NOMBRE: MONTEMAYOR ALVARADO, IERAMIR
DOCENTE: CORDOVA CALDERÓN, WILMER
CURSO: NOXAS Y RESPUESTAS 1
CONTENIDO: CORYNEBACTERIUM DIPTHERIAE
CICLO: IV
AÑO: 2018
CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE ETIOLOGÍA Las corinebacterias son bacilos grampositivos aeróbicos, no encapsulados, no formadores de esporas y principalmente no móviles y pleomórficos. C. diphtheriae es con diferencia el agente más comúnmente aislado de difteria. C. ulcerans suele aislarse en el ganado y puede provocar una enfermedad similar. Dado que las corinebacterias no son exigentes en cuanto a medios de cultivo, su aislamiento se optimiza con el uso de un medio selectivo (agar sangre con cistinatelurito), que inhibe el crecimiento de organismos competidores y que, cuando se reduce por C. diphtheriae, deja las colonias de color negro-grisáceo. La diferenciación entre C. diphtheriae y C. ulcerans se basa en la actividad ureasa, siendo C. ulcerans ureasapositivo. Se diferencian cuatro biotipos capaces de causar difteria (mitis, intermedius, belfanti y gravis), según la morfología de las colonias, la hemólisis y las reacciones de fermentación. La capacidad para producir la toxina diftérica resulta de la adquisición de un corinebacteriófago lisogénico bien por C. diphtheriae o C. ulcerans, el cual codifica el gen de la toxina diftérica y confiere el potencial de producir difteria a estas cepas. Por tanto, C. diphtheriae no toxigénica indígena puede transformarse en toxigénica y causante de la enfermedad tras la importación de un C. diphtheriae toxigénico y la transmisión del bacteriófago. Es necesario demostrar la producción de toxina diftérica o el potencial para la producción de la toxina en un aislado para confirmar la enfermedad. Esto se consigue in vitro mediante la técnica de inmunoprecipitación en agar (test de Elek), o por la neutralización in vivo de la toxina en cobayas, esto último mediante la prueba de reacción de la cadena de polimerasa para la presencia del gen de la toxina. Las cepas toxigénicas y no toxigénicas son indistinguibles por el tipo de la colonia, por microscopía o por pruebas bioquímicas.
EPIDEMIOLOGÍA Al contrario que otros difteroides (bacterias corineformes), que son ubicuos en la naturaleza, C. diphtheriae es un habitante exclusivo de las membranas mucosas y la piel de los humanos. La diseminación se produce a través de las gotitas respiratorias, por contacto directo con secreciones respiratorias de individuos sintomáticos o por los exudados de lesiones cutáneas infectadas. Los portadores respiratorios asintomáticos son un medio importante de transmisión. Allí donde la difteria es endémica, un 3-5% de individuos sanos puede portar el organismo toxigénico, pero si la difteria no es frecuente, es raro que haya portadores. Las infecciones cutáneas y la presencia de portadores cutáneos son reservorios silenciosos de C. diphtheriae y los organismos pueden permanecer viables en el polvo o en los fómites hasta 6 meses. Se han probado o sospechado casos de transmisión a través de leche contaminada y de manipuladores de alimentos infectados. En la década de 1920, se declararon cada año en Estados Unidos más de 125.000 casos de difteria con 10.000 muertes, con unas tasas de mortalidad más elevadas entre los muy jóvenes y en los ancianos. La incidencia comenzó a bajar a partir de entonces, y con el uso extendido en EE.UU. del toxoide diftérico tras la
