sesudah aksotomi nervus iskhiadikus, terminal sentral dari neuron aferen primer saraf bermielin besar mengalami sprouting kedalam lamina II dari kornu dorsalis superfisialis. Koerber et al juga memperlihatkan adanya sprouting serabut Aβ kedalam lamina II kornu
dorsalis
superfisialis
sesudah
aksotomi
perifer.
Woolf
et
al
kemudian
mendemonstrasikan bahwa sprouting ini terjadi dalam 1 minggu sesudah aksotomi, paling lama 2 minggu dan menetap selama 6 minggu post aksotomi. Bridges et al juga
mendemonstrasikan bahwa sprouting ini menetap selama periode regenerasi saraf perifer. Konsekwensi dari penyusunan kembali sinaptik adalah bahwa neuron lapisan kedua dalam medula spinalis, yang dalam keadaan normal terutama menerima input sensorik berambang tinggi, mulai menerima input dari mekanoreseptor berambang rendah. Misinterpretasi informasi ini dalam medula spinalis adalah akibat dari informasi sensorik berambang rendah yang diinterpretasi -kan sebagai nosiseptive, dan dengan demikian ini melengkapi keterangan untuk keadaan emergensi dari alodinia sesudah cedera saraf perifer. Gambar 3: Representasi skematis dari reorganisasi kornu dorsalis medula spina lis yang diteliti setelah cedera saraf pe rifer. Sesudah terjadi cedera saraf perifer pada serabut neuron primer yang tidak bermielin yang mana dalam keadaan nor mal menyalurkan nosiseptive dan berakhir pada kornu dorsalis superfisi alis yang mengalami degenerasi. Hal ini memungkinkan neuron aferen primer bermielin yang berukuran lebih besar, yang dalam keadaan normal tidak me rusak modalitas sensorik, tumbuh men cuat kedalam lamina kornu dorsalis yg lebih dalam pada kornu dorsalis yang dalam keadaan normal menerima terminal sentralnya. Penelitian ini me mungkinkan pandangan baru dalam pemahaman mekanisme alodinia. ( Dikutip dari Bridge et al. 2001)
Mekanisme yang bertanggung jawab terjadinya sprouting ini telah diteliti. Bennet et al menyelidiki apakah pemberian intratekal NGF, NT-3 atau BDNF sesudah aksotomi nervus iskhiadikus mencegah terjadinya sprouting ini. Diamati juga bahwa pada pemberian NGF, tetapi tidak NT-3 atau BDNF akan mencegah sprouting serabut Aβ kedalam lamina II. Kemaknan fungsional dari sprouting memerlukan pemahaman yang lebih seksama. Serabut tipe C secara normal meng-inervasi lamina II dan bertanggungjawab terhadap sinyal nosiseptif, sementara serabut tipe Aβ adalah neuron konduksi yang sangat cepat melayani input non noksious ambang rendah. Karena itu jika serabut Aβ menyebar kedalam lamina II dan mempertahankan kontak sinaps fungsional yang kuat dengan neuron orde kedua, seterusnya input non noksious ambang rendah serabut Aβ
diterjemahkan sebagai nosispesi. Hal ini dapat menjelaskan kenapa terjadi alodinia, dimana hal ini sebuah hipotesa yang ditunjang oleh data elektrofisiologis. Ini dibuktikan dengan penelitian pada tikus percobaan dimana neuron kornu dorsalis pada potongan medula spinalis transversa. Pada tikus normal, sel lamina II memperlihatkan respon latensi memanjang terhadap stimulasi berambang tinggi. Namun sesudah pemotongan nervus iskhiadikus dan sprouting berikutnya serabut Aβ kedalam lamina II, 54% aktifitas pada lamina II diawali oleh stimulasi ambang rendah dan respons latensi cepat diperlihatkan pada lamina III tikus normal (( Bridges et al. 2001). ○ Hipereksitabilitas medula spinalis. Inflamasi persisten akibat cedera saraf tepi pada susunan saraf eferen akan menimbulkan hipereksitabilitas yang berlangsung lama pada neuron kornu dorsalis, dan proses ini disebut ’sinsitisasi sentral’. Pada hipereksitabilitas ini terjadi penurunan ambang aktivasi neuron spinal dan munculnya fenomena wind up. Wind-up ditandai dengan peningkatan respon pada pengulangan serangan serabut tipe C dan keadaan ini penting pada terjadinya hiperalgesia. Fenomena wind-up ini menurut data elektrofisiologis menunjukkan bahwa 90% pembesaran neuron kornu dorsalis bagian lumbal medula spinalis memperlihatkan ciri khas abnormal sesudah terjadinya CCI. Penelitian farmakologi memperlihatkan bahwa glutamat suatu asam amino eksitatori yang merupakan neurotransmiter eksitatori utama yang dilepaskan pada ujung sentral neuron nosiseptif aferen primer sesudah stimulasi nyeri. Glutamat bekerja pada sejumlah reseptor post sinaptik, dan informasi lain menyatakan bahwa subtipe NMDA ionotropik terdekat dilibatkan pada inflamasi dan sensitisasi sentral yang diinduksi dengan cedera saraf. o Disinhibisi
( disinhibition ), kegagalan atau seduksi mekanisme inhibisi normal.
