SỬ D DỤNG CORTICOID TRONG SẢN KHOA
BS NGUYỄN TRỌNG LƯU 1
1
• Cortic Corticost ostero eroids ids làm tăng tăng trưởn trưởngg thành thành phổi phổi ở cừu cừu non tháng. Liggins và Howie (1972) đã đánh giá điều trị này ở thai phụ. Điều trị glucocorticoid làm giảm tỉ lệ suy hô hấp và tỉ lệ tử vong sơ sinh nếu sanh được trì hoãn ít nhất 24 giờ sau khi bắt đầu điều trị bethamethasone.[9] bethamethasone.[9] • Công Công việc việc bởi Liggin Liggin và Howie Howie (1972) (1972) hơn 20 năm nghiên cứu phổi thai nhi. Vào năm 1995 NIHCDP khuyến cáo sử dụng corticosteroid corticosteroid cho trưởng thành phổi thai trong dọa sanh non.
2
2
Cô chế taùc duïng GL. tröôùc sanh giuùp caûi thieän chöùc naêng phoåi theo 2 cô cheá: - laøm gia taêng tröôûng thaønh phoåi veà maët caáu truùc vaø - gaây saûn xuaát men laøm tröôûng thaønh sinh hoïc phoåi. Pheá nang ñöôïc loùt bôûi 2 loaïi teá baøo, type 1 vaø 2. - Teá baøo phoåi l oại 1 có trách nhiệm trao đ i khí trong ph nang, - Teá baøo loaïi 2 có trách nhiệm sản xuất vaø cheá tạo ra surfactant. Duøng GL. tr ướ c sanh giuùp phaùt triển hình thaùi học của cả 2 loại tế baøo. Về moâ học ta thấy tb bieåu moâ d ẹp lại vaø gia tăng sự phaân chia tb. Nh ững thay đñổi naøy laøm tăng thể tích tối đña của phổi . Duøng GL. c ũng laøm đñiều hoøa men trong tb type 2 kích thích sinh tổng hợ p phosphalipid vaø k ết quả laø phoùng thích surfactant 3
3
Kết quả của những sự kiện naøy như sau: 1.Glucocorticoid tự do đñi vaøo tb phổi type 2 vaø kết hợ p vớ i receptor GL đñặc hieäu trong tb 2.Phức hợ p r-GL sau đñoù seõ keát hợ p vớ i yếu tố đñaùp ứng GL ( GREs) nằm dọc genome 3. Coù sự gia tăng sao cheùp mRNA chuyển maõ saûn xuaát protein men đñặc hieäu 4. Vaø những protein men naøy s ẽ kích thích sinh tổng hợ p phospholipid
4
4
Theâm vaøo đñoù GL. tiền sản sẽ laøm biến đñổi protein kết hợ p surfactant vaø laøm gia tăng những men antioxidant. Tích lũy những thay đñổi về cấu truùc vaø sinh hoùa do dung GL tiền sản laøm cải thiện phổi thai nhi về cả 2 phöông diện : thể tích vaø trao đñổi khí. Tuy nhieân , đñể coù thay đñổi naøy xẩy ra thì phổi cần đñạt đñến moät mức đñộ sinh học đñeå coù theå sẳn saøng phaûn ứng vớ i GL 5
5
Lựa chọn thuốc Coù hai caùch duøng GL.: 1.Betamethasone 12mg IM 2 l ần caùch nhau 24g 2.Dexamethasone 6mg IM 4 l ần caùch nhau 12g Hai caùch coù thể tuøy yù lựa chọn, nhöng caàn so saùnh hieäu quaû vaø aûnh höôûng cuûa chuùng gaây ra. Hai caùch ñeàu coù theå ñaït sö gaén keát từ 75-80% những receptor GL coù trong phoåi. Liều cao hơ n thì khoâng tăng hiệu quả treân thai nhöng coù theå laøm t ăng taùc dụng phụ của GL. 6