Segunda Guerra Mundial, descendió de forma constante durante el final de la década de 1970. Desde entonces, se han contado cinco o menos casos de dif teria al año en Estados Unidos y ninguna epidemia de vía respiratoria. En Europa se alcanzaron reducciones similares. A pesar de la disminución en todo el mundo de la incidencia, la difteria es endémica en muchos países en vías de desarrollo con bajas tasas de inmunización contra la difteria. Cuando la difteria era endémica en todo el mundo, afectaba más a los niños menores de 15 años. Desde la introducción de la inmunización con el toxoide, la enfermedad ha virado hacia los adultos que no se han expuesto de manera natural a C. diphtheriae toxigénica en la era de la vacuna y que presentan bajas tasas de vacunaciones de recuerdo. De los 27 casos esporádicos de difteria de la vía respiratoria que se declararon en los años 80, el 70% se produjo entre personas mayores de 25 años. El brote más importante en el mundo desarrollado desde los años 60 sucedió entre 1990-1996 en los nuevos países independientes de la antigua Unión Soviética. Hubo más de 150.000 casos en 14 de estos 15 países. De éstos, más de un 60% de los casos se dio en individuos mayores de 14 años. Las tasas de casos fatales estuvieron entre el 3 y el 23% según los países. Los factores de la epidemia fueron una gran población de adultos mal inmunizados, una tasa de inmunización infantil reducida, la inmigración, el hacinamiento y la incapacidad de responder de forma intensa durante las primeras fases de la epidemia. Se transportaron casos de difteria a muchos países europeos a partir de viajeros provenientes de estas áreas endémicas. La mayoría de los casos demostrados de difteria de la vía respiratoria en Estados Unidos en los años 90 se asociaron a la importación de C. diphtheriae toxigénica. Aunque está relacionado de forma clónica, se ha demostrado la persistencia de C. diphtheriae toxigénica en este país y Canadá durante al menos 25 años. La difteria cutánea, una curiosidad cuando la difteria era frecuente, suponía más del 50% de los aislamientos de C. diphtheriae notificados en Estados Unidos en 1975. Esta infección local, indolente en comparación con la infección mucosa, se asocia a una secreción prolongada de la bacteria, a una mayor contaminación del entorno y a una mayor transmisión a la faringe y la piel de los individuos en contacto estrecho. Los brotes se relacionan con la falta de hogar, el hacinamiento, la pobreza, el alcoholismo, la mala higiene, los fómites contaminados, la dermatosis subyacente y la introducción de nuevas cepas de fuentes exógenas.
PATOGENIA Tanto C. diphtheriae toxigénico como no toxigénico causan infección mucosa y cutánea y rara vez son causa de infección local tras bacteriemia. El organismo suele quedarse en las capas superficiales de las lesiones cutáneas o en la mucosa respiratoria, induciendo inflamación local. La virulencia del organismo reside en su capacidad de producir la potente exotoxina polipeptídica de 62 KDa, que inhibe la síntesis proteica y causa necrosis tisular local. Durante los primeros días de infección respiratoria (normalmente en la faringe), se crea un denso coágulo necrótico de organismos, células epiteliales, fibrina, leucocitos y eritrocitos, que se
convierte en una seudomembrana adherente gris-marrón con aspecto de cuero (Diphthera significa cuero en griego). Retirar dicha membrana es difícil y después se observa una submucosa sangrante y edematosa. La parálisis del paladar y la hipofaringe es un efecto local temprano de la toxina diftérica. La absorción de la toxina puede dar lugar a manifestaciones sistémicas: necrosis de los túbulos renales, trombocitopenia, miocardiopatía y/o desmielinización. Debido a que estas dos últimas complicaciones pueden darse entre 2 y 10 semanas tras la infección mucocutánea, se sospecha que el mecanismo fisiopatológico en algunos casos puede ser de origen inmunológico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones de la infección por C. diphtheriae dependen de la localización anatómica de la lesión, del estado inmunológico del huésped y de la producción y distribución sistémica de la toxina. Difteria de la vía respiratoria En la descripción clásica de 1.400 casos de difteria en California (1954), el principal foco de infección estuvo en las amígdalas o la faringe (94%) de los casos, y la nariz y la laringe fueron las dos localizaciones siguientes en frecuencia. Tras un período de incubación de 2 a 4 días, se desarrollan signos y síntomas de inflamación local.
