Diagnosis necrotizing enterokolitis pada anak
Pendahuluan
Pada pertengahan tahun 1970an, necrotizing enterocolitis (NEC) muncul sebagai kasus emergensi operasi yang paling sering ditemui dalam neonatal intensive care unit (NICU). (NICU). Hampir tiga dekade kemudian, dan meskipun basis pengetahuan tumbuh
didukung oleh ratusan laboratorium dan studi penelitian klinis, NEC terus merupakan tantangan besar untuk dokter bedah anak sehubungan dengan manajemen klinis. Saat ini, NEC tetap menjadi penyebab utama kematian bagi semua neonatus yang menjalani operasi, dan kematian dari penyakit ini lebih besar dari dari d ari semua anomali kongenital dari gabungan saluran gastrointestinal gastrointestinal (GI). NEC hampir secara eksklusif penyakit prematuritas. Sedikit yang diketahui atau didokumentasikan tentang penyakit pada paruh pertama abad kedua puluh karena kelangsungan hidup tidak mungkin dalam situasi yang sangat prematur. Kemajuan berikutnya, termasuk pengembangan perawatan pernapasan neonatal modern, memungkinkan untuk kelangsungan hidup bayi yang terus-menurun usia kehamilan dan berat lahir. Kenaikan mencolok dalam kejadian NEC kemudian diamati, sebagai terobosan ini menyebabkan peningkatan jumlah bayi yang berisiko untuk penyakit ini. Kekuatan bukti epidemiologi yang melibatkan prematur sebagai faktor risiko NEC adalah substansial. Bayi prematur terdiri lebih dari 90% dari semua kasus, dan hampir 90% dari ini memiliki berat lahir kurang dari 2.000 g. Prematuritas merupakan satu-satunya faktor risiko secara konsisten diidentifikasi dalam studi kasus-kontrol, dan penyakit ini relatif jarang terjadi di negara-negara di mana prematuritas jarang (Jepang dan Swedia). Insiden NEC diperkirakan antara 1% sampai 8% persen dari pasien masuk NICU (1-3 pada 1.000 kelahiran hidup). Insiden lebih tinggi pada bayi premature (15%) dan pada mereka dengan berat kurang dari 1.500 g (10% sampai 15%). NEC paling sering mempengaruhi bayi yang lahir antara usia kehamilan 30 dan
32 minggu, dan paling sering didiagnosis pada minggu kedua kehidupan. Penelitian epidemiologi telah ditandai hubungan terbalik antara tingkat prematuritas dan onset usia dari NEC, dengan bayi prematur lebih besar berkembang NEC kemudian postnatal.
Patogenesis
Meskipun penelitian klinis dan laboratorium yang luas, pemahaman yang lengkap tentang patogenesis NEC tetap sulit dipahami. Etiologi NEC secara klasik telah dikaitkan dengan respon maladaptif dari usus dini adanya substrat makan dan kolonisasi bakteri. Meskipun faktor-faktor risiko yang hampir selalu hadir dalam kasus yang didokumentasikan pada NEC, mayoritas bayi prematur yang terpapar faktor-faktor ini tidak mengalami perkembangan penyakit. Model kontemporer lainnya untuk patogenesis menempatkan penekanan lebih besar pada etiologi multifaktorial, menekankan peran iskemia, cedera reperfusi, dan kaskade kompleks mediator inflamasi.
Cedera Iskemia dan Reperfusi
Peran cedera iskemia dan reperfusi dalam patogenesis NEC sebagian besar telah ditandai melalui model hewan neonatal. Peristiwa molekuler yang menyebabkan kerusakan sel telah ditandai dengan baik, meskipun faktor-faktor yang memulai proses ini dalam konteks NEC klinis masih belum diketahui. Hipoksia pada tingkat sel mengarah ke peningkatan yang ditandai dalam produksi xanthine oxidase (XO). Setelah reperfusi, XO mengubah hipoksantin untuk xanthine dan asam urat, melepaskan sejumlah spesies oksigen reaktif dalam proses (hidroksil, superoksida, hidrogen peroksida dan radikal). Spesies ini dapat menyebabkan kerusakan besar untuk komponen lipoprotein dari membran sel, meningkatkan permeabilitas dan memfasilitasi translokasi bakteri. Bahkan dalam waktu yang relatif singkat hipoksia dapat menyebabkan perubahan yang berkepanjangan dan substansial dalam permeabilitas mukosa melalui mekanisme ini.