Dalam keadaan normal ada beberapa mekanisme sentral yang bekerja mengontrol nyeri. Jalur pengontrolan ini bekerja secara desenden ke medula spinalis. Ada 3 komponen utama yaitu neuron di periventrikularis dan periakuaduktus substansia grisea di mid-brain dengan hubungan eksitasinya ke medulla oblongata bagian rostrokaudal dan nukleus retikularis para-gigantoselularis. Neuron di medula oblongata bagian
rostroventral mempunyai hubungan inhibisi dengan lamina I, II dan V di kornu dorsalis, termasuk juga neuron di spinotalamikus dan sirkuit lokal kornu dorsalis yang memodulasi kerja jalur desenden. Serabut desenden yang bersifat serotonergik dan adrenergik yang langsung bersinaps dengan dendrit dari traktus spintalamikus dan neuron lokal yang memediasi proses inhibisi serabut desenden terhadap traktus spinotalamikus. Pada jalur tadi bekerja neurotransmitter derivat opium dan peptida yang membatasi transmisi nosiseptif dengan jalan menghambat pelepasan glutamat, dan substansi – P. Derivat opium disamping menghambat pelepasan glutamat juga bekerja mengurangi rasa nyeri dengan masuk ke reseptor spesifik ( Lucas Meliala. 2004). Dalam keadaan patologi maka mekanisme inhibisi ini gagal melaksanakan tugasnya menjalankan mekanisme inhibisi normal, sehingga terjadi disinhibisi. Berkurangnya sistem inhibisi desenden batang otak yang biasanya dimodulasi melalui jalur opioid endogen, serotonin dan norepinephrin ( Djoenaidi Widjaja. 2004) dengan hilangnya efek opioid perifer, hilagnya reseptor opioid spinal dan meningkatnya sistim antagonis opioid fisiologis, sehingga akan menimbulkan nyeri neuropatik sentral. Pada percobaan binatang diperlihatkan bahwa aksotomi perifer berhubungan dengan hilangnya reseptor µ-opioid pada neuron DRG (dorsal root ganglion) baik pada tikus maupun pada kera, sehingga regulasi kebawah pada reseptor µ-opioid dan regulasi keatas pada sintesa kolesitokini (CCK) pada neuron DRG, dimana CCK memiliki perangkat antagonis opioid, lebih jaub menurunkan efek anti nosiseptif opioid ( Bridges et al. 2001). Disinhibisi juga dapat disebabkan oleh penurunan GABA / glisin dan menyebabkan alodinia. Selain penurunan GABA / glisin juga terlihat penurunan fungsi opioid endogen antara lain disebabkan penurunan reseptor opioid di neuron kornu dorsalis terutama di presinaps serabut C ( Lucas Meliala. 2004). o Plastisitas
neuronal (neuronal plasticity). Perubahan degenerative dan regenerative
yang berhubungan dengan perubahan konektivitas )
Plastisitas neuronal didefinisikan sebagai potensi dari elemen sistem saraf untuk bereaksi dengan perubahan yang adaptive terhadap input intrinsik ataupun ekstrinsik. Dengan kata lain neuro-plastisitas adalah kemampuan sistem saraf menyesuaikan struktur
organisasinya
terhadap
keadaan
baru
yang
muncul
dari
perubahan
perkembangan dan situasi lingkungan seperti faktor faktor yang mempengaruhi
keadaan sistem saraf (cedera). Ini adalah efek positif dari plastisitas neuronal ( Hamori. 2001).