Difteria cutánea La difteria cutánea clásica es una infección indolente y no progresiva caracterizada por una úlcera superficial ectímica que no se cura, con una membrana gris-marrón. Las infecciones cutáneas diftéricas no siempre pueden diferenciarse del impétigo estreptocócico o estafilocócico y con frecuencia estas afecciones coexisten. En la mayoría de los casos, un proceso primario –como dermatosis, laceraciones, quemaduras, mordeduras o impétigo – es infectado secundariamente por C. diphtheriae. Las extremidades suelen afectarse más que el tronco o la cabeza. Son típicos el dolor, la inflamación, el eritema y el exudado. La hiperestesia o hipoestesia local son raras. En una minoría de pacientes con difteria cutánea se produce colonización de la vía respiratoria o infección sintomática con complicaciones tóxicas. Entre los adultos infectados en el brote de Seattle, un 3% con infecciones cutáneas y un 21% con infección nasofaríngea sintomática, con o sin afectación de la piel, demostraron miocarditis, neuropatía o complicaciones respiratorias obstructivas. Todos habían recibido al menos 20.000 U de antitoxina equina en el momento de la hospitalización.
Infecciones en otras localizaciones C. diphtheriae puede causar infecciones mucocutáneas en otras localizaciones, como el oído (otitis externa), el ojo (conjuntivitis purulenta y ulcerosa) y el tracto genital (vulvovaginitis purulenta y ulcerosa). El contexto clínico, la ulceración, la formación de membranas y el sangrado submucoso ayudan a diferenciar la difteria de otras causas bacterianas y virales. Se han descrito casos raros de septicemia que son casi siempre mortales. Se pueden producir casos esporádicos de
endocarditis y en varios países ha habido casos agrupados en pacientes usuarios de drogas por vía parenteral; la puerta de entrada es probablemente la piel y casi todas las cepas son no toxigénicas. También se han observado casos esporádicos de artritis piogénica, sobre todo por cepas no toxigénicas, en adultos y en niños. Los difteroides aislados en localizaciones estériles no deben considerarse de forma rutinaria contaminantes sin un cuidadoso estudio del contexto clínico.
DIAGNÓSTICO Las muestras para cultivo se deben obtener de la nariz y de la faringe y de cualquier otra lesión cutaneomucosa. Se debe recoger una porción de membrana para cultivo junto con el exudado subyacente. Se debe notificar al laboratorio el uso de medios selectivos. C. diphtheriae sobrevive a la desecación. Si se ha obtenido en un lugar alejado, se puede obtener una muestra con escobillón y guardarla en un envoltorio con gel de sílice para enviarla a un laboratorio de referencia. El examen directo de un frotis con tinción de Gram o con anticuerpos fluorescentes específicos no es fiable. Los organismos corineformes que se aíslen en cultivos deben identificarse a nivel de especie, y en el caso de tratarse de C. diphtheriae, se realizarán pruebas de toxigenicidad y sensibilidad.
COMPLICACIONES La obstrucción del tracto respiratorio por seudomembranas puede requerir broncoscopia o intubación y ventilación mecánica. Existen otros dos tejidos normalmente alejados de los puntos de infección por C. diphtheriae que pueden verse afectados de forma significativa por la toxina diftérica, el corazón y el sistema nervioso.
Miocardiopatía tóxica La miocardiopatía tóxica se produce en aproximadamente un 10-25% de los pacientes con difteria respiratoria y es la responsable de un 50-60% de las muertes. En la mayoría de los pacientes se pueden detectar signos sutiles de miocarditis, en especial en los ancianos, pero el riesgo de complicaciones significativas se correlaciona de forma directa con la extensión y la gravedad de la enfermedad exudativa local orofaríngea así como con el retraso en la administración de antitoxina. La primera evidencia de toxicidad cardíaca suele aparecer en la 2.a o 3.a semana de enfermedad, según mejora la clínica faríngea, pero puede ser de tipo agudo y presentarse en la primera semana de la enfermedad, un signo de mal pronóstico, o surgir insidiosamente en la 6.a semana. La taquicardia desproporcionada para la fiebre suele ser habitual y puede demostrar toxicidad cardíaca o disfunción del sistema nervioso autónomo. Es frecuente encontrar en el electrocardiograma un intervalo PR alargado y cambios en el segmento ST y onda T, y a veces se ha detectado por ecocardiograma miocardiopatía hipertrófica o dilatada. Puede haber disritmias cardíacas únicas o progresivas como bloqueos de
primer, segundo o tercer grado. Los resultados pueden mejorarse con marcapasos transvenosos temporales. También se han descrito disociación auriculoventricular y taquicardia ventricular, esta última con una elevada mortalidad asociada. La insuficiencia cardíaca congestiva puede tener un inicio insidioso o agudo. La elevación plasmática de la concentración de aspartato aminotransferasa es paralela a la gravedad de la mionecrosis. La disritmia grave tiene un pronóstico mortal. En cuanto a los hallazgos histológicos post mórtem, son variables: poca o difusa mionecrosis con una respuesta inflamatoria aguda. La recuperación de la miocardiopatía tóxica suele ser completa, aunque los que sobreviven a disritmias graves pueden sufrir defectos de conducción permanentes.