6
Betamethasone: 1ml của betamethasone sử dụng trong laâm saøng thì th ực sự laø sự kết hợ p của 4mg betamethasone sodium phosphate vaø 4mg Betamethasone Acetate. Betamethasone sodium phosphate laø 1 este hoøa tanđñ ượ c neân nhanh choùng đñ ượ c hấp thu vaø laø dạng hoaït đñộng Betamethasone Acetate chỉ hoøa tan ít vaø vì v ậy noù cung c ấp taùc đñộng duy trì. Sự bắt đñầu vaø thờ i gian taùc dụng của betamethasone phuï thuoäc h ệ thống mạch maùu tại vuøng chích. Betamethasone kết hợ p yếu vớ i protein huyết tươ ng, chỉ coù phần khoâng kết hợ p trong tuần hoøan laø daïng ho ạt động. Thờ i gian baùn hủy sinh học khi tieâm b ắp betamethasone laø 35 t ớ i 54 giờ . Nồng đñộ thuốc trong maùu cuống rốn thì khoảng 20% trong 7 maùu mẹ khoảng 1 giờ sau khi chích 7
Dexamethasone: coù sẳn laø dexamethasone sodium phosphate, taùcđñộng nhanh nhưng thờ i gian hoạt đđñộng tươ ng đñối ngắn. Vì vậy thờ i gian liều lập lại ngắn hơ n betamethasone Hydrocortisone Khi caàn duøng C. tieàn saún nhöng khoâng coù saún betamethasaone vaø dexamethasone. Lieàu duøng hydrocortisone 500mg IV /12g trong 4 lần ( hieäu quaû thaáp vaø ít ñöôïc NC )
8
8
Tuổi thai dung GL Noùi chung neân traùnh dung GL trướ c 24 tuần vaø sau 34 tuần tuổi thai. Nhiều NC chỉ ra rằng tỉ lệ suy HH, xuaát huyeát naõo , tử vong sơ sinh giảm ñaùng kể khi duøng GL đbaét ñaàu từ tuần leã 26 đñến 34,9 tuần. Nhưng khoâng giảm caùc tæ leä treân neáu duøng ôû tuoåi thai trướ c 26 tuần (NC coøn ít ôû tuoåi thai naøy) Trướ c 24 tuần dung GL khoâng hiệu quả treân chức năng phổi vì luùc naøy phoåi thai nhi chæ coù vaøi phế nang nguyeân phaùt. Một NC lớ n nhaát ñöôïc baùo caùo laø 181 sơ sinh sinh từ 23 tuần 0 ngaøy đñến 23 tuần 6 ngaøy, ngườ i ta thấy rằng coù giaûm tỉ lệ tử vong ôû nhoùm coù duøng GL so vôùi nhoùm khoâng duøng GL nhưng tỉ lệ vieâm ruột hoại tử vaø xuất huyết naõo thì giảm khoâng ñaùng k9ể. 9
Một soá cha mẹ chấp nhận can thiệp GL nếu họ sanh trướ c 24 tuần mặc duø những trẻ sơ sinh sống soùt coù tæ lệ cao bất lợ i trong cuộc sống laâu daøi. Những tröôøng hôïp naøy cha mẹ đñaõ ñượ c tư vấn tốt veà tình traïng thai muoán lựa chọn sự cứu sống tích cực của trẻ sanh trướ c 24 tuần thì ta coù theå tö vaán duøng GL trướ c sanh. Tuy nhieân cha mẹ trẻ naøy caàn đñượ c tư vấn rằng sự can thiệp naøy coù thể cho cơ may sống soùt cho thai nhöng noù laøm tăng nguy cơ sống soùt maø vớ i những suy yếu trầm trọng. 10
10