Fenomena plastisitas terjadi akibat mekanisme yang beragam (multiple mechanism) dimana terjadi perubahan kapasitas neuron meliputi fungsi, profil kimia
dan strukturnya (Wood and Salter. 2000). Keadaan ini menyebabkan terjadinya perubahan anatomi dan neurokimia pada sistem saraf terutama pada neuron sensorik primer dan neuron kornu dorsalis (Wood and Salter. 2000 dan Amantea et al. 2000). Gambar 4. Model jalur isyarat LTP dan plastistas sentral akibat cedera. A. Pada ACC, aktivitas mencetuskan eksitatori glu tamat neurotransmiter. Aktivasi glutamat reseptor NMDA mengakibatkan meningkatnya Ca++ pada dendritik spine. Ca++ berfungsi sebagai sinyal intra seliler yang penting untik mencetuskan rangkaian biochemical events yang berkontribusi terhadap ekspresi LTP. B. Pada sinaps ACC, kemungkinan melintasnya AM PA GluR1 postsinaps menimbulkan potensiasi sinaps. C. Inflamasi atau saraf yang cedera menyebabkan perubahan presinaptik dan postsinaptik pada sinaps ACC. Meningkatnya pelepasan glutamat demikian juga perubahan postsinaptik pada repson yang dimediasi oleh reseptor AMPA membantu meningkatkan informasi noksious sensorik didalam otak, suatu ke mungkinan mekanisme seluler pada nyeri persisten.
Eksitatori menyebabkan
asam
amino
memainkan
peranan
yang
mendasar,
sehingga
hipersensitivitas reseptor NMDA (eksitatori toksisitas) yang pada
gilirannya menyebabkan degenerasi interneuron inhibitor yang terlokalisasi pada lamina I-III pada kornu dorsalis. Hiperaktivasi bertanggung jawab terhadap adanya pelepasan input yang berlangsung beberapa menit sesudah stimulus nosiseptif, yakni suatu fenomena yang dikenal dengan Long Term Potentiation (LTP) yang meningkat pada transmisi sinaps, demikian juga berbeda dengan kejadian pada sinaps (synaptic event) yaitu terjadinya Long Term Depresion (LDP) yang merupakan mekanisme seluler yang penting pada plastisitas neuronal yang terjadi pada pembelajaran, memori dan re-organisasi sirkuit. Perubahan neurokimia menimbulkan modifikasi anatomi yakni dengan terjadinya sprouting pada tingkat lamina kornu dorsalis dan ganglia radiks dorsalis. Fenomena neuroplastisitas ini menyebabkan perubahan mekanisme sentral nyeri, untuk A-fiber memediasi terjadinya alodinia, suatu fenomena klinik yang
berbeda dengan hiperalgesia termal baik fisiopatologinya maupun prognosanya ( Amantea et al. 2000). Terdapat beberapa bentuk plastisitas meuronal pada nyeri khronik. ● Meningkatnya saluran natrium sensoris spesifik dari reseptor vaniloid. Saluran TTX sensitif dan saluran natrium sensoris neuron spesifik menumpuk pada membran akson dan menimbulkan fokus iritabilitas dan pelepasan muatan ektopik setelah kerusakan saraf. Saluran ion natrium sensoris neuron spesiifik memegang peranan penting pada sindroma nyeri patologis. ● Merubah fenotipe serabut saraf tipe A dan aktivasi simpatetik. Substance P dan CGRP dalam keadaan normal disalurkan oleh serat aferen tipe C primer dan Aδ yang terlibat pada transmisi sensorik dan transmisi sentral. Setelah kerusakan saraf, fungsinya berkurang. Aktivasi Simoatetis, setelah kerusakan saraf parsial (PNL) akson yang rusak dan yang normal mmulai menyampaikan α-adreneoresptor. Akson ini meletup terhadap epinefrin dan nor-epinefrin yang dilepaskan oleh medula adrenal dan terminal postganglionik simpatetik. Akson simpatetik yang proyeksinya ke DRG membentuk tunas (sprouting) setelah mengalami cedera, karena itu katekloimn yang dilepas kedalam
peredaran
darah
akan
merangsang
aferen
primer
untuk
memacu
symphatetically maintained pain.
