Mon Hoc San Xuat Thuoc Tu Duoc Lieu.docx

4/9/2018

SẢN XUẤT THUỐC TỪ  DƯỢC LIỆU

Bài 1

BÀO CHẾ DƯỢC LIỆU LIỆU THEO  THEO PHƯƠNG PHÁP PHƯƠNG  PHÁP YHCT

MỤC TIÊU MỤC  TIÊU HỌC TẬP Phương  pháp chế chế biến  biến dược liệu. • Xây dựng  tiêu chuẩn cơ  cơ sở  sở dược dược liệu. •  Nguyên tắc chiết xuất dược liệu. • Sản xuất sản sản phẩm  phẩm trung gian từ dược liệu. • Sản xuất các chế chế phẩm  phẩm truyền thống và hiện đại.  cho thành phẩm. cơ sở  sở  cho • Xây dựng  tiêu chuẩn cơ  •  Nghiên cứu Quy trình sản xuất Viên nang Linh Chi-Đương quy •

I. Định nghĩa nghĩa Bào  Bào chế dược liệu - Làm thay đổi hình đổi hình dạng, lý dạng, lý tính, dược tính. dược tính. Phương  pháp cơ học, cơ học, lý  lý hóa, sinh học. - Phương pháp từ  trạng thái - Vị thuốc từ trạng  thái thiên nhiên được sản xuất  xuất  thành trạng  trạng  thái có thể sử  dụng để phòng, trị bệnh  bệnh  và nâng cao thể trạng cho con người. sử dụng: sản xuất, sản  xuất, bảo quản, kinh - Mục đích sử dụng: doanh, nâng cao hiệu quả phòng bệnh, điều  con người. trị bệnh trị bệnh và nâng cao thể trạng  thể trạng  con

1

4/9/2018

Bào ch ế   ế dượ dược liệu góp ph ần Vật lý,

Vi sinh,  Độc  Độc chấ chất họ học

toán, Hóa lí, Hóa hữ hữu cơ, Hóa phân tích, dược, Hóa dược, dược, Quả Quản lý dược, dược Kinh tế tế dược

Bào chế

và sả sản xuất thuố thu ốc

Sinh hóa họ học, Dược Dược lí họ học Thự Thực vậ vật, Dược Dược liệ liệu, Kiểm nghiệ Kiể nghiệm thuố thuốc Công nghiệ dược nghiệp dược

Bảo quả quản

ữa   bào ch ế  và M ố i liên quan gi ữ   vàsản xu xu ấ t thu ố c v ớ i các môn khoa học khác 

II. MỤC ĐÍCH ĐÍCH BÀO  BÀO CHẾ, CHẾ BIẾN DƯỢC LIỆU

1. Làm sạch thuốc thuốc và  và đảm bảo vệ vệ sinh  sinh an toàn dược phẩm • Loại bỏ Loại  bỏ các tạp chất: - vô cơ  và  và hữu cơ  - Các loại khác không phải là dược liệu • lựa chọn được đúng bộ đúng bộ phận  phận dùng: Mạch môn bỏ lõi; Ve sầu bỏ sầu bỏ đầu, chân; Ngưu tất bỏ tất bỏ đầu, Kim anh bỏ hạt, Bỏ vỏ tang bạch bì, bỏ rễ phụ rễ phụ tử...... • Các  bộ phận  bộ phận dùng khác nhau với tác dụng thậm chí trái ngược nhau như Ma hoàng (rễ và thân), Trắc bá diệp (lá và hạt); Câu kỷ tử (vỏ rễ và quả).... • Tránh được các mùi vị khó chịu

 Nâng cao kỹ thuật áp dụng và cải tiến  phương  pháp bào chế cổ điển dựa trên những thành tựu của khoa học, công nghệ. •  Nghiên cứu về kiểm nghiệm,  bảo quản   và xây dựng  TCCS cho dược liệu nhằm  bảo đảm chất lượng thuốc. •  Nghiên cứu triển  khai từ  qui mô phòng thí nghiệm đến qui mô công nghiệp •  Nghiên cứu để tìm ra các tác dụng mới, các dạng thuốc mới, bảo mới, bảo quản thuốc tốt hơn. •

2. Tạo vị thế hàng hoá đặc biệt cho thu ốc • Việc bào chế, chế biến thuốc giúp đạt những tiêu chuẩn qui định. • Tạo ra vị thuốc có hình dáng, màu sắc đẹ p, mùi vị thơm ngon hơn; • Tạo tính h ấ p dẫn của vị thuốc, tính ti ện lợ i,i, tính hi ệu quả trong việc sử dụng và lưu chuyển. • Xây dựng vị thế cho thu ốc cao hơnđáp ứng nhu c ầu tiêu dùng, biến nó tr ở   thành một hàng hoá đặc biệt trên thương ở thành ng, có tính c ạnh tranh cao, đượ c y học hiện đại công trườ ng, nhận. c, hình dáng hợ   p lý, • Có thể phân chia vị thuốc đến kích thướ c, tiện lợ i, i, phù hợ   p vớ i thói quen ngườ i tiêu dùng.

2

4/9/2018

Bào ch ế   ế dượ dược liệu góp ph ần Vật lý,

Vi sinh,  Độc  Độc chấ chất họ học

toán, Hóa lí, Hóa hữ hữu cơ, Hóa phân tích, dược, Hóa dược, dược, Quả Quản lý dược, dược Kinh tế tế dược

Bào chế

và sả sản xuất thuố thu ốc

Sinh hóa họ học, Dược Dược lí họ học Thự Thực vậ vật, Dược Dược liệ liệu, Kiểm nghiệ Kiể nghiệm thuố thuốc Công nghiệ dược nghiệp dược

Bảo quả quản

ữa   bào ch ế  và M ố i liên quan gi ữ   vàsản xu xu ấ t thu ố c v ớ i các môn khoa học khác 