Cedera iskemik terkait dengan NEC, mungkin akibat dari respon vaskuler maladaptif patogen awal penyakit. Dengan demikian, iskemia mungkin memainkan peran dalam perkembangan NEC daripada sebagai faktor pencetus kritis
Mediator inflamasi
Beberapa mediator inflamasi meningkat pada serum neonatus prematur dengan NEC. Ini termasuk tumor necrosis factor-alpha, platelet-activating factor (PAF), dan interleukin 6 dan 8 (IL-6 dan IL-8). Sel-sel usus bayi prematur tampaknya menguraikan konsentrasi yang lebih tinggi sitokin proinflamasi (khususnya IL-8) sebagai respon terhadap endotoksin dan IL-1 dibandingkan dengan sel dewasa. Tantangan utama adalah untuk membedakan mediator mediator mana yang memainkan peran penting dalam perkembangan NEC, dan mediator mana yang merupakan penanda nonspesifik peradangan. Ini sangat menantang mengingat kompleksitas dan redundansi dari kaskade inflamasi. Selain itu, banyak kondisi yang berhubungan dengan NEC dapat meningkatkan kadar serum mediator inflamasi melalui mekanisme independen (misalnya, sepsis). Data dari model hewan telah mengidentifikasi PAF sebagai kandidat utama untuk memulai peristiwa patogen awal NEC. PAF adalah vasokonstriktor kuat dari sirkulasi mesenterika dan meningkatkan permeabilitas mukosa. Infus PAF ke dalam usus neonatal babi menyebabkan cedera yang menyerupai NEC, dan juga akan memperburuk tingkat keparahan cedera dalam menanggapi tantangan iskemiareperfusi tantangan. Pretreatment dengan antagonis PAF (WEB-2086) secara signifikan mengurangi cedera pada kedua model. Pengamatan ini menunjukkan bahwa PAF mungkin terpisahkan dengan perubahan patogen dilihat dengan iskemiareperfusi cedera. PAF juga dapat mempengaruhi perkembangan NEC melalui jalur inflamasi sekunder (terutama TNF- α) dan sebagai kemokin ampuh untuk aktivasi
neutrofil. Kecenderungan NEC untuk melibatkan usus kecil distal mungkin mencerminkan konsentrasi yang relatif tinggi reseptor PAF di daerah ini. Nitric oxide (NO) diberikan banyak perhatian untuk fungsi protektif yang terlihat selama stress iskemik. NO endogen diproduksi melalui tiga isoform yang berbeda dari enzim nitric oxide synthase (NOS). Sumber-sumbernya termasuk sel endothelial, phagocytic cells dalam sirkulasi dan jaringan, dan yang lainnya. Efek protektif dari NO dimediasi melalui relaksasi otot polos vaskuler. Kemampuan ini penting untuk menetralkan pengaruh sitokin sitokin vasokonstriksi selama selama periode inflamasi dan iskemia. iskemia. NO juga memproteksi sel-sel mukosa melalui modulasi langsung dari aktifitas PAF dan membatasi adhesi neutrophil pada endothelium vaskuler.
Agent infeksi
Bakteri terlihat sangat penting dalam pathogenesis NEC, dari observasi terlihat bahwa penyakit tidak terjadi sebelum kolonisasi usus terbentuk. Derajat pertumbuhan berlebihan bakteri dalam NEC terlihat melebihi yang diobservasi pada penyakit lain yang berhubungan dengan nekrosis intestinal. Lebih jauh lagi, temuan patologik dari pneumatosis yang berhubungan dengan nekrosis intestinal sangat jarang, kecuali pada keadana NEC. Pneumatosis terjadi dari akumulasi gas hydrogen dalam dinding usus akibat fermentasi dari karbohidrat dan flora usus. Dengan beban bakteri yang stasis dan signifikan, tekanan intraluminal meningkat pada point impeding venous return, dengan demikian memicu ischemia. Namun, kemampuan
kolonisasi bakteri untuk memfermentasi lactose tidak berhubungan dengan perkembangan NEC. NEC. Observasi-observasi ini menduga bahwa faktor-faktor faktor-faktor selain selain bacterial mungkin penting untuk memulai perubahan patogenik pada NEC.
Fisiologi usus Prematur
Beberapa kekurangan fisiologis telah ditandai dalam usus bayi prematur. Peristaltik dan aspek lain dari motilitas usus dapat dikompromikan, terutama ketika neonatus yang lahir sebelum bulan kedelapan kehamilan. Bersihan bakteri mungkin akan
terhambat, berpotensi menyebabkan stasis dan pertumbuhan bakteri yang berlebihan. Imunitas usus terkait mungkin juga terpengaruh. Limfosit B fungsional relatif lebih sedikit yang ada dalam usus yang belum matang, dan kemampuan untuk menghasilkan jumlah yang cukup dari IgA secretory berkurang. Antibodi ini diyakini untuk melindungi sel-sel mukosa dengan mencegah pengikatan organisme patogen. Produksi pepsin, asam lambung, dan lendir juga menurun pada prematuritas. Faktorfaktor ini mungkin memiliki peran sekunder penting dalam membatasi proliferasi flora usus dan kemampuan mereka untuk mengikat sel-sel mukosa. Peptida tampaknya memiliki beberapa fungsi adaptif, termasuk melindungi penghalang mukosa dari invasi mikroba dan membatasi produksi spesies oksigen reaktif selama stres iskemik. Tingkat signifikan lebih rendah dari mRNA untuk peptida ini telah ditemukan dalam tikus prenatal. Dalam hubungannya dengan mekanisme vasoregulatory berpotensi disfungsional, karakteristik ini dapat secara kolektif bertindak untuk menurunkan ambang batas untuk NEC pada bayi prematur.
Peran Feeding
Penelitian epidemiologi telah mengidentifikasi makan sebagai faktor penting dalam pengembangan NEC. Sebagian besar neonatus yang mengembangkan penyakit ini sebelumnya telah diberi makan, dan kejadian relatif NEC adalah sebanyak 50% lebih tinggi pada kelompok ini. Hubungan antara makan dan NEC adalah kompleks, dan tampaknya tergantung pada kedua komposisi dan kuantitas substrat. Infus formula sintetis sangat terkonsentrasi menyebabkan endotoksemia spontan dan peningkatan kadar PAF pada bayi prematur yang sehat. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa formula tinggi osmolaritas langsung bisa melukai perbatasan villus sel mukosa. Malabsorpsi umum pada bayi prematur, dan konsentrasi tinggi asam lemak tercerna juga dapat menyebabkan cedera mukosa. Peningkatan produksi gas gas hidrogen dari fermentasi karbohidrat memberikan beban besar dengan adanya stasis dan pertumbuhan bakteri yang berlebihan.