Pada aktivasi simpatetik, ujung dari saraf simpatis (symphatetic nerve ending) membentuk tunas (sprouting) berdekatan dengan sisi saraf yang cedera, dan hal ini akan dapat menambahkan transmisi sinyal pada DRG. ● Sprouting saraf tipe A. Sprouting serat tipe A pada sumsum tulang adalah mekanisme sentral timbulnya alodinia. Cedera saraf tepi, terutama pada kerusakan saraf akson perifer serat C menyebabkan sprouting dari serat Aβ pada lamina III dan IV ke lamina I. Perubahan ini dapat memberi tanggapa salah dari masukan non-noksious sebagai noksious. Karena itu rangsangan ambang rendah yang di-aktifkan melalui serat Aβ dapat menyebabkan hipereksitabilitas sentral. ● Kematian sel dan interneuron pada kornu dorsalis karena exitotoxicity. . ( Djoenaidi Widjaja. 2004)
IV. Penyebab Nyeri Neuropatik
Klasifikasi yang sesuai untuk nyeri neuropatik adalah berdasarkan struktur anatomi, yakni menurut dimana awal terjadinya proses patologi sistem saraf, dengan subklasifikasi berdasarkan etiologi (Tabel 1 & 2). Klasifikasi berdasarkan mekanisme juga penting tetapi hal ini tidak selalu diyakini adanya hubungan gejala dan tanda dengan patofisiologinya (Schadding. 2001) Tabel 1. Peripheral Causes of Neuropathic Pain Mononeuropathies and multiple mononeuropathies Trauma: compression, transaction, post thoracothomy, painful scars Diabetic: mononeurpathy and amyothropy Neuralgic amyothrophy. Connection tissue diseases. Malignant and radiation plexopathy Trench foot Borreliosis. Polyneuropathies Metabolic Nuritional
Drugs/Toxic
Infection
Diabetic Cuban neuropathy Alcoholic Tanzanian neuropathy Pellagra Burning feet syndrome Beri beri Jamaican neuropathy Amyloid Isoniazid Thalium Cisplatin Arsenic VincristinClioquinol Nitrofurantoin Disulfiram HIV Acute Inflammatory polyneuropathy (Guillain Barre) / CIDP
Hereditary
Fabry’s disease Dominantly inherited sensory neuropathy / HSAN
Malignant
Myeloma
Tabel 2. Central Causes of Neuropathic Pain Spinal Rood/Dorsal Ganglion Prolapsed disc Root avulsion Arachnoiditis Surgical rhizotomy Post herpetic neuralgia Tumour Trigeminal neuralgia Spinal Cord. Trauma including compression Syringomyelia and intrinsic tumour Multiple sclresosis Vascular: Infarction, hemorrhagic and AVM Spinal dysraphisme Vitamin B12 deficiency HIV Syphilis Anterolateral cordotomy Brain Stem Lateral medulary syndrome Tumour
Multiple sclerosis Tuberculoma
Thalamus Infarction Hemorrhage
Tumours Surgical lesion
Sub-cortical and Cortical Infarct AVM
Trauma Tumour
Satu mekanisme dapat menimbulkan beberapa gejala yang berbeda. Selanjutnya gejala yang sama pada pasien yang berbeda mungkin disebabkan oleh mekanisme yang berbeda. Akhirnya lebih dari satu mekanisme dapat bekerja pada seorang pasien, dan mekanisme ini dapat berubah dengan berjalannya waktu. Dengan demikian pada pasien nyeri neuropatik adalah tidak mungkin memprediksi mekanisme yang bertanggung jawab untuk nyerinya berdasarkan hanya etiologi neuropati atau berdasarkan distribusi dan sifat gejala (Clifford and Mannison. 1999).