Trong hội nghi của viện sức khỏe quốc gia Mỹ tuyeân bố rằng duøng GL sau 34 tuần chỉ cần nhắc đñến khi coù bằng chứng thai chưa trưở ng thaønh phổi . Sau đñoù coù1 NC ñaùnh giaù suy HH trong vi ệc dung GL trướ c sanh ở những trườ ng hợ p MLT tại tuần lễ 37 , tieán haønh treân 998 saûn phuï coù duøng GL vaø khoâng dung GL t ại tuần 37 hay hơ n. Hai liều betamethasone đñượ c duøng 48 giờ trướ c mổ. Tỷ lệ chung trong vấn đñề suy HH ( bao gồm caû việc thở nhanh thoaùng qua của trẻ )thì thấp trong nhoùm coù duøng GL ( 2,4% so vớ i 5,1%, RR0,46 ). Tuy nhieân, số liệu hậu quả thần kinh laâu daøi thì khoâng đñượ c ñaùnh giaù. 11
11
Trong thuù vật , tiếp xuùc GL trướ c sanh laøm gia tăng tb chết trong sự phaân baøo của naõo tại thờ i đñiểm tiếp xuùc. Trong ngườ i, sự phaân chia thần kinh thì hoøan tất trướ c 24 tuần, ngoøai trừ tiểu naõo vả thể răng. Sau ñoù, sự phaân chia haàu heát caùc loaïi tb bao goàm caû tb glia, đñ ặc biệt tb oliodendroglial, maø chịu traùch nhiệm đhình thaønh lớ p myelin. Khi cơ thể ngườ i ñuû thaùng, đñỉnh trướ ng thaønh naõo xảy ra. Quaù trình phaùt tri ển naøy coù thể laøm cho đnaõo ñuû ngaøy bị tổn thươ ng nhiều hơ n ( neáu duøng GL sau 34 tuaàn ) do steroid laøm chết nhöõng tb naõo. Do ñoù đñ ối vớ i thai > 34 tuần chỉ duøng GL khi coù b ằng chứng phổi chưa trưở ng thaønh. 12
12
Thờ i đñiểm dung GL: GL tiền sản neân duøng cho tất cả saûn phuï coù nguy c ơ cao sanh non trừ khi sp sắp sanh ( ví d ụ sanh trong voøng 1-2 gi ờ ). Duøng 1 liều trướ c sanh cũng đñượ c đñề nghị khi thờ i đñiểm sanh khoâng xaùc đñ ịnh đñượ c giữa hai liều đñiều trị. Vì quan saùt cho thấy những thuận lợ i ở trẻ sơ sinh xảy trong voøng vaøi giờ sau khi dung GL. C ấy tb cho thấy cholin bắt đñầu kết hợ p chặc chẽ thaønh phospholipid sau 6 gi ờ vaø ñạt đñỉnh sau 48 giờ . Treân cừu non hiệu quả treân phổi quan saùt thấy sau 8 giờ vaø ñaït ñænh sau 15 giờ , giảm cả albumin phổi vaø aùp suất thoâng khí, đñ ồng thờ i laøm tăng tối đña thể tích phổi. Theâm vaøo ñoù, nh ững đñứa trẻ nhận 1 liều betamethasone nhöng sanh tr ướ c liều thứ hai cho 1 kết quả tốt hơ n những trẻ khoâng duøng GL tr ướ c sanh. Vì vậy , GL trướ c sanh khoâng neân khoâng laøm n ếu dự đñoùan sanh sẽ xảy ra trướ c khi hoøan t ất li13ều thuốc ñầy ñủ. 13
Sự an toøan của 1 ñợ t đñiều trị: Duøng 1 ñợ t đñiều trị GL tiền sản thì an toøan treân thai nh ưng coù moät soá nguy cơ treân 1 vaøi tröôøng hôïp ph ụ nữ mang thai. Treân thai vả trẻ nhỏ: khoâng coù ghi nhaän taùc duïng baát lôïi treân thai nhi như laøm giảm thể tích phổi, chậm phaùt triển hệ thần kinh, chậm phaùt triển, nhiễm truøng sơ sinh hoặc ức chế tuyến thượ ng thận treân laâm saøng khi duøng 1đñ ợ t điều trị GL tiền sản.