II. MỤC ĐÍCH ĐÍCH BÀO  BÀO CHẾ, CHẾ BIẾN DƯỢC LIỆU

1. Làm sạch thuốc thuốc và  và đảm bảo vệ vệ sinh  sinh an toàn dược phẩm • Loại bỏ Loại  bỏ các tạp chất: - vô cơ  và  và hữu cơ  - Các loại khác không phải là dược liệu • lựa chọn được đúng bộ đúng bộ phận  phận dùng: Mạch môn bỏ lõi; Ve sầu bỏ sầu bỏ đầu, chân; Ngưu tất bỏ tất bỏ đầu, Kim anh bỏ hạt, Bỏ vỏ tang bạch bì, bỏ rễ phụ rễ phụ tử...... • Các  bộ phận  bộ phận dùng khác nhau với tác dụng thậm chí trái ngược nhau như Ma hoàng (rễ và thân), Trắc bá diệp (lá và hạt); Câu kỷ tử (vỏ rễ và quả).... • Tránh được các mùi vị khó chịu

 Nâng cao kỹ thuật áp dụng và cải tiến  phương  pháp bào chế cổ điển dựa trên những thành tựu của khoa học, công nghệ. •  Nghiên cứu về kiểm nghiệm,  bảo quản   và xây dựng  TCCS cho dược liệu nhằm  bảo đảm chất lượng thuốc. •  Nghiên cứu triển  khai từ  qui mô phòng thí nghiệm đến qui mô công nghiệp •  Nghiên cứu để tìm ra các tác dụng mới, các dạng thuốc mới, bảo mới, bảo quản thuốc tốt hơn. •

2. Tạo vị thế hàng hoá đặc biệt cho thu ốc • Việc bào chế, chế biến thuốc giúp đạt những tiêu chuẩn qui định. • Tạo ra vị thuốc có hình dáng, màu sắc đẹ p, mùi vị thơm ngon hơn; • Tạo tính h ấ p dẫn của vị thuốc, tính ti ện lợ i,i, tính hi ệu quả trong việc sử dụng và lưu chuyển. • Xây dựng vị thế cho thu ốc cao hơnđáp ứng nhu c ầu tiêu dùng, biến nó tr ở   thành một hàng hoá đặc biệt trên thương ở thành ng, có tính c ạnh tranh cao, đượ c y học hiện đại công trườ ng, nhận. c, hình dáng hợ   p lý, • Có thể phân chia vị thuốc đến kích thướ c, tiện lợ i, i, phù hợ   p vớ i thói quen ngườ i tiêu dùng.

2

4/9/2018

3. Tạo ra tác dụng chữ a bệnh mớ i cho thuốc.

4. Tăng hiệu lự c chữ a bệnh của thuốc

•

Bào chế, chế biến một số vị thuốc có th ể thay đổi tác dụng tạo ra các tác dụng mớ i ngoài tác dụng vốn có của nó.

- Tăng  tác  tác d ụng của thuố c ở  ỳ t  , vị thì chế biến để vị thu ốc có

•

Một số thu ố c khi ở  dạng nguyên liệu thì không có tác dụng tr ị b ệnh, chỉ có tác dụng tr ị b ệnh và đưa làm thuốc sau khi đã bào chế theo phươ ng ng pháp riêng.

 tác d ụng của thuố c ở thận, bàng quang thì chế - Tăng  tác

màu vàng, vị ng ọt, mùi thơm.  biến để vị thuốc có màu đen, vị mặn.

 tác d ụng của thuố c ở phế thì chế để vị thuốc có vị cay, - Tăng  tác

màu tr ắng.

- Tăng  tác  tác d ụng c ủa thu ố c ở tâm tâm thì chế biến để vị thuôc có vị

đắng, màu đỏ. - Tăng  tác  tác d ụng của thu ố c ở can, đở m thì chế biến để vị thuốc có v ị chua, màu xanh

5. Giảm độc tính và tạo đườ ng ng dùng mớ i cho thuốc

- Loại có tác dụng m ạnh gây nguy hiểm đến tính mạng

Các dượ c liệu độc phải bào chế để giảm độc bằng các phương pháp

ngườ i dùng (tươ ng ng đươ ng ng như độc bảng A và các thuốc gây nghiện) như Phụ tử, Hoàng nàn, Mã tiền...

 chế chế: Dùng nhi ệt độ để giảm độc tính của vị thuốc theo cơ  ch - Hỏa ch

- Loại khác gây kích ứng ngứa, nôn... như  Bán h ạ,

- Thủy chế: Dùng nướ c hoặc phụ liệu ngâm, tẩm.... vị thuốc sẽ

 Nam tinh, Ráy... Ráy...

nhiệt phân, bay hơi và  và thăng hoa  hoa

hạn chế  phân.

đượ c tác d ụng bất lợ i theo cơ  chế loại tr ừ hoặc thuỷ

- Thu ỷ ho ả h ợ  p ch ế : Ở nhiệt độ cao có d ịch phụ liệu (chưng, cất, nấu.... để giảm nhanh độc tính) dễ chuyển hoá các thành phần chất độc có trong dượ c liệu

3

4/9/2018

6. Giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. Chế biến có thể làm giảm hoặc mất tác dụng này là cần thiết để tăng hiệu lực trị bệnh, tăng độ an toàn cho người bệnh. 7. Thay đổi tính (khí) vị, từ đó thay đổi tác dụng của thuốc. Tăng tính ấm, giảm tính hàn bằng phương pháp hoả chế, thuỷ hoả hợp chế hoặc  dùng các  phụ liệu  tính ôn như  sa nhân, gừng, rượu... 8. Ổn định tác dụng của thuốc Phương pháp sao, sấy khô (nhiệt độ khoảng 50 - 70oC) làm giảm độ ẩm tránh phân huỷ thành phần hoạt chất của thuốc và tiêu diệt được men, nấm mốc gây hại cho thuốc. 9. Giảm tính bền vữ ng cơ  học, tăng khả năng giải phóng hoạt chất.