Neuropatía tóxica Las complicaciones neurológicas se corresponden a la gravedad de la infección primaria y son de inicio multifásico. Unas 2 o 3 semanas después del inicio de la inflamación orofaríngea suelen aparecer hipoestesia y parálisis local del paladar blando. Después puede producirse una debilidad de los nervios de la faringe posterior, la laringe y la cara que da lugar a una voz nasal, dificultad para tragar y riesgo de muerte por aspiración. Las neuropatías craneales se originan de forma característica en la 5.a semana y provocan parálisis oculomotora y ciliar, que pueden provocar estrabismo, visión borrosa, o dificultad para la acomodación. La polineuropatía simétrica comienza en un plazo de 10 días a 3 meses tras la infección faríngea y causa sobre todo insuficiencia motora con disminución de los reflejos tendinosos. Se ha descrito debilidad muscular distal en las extremidadescon progresión proximal y, con mayor frecuencia, debilidad distal con progresión proximal. En este último caso, los hallazgos clínicos y en líquido cefalorraquídeo son indistinguibles de los del síndrome de Guillain-Barré. Después puede sobrevenir una parálisis diafragmática. Es probable que la recuperación neurológica sea completa. Rara vez, al cabo de 2 o 3 semanas tras el inicio de la enfermedad, la disfunción de los centros vasomotores puede causar hipotensión o insuficiencia cardíaca. La recuperación de la miocarditis y la neuritis suele ser completa, aunque con frecuencia es lenta. Los corticoides no reducen estas complicaciones y no se recomiendan.
TRATAMIENTO La antitoxina específica es la piedra angular del tratamiento y se debe administrar en base al diagnóstico clínico. Debido a que neutraliza sólo a la toxina libre, su eficacia disminuye según pasa el tiempo desde el inicio de los síntomas mucocutáneos. La antitoxina diftérica equina en Estados Unidos sólo está disponible en el CDC.
Los médicos que se enfrenten a un caso sospechoso de difteria pueden contactar con el CDC diphteria duty officer (770-488-7100 en todo momento). La antitoxina se administra en una sola dosis empírica de 20.000-120.000 U según el grado de toxicidad, localización y tamaño de la membrana, y la duración de la enfermedad. Es probable que no tenga ningún valor en el tratamiento de las lesiones cutáneas locales, pero aun así su uso es prudente ya que se pueden producir secuelas tóxicas. Los preparados comerciales de inmunoglobulina intravenosa contienen títulos bajos de anticuerpos contra la toxina diftérica; su empleo en el tratamiento de la difteria no está probado ni aprobado. Tampoco se recomienda la antitoxina en los portadores asintomáticos.
PRONÓSTICO El pronóstico de los pacientes con difteria depende de la virulencia del organismo (la subespecie gravis tiene la tasa más alta de mortalidad), la edad del paciente, el estado de inmunización, la localización de la infección y la prontitud en la administración de la antitoxina. La mayoría de las muertes por difteria se debe a la obstrucción mecánica por la difteria laríngea o por la difteria en cuello de toro y a las complicaciones derivadas de la miocarditis. La tasa de mortalidad por difteria respiratoria de casi el 10% de los casos no ha variado en los últimos 50 años; en un brote ocurrido en Vietnam en 2004 la tasa fue del 8%. Durante la recuperación está indicada la administración de toxoide diftérico para completar las primeras series de dosis de recuerdo de inmunización, ya que no todos los pacientes desarrollan anticuerpos contra la toxina diftérica tras la infección.