-Duøng GL coù th ể laøm thay ñoåi nhịp tim thai thoùang qua vaø sẽ trở về bình thöôøng sau 4 ñ ến 7 ngaøy. Nh ịp tim thai thườ ng thấy nhất laø giảm bieân ñộ dao đñộng vaøo ngaøy 2 vaø 3. Hoâ h ấp vaø cử ñộng của thai cũng giảm neân noù coù th ể laøm giảm biophysical profile ( BPP ) hoặc coù NST khoâng đñaùp ứng. Tuy nhieân trong NC nhoùm - ch ứng ở ngườ i, khoâng ghi nh ận sự giảm cảm nhận cử đñộng thai treân những sản phụ duøng GL 14 14
Những thay đñổi naøy coù thể phản aùnh 1 ñaùp ứng sinh lyù c ủa naõo vớ i GL Theâm nửa, cuõng coù thể laø hậu quả của sự tăng thoùang qua khaùng lực mạch maùu vaø huyết aùp ñượ c khảo saùt treân thuù vật. Mặc duø những NC khaùc khoâng ch ỉ ra ảnh hưở ng treân dạng soùng của tốc đñộ maùu chảy trong ñoäng maïch cu ống rốn của thai nhi , đñoäng maïch naõo gi ữa, vaø ống tænh maïch. Trong 3 NC treân ng ườ i chỉ ra coù sự cải thiện thoaùng doøng chaûy cuoái taâm tröông c ủa đñoäng maïch r ốn từ 63 % đñến 71%. Sự cải thiện bắt đñầu khoảng 8 giờ sau dung liều đñaàu tieân vaø keùo daøi trung bình 3 ngaøy. 15
15
Nhửng trẻ non thaùng coù ch ậm phaùt triển nặng vaø mất hoặc ñaûo ngượ c soùng cu ối thì taâm trươ ng của đñoäng maïch r ốn khoâng coù ñaùp ứng tim mạch ổn đñịnh đvôùi việc duøng GL c ủa mẹ: 1 số biểu hiện sự cải thiện 1 số khaùc thì khoâng. Nhoùm khoâng ñaùp ứng xuất hiện nguy cơ cao tình trạng toan maùu n ặng trong tử cung hoặc chết. Tuy nhieânn caùc NC naøy coù s ố lượ ng nhỏ cần NC theâm. Vì những ghi nhận treân cần đñaùnh giaù toøan b ộ tình trạng laâm saøng đñể quyết đñịnh cho sanh hay dưỡ ng thai theâm(vì NST khoâng ñaùp ứng hay BPP thấp trong vaøi ngaøy đñ ầu duøng GL ). Theo doõi trẻ em vaø trẻ trưở ng thaønh:
- 3-22 tuổi khoâng khaùc bi ệt giöõa 2 nhoùm - 30 tuổi coù sự tăng ñeà khaùng insulin - Tuy nhieân soá löôïng NC nhoû, caàn NC theâ m
16
16
Những ảnh hưở ng treân mẹ: - Hầu hết sp dung nạp vớ i 1ñợ t GL. Điều trị khoâng laøm tăng tử vong mẹ, vieâm maøng ối hoặc nhieãm truøng hậu sản. Baùo caùo coù trườ ng hợ p phuø phổi, tröøng hôïp naøy coù duøng chungvớ i thuốc giảm goø, đñặc biệt trong trườ ng hợ p coù vieâm maøng ối, truyền dịch quaù tải hoặc đña thai. Betamethasone tự noù hoạt đñộng mineralocorticoid thấp so vớ i caùc loại C. khaùc neân CHA khoâng laø chống chỉ đñịnh ñiều trị. -Tăng ñö ờn g huyết thoùang qua coù theå xảy ra ở nhiều phụ nữ, tình trạng naøy xảy 12 g sau liều đñầu tieân vaø coù thể keùo daøi 5 ngaøy. - Tăng đñườ ng huyết coù thể nặng trong saûn phuï bị tiểu đñườ ng nếu khoâng theo doõi chặc vaø đñiều trị kịp thờ i.