H A CH

10. Bảo quản thuốc được tốt hơn • Làm khô hoặc giảm độ ẩm của vị thuốc. • Làm thay đổi tính chất của một số thành  phần hoá học dễ gây nấm mốc như pectin, chấy nhầy, tinh  bột, chất đường, chất béo... và diệt nấm mốc • Diệt men • Tạo  thành lớp  bảo vệ  (Hoàng kỳ  chích mật ta được ra lớp màng caramen hoá ở   bên ngoài tạo thành lớp bảo vệ ngăn hạn chế vi khuẩn,  ký sinh, côn trùng xâm nhập).

NUNG

SAO Sao trực ti p: + Sao qua (vi sao): làm khô, tránh mốc mọt và ổn định  thành  phần hóa

học của thuốc + Sao vàng ( hoàng sao): tăng tác dụng  quy tỳ, tăng mùi thơm + Sao vàng cháy cạnh: giảm bớt mùi vị khó chịu của thuốc. + Sao vàng hạ thổ:  cân bằng âm dương cho vị thuốc + Sao đen (hắc sao, sao tồn tính): tăng tác dụng  tiêu thực, giảm  tính mãnh

liệt của thuốc + Sao cháy (thán sao): tăng tác dụng cầm máu Sao gián tiếp: + Sao cách gạo (mễ sao): tăng  tác dụng kiện tỳ, giảm  tính khô táo của

thuốc. + Sao cách cát: để nhiệt độ cao truyền đồng đều vào thuốc + Sao cách Hoạt thạch hoặc Văn cáp: nhằm tránh kết dính thuốc.

 Nhiệt độ  cao, nhiệt lượng lớn  phá vỡ  cấu trúc của thuốc, nhiệt độ nung có thể lên đến hàng ngàn độ (phương pháp vô cơ  hóa). Đó là trường hợp chế  than hoạt  tính, sản  phẩm  nung xương động vật  (carbon, CaCO3, Ca3(PO4)2, sắt  oxyt, sắt  silic, Al, Mg, một số muối  hoà tan…), sản  phẩm nung cửu khổng, mẫu lệ là các chất vô cơ  (CaCO3).

4

4/9/2018

CHẾ, LÙI, NƯỚNG, HOẢ PHI

THU CH NGÂM

Chế  sương: là  phương  pháp nung kín. Dùng tinh chế thuốc có nguồn gốc khoáng vật, hoạt chất là các chất vô cơ  có tính thăng hoa, ở nhiệt độ  cao, hoạt chất thăng hoa, tách ra khỏi  các tạp chất khác.  Lùi (vùi, ổi): Bọc vị thuốc  vào giấy ẩm hay bột hồ ẩm, bột cám gạo rồi vùi vào tro nóng đến khi khô, bóc bỏ lớp vỏ ngoài. Lùi để giảm bớt chất dầu, giảm tính kích ứng của vị thuốc  Nướng: Nướng để làm chín thuốc, giảm tính mãnh liệt của thuốc.  Hoả phi : Hoả phi là phương pháp sao trực tiếp, áp dụng với một số vị thuốc  là khoáng vật như  phèn chua chế  thành phèn phi. Loại trừ nước trong cấu trúc phân tử, tăng khả năng hút nước, làm săn se niêm mạc, nhiệt độ càng cao, số phân tử nước giảm đi càng nhiều.

Ủ

Dùng nước  hay dịch  phụ liệu t m  vào vị thu c  vài giờ đ n vài ngày, dùng vải ủ đến khi đạt yêu cầu riêng của từng vị

thuốc. Mục đích: - Tăng  tác dụng trị bệnh nhờ   tác dụng hiệp đồng giữa thuốc và phụ liệu - Tăng  tác dụng chỉ khái hoá đờm, chống nôn - Tăng  tác dụng nhuận bổ… - Để lên men - Ủ để làm mềm vị thuốc, thuận lợi cho việc phân chia thuốc

Cho dược liệu vào trong nước hay dịch phụ liệu trong một thời  gian, sau

đó gạn bỏ dịch. Dịch ngâm có pH khác nhau có thể làm thay đổi độ tan của các chất  hoá học khác nhau. + pH trung tính: nước, dịch quả bồ kết, nước cam thảo, nước gừng, nước đậu đen…hòa   tan được  các muối  alkaloid, glycozid dạng kết hợp, tanin, acid hữu cơ, đường, vitamin, pec tin, chất nhày. + pH acid: giấm, dịch phèn chua…Hoà  tan được các chất giống như pH trung tính + pH kiềm: nước vôi, nước tro bếp…hoà tan được các chất giống như pH trung tính (trừ muối  Alkaloid ) .+ pH thay đổi: nước vo gạo  sau ngâm 1 ngày có thể từ  pH trung tính sang pH acid do bị lên men. Đồng tiện  sau ngâm 1 ngày có thể từ pH trung tính sang pH kiềm do tạo thành một số chất như acid uric, muối urat phân huỷ.

Thời gian ngâm phụ thuộc vào vị thuốc cụ thể

THU Ỷ PHI

Là  phương  pháp tán thuốc  trong nước  thành  bột mịn. Thường áp dụng  cho các vị thuốc có nguồn gốc  khoáng vật như chu sa, thần sa.

Mục đích: Chống sự tăng nhiệt độ trong khi tán do ma sát sinh ra, thu được bột thuốc nhỏ mịn, tránh sự bay bụi thuốc.

5

4/9/2018

CHƯNG, ĐỒ, NẤU

Chưng: Đun nóng thu c với nước hay dịch phụ liệu b ng cách đun cách thuỷ. Mục đích: + Chuyển hoá thuốc  trong điều kiện nhiệt độ cao, khoảng 1000C + Làm giảm tác dụng phụ của thuốc Chưng  không đủ thời  gian thì vị thuốc dễ bị mốc. Nếu đủ thời gian thì vị thuốc thơm, bảo quản được lâu, ít bị mốc mọt.  Đồ: Dùng hơi nước đun sôi để làm mềm thuốc, giảm mùi vị khó chịu của thuốc hoặc làm chín thuốc, ổn định thuốc (diệt men, mốc, mọt).  Nấu (đun, chử): Cho vị thuốc nấu trực tiếp với nước, dịch phụ liệu đến khi ngấm đều vào thuốc.