V. Kesimpulan
Nyeri neuropatik adalah nyeri yang bersifat khronik yang sampai saat ini pemahamannya masih sulit. Melalui percobaan binatang telah banyak dicapai kemajuan dalam kajian neurosains dan teori yang mendasarinya, namun sampai saat ini patofisiologi nyeri neuropatik masih terus berkembang terutama dalam dekade terakhir ini. Perkembangan terakhir menunjukkan bahwa patofisiologi nyeri neuropatik perifer dan sentral berbeda. Pada mekanisme perifer yang terjadi adalah sensitisasi neuron perifer, sprouting kolateral serabut tipe A, meningkatnya aktifitas sprouting dan kerusakan akson,
serta perubahan ekspresi saluran ion. Sedangkan pada mekanisme sentral terjadi sensitisasi sentral, reorganisasi koneksi sinaptik spinal dan kortikal, hipereksitabilitas medula spinalis serta disinhibisi atau perubahan jaras inhibisi, . Berdasarkan klasifikasi etiologi, terlihat luasnya rentang dan sangat bervariasinya penyebab nyeri neuropatik, maka masih dijumpai kekosongan teori yang mampu menjembatani pemahaman teori yang ada dengan beragamnya jenis neuropatik. Karena itu hipotesa yang mendasari nyeri neuropatik masih akan terus berkembang.
VI. Referensi
1. John Scadding. Neuropathic Pain. ACNR. Volume 3 Number 2 May/June 2005. 2. Planjar-Prvan M, Bielen I, Baraba R and Buljan R. Pathophysiologic Basis of Treatment of Neurogenic Pain. Acta Medica Croatica, 2004; 58 (3): 197-205. 3. Treede et al. Neuropathic Pain: Redefinition and a Grading System for Clinical and Research purposes. Neurology 2007 doi 10.1212/01.wnl.0000282763.29778.59. 4. Lucal Meliala. Terapi Rasional Nyeri: Tinjauan Khusus Nyeri Neuropatik. Pokdi Nyeri PERDOSSI 2004 5. Zhuoa M. 2007. Neuronal Mechanism for Neuropathic Pain. Molecular Pain 2007. Jun 6; 3:14 6. Fazen, Edward L, Ringkamp and Matthias. The Pathophysiology of Neuropathic Pain: A Review of Current Research and Hypotheses. Neurosurgery Quarterly. 17(4) 245-262. December 2007 7. Pasero C. Pathophysiology of Neuropathic Pain. Pain Manag Nurs, 2004 Dec; 5(4 Suppl 1): 3-8.
8. B. Amantea, A. Gemeli. D. Militano. I. Salatino and S. Caroleo. Nneuronal Plasticity and Neuropahic Pain. Minerva Anesthesiology (2000) 66: 901-11. nd
9. Mark E. Romanof. Neuropathic Pain. In:Decision Making in Pain Management. 2 Ed. Editor Ramamurthy, Rogers and Alanmanou. Mosby Elesevier. 2006. 10. Lucas Meliala. Patofisiologi Nyeri Neuropatik. Dalam: Nyeri Neuropatik: Patofisiologi dan Penatalaksanaan.Pokdi Nyeri PERDOSSI. 2001.
11 Fletcher A. White, Hosung Jung and Richard J. Miller . Chemokine and the Pathophysiology of Neuropathic Pain. PNAS, December 18, 2007 Vol. 104 no. 51, 20151 – 20158. 12. Denise L. Campagnolo. Neuropathic Pain and Parasthesia. Director of Multiple Sclerosis Clinical Research, Barrow Neurology Clinic Phoenix, Arizona. 13. D. Bridges, SWN Thompson and ASC Rice. Mechanism of Neuropathic Pain. British Journal of Anasthesia 2001. 87:12-26. http://bja.oxfordjournals.org/cgi/content/full/871/12 14. Clifford J. Woolf and Michael W. Salter. Neuronal Plasticity: Increasing the Gain in Pain. Science 9 June 2000. Vol 200. no. 5472, pp. 1765-1768. 15. Joszef Hamori. Neuronal Plasticity. http://www.ana.sote.hu/hamori/plast html. 16. Clifford J. Woolf and Richard J Mannison. Neuropathic Pain: Etiology, Symptoms, Mechanisms and Management. The Lancet. Vol. 353. June 5, 1999.
