USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Nitroimidazoles CH2CH2OH
Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los nitroimidazoles, son antibacterianos sintéticos con actividad inicialmente antiparasitaria (protozoarios) que se obtuvieron de l a azomicina (2-nitro-imidazol), de la que l uego de s u uso clínico en 1959, se descubrieron propiedades bactericidas li gadas a microorganismos anaerobios. En la actualidad, el metronidazol (5-nitro-imidazol), es uno de sus más importantes representantes y es considerado uno de los antibióticos más valiosos de uso humano.
O2N
CH3
N N
A
Estructura Química
Los nitroimidazoles son compuestos heterocíclicos sintéticos relacionados con los nitrof uranos y se obtienen a partir de la nitrificación del anillo imidazólico. Favor ver Figura 1.
Clasificación
En el mercado existe una gran variedad de nitroimidazoles de uso tanto en veterinaria como en humanos. Los que se usan en medicina son: metronidazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol, nimorazol y benznidazol ( antichagásico). Favor ver Figura No 2.
Mecanismo de Acción
Todos los nitroimidazoles actúan por medio de la reducción del grupo nitro, para formar compuestos intermedios inestables y tóxicos. El proceso de reducción requiere seis electrones y ocurre con
B
Figura No. 1 Fórmula química (A) y estructura molecular (B) del metronidazol potenciales rédox muy b a jos, que solo lo tienen las b acterias anaerobias. Esto produce metabolitos ( radical nitro) que dañan el DNA bacteriano mediante oxidación y causan muerte celular. Este fenómeno se produce independientemente de la f ase de crecimiento bacteriano, lo que explica la actividad de los nitroimidazólicos en contra de microor-
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ganismos sin división celular.
1. Protozoarios anaerobios: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gi ardia lamblia, Balantidium coli.
Espectro Antimicrobiano
Los nitro-imidazoles son los únicos antibióticos con actividad antibacteriana y antiparasitaria. Su espectro cubre:
H3C
OH
A
CH2
CH
CH2CI
N
NO2
3. Otras bacterias. Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori.
B
N O
O2N N N
S
2. Bacterias anaerobias. Bacteroides, B. fragilis, f usobacterium, Clostridium, C difficile, Veilonella, cocos anaerobios, peptococos y peptoestreptococos.
O CH3
CH3
O2N
C
CH3 CH3 OH Figura No 2. Fórmula química del (A) Ornidazol, (B) Tinidazol y (C) Secnidazol.
Mecanismos de Resistencia
El principal mecanismo de resistencia es por alteración de las enzimas implicadas en la activación intracelular del fármaco, necesarias para la producción de sus metabolitos activos. La resistencia al metronidazol por parte de los microorganismos anaerobios (Bacteroides) parece ser debida a una disminución de las b acterias, en su capacidad para reducir el grupo nitro del anillo imidazólico a su forma microbiológicamente activa; así como, a una disminución de la penetración en el interior de la célula bacteriana. Son resistentes las bacterias aeróbicas y anaeróbicas f acultativas y la mayor parte de Actinomyces, Arachnia y Propionibacterium, Mobilincus, Bifidobacterium y L actobacillus spp. Farmacocinética
Los nitroimidazoles, tienen propiedades f armacocinéticas similares, a excepción de la vida media, q ue es más cort a con metronidazol y prolongada con el secnidazol; tienen una excelente biodisponibilidad, con un metabolismo predominantemente hepático y eliminación renal. F avor ver Tabla No 1. 25
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NITROIMIDAZOLES Metronidazol
Ornidazol
Tinidazol
Secnidazol
Biodisponibilidad
90 %
90 %
90%
Pico Sérico
10 mg/L (0,5 g OR)
1,6mg/L (400 mg OR)
12 mg/L (500 mg
7-8 h
13 h
OR)
20 h
20%
15%
13 h
15%
0,7 L/kg
0,9 L/kg
12%
Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución
> 95%
0,6 L/kg
Hepático Renal
Metabolismo
Hepático
Hepático 95%
Hepático
Eliminación
Renal 70%
Renal 63 %
Renal 20 %
Fecal 22 %
metabolit 50%
Tabla No 1. Características f armacocinéticas de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile Efectos Secundarios
Son variados los efectos secundarios asociados al uso los nitroimidazólicos, describiremos predominatemente, los asociados al metronidazol: a. Siste Sistema ma ner nervi vioso oso.. Se h an reportado, convulsiones, polineuritis, cef alea, ataxia, conf usión, mareos, vértigo, astenia, e insomnio. b. Gastro Gastroint intest estina inales les.. Náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sabor metálico, glositis y pancreatitis. c. Hema Hemato tológ lógic icas as.. Leucopenia y trombocitopenia de carácter reversible. d. Onco Oncogé géni nica cas. s. Se ha demostrado ser carcinogénico en animales y no en el hombre. Indicaciones Terapéuticas
Se halla indicado en las si guientes entidades patológicas:
Infecciones parasitarias causadas por amebas en su f ase tisular o invasiva, giardiasis, balantidiasis y tricomoniasis. Cabe mencionar que tinidazol y secnidazol pueden ser administrados p ara estas in dicaciones en dosis única. En el caso de infecciones anaeróbicas, se recomienda el metronidazol en abscesos cerebrales, pélvicos e intraabdominales. enterocolitis y colitis seudomembranosa causada por clostridium difficile, gíngivoestomatitis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos y como terapia empírica de la sepsis, combinado a un betalactámico con o sin aminoglucósidos. Interacciones Medicamentosas
Se ha descrito f undamentalmente para el metronidazol: el cual disminuye el metabolismo y aumenta el nivel sérico de la fenitoína, cumarínicos, carbamacepina, y ciclosporina. Los barbitúricos y los corticoides aumentan el metabolismo hepático del metronidazol y la cimetidina, lo disminuye. El metroni dazol aumenta la 26
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toxicidad del litio, el fluoracilo y la cloroquina. Se produce efecto "disulfiram " si se consume con alcohol. Dosis y vías de administración
Los nitroimidazoles ,en nuestro medio, se comercializan en presentaciones orales. El metronidazol también se vende en presentaciones parenterales, óvulos rectales y vaginales. En la Tabla No 2 se resumen las dosis de los principales nitroimidazólicos.
NITROIMIDAZOLES Antibiótico Metronidazol
Ornidazol
Tinidazol
Secnidazol
Grupo
Dosis
Intervalo
Vía
Adultos
500-750mg
q 6-8 h
OR-IV
Niños
15-35 mg/kg/día
q 6-8 h
OR-IV
Insuficiencia Renal
Evitarlo en anuria
Insuficiencia Hepática
En falla grave 50% de la dosis
Adultos
1-2 g
q12-24 h
OR- IV
Niños
25-40 mg/kg/día
q 24 h
OR- IV
Insuficiencia Renal
Sin modificaciones.
Insuficiencia Hepática
Evitar en falla grave.
Adultos
0,5-2 g
q 24 h
OR
Niños
50-60 mg/kg/día
q 24 h
OR
Insuficiencia Renal
Sin modificaciones
Insuficiencia Hepática
Reducir la dosis en falla grave
Adultos
0,5 - 1 g
q12-24 h
OR
Niños
30 mg/kg/día
q12-24 h
OR
Insuficiencia Renal
Sin modificaciones
Insuficiencia Hepática
Reducir la dosis en falla grave
Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
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