17
17
Nhöõng chế ñộ thayđñổi liều: - Treân laâm saøng coù nhiều taùc giả taêng soá ñợ t duøng, tăng liều duøng, hoặc thay đñổi đñöôøng duøng, nh ưng khoâng những khoâng coù b ằng chứng tốt hơ n maø coøn laøm giảm đñộ an toøan hoặc hiệu quả.
-Tăng liều: nhieàu NC thaáy raèng khi taêng lieàu betamethasone thì khoâng keøm theo söï taêng hieä u quaû treân söï suy hoâ haáp. Treân ña thai thì chuùng ta coù ít soá lieäu trong duøng lieàu hieäu quaû nhaát. Lieàu chuaån treân ñôn thai khoâng neân taêng leân cho ña thai tröø khi baèng chöùng chöùng minh vaán ñeà naøy -Duøng ñöôøng tieâm tænh maïch: hieäu quaû cuûa GL tröôùc sanh qua ñöôøng tm thì khoâng coù NC treân ngöôøi. Duøng ñöôøng TM daãn tôùi taùc duïng tôùi ñænh nhanh töø meï sang con vì vaäy gaây ra söï tieáp xuùc vôùi GL ôû con khoâng ñöôïc duy trì lieân tuïc. 18
18
- Ñöôøng uoáng: ñaõ ñöôïc ñeå bn nhaân ngoaïi truù coù theå deã daøng thöï c hieän ñaày ñuû ñôït ñieàu trò. Trong 1 NC 170 saûn phuï töø 24 ñeán 33 tuaàn coù nguy cô chuyeån daï sanh non duøng 6mg Dexamethasone TB/ 12gio * 4 laàn hoaëc 8mg uoáng/ 12 giôø * 4 Laàn. Khoâng coù söï khaùc bieät gì veà tæ leä suy HH, nhöng nhoùm uoáng coù nguy cô xuaát huyeát naõo thaát vaø nhieã m truøng nhieàu hôn, Nhieàu taùc giaû keá t luaän khoâng neân cho uoáng thay cho chích baép. - Laäp laïi ñôït ñieàu trò: theo taøi lieäu cuûa Liggin vaø Howie khoâng coù söï khaùc bieät giöõa nhoùm duøng thuoác vaø placebo trong suy HH sau thôøi ñieåm 7 ngaøy hay laâu hôn. Ñieàu naøy ñaët vaán ñeà khoâng bieát coù neân laäp laïi GL sau 7 ngaøy. 19
19
- Hieäu quaû vieäc duøng nhieàu lieàu GL tröôùc sanh phaûi tuøy thuoäc vaøo baèng chöùng treân söï phaùt cuûa phoåi, voõng maïc, ñeà khaùng Insuline, soá löôïng caàu thaän, phaùt trieån baûn theå, chu vi ñaàu, vaø ñaëc bieät laø söï phaùt trieån cuûa TKTW. -Maëc duø GL thì caàn thieát cho söï phaùt trieån naõo bình thöôøng, söï tieáp tuïc laäp laïi GL treân thuù vaät gaây ra giaûm troïng löôïng cuûa thaân theå vaø cuûa naõo vaø laøm chaäm söï tröôûng thaønh cuûa noù. Söï giaûm troïng löôïng vaø kích côõ cuûa naõo keùo daøi ñeán tröôûng thaønh trong caû cöøu vaø khæ. -Haäu quaû cuûa aûnh höôûng treân troïng löôïng naõo ngöôøi tröôûng thaønh thì khoâng roõ. Theâm nöûa, trong loaøi linh tröôûng khi cho lieàu GL laäp laïi cuûa Dexamethasone cho thaáy söï giaûm phaùt trieån sau sanh ôû 1 naêm tuoåi, ngay khi caû troïng löôïng luùc sanh bình thöôøng, vaø cuõng suy yeáu dung naïp glucose, 20