CHÍCH

Là phương pháp t m vào vị thu c một hay nhi u loại dịch  phụ liệu, ủ đến khi thấm đều thì sao hoặc nướng. Mục đích: + Tăng tác dụng điều trị + Thay đổi  tính vị,  khuynh hướng tác dụng của thuốc: tăng tính ấm, giảm tính hàn. + Thay đổi pH môi trường để ảnh hưởng đến độ hoà tan của các thành phần hóa học trong vị thuốc. Phụ liệu chích: nước gừng, nước vo gạo, nước đậu đen, dịch mật  ong, dịch nước  hoàng thổ, dịch nước  bích thổ,  dung dịch muối, giấm, rượu.

MỘT SỐ PHỤ LIỆU DÙNG CHẾ BIẾN DL

NẤU

CAM THẢO  N u thu c nhi u l n, thu dịch n u, gộp lại, cô đặc đ  dùng. Sắc thuốc thường dùng cho chiết xuất thuốc thang hoặc cao thuốc. Có 2 phương pháp sắc thuốc, đó là dùng văn hỏa và vũ hỏa. Văn hỏa: sắc thuốc nhỏ lửa, thời  gian nấu kéo dài 1  –  4 giờ  hoặc hơn. Thường áp dụng cho cho các thuốc có cấu trúc rắn chắc, các bài thuốc bổ (bát trân, quy tỳ, bổ trung ích khí…) Vũ hoả: sắc thuốc to lửa, dịch thuốc sôi mạnh. Thời gian đun khoảng  15 –  30 phút. Thường áp dụng sắc các thang thuốc có chứa tinh dầu như: quế chi thang, tang cúc ẩm, khương hoạt thắng thấp thang…  các bài thuốc  có tác dụng giải  biểu, tán phong hàn, hành khí trệ.

Vị ngọt,  tính bình, quy 12 kinh. Chứa  saponin triterpen (glycyrrhizin), đường… + Tăng tác dụng nhuận bổ, kiện tỳ, ích khí. + Tăng tác dụng dẫn thuốc vào 12 kinh + Hiệp đồng tác dụng để trị các chứng ho đờm, viêm loét dạ dày.

Giảm độc  tính của vị thuốc, điều  hoà tính mãnh liệt của thuốc Tẩm nước Cam thảo: + Thuốc long đờm, chỉ khái: Bán hạ, Viễn chí… + Thuốc bổ: Bạch truật.. + Thuốc độc: Phụ tử, Mã tiền, Hoàng nàn… thường dùng Cam thảo khoảng  5 –  20%, nấu lấy nước để ngâm hoặc tẩm. +

6

4/9/2018

GỪNG

Vị cay, tính ôn, quy kinh Tỳ, Vị, Phế. Tinh dầu, chất cay, nhựa,  tinh bột. + Dẫn thuốc vào kinh tỳ, vị, ôn trung tiêu, tăng tác dụng chỉ ẩu. + Dẫn thuốc vào kinh phế, ôn phế, tăng tác dụng chỉ khái. + Tăng  tính ôn của thuốc. + Tăng tác dụng phát tán của thuốc + Giảm tính kích ứng của một số vị thuốc ngứa. Tẩm gừng:  Bán hạ, Đaûng  sâm, Thục địa,  Trúc nhự,  Trúc lịch, Thiên môn, Mạch   môn, Sa sâm…gừng khoảng 5  –   20%, giã nát, thêm nước, vắt lấy dịch tẩm hoặc ngâm thuốc.

 ĐẬU XANH

Vị ngọt, tính hn, vỏ hạt cĩ chứa flavonoid, tanin, ch t bo; hạt chứa glucid (53,1%), protid (23,4%), cellulose (4,7%), khống chất (Ca, P, Fe…), vitamin (B1, B2, PP, C…), caroten,… + Giảm độc tính của một số thuốc (M tiền). + Giúp cơ thể giải độc: flavonoid trong vỏ hạt có khả năng hạn chế tổn thương gan chuột gy bởi  CCl4 hoặc một số thuốc trừ sâu. + Tăng tác dụng bổ dưỡng. Dung lượng đậu xanh khoảng  10 - 20% so với thuốc, tn hoặc gi dập đậu xanh thnh bột thơ, ngm cng với thuốc.

 ĐẬU ĐEN

Vị ngọt,  tính bình, vỏ hạt có chứa  anthocyan màu tím đen, hạt chứa protid (24,2%), nhiều acid amin, lipid, glucid, muối khoáng, vitamin… + Do có màu đen dẫn thuốc vào kinh Thận (hà thủ ô đỏ) + Giảm độc tính của một số thuốc (phụ tử, mã tiền, ba đậu) + Tăng tác dụng bổ dưỡng Thường dùng lượng đậu đen khoảng 10 - 20% so với thuốc, nấu lấy dịch nước, dùng dịch này để tẩm hoặc nấu với thuốc.

MUỐI

Vị mặn, ngọt, tính hàn, chứa NaCl và một số  nguyên tố vi lượng. Quy kinh Thận, Tâm, Vị. + Dẫn thuốc vào kinh Thận (Đỗ trọng, Ba kích…) + Dẫn thuốc xuống hạ tiêu + Làm tăng tác dụng nhuận táo, làm mềm chất rắn (nhuyễn kiên) + Bổ sung một số nguyên tố: Na, Cl, I… + Bảo quản thuốc, hạn chế mốc mọt Dùng lượng muối khoảng 1 - 5% so với thuốc, hoà tan trong nước để tẩm hoạc ngâm thuốc.

7

4/9/2018

RƯỢU

Vị cay, ngọt,  tính nhiệt, có độc, hoạt ch t là alcol ethylic, một số chất thơm. + Tăng tác dụng thăng đề, dẫn thuốc lên thượng tiêu và ra ngoài bì phu (Thăng ma, Sài hồ) + Giảm tính hàn, tăng tính ấm (Hoàng liên, Hoàng cầm) + Bảo quản thuốc: rượu làm đông vón một số thành  phần dễ gây nấm mốc như chất nhày, pectin… Thường dùng khoảng  5 - 20% so với thuốc.