Agen farmakologis dan Faktor Risiko Risiko Lainnya
Studi klinis dan laboratorium telah mengidentifikasi banyak agen farmakologis sebagai faktor risiko yang mungkin untuk terjadinya NEC. Studi kasus-kontrol menunjukkan peningkatan risiko untuk NEC pada p ada neonatus terkena indometasin baik postnatal dan sebelum lahir (tokolisis ibu). Blok indometasin prostaglandin sintetase dan telah terbukti mengganggu aliran darah mesenterika dengan meningkatkan resistensi vaskular mesenterika. Agen farmakologis lainnya telah diusulkan menjadi penyebab NEC melalui berbagai mekanisme. Senyawa methylxanthine meningkatkan beban bakteri dengan mengubah motilitas usus dan dapat merusak enterosit langsung oleh metabolit intraluminal mereka. Vitamin E telah terbukti mengganggu membunuh bakteri intraseluler dalam sel fagosit.
DIAGNOSIS KLINIK
Diagnosis NEC tergantung pada karakteristik tanda dan gejala karakteristik dari iskemia usus pada neonatus. Ini mungkin termasuk perdarahan makro dan mikro dari GI, antara lain residu lambung tinggi, intoleransi makan, diare, dan distensi abdomen. Tanda-tanda ini memiliki nilai prediktif sedikit untuk NEC sebagai temuan klinis terisolasi. Namun, NEC harus dipertimbangkan secara serius ketika semua ini terwujud dalam neonatus prematur dengan tanda-tanda berkembang dan sepsis dijelaskan. Khusus untuk pemeriksaan fisik, temuan massa abdomen dan eritema dinding perut merupakan faktor prediktif yang kuat adanya adalah yang paling prediktif dari NEC (spesifitas mendekati 00 %). Pengamatan saja sangat sulit membedakan NEC dari sumber lain sepsis neonatal. Untuk membantu diagnosis klinis, Bell dan rekan menyusun sistem stadium klinis berdasarkan temuan fisik ujian, data laboratorium, dan bukti radiografi dari NEC (Tabel 1) . Dikembangkan pada tahun 1978 , skala tetap digunakan secara luas hari ini untuk memprediksi kemungkinan dan keparahan NEC.
Tanda sistemik Stadium
Tanda
Temuan radigrafik
gastrointestinal
I [dugaan
Ketidak stabilan
Susah makan,
Distensi abdominal
necrotizing
temperature, apnea,
peningkatan
sedang dengan ileus
enterocolitis bradikardia
residual, emesis,
ringan
(NEC)]
distensi abdomen ringan, perdarahan GI tersembunyi
II (pasti
Asidosis metabolik
Tanda distensi
Significant ileus,
NEC)
dan trombositopenia
abdomen,
pneumatosis, portal
sebagai tambahan
perdarahan GI
venous gas
diatas
nyata, sebagai tambahan diatas
III (NEC
Penurunan progresif
Bukti dari peritonitis
Pneumoperitoneum,
lanjut)
tanda-tanda vital dan
generalisata,
sebagai tambahan
bukti septik syok
sebagai tambahan
diatas
(hipotensi,
diatas
neutropenia, disseminated intravarcular coagulation, dll),
sebagai tambahan diatas Sumber: Bell MJ. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 2005;187:1-7.
Studi Laboratorium
Parameter laboratorium pada pasien dengan NEC sering tidak spesifik dan umumnya menunjukkan adanya kondisi peradangan. Leukosit dan jumlah trombosit mungkin
meningkat, normal, atau rendah, tergantung pada tingkat keparahan NEC dan sepsis. Leukositosis adalah kelainan yang paling umum di NEC dan sering disertai dengan asidosis metabolik refrakter. Anemia juga dapat hadir jika ada perdarahan yang signifikan dari dinding usus. Jumlah leukosit dan trombosit mengalami penekakan berat, telah dikaitkan dengan penyakit lanjut dan prognosis keseluruhan yang lebih buruk. Namun, tidak satupun dari parameter individu memiliki kepekaan yang cukup, spesifisitas, atau akurasi prediksi menjadi nilai diagnostik yang berguna. Upaya yang lebih baru telah berusaha untuk mengidentifikasi penanda serum baru untuk diagnosis dini dan pengobatan NEC. Neonatus yang dikonfirmasi tahap II dan III NEC ditemukan secara signifikan peningkatan kadar serum PAF dibandingkan dengan usia-kontrol cocok tanpa penyakit. Namun, hanya 3 dari 11 (27%) pasien dalam studi kasus-kontrol memiliki peningkatan kadar sebelum timbulnya gejala klinis. Selain itu, kurangnya data mengenai tingkat PAF di penyebab lain dari sepsis abdominal menimbulkan pertanyaan kekhususan pengujian ini untuk NEC. Asam lemak protein terikat Serum juga telah diperiksa sebagai penanda diagnostik potensial untuk NEC. Serupa dengan uji PAF, peningkatan kadar pada hanya sebagian kecil pasien (12,5%) dengan stadium penyakit I. Studi lebih lanjut diperlukan untuk lebih mendefinisikan utilitas diagnostik tes ini.