PREVENCIÓN La protección contra la enfermedad grave causada por infección por C. diphtheriae importada o autóctona depende de la inmunización. El mínimo nivel protector de antitoxina de difteria se estima en 0,01-0,10 UI/ml; el límite protector preciso no se ha definido. Todos los casos sospechosos de difteria se deben comunicar a las autoridades sanitarias locales y estatales. El fin de la investigación es prevenir los casos secundarios en los individuos expuestos y detectar las fuentes y los portadores para interrumpir la extensión de la enfermedad a individuos no expuestos. La tasa de portadores entre quienes conviven con un caso de difteria es del 0-25%. El riesgo de desarrollo de difteria por la exposición a un caso en el hogar es aproximadamente del 2%, y del 0,3% tras el contacto con un portador.
Vacuna La única medida de control eficaz para proporcionar unos niveles protectores constantes y para disminuir la gravedad de la enfermedad por C. diphtheriae es la inmunización universal con toxoide diftérico a lo largo de la vida. Aunque la inmunización no evita el estado de portador respiratorio o cutáneo de C. diphtheriae
toxigénica, sí disminuye la extensión tisular local, previene las complicaciones tóxicas, disminuye la transmisión del organismo y proporciona inmunidad en masa cuando al menos un 70-80% de la población está inmunizada. El toxoide diftérico se prepara tratando la toxina con formaldehido, con potencia estandarizada y adsorbido a sales de aluminio, que aumentan la inmunogenicidad. Se han formulado dos preparaciones de toxoide diftérico según el límite de floculación (Lf), una medida de la cantidad de toxoide. La preparación pediátrica (es decir, DTaP [toxoides de la difteria y tétanos con vacuna acelular de la tos ferina], DT [vacuna con toxoides de difteria y tétanos]) contiene 6,7- 25 unidades Lf de toxoide por dosis de 0,5 ml; la preparación para adulto (es decir, dT; 10% de la dosis pediátrica de toxoide diftérico) contiene no más de 2 unidades Lf de toxoide por dosis de 0,5 ml. La formulación más potente (es decir, D) se utiliza en las series primarias y en las dosis de recuerdo para los niños de hasta 6 años, debido a su mayor inmunogenicidad y mínima reactogenicidad. En los individuos de 7 años o más, se recomienda dT en las series primarias y en las dosis de recuerdo, porque la concentración más baja de toxoide es lo bastante inmunogénica y porque, con la edad, al aumentar el contenido de toxoide aumenta la reactogenicidad. En los niños desde 6 semanas hasta 7 años, se administran cinco dosis de 0,5 ml de vacuna diftérica (D) en una primera serie, que incluyen tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad, más una cuarta dosis como parte integral de la serie primaria, a los 9-12 meses de la tercera dosis. A los 4-6 años de edad se administra una dosis de recuerdo (a menos que la cuarta dosis primaria se haya aportado antes de los 4 años). Para niños de 7 años o mayores, se disponen tres dosis de 0,5 ml de vacuna diftérica de bajo nivel (d), en una serie primaria de dos dosis separadas por 4-8 semanas y una tercera a los 6-12 meses de la segunda dosis. La única contraindicación del toxoide diftérico y del tétanos es el antecedente de una reacción neurológica o de hipersensibilidad grave tras una dosis previa. En los niños menores de 7 años en los que está contraindicada la vacuna de B.
BIBLIOGRAFÍA 1.-Centers for Disease Control and Prevention: Respiratory diphtherialike illness caused by toxigenic Corynebacterium ulcerans —Idaho, 2010, MMWR 60(3):77, 2011. 2.-Centers for Disease Control and Prevention: Fatal respiratory diphtheria in a US traveler to Haiti—Pennsylvania, 2003, MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 52:12851286, 2004. 3.-Pantukosit P, Arpornsuwan M, Sookananta K: A diphtheria outbreak in Buri Ram, Thailand, Southeast Asian J Trop Med Public Health 39:690 -696, 2008