MẬT ONG

Vị ngọt, tính bình. Quy kinh Tâm, Phế, Tỳ, Vị, Đại trường. Chứa các monosaccharide (glucose, levulose: 65-70%), disaccharide (saccharose 2-3%), acid hữu cơ   (formic, tartric, acetic), vitamin (A, D, E), enzym (invertin, amylase, lipase). + Tăng tác dụng kiện tỳ (nhờ  các enzym, vitamin), bổ khí (đường) + Tăng  tác dụng nhuận, bổ. + Bảo quản thuốc: lớp caramen tạo thành trong quá trình sao thuốc có tác dụng bảo vệ, hạn chế nấm mốc + Hợp đồng với thuốc để trị  các  bệnh đường  tiêu hóa: viêm đại tràng, viêm loét dạ dày… Dùng lượng mật  ong khoảng  10 -20% so với thuốc,   hòa tan mật với khoảng  50% nước, tẩm dịch  này vào thuốc, ủ đến khi thuốc hút hết dịch, phơi hoặc sấy nhẹ đến khô, sao nhỏ lửa đến khi vàng đều.

GIẤM

Vị chua, tính lương,   không độc.  Có acid acetic, enzym thủy phân tinh bột, pH khoảng  2 - 3 + Tăng dẫn thuốc  vào kinh Can, Đởm + Tăng tác dụng hành khí, hoạt huyết, giảm đau + Acid hóa môi trường, có thể tăng khả năng hòa tan một số thành phần trong vị thuốc  (alkaloid) + Trung hòa Ca(OH) 2 trong một số vị thuốc (cửu khổng, mẫu lệ, trân châu mẫu…) Lượng giấm khoảng  5 -10% so với thuốc, nếu dùng để tôi các vị thuốc thì lượng giấm có thể gấp 2 -3 lần so với thuốc.

HOÀNG THỔ, BÍCH THỔ

Hoàng th  là loại đ t sét vàng, bích th là đ t vách tường đ lâu ngày. Hoàng thổ vị ngọt,  tính bình, hơi lương. Bích thổ vị ngọt, tính ôn. không độc. Chủ yếu là các chất vô cơ, hoàng thổ chứa nhiều muối sắt. + Tăng  tác dụng kiện tỳ, hòa vị. + Bổ sung một số nguyên tố vô cơ  vi lượng và đa lượng. Dùng lượng đất khoảng  10 - 20% so với thuốc, tán thành bột, hoà trong nước, khuấy kỹ, gạn lấy dịch trong để tẩm thuốc.

8

4/9/2018

 ĐỒNG TIỆN

Đ ng tiện là nứơc ti u của bé trai 6 -12 tu i, l y vào  bu i  sáng, đoạn giữa (bỏ nước tiểu đầu và cuối). Vị mặn,  tính hàn, quy kinh Tâm, Thận. Có chứa  các sắc tố (urocrom, urobillin, porphirin), các hợp chất nitơ   (ure, amoniac, acid uric, creatinin, acid puric, 20 lọai acid amin của cơ thể), chất vô cơ   (Na, K, Ca, NH4, Cl, SO4, PO4…), hormon (androgen), đường khử, enzym, vitamin… + Tăng  tác dụng tư âm giáng hỏa, tăng tác dụng hành huyết tiêu ứ + Giảm tính táo, tăng tính nhuận. Lượng đồng tiện khoảng 10 –  20% so với thuốc.

NƯỚC VO GẠO

Dùng nước vo gạo nếp hoặc tẻ. + Tăng  tác dụng kiện tỳ hòa vị, giảm tính táo. + Tăng  tính nhu nhuận. Cách chế:  1kg gạo lấy khoảng  2 -3l nước  dùng để  ngâm thuốc.  Nếu  dùng để tẩm thuốc  thì cứ  1kg gạo lấy  100  –  200ml nước gạo đặc. Chú ý: dịch nước vo gạo để  lâu sẽ bị lên men, có mùi chua,  pH thay đổi từ  trung tính dang acid, ảnh hưởng đến độ tan của một số hoạt chất  (alkaloid, coumarin), các enzym có thể gây.

CH BI N MỘT S VỊ THU C

KỸ THUẬT CH Ế  BẠCH TRUẬT

KỸ THUẬT CH Ế  BÁN HẠ Chu ẩn bị nguyên vật liệu:

Bán hạ 1kg, 100 – 150g Gừ ng, 50g Phèn chua hoặc nước vo gạo Phương pháp ti ế n hành:

Bán hạ gọt vỏ, ngâm nước vo gạo hay nước phèn chua cho sạch nhớt, mỗi ngày thay nước 1  lần. R ửa  sạch, hấ p chín. Thái mỏng, phơi hoặc sấ y khô. 1kg Bán hạ  khô, 100g Gừ ng tươi. Gừ ng tươi  giã nhỏ, vắt lấ y khoảng 200ml nước, tẩ m vào Bán hạ, ủ vài tiế ng cho hút hế t nước Gừ ng vào Bán hạ, đem sao vàng hoặc phơi sấ y khô.

Chu n bị nguyên vật liệu:

Bạch truật phiế n 1kg, 100g mật ong hoặc 100g cám hoặc100g hoàng thổ  Phương pháp tiế n hành:

100g mật ong hoà với 100g nước, ủ 2 – 4 tiế ng. Cám hoặc hoàng thổ   cho vào chảo sao nóng, sau đó  cho Bạch truật vào sao vàng thơm, cám hoặc hoàng thổ   dính đều. Sao bỏ cám hoặc hoàng thổ .