Studi pencitraan
Film polos abdomen memainkan peran sentral dalam diagnosis NEC. Temuan radiografi umumnya terkait dengan NEC meliputi ileus umum, intestinalis pneumatosis, gas vena portal, pneumoperitoneum, dan cairan intraperitoneal. Generalized
ileus
adalah
penemuan
yang
paling
umum
dalam
kasus
didokumentasikan NEC (sensitivitas 60% sampai 100%), tetapi juga terkait dengan spesifitas yang kurang (kurang dari 10%). Temuan dengan nilai prediksi positif terbesar meliputi intestinalis pneumatosis, gas vena portal, dan pneumoperitoneum. Utilitas diagnostik temuan ini dibatasi oleh kepekaan mereka cukup rendah, namun.
Radiografi negatif atau samar-samar dalam konteks bukti klinis lainnya menunjukkan NEC karenanya harus ditafsirkan dengan sangat hati-hati. Pneumatosis intestinalis adalah patognomonik untuk NEC, dengan spesifisitas hampir 100% di sebagian besar seri (76,77). Pneumatosis terlihat pada X-ray sebagai kumpulan lucencies kistik atau linier di dinding usus, paling sering di sekitar terminal ileum dan kolon ascending. Temuan ini memiliki sensitivitas yang moderat untuk tujuan
diagnosis,
yang
hadir
dalam
50%
sampai
70%
dari
kasus
yang
didokumentasikan di laparotomi. Sensitivitas mungkin relatif buruk pada pasien yang sebelumnya belum pernah makan, namun, karena pneumatosis tergantung pada fermentasi karbohidrat substrat oleh flora usus. Gas vena portal (PVG) muncul sebagai lusensi linear melapisi hati dengan pola berorientasi ke sirkulasi vena porta bercabang. Gas mungkin timbul secara langsung dari organisme dalam sistem portal atau dari pembedahan intestinalis pneumatosis ke dalam sirkulasi vena. Kehadiran PVG menandakan penyakit parah dan telah ditemukan untuk menjadi sebuah temuan prognostik sangat miskin. Tingkat mortalitas dengan NEC terkait dengan PVG melebihi 50% di beberapa seri, dan mungkin sebesar 93% pada bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR). Namun, telah banyak diamati bahwa banyak neonatus dengan PVG sembuh tanpa operasi, menunjukkan bahwa PVG mungkin berhubungan dengan faktor-faktor lain yang mempengaruhi prognosis. Dalam sebuah penelitian terhadap temuan radiografi di 147 bayi dengan NEC, PVG berkaitan dengan pneumatosis berat dikaitkan dengan probabilitas 80% dari pannecrosis pada laparotomi dan tingkat kematian 86%. Dari pengamatan ini, PVG berkaitan dengan pneumatosis berat mungkin merupakan satusatunya indikasi relatif kuat untuk eksplorasi berdasarkan temuan radiografi saja. Udara bebas dalam rongga peritoneal cukup spesifik untuk NEC dalam kasus ketika probabilitas pretest untuk NEC cukup tinggi (93% spesifisitas). False-positif dalam kelompok ini biasanya disebabkan perforasi usus focal (jika ini dianggap sebagai entitas klinis yang berbeda), perforasi lambung, atau barotrauma dari ventilasi
mekanis. Meskipun udara bebas biasanya diagnostik perforasi usus, tidak jarang untuk menemukan perforasi dalam eksplorasi menjalani pasien untuk dicurigai NEC dalam ketiadaan udara bebas (sensitivitas 40% untuk NEC). Peran untuk modalitas pencitraan lain dalam diagnosis NEC kurang jelas. Studi Kontras meningkatkan risiko perforasi dan tidak harus dipertimbangkan dalam fase akut dari NEC. Kajian yang lebih mutakhir telah melaporkan pada utilitas USG untuk mengidentifikasi nekrosis dan PVG dalam konteks film polos negatif atau samarsamar. Keterbatasan utama dari modalitas ini adalah kemampuan untuk secara akurat menginterpretasikan hasil bila ada cairan intraperitoneal signifikan dan gas usus (sering pada NEC). Selain itu, dapat menantang untuk membedakan perubahan inflamasi nonspesifik dari nekrosis jujur, bahkan dalam kondisi terbaik scanning. Sebuah studi yang lebih baru meneliti nilai diagnostik resonansi magnetik imaging (MRI) dalam sebuah studi dari enam pasien yang diduga NEC. Dalam empat dari pasien ini, MRI ditandai perubahan dalam dinding usus yang secara kualitatif berbeda dari pneumatosis. Keempat pasien tersebut ditemukan memiliki usus nekrotik pada eksplorasi, yang mengarah pada kesimpulan bahwa MRI dapat mendeteksi nekrosis pada tahap awal. Namun, tiga dari empat pasien sudah memiliki indikasi NEC hanya dengan eksplorasi berdasarkan film biasa saja. Utilitas diagnostik MRI masih harus dibentuk, terutama risiko mengangkut bayi-bayi sakit kritis ke pemindai.