20
taêng insulin trong maùu, taêng HA taâm thu vaø taâm tröông, coù taêng tieát cortisone khi coù stress nheï. Duøng nhieàu ñôït GL thì khoâng aûnh höôûng leân truïc haï ñoài tuyeán yeân. Noàng ñoä cortisone trong maùu cuoáng roán treû duøng laäp laïi GL thì töông töï treû duøng 1 lieàu. Khoâng coù aûnh höôûng quan troïng treân chuyeån hoùa xöông. Coù nhieàu NC so saùnh giöõa duøng 1 lieàu vaø laäp laïi moãi tuaàn cho ñeán 34 tuaàn thì khoâng coù söï khaùc bieät veà suy HH, xuaát huyeát naõo. Nhöng coù söï khaùc bieät veà troïng löôïng thai, chieàu daøi, chu vi ñaàu vaø trong NC ghi nhaän coù söï gia taêng treû bò baïi naõo( 1case / 5case ) 5 trong 6 tröôøng sanh gaàn ngaøy hoaëc ñeán ngaøy, 4 trong 6 treû treân nhaän 4 lieàu GL hay nhieàu hôn. Trong NC 1858 saûn phuï töø 25 – 32 tuaàn, sau khi cho ñôït 1 maø sau 12 – 21 ngaøy chöa sanh vaø coøn nguy cô sanh non thì döôïc cho ñôït 2… Nhöûng sp naøy ñöôïc cho laäp laïi sau moãi 14 ngaøy cho ñeán toái laø 33 tuaàn. Ngöôøi ta thaáy khoâng coù söï khaùc bieät giöõa duøng vaø khoâng veà tæ leä bònh vaø töû vong chu sinh nhöng coù söï khaùc bieät coù yù nghóa trong nhoùm duøng thuoác 21 laøchieàu daøi, troïng löôïng trung bình, chu vi ñaàu cuûa thai thaáp. 21
Choïc oái sau ñieàu trò Glucocorticoid: Ñaây laø test chuaån ñeå chaån ñoaùn tröôûng thaønh phoåi, nhöng coù leõ khoâng caàn thieát trong tröôøng hôïp sau duøng glucocorticoid. Bôûi vì noù khoâng coù khaû naêng phaùt hieä n nhöõng thay ñoåi ít trong dòch oái vaø noù cuõng khoâng chaån ñoaùn söï thay ñoåi trong caáu truùc cuûa phoåi. Vôû oái Duøng glucocorticoid trong tröôøng hôïp naøy laøm taêng nguy cô nhieãm truøng meï, thai vaø sô sinh. Trong hoäi nghò NIH tuyeân boá nguy cô nhieãmm truøng trong tröôøng hôïp naøy thì khoâng naëng hôn nhöõng nguy cô do non thaùng gaây ra, do ñoù hoï ñeà nghò duøng glucocorticoid trong tröôøng hôïp vôû oái ôû thai ≤ 32 tuaàn vaø khoâng coù baèng chöùng nhieãm truøng maøng oái, vaø khoâng duøng khi thai >32 tuaàn. Theo ACOG thì ñeà nghò trong khoaûng 32 – 34 tuaàn neáu coù baèng chöùng phoåi chöa tröôûng thaønh vaø khoâng coù daáu hieäu nhieã m truøng 22
22
Ñieàu trò surfactant: -Duøng Surfactant sau sanh khoâng thay theá cho duøng glucocorticoid tröôùc sanh. -Trong thöïc teá, duøng glucocorticoid tröôùc sanh laøm taêng hieäu quaû cuûa surfactant
23
23