9

4/9/2018

KỸ THUẬT CH Ế HƯƠNG PHỤ

KỸ THUẬT CH Ế  HÀ THỦ Ô

Chu n bị nguyên vật liệu: Chu n bị nguyên vật liệu:

Hà thủ ô đỏ 1kg, nước vo gạo đặc, 100g đậu đen

Hương phụ 1kg, 200ml giấ m, 200ml đồng tiện, 200ml nước muố i

Phương pháp tiế n hành:

5%, 200ml rượu 40%

* Hà thủ ô ngâm nước vo gạo 1 đêm, vớt ra rử a sạch.

Phương pháp tiế n hành:

Đậu đen nấ u nhừ  lấ y 300ml nước. Cho nước đậu đen vào Hà thủ ô

Hương phụ chia làm 4 ph ần, mỗi ph ần tẩ m phụ liệu ủ một đêm,

nấ u cho nước đậu đen rút hế t vào Hà thủ ô, phơi sấ y khô.

sáng vớt ra phơi hoặc sao vàng, trộn 4 ph ần lại bảo quản lọ kín

*Hà thủ ô phiế n tẩ m 20% rượu ủ một đêm, đậu đen 10%, xế p một lớp HTO r ồi một lớp đậu đen, nấ u cho đậu đen và HTO chín m ềm, loại bỏ đậu đen, phơi khô, tiế p tục tẩ m cho hế t nước đậu đen, lại phơi, dược liệu có màu nâu đen là tố t.

KỸ THUẬT CH Ế  THỤC ĐỊA

Chu n bị nguyên vật liệu:

Sinh địa 1kg, Sa nhân 100g, rượu 40% 1 lít, Gừ ng 100g Phương pháp tiế n hành:

Sa nhân tán thô, ngâm 1lít rượu 40% 1 tu ần, rút dịch Sa nhân. Gừ ng giã nhỏ thêm nước vắt lấ y khoảng 300ml. Tẩ m Sinh địa vào rượu Sa nhân và nước Gừ ng 1 đêm.  Cho vào thùng men nấ u cách thuỷ 3 ngày cho rút hế t nước, thỉnh thoảng thêm nước sôi, củ Thục chín, màu đen nhánh, mật rịn ra, sờ dính tay, nế m có vị ngọt là tố t. Kinh nghiệm xưa “ Cử u chưng, cử u sái” 

KỸ THUẬT CH Ế  THỤC ĐỊA

Phương pháp ti ế n hành:

*Sa nhân tán thô, nấ u lấ y 1 lít dịch Sa nhân. Gừ ng giã nhỏ thêm nước vắt lấ y khoảng 300ml. Tẩ m Sinh địa vào dịch Sa nhân và nước Gừ ng. Cho vào thùng nấ u cách thuỷ 48 giờ, thỉnh thoảng đảo đều, có thể  thêm nước sôi để  giữ  mự c nước ban đầu. Cuố i cùng ngừ ng tiế p nước sôi và đun cho đế n khi còn ½ lượng nước ban đầu. Vớt ra để   ráo, thêm ½ thể  tích rượu 25 - 30% vào lượng nước còn lại tiế p tục đun trong 3 giờ, đem phơi, làm nhi ều  ần l cho đế n khi cạn hế t nước.

10

4/9/2018

KỸ THUẬT CH Ế  PHÈN PHI

Là phèn chua khan nước Phương pháp tiế n hành:

Phèn chua đập nhỏ, cho vào chảo gang có thể   tích gấ p 5  lần lượng phèn, nung chảy, thỉnh thoảng đảo đều tay để  bay hơi nước.

III. Tiêu chuẩn chất lượng - Thu ốc s ống, thu ốc chín là dược liệu nói chung có th ể dùng điều trị tr ực ti ế p cho người b ệnh dưới dạng thu ốc thang, thu ốc chè và các dạng bán thành ph ẩm khác đều phải được ki ểm tra nguyên liệu đầu vào đápứng các chỉ tiêu ki ểm nghiệm. - C ấ p tiêu chu ẩn:

Đế n lúc phèn không trào ra nữ a thì đậy kín và để  khoảng 30 phút

 Tiêu chu ẩn cơ sở

cho phèn khô trắng ra. Để  nguội, cạo bỏ ph ần phèn bị đen cháy, lấ y loại phèn trắng, tán thành bột mịn, đóng lọ kín, tránh ẩ m.



Tiêu chu ẩn qu ốc gia

 Xây dự ng các ch ỉ tiêu ki ể m nghiệm DL          

Đặc điể m cảm quan: Hình dạng, thể  chấ t, màu, mùi, vị Đặc điể m vi học: vi phẫu, soi bột DL Độ ẩ m Độ tro ( tro toàn ph ần, không tan trong acid) Tạp chấ t Tỷ lệ vụn nát Xác định hàm lượng chấ t chiế t được Xác định độ nhiễm khuẩ n Xác định kim loại năng Xác định dư lượng thuố c bảo vệ thự c vật, các chấ t độc do ô nhiễm

Định tính

Phương pháp hóa học Định tính trên mô th ự c vật Định tính trên ố ng nghiệm Phản ứ ng tạo tủa Các phản ứ ng màu Phương pháp sắc ký Định tính các chấ t (hoạt chấ t, chấ t đánh dấ u) Định tính điể m chỉ

11

4/9/2018

ACTISÔ (Lá) Folium Cynarae scolymi 

Lá phơi hoặc sấy khô của cây Actisô ( Cynara scolymus L.) họ Cúc (Asteraceae). Mô tả

Định lượng

Lá nhăn nheo, dài khoảng 1 - 1,2 m, rộng khoảng 0,5 m hay được chia nhỏ. Phi ế n lá xẻ thuỳ sâu hình lông chim, mép thuỳ khía răng cưa to, đỉnh răng cưa thường có gai r ấ t nhỏ, m ềm. Mặt trên lá màu nâu hoặc lục, mặt dưới màu xám tr ắng, l ồi nhi ều và những rãnh dọc r ấ t nhỏ, song song. Lá có nhi ều lông tr ắng vón vào nhau. Vị hơi m ặn và hơi

1. Các phương pháp Phương pháp cân Phương pháp thể  tích Phương pháp quang phổ  Phương pháp k ế t hợp sắc ký, quang phổ  Phương pháp vi sinh vật Xác định hàm lượng cao chiế t