Paracentesis Paracentesis mungkin menjadi alat diagnostik yang berguna untuk mengidentifikasi terjadinya perforasi pada NEC, meskipun tidak ada pedoman yang diterima secara luas ketika harus digunakan. Paracentesis telah digunakan ketika kecurigaan klinis untuk perforasi atau nekrosis tinggi, tetapi tidak ada konfirmasi bukti radiografi jelas. Indikasi mungkin termasuk, adanya PVG, adanya loop tetap dan dilatasi usus pada film polos berurutan, dan adanya selulitis atau massa perut yang menetap pada
pemeriksaan fisik. Paracentesis mungkin sangat berguna dalam membedakan nekrosis usus dari barotrauma pada pasien ventilasi mekanik. Paracentesis adalah tes yang sangat akurat dengan spesifisitas dilaporkan 100%. Awalnya sensitivitas yang telah dilaporkan agak kurang, mulai dari 60% sampai 94%. Dengan demikian, false-negatif dapat terjadi, dan tekan negatif tidak mengecualikan andal perforasi usus atau gangren. Sebuah keran negatif tidak boleh dianggap sebagai bukti terhadap keputusan untuk mengeksplorasi jika tanda-tanda klinis lainnya yang sangat sugestif nekrosis. Perlu dicatat bahwa indikasi untuk paracentesis oleh beberapa dianggap indikasi yang jelas untuk laparotomi oleh orang lain. Saat ini, tidak ada pedoman berbasis bukti untuk mendikte ketika paracentesis harus dilakukan. Keputusan untuk melakukan paracentesis atau melanjutkan dengan eksplorasi tetap panggilan pengadilan oleh dokter bedah, dan keputusan ini harus hati-hati menyeimbangkan risiko nekrosis progresif dengan yang dari laparotomi negatif dalam neonatus sakit kritis.
PENANDA PREDIKTIF : DIAGNOSIS , PERJALANAN PENYAKIT, RESPON TERHADAP TERAPI, DAN PROGNOSIS
Daftar penanda yang peneliti telah pelajari dalam upaya untuk mengkonfirmasi diagnosis dari NEC sangat luas. Sebuah penanda yang ideal akan mengidentifikasi bayi berisiko NEC sebelum perkembangan penyakit ke titik kerusakan permanen , dan sebaiknya sebelum diagnosis dibuat oleh radiografi. Karakteristik lain dari penanda yang ideal ini meliputi: (a) penanda yang meningkat di awal perjalanan penyakit , cukup lama untuk deteksi , (b) penanda yang memiliki kisaran normal didefinisikan dengan baik, dan (c) penanda yang memiliki nilai-nilai yang berubah dengan perkembangan penyakit dan respon terhadap terapi. Penanda individu yang tinggi pada presentasi gejala klinis dari NEC yang mungkin berguna untuk mendukung diagnosis termasuk serum amyloid A (SAA), anaphylatoxin (C5a), asam lemak mengikat protein usus kemih (I- FABP) , claudin - 3 , tinja platelet - activating factor ( PAF ) , dan Calprotectin. Tingkat plasma menurun antar - a- hambat protein ( IaIp ) tampaknya menjadi penanda diandalkan untuk diagnosis NEC . Serial pengukuran protein C -
reaktif ( CRP ), SAA, dan Calprotectin fecal (FC) semua tampak membantu dalam memantau respon terhadap terapi. Terakhir, CRP , C5a , dan I- FABP mungkin memiliki peran yang bervariasi dalam membantu memprediksi keparahan penyakit dan prognosis keseluruhan untuk hasil yang buruk (misalnya , kematian atau perforasi ) terkait dengan NEC. Menariknya , citrulline plasma dapat memprediksi ketergantungan pada nutrisi parenteral total (TPN) sebagai tanda morbiditas terkait dengan NEC. Serum Amyloid A
SAA adalah protein fase akut kerja cepat yang diproduksi oleh hepatosit dalam respon terhadap monosit / makrofag yang teraktivasi. SAA juga telah ditemukan meningkat pada bayi yang memiliki NEC dibandingkan dengan kontrol, dan kadar menurun dengan cepat setelah puncak awal dengan resolusi penyakit. Namun, kadar SAA tetap meningkat pada hari-hari 3 dan 7 dari diagnosis pada pasien yang meninggal, menunjukkan bahwa peningkatan terus-menerus dalam SAA dapat memprediksi mortalitas yang lebih tinggi. Sekali lagi, peningkatan SAA mungkin tidak spesifik untuk NEC, karena dapat meningkatkan respon terhadap infeksi atau cedera jaringan lain dan memang telah terbukti sebagai penanda akurat dalam bakteri, virus, trauma, rematik, dan jantung iskemik penyakit.
Anaphylatoxin
Produk aktivasi komplemen, C5a adalah peptida chemoattractant kuat yang membantu untuk merekrut sel-sel inflamasi dan mengaktifkan sel-sel fagosit. Telah dilaporkan sebagai faktor yang menyebabkan cedera iskemia mesenterika / reperfusi. Satu studi memeriksa bayi prematur dengan dan tanpa NEC menemukan bahwa tingkat C5a lebih tinggi dan tetap stabil pada pasien NEC dibandingkan dengan kelompok kontrol pada hari 1 (hari diagnosis), 3, dan 7 setelah diagnosis. Selain itu, tingkat C5a dalam serum pada saat diagnosis lebih akurat daripada SAA, CRP, dan interleukin-6 dalam memprediksi keparahan penyakit, misalnya, kematian.
Fatty Acid-Binding Protein Usus
Salah satu masalah penting yang dicatat dengan penanda tersebut adalah bahwa mereka tidak membedakan NEC dari penyakit inflamasi lainnya. Sebuah studi baru-baru ini berusaha untuk mempelajari penanda yang mengidentifikasi dinding usus kehilangan integritas dan peradangan untuk membedakan NEC dari penyakit pencernaan neonatal lainnya. I-FABP adalah protein sistosol larut air yang dilepaskan dari enterosit dewasa di usus kecil dan besar bila integritas membran sel terganggu. Karena ukurannya yang kecil, I-FABP melewati filter glomerulus dan dapat dideteksi dalam urin dengan cepat. Dalam penelitian terbaru, kadar urine I-FABP lebih tinggi pada bayi yang memiliki NEC dibandingkan dengan mereka bayi tanpa NEC, dengan spesifisitas 90% dan sensitivitas 93% dengan nilai cutoff dari 2,20 pg/nmol kreatinin. Selain itu, bayi yang memiliki berat NEC (didefinisikan sebagai NEC memerlukan pembedahan atau menyebabkan kematian) dibandingkan dengan mereka yang memiliki NEC ringan telah secara signifikan lebih tinggi tingkat I-FABP. Oleh karena itu, I-FABP mungkin berguna sebagai prediktor keparahan penyakit di NEC. Claudin-3
Penanda khusus lain untuk hilangnya integritas usus adalah claudin-3, yang merupakan persimpangan penting protein yang ketat. Dalam penelitian yang sama dengan Thuijls dan rekan, claudin-3 kemih lebih tinggi pada bayi yang memiliki NEC daripada mereka yang tidak NEC, dengan spesifisitas 81% dan sensitivitas 71% dengan nilai cutoff dari 800,8 intensitas (INT). Namun, penanda ini tidak dapat membantu sepenuhnya beratnya NEC.
Platelet - Activating Factor
PAF merupakan mediator endogen fosfolipid disintesis dari prekursor membran plasma, dan terlibat dalam banyak proses fisiologis terutama melalui parakrin efek lokal. Dalam model hewan NEC, pemberian PAF sistemik menyebabkan cedera usus, dan blokade reseptor PAF atau suplementasi PAF yang mengurangi insiden penyakit. Pada neonatus manusia, diperlihatkan bahwa kadar PAF lebih tinggi pada bayi dengan NEC stadium II dan III
dibandingkan dengan mereka yang tidak, dan kadar yang terus meningkat dengan perkembangan penyakit dan kembali ke awal setelah sembuh. Selain itu, PAF fecal telah terbukti meningkat sehari sebelum munculnya klinis NEC pada neonatus manusia. Akan tetapi, seperti penanda nonspesifik peradangan lainnya, PAF dapat meningkat pada kondisi selain NEC, seperti asfiksia perinatal, displasia bronkopulmonalis, hipertensi pulmonal persisten pada bayi baru lahir, dan sepsis neonatal, semua umunya didiagnosis bersama pada populasi yang beresiko NEC. Walau demikian, karena kesulitan dalam mengukur mediator nonprotein ini, jarang laboratorium klinis akan mempertimbangkan pemeriksaan ini untuk penggunaan rutin.
Calprotectin
Calprotectin (FC) adalah peptida yang mengikat kalsium heterodimeric dan seng dan terdapat hingga 60 % dari konten sitosol usus neutrofil. Dalam peradangan usus, neutrophil diasingkan ke dinding usus. Calprotectin sangat tahan terhadap degradasi oleh bakteri fecal, yang memungkinkan Calprotectin untuk diukur secara andal dalam tinja sebagai penanda untuk peradangan dinding usus. Kadar FC berguna untuk pemantauan eksaserbasi inflamasi penyakit usus pada anak-anak. Satu studi pada bayi baru lahir menemukan bahwa , pada awal, kadar FC tidak terkait dengan usia kehamilan atau rejimen makan, dan cenderung menurun dengan bertambahnya usia dan volume makan. Namun, kadarnya tidak berbeda antara bayi dengan sehat dan sakit berdasarkan mereka kondisi klinis, dengan nilai lebih besar dari 350 mg / g tinja mencatat pada bayi dengan tanda-tanda cedera gastrointestinal, yaitu, tinja berdarah atau perforasi usus . Kadar FC muncul menurun setelah memulai pengobatan, yang memungkinkan untuk membantu dalam pemantauan respon terhadap terapi.