đắng. Soi Bột DL

Mảnh bi ểu bì phi ế n lá g ồm những t ế bào hình nhi ều cạnh, mang l ỗ khí và lông che chở. Mảnh bi ểu bì gân lá g ồm t ế bào hình chữ nhật, thành mỏng. Mảnh mạch xo ắn, mạch mạng, mạch vòng và mạch vạch. Mảnh mô m ềm. Nhi ều kh ối nhựa màu nâu, kích thước to nhỏ không nh ấ t định. Độ ẩm

Không quá 13% (Phụ lục 9.6). Tro toàn ph ần Không quá 15% (Phụ lục 9.8 ). Tạp ch ấ t Không được quá 0,5% (Phụ lục 12.11 )

2. Các bước tiế n hành Chiế t Loại tạp Xác định hàm lượng Tính toán k ế t quả

Định tính A. C ắt nhỏ 3 g dược liệu, cho vào bình c ầu , thêm 50 ml ethanol 96% (TT),

đun

sôi cách thu ỷ với ống sinh hàn ng ược trong 30 phút, l ọc (dung dịch A). L ấ y 5 ml dung dịch A, b ốc hơi trên cách thu ỷ cho h ế t ethanol. Hoà c ắn còn lại trong 1 ml dung dịch acid hydrocloric 1N (TT) và 4 ml nướ c c ấ t,  lọc. Thêm vào dịch lọc 1 ml dung d ịc  h natri nitrit 10% (TT), để lạnh ở 10 0C trong 20 phút. Thêm 4 ml dung d ịc  h natri hydroxyd 10% (TT), xu ấ t hiện màu h ồng cánh sen b ền vững. B. Phương pháp s ắc ký l ớp mỏng (Phụ lục 5.4). Bản mỏng : Silica gel G Dung môi khai tri  ể n : Acid formic- butyl acetat- nướ c (5 : 14 : 5). Dung d ịc  h thử : Dung dịch A Dung d ịc  h đố i chi  ế u : Dung d ịch cynarin trong methanol (0,01 mg/ml) Cách ti  ế n hành: Ch ấ m lên bản mỏng 15 l dung dịch thử, 10 l dung dịch đối chi ế u. Sau khi tri ển khai xong,  lấ y bản mỏng ra để khô ở nhiệt độ phòng. Phun dung d ịc  h natri nitrit 10% (TT) và sau 1 phút phun dung d ịc  h natri hydroxyd 10% (TT). Trên s ắc ký đồ của dung dịch thử phải có 1 v ế t màu vàng (flavonoid);1 v ế t màu h ồng (cynarin ) có cùng trị  s ố Rf với v ế t của cynarin trên s ắc ký đồ của dung dịch đối

chi ế u.

Định lượng Cân chính xác kho ảng 3 g dược liệu và c ắt nhỏ hoặc xay thành b ột thô. Làm  ẩm v ới ethanol 96% (TT) trong 30 phút, cho vào bình Soxhlet chi ế t với ethanol70% (TT) trên cách thu ỷ cho t ới h ế t hoạt ch ấ t (thử b ằng phản ứng định tính A: dịch thử

không xu ấ t hiện màu h ồng cánh sen). C ấ t thu h ồi dung môi. C ắn còn lại thêm 20 ml nước c ấ t, lọc qua gi ấ y lọc. Cho dịch lọc vào ống quay ly tâm và thêm 20 ml dung d ịc  h chì acetat 10% (TT), khu ấ y đều. Ly tâm với vận t ốc 3000 vòng/phút, trong 15 phút. Gạn bỏ l ớp nước. Thêm vào c ắn 5 ml dung d ịc  h acid acetic 10% (TT) và 25 ml dung dịch acid sulfuric 0,05 M (TT) .Chuy ển h ỗn hợp vào bình định mức 100 ml,  lắc đều trong 30 phút. Thêm nướ c c ấ t đế n vạch . L ấ y 20 ml h ỗn hợp vào ống ly tâm và ly tâm nh ư trên. L ấ y chính xác 1 ml dung dịch trong ở phía trên, cho vào bình định mức 50 ml. Thêm methanol (TT)đế n v ạch. Đo độ h ấ p thu cực đại ở bước sóng 325 nm. M ẫu tr ắng là methanol (TT). Hàm lượng hoạt ch ấ t trong dược liệu được tính theo công thức sau: A x 10000/616 x P Trong đó: A: Độ h ấ p thu của m ẫu đo. 616: Độ h ấ p thu c ủa dung d ịch cynarin 1% trong methanol(TT) ởbước sóng  325 nm. P: Kh ối lượ ng dược liệu thô (đã trừ độ ẩm).

Dược liệu phải chứa không ít hơn 0,1% hoạt ch ấ t tính theo cynarin .

12

4/9/2018

Ch ế  bi ế n

Phân tích sơ bộ thành phần hóa thực vật

Lá được thu hái vào năm thứ nh ấ t của thời kỳ sinh trưởng hoặc cu ối mùa hoa, đemphơihoặc s ấ y khô ở 50 – 60 0C. Lá c ần được ổn định trước r ồi mới bào ch ế  thành dạng thu ốc, có th ể dùng hơi nuớc sôi có áp su ấ t cao đểxử lý nhanh lá. Sau đóphơi hoặc s ấ ykhô. Bảo quản

Đểnơi khô ráo, thoáng mát, phòng ẩm m ốc. Tính vị, quy kinh Kh ổ, lương. Vào các kinh can, đởm. Công năng, chủ trị Lợi mật,chỉ th ống. Chủ trị: Tiêu hoá kém, viêm gan, viêm túi mật, sỏi mật. Cách dùng, li ều lượng Ngày dùng 8 -10 g, dạng thu ốc s ắc. 50

nhóm

cách xác định

(+) nế u

nhóm

cách xác định

(+) nế u

 Alkaloid

cắn / H+, + các th’ thử  chung

có tủa / có màu

Coumarin

(cắn c ồn) + ki ềm, soi UV 365 - phản ứ ng Xanthydrol - ph.ứ ng Raymond-Marthoud

tăng huỳnh quang - có màu đỏ mận - có màu tím

Chấ t béo

nhỏ lên giấ y mỏng, hơ nóng

có vế t trong-mờ

Tinh d ầu

(cắn + c ồn) bố c hơi / chén sứ 

có mùi thơm

Carotenoid

ph.ứ ng Carr-Price (SbCl3 / CHCl3) + acid sulfuric đđ.