Inter Inhibitor Protein
Inter Inhibitr Protein (IaIp) adalah inhibitor protease serin yang memainkan peran penting dalam regulasi peradangan sistemik dan juga merupakan reaktan fase akut. Regulasi rendah dari IaIp protease serin endogen dapat berkontribusi terhadap nekrosis sel epitel dan mungkin ke NEC. Biasanya, protein ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam plasma
manusia. Pada bayi baru lahir dan orang dewasa yang memiliki sepsis, penurunan yang signifikan dalam IaIp telah ditunjukkan, dan tingkat berkorelasi dengan keparahan penyakit dan frekuensi kematian. Sebuah studi observasional prospektif baru-baru bayi baru lahir dengan NEC dibandingkan dengan mereka dengan gangguan perut nonspesifik menemukan bahwa tingkat rata-rata IaIp pada bayi dengan NEC secara signifikan lebih rendah daripada kelompok kontrol. (17) Namun, sekali lagi, tingkat IaIp juga menurun di negara-negara penyakit seperti sepsis neonatal, jadi penanda ini mungkin tidak membantu dalam membedakan bayi yang memiliki ileus gastrointestinal sekunder sepsis dari bayi yang memiliki NEC. C Reaktif protein
CRP mungkin salah satu biomarker serologi yang terbaik dipelajari dan paling banyak digunakan digunakan dalam berbagai penyakit. CRP merupakan reaktan fase akut yang meningkat dalam serum dalam menghadapi peradangan dari infeksi atau cedera jaringan. Satu studi observasional prospektif dari 241 bayi dievaluasi untuk NEC karena gejala gastrointestinal menemukan bahwa semua bayi dengan stadium II atau III NEC memiliki peningkatan kadar CRP. Oleh karena itu, CRP dapat membantu pada saat diagnosis diagnosis untuk membedakan proses pencernaan jinak seperti ileus dari NEC lebih parah. Namun, tingkat CRP tinggi tidak dapat dilihat sampai 12 sampai 24 jam setelah gejala klinis karena periode lag variabel, yang membuatnya kurang membantu untuk membuat diagnosis awal. Namun, kadar CRP yang menurun sebagai proses penyakit yang membaik, sehingga dapat bermanfaat sebagai penanda respon terhadap terapi. Dalam studi yang sama, bayi dengan stadium II NEC, nilai CRP normal pada rata-rata 9 hari, kecuali pada mereka yang mengalami komplikasi seperti pembentukan abses atau striktur. Dari catatan, dari 241 bayi dievaluasi untuk NEC, 175 tidak memiliki NEC. Sembilan puluh lima dari mereka 175 bayi memang memiliki nilai CRP normal karena proses lainnya, seperti septikemia, meningitis, infeksi saluran kemih, pneumonia, atau mekonium sindrom aspirasi. Oleh karena itu, CRP tidak membantu dalam membedakan NEC saja dari proses inflamasi lainnya, atau ileus karena proses menular lainnya. Nilai rata-rata CRP puncak tidak berbeda antara bayi dengan stadium II dan tahap III NEC, meskipun waktu untuk mencapai puncak puncak CRP lebih pendek pada NEC stadium III dibanding dibanding stadium II.
Peningkatan kadar yang menetap menetap dari CRP CRP
menunjukkan perlunya dilakukan evaluasi untuk komplikasi atau penyakit yang sedang berjalan yang mengindikasikan perlunya intervensi operasi.
Citrulline
Citrulline adalah asam amino nonprotein diproduksi di usus halus dan berfungsi sebagai prekursor arginin, yang penting dalam sintesis protein dan produksi oksida nitrat. Secara historis, kadar serum citrulline dalam berbagai penyakit usus telah terbukti berkorelasi dengan massa fungsional usus. Secara khusus, pada anak-anak yang mengalami sindrom usus pendek, kadar citrulline telah menjadi penanda yang adil residu panjang usus dan ketergantungan TPN. Sebuah studi yang dipublikasikan meneliti penggunaan tingkat citrulline pada bayi prematur dengan NEC. Kelompok ini menemukan bahwa, pada bayi yang mengidap NEC, kadar citrulline lebih rendah daripada kelompok kontrol pada perbandingan hari setelah lahir dan berkurang dalam waktu 48 jam dari gejala, dengan nilai cutoff optimal 17,75 mmol / L memberikan sensitivitas 76 % dan spesifisitas 87 %. Meskipun kadar citrulline mungkin tidak membantu untuk diagnosis dini berdasarkan variabel jeda waktu, studi lebih lanjut diperlukan untuk menguji apakah penurunan akut kadar serial yang diukur pada bayi prematur yang sehat dapat digunakan sebagai indikator awal dari fungsi usus yang terganggu sebelum pengembangan gejala NEC. Penelitian ini tidak menunjukkan bahwa citrulline dapat membantu dalam menentukan prognosis penyakit dan, khususnya, ketergantungan TPN. Kadar citrulline pada presentasi dari NEC berkorelasi terbalik dengan durasi nutrisi parenteral yang dibutuhkan. Selain itu, kadar meningkat dengan perbaikan klinis serta dengan kemajuan makanan enteral. Namun, penelitian ini tidak dirancang untuk menguji tingkat citrulline serum sebagai panduan untuk manajemen klinis, misalnya, ketika memulai refeeding berdasarkan kadar. Secara umum, berbagai biomarker terlihat menawarkan sensitifitas dan spesifitasi yang tinggi dalam mendiagnosis NEC. Namun, belum ada satu pun yang dapat memprediksi perkembangan NEC masa depan dan hanya dapat digunakan untuk membantu mengkonfirmasi penyakit atau mungkin untuk melacak hasilnya. Peneliti baru saja mulai melihat polimorfisme genetik sebagai prediktor potensi kerentanan terhadap penyakit. Bayi yang mengalami mutasi pada fucosyl transferase 2 yang menyebabkan mereka untuk menjadi secretors H antigen rendah yang ditemukan pada peningkatan risiko untuk mortalitas secara keseluruhan, dan khususnya kematian akibat sepsis atau NEC.
PROGNOSIS
Prognosis untuk NEC perforasi telah terus meningkat sejak pertengahan 1960-an. Hal ini sebagian besar telah dikaitkan dengan perbaikan dalam perawatan intensif neonatal. Tingkat kematian menurun dari sekitar 80 % pada tahun 1950 perkiraan saat ini dari 20 % sampai 40 %. Variasi yang relatif luas dalam kematian dilaporkan mungkin karena populasi pasien heterogen, terutama dalam proporsi relatif d ari bayi berat lahir sangat rendah yang memiliki angka kematian yang terlalu tinggi untuk penyakit stadium III (50 % sampai 60 %). Oleh karena itu sulit untuk membandingkan secara akurat tingkat kematian di seluruh periode waktu yang berbeda, wilayah geografis, atau bahkan pengalaman kontemporer. Beberapa studi telah berusaha untuk mengidentifikasi faktor-faktor prediktif untuk mortalitas NEC. Dalam sebuah studi kohort prospektif dari 91 pasien dengan penyakit stadium III, hanya hambatan pertumbuhan dalam kandungan dan tingkat keterlibatan usus yang ditemukan memiliki prediktif mortalitas. Dari catatan, berat kehamilan, usia saat operasi, teknik operasi, dan temuan radiografi (termasuk PVG dan pneumoperitoneum) tidak ditemukan signifikan dalam penelitian ini. Pada analisis retrospektif dari 70 neonatus dengan BBLSR NEC perforasi, ada faktor komorbiditas tunggal atau kombinasi faktor dapat berkorelasi dengan kematian, meskipun jumlah absolut prediktor ditemukan signifikan. Dalam serangkaian 249 pasien dioperasi karena NEC selama periode - 16 tahun, usia kehamilan yang lebih tinggi, usia saat operasi, dan berat badan lahir semuanya terkait dengan kelangsungan hidup. Sekitar 10 % dari semua neonatus yang bertahan hidup NEC akan mengalami beberapa jenis gejala sisa GI. Diare merupakan keluhan GI yang paling umum dan biasanya sekretori atau jenis steatorrhea. Binder garam empedu mungkin berguna dalam penanganan gejala-gejala ini, terutama jika ileum terminal telah direseksi. Sekitar 25 % dari semua neonatus yang ditangani dengan bedah akan memerlukan dukungan TPN berkepanjangan, dan sampai sepertiga dari ini akan mengembangkan terus-menerus sindrom usus pendek. Teknik transplantasi usus kecil tetap menantang dan eksperimental, meskipun hasil yang lebih baru telah
ditemukan. Dalam sebuah penelitian retrospektif dari 10 transplantasi usus dilakukan untuk sindrom usus pendek setelah NEC, kelangsungan hidup dilaporkan adalah 60 % pada median follow up waktu 29 bulan. Semua korban telah berhasil dipisahkan dari TPN dan cangkokan telah berfungsi. Data jangka panjang belum tersedia . Peningkatan jumlah perhatian telah difokuskan pada penilaian hasil neurokognitif terkait dengan NEC. Laporan awal didokumentasikan retardasi pertumbuhan yang signifikan dan defisit neurokognitif dalam sebanyak 50 % dari korban. Dalam sebuah penelitian retrospektif yang lebih baru dari 103 korban dengan rata-rata tindak lanjut dari 7,5 tahun, lebih dari 83 % ditemukan secara aktif terdaftar di sekolah. Namun, 14,3 % dari mereka yang bersekolah yang perkembangannya tertunda dan 28 % diperlukan kelas pendidikan khusus. Penelitian ini mungkin telah meremehkan besarnya masalah neurokognitif karena hanya 61 % dari orang tua menanggapi kuesioner penelitian. Sebuah studi kohort retrospektif yang lebih baru dibandingkan 20 korban NEC dengan 40 kontrol kontrol cocok pada pada usia dan waktu rawat inap. Kohort NEC dilakukan secara signifikan lebih buruk pada psikomotor standar dan baterai tes perkembangan saraf, meskipun pola pertumbuhan somatik tidak berbeda secara signifikan antara kelompok. Mereka yang selamat dari NEC berada pada risiko tinggi untuk keterlambatan perkembangan dan gangguan neurokognitif yang parah. Namun, tidak mungkin dari data yang ada untuk mengukur apakah morbiditas neurokognitif pada korban NEC lebih parah (atau kualitatif berbeda) daripada yang diamati pada neonatus dengan profil komorbiditas serupa. Studi klinis prospektif menggunakan kontrol hati-hati cocok diperlukan untuk lebih mendefinisikan sejarah alamiah dari NEC dalam konteks ini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Chu A, Hageman JR, Caplan MS. Necrotizing enterocolitis: predictive marker and preventive
strategies.
Gastrointestinal
disorder.
American
Academy
of
Pediatrics, 2013. p 113-20. 2. Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med. 2011;364(3):255 –264 3. Lee JH. An update on necrotizing enterocolitis: pathogenesis and preventive strategies. Korean J Pediatr. 2011;54(9):368 –372 4. Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated metaanalysis of probiotics for preventing
necrotizing
enterocolitis
in
preterm
neonates.
Pediatrics.
2010;125(5):921 –930 5. Grave GD, Nelson SA, Walker WA, et al. New therapies and preventive approaches for necrotizing enterocolitis: report of a research planning workshop. Pediatr Res. 2007;62(4):510 –514 6. Chaaban H, Shin M, Sirya E, Lim YP, Caplan M, Padbury JF. Inter-alpha inhibitor protein level in neonates predicts necrotizing enterocolitis. J Pediatr. 2010;157(5):757 –761. 7. Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ, O’Shea TM. Early human milk feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J Perinatol. 2007;27(7): 428 –433 8. Chen CL, Yu X, James IO, et al. Heparin-binding EGF-like growth factor protects intestinal stem cells from injury in a rat model of rotizing enterocolitis. Lab Invest. 2012;92(3):331 –344 9. Amer MD, Hedlund E, Rochester J, Caplan MS. Plateletactivating factor concentration in the stool of human newborns: effects of enteral feeding and neonatal necrotizing enterocolitis. Biol Neonate. 2004;85(3):159 –166 10. Thuijls G, Derikx JPM, van Wijck K, et al. Non-invasive markers for early diagnosis and determination of the severity of necrotizing enterocolitis. Ann Surg. 2010;251(6):1174 –1180.