-

Triterpenoid

ph.ứ ng Liebermann - Burchard

vòng tím, đỏ

LAC, PAC

+ HCl 10%, cách thủy 10 phút

có màu đỏ

 Alkaloid

cắn / H+, + các thuố c thử  chung

có tủa / có màu

 Anthocyanin

Coumarin

cắn + KOH / NaOH, soi UV 365

tăng huỳnh quang

Tannin

+ HCl 10% và + KOH 10% + dung dịch FeCl3 1% + dung dịch gelatin-muố i

(đỏ / H+); (xanh / OH –)  xanh rêu / xanh đen

 Anthraquinon

phản ứ ng Borntrager (+ ki ềm)

dịch ki ềm đỏ

Saponin

(cắn c ồn) + nước, lắc mạnh

bọt b ền > 15 phút

Flavonoid

dịch c ồn + (Mg* / HCl đđ.)

có màu h ồng / đỏ

Chấ t khử 

thuố c thử  Fehling

có tủa đỏ gạch

acid hữ u cơ

+ Na2CO3 bột

có sủi bọt khí 

xanh da trời  đỏ

Glycosid tim Flavonoid

dịch c ồn + (Mg* / HCl)

có màu đỏ

13

4/9/2018

nhóm  Alkaloid

cách xác định

(+) nế u

Flavonoid

cắn / H+, + các th’ thử  chung - phản ứ ng Xanthydrol - ph.ứ ng Raymond-Marthoud cắn + EtOH 25% + Mg*/HCl

có tủa / có màu - có màu đỏ mận - có màu tím - có màu đỏ

LAC, PAC

+ HCl 10%, cách thủy 10 phút

- có màu đỏ

Glycosid tim

 Anthocyanin

+ HCl 10% và + KOH 10% + dung dịch FeCl3 1% + dung dịch gelatin-muố i

(đỏ /

Saponin

cắn + EtOH 25% + nước, lắc

bọt b ền > 15 phút

Chấ t khử 

thuố c thử  Fehling

có tủa đỏ gạch

acid hữ u cơ

+ Na2CO3 bột

có sủi bọt khí 

polyuronid

+ 5V EtOH 90% (hay aceton)

có tủa bông trắng, xám

Tannin

nhóm Triterpenoid

H+);

nhóm cách định nế u Là ph ần tan trong Et2O củaxác [dịch chiế t c ồn (2) sau thủy(+) phân]



đen

cách xác định phản ứ ng Liebermann - Burchard

(xanh / xanh rêu / xanh

dịch c ồn + (Mg* / HCl đđ.)

phản ứ ng Liebermann - Burchard

vòng tím, đỏ

Coumarin

(cắn c ồn) + ki ềm, soi UV 365

tăng huỳnh quang

 Anthraquinon

phản ứ ng Borntrager (+ ki ềm)

dịch ki ềm  đỏ - có màu đỏ mận - có màu tím

OH –)

Glycosid tim Flavonoid

-

phản ứ ng Xanthydrol phản ứ ng Raymond-Marthoud

cắn + c ồn + (Mg* / HCl đđ.)

có màu đỏ, h ồng

(+) nế u vòng tím, đỏ

Là ph ần tan phản trongứ Et của [dịch (+ chiế  nước (3) saudịch thủyki phân]  Anthraquinon ng2OBorntrager kit ềm) ềm  đỏ - phản ứ ng Xanthydrol - có màu đỏ mận Glycosid tim - phản ứ ng Raymond-Marthoud - có màu tím Flavonoid

Triterpenoid

có màu đỏ / h ồng

nế u dược liệu bị. . .

tiêu chuẩ n (c ần) kiể m nghiệm

• dập nát

• tỷ lệ vụn nát

• lẫn nước / nhi ều nước

• độ ẩ m

• lẫn đấ t, cát

• độ tro

• chiế t bớt chấ t

• hóa học, độ tro, ch’chiế t được

• pha trộn, nhiễm chấ t lạ

• hóa học

• nh ầm lẫn

• vi học (vi phẫu, soi bột)

• nhiễm nấ m mố c, vi khuẩ n • vi sinh. •……………………………………. •…………………………………..

14

4/9/2018

Bài 2

CÁC PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU

I. Tầm quan trọng của chiết xuất dược liệu

2. Các dạng bào chế truyền thống YHCT

1. Vai trò và vị trí của thuốc từ dược liệu: - Việt Nam có nền Y dược cổ truyền lâu đời. - Phương  pháp chữa  bệnh  theo Y học Phương Đông được kế thừa và phát huy mạnh mẽ. - Vai trò và tiềm năng to lớn của thuốc từ dược liệu - 80% dân số sử dụng sản phẩm thuốc có nguồn gốc tự nhiên trong chăm sóc sức khỏe cộng đồng. -  Nước ta có nguồn Dược liệu phong phú. - Chính sách phát triển Dược liệu đang được quan tâm sâu sắc.

Dạng bào chế là hình thức trình bày của dược phẩm để đưa hoạt chất đó  vào cơ thể với mục đích tiện dụng, dễ bảo quản và phát huy tối đa tác dụng điều trị của hoạt chất. - Thuốc cốm - Thuốc phiến - Thuốc tễ - Thuốc thang - Cao thuốc - Trà thuốc - Rượu thuốc - Thuốc bột - Thuốc dầu - Thuốc hoàn

15

4/9/2018

Một số dạng bào chế thuốc trên thị trường hiện nay

Ưu điểm của thuốc phân lập từ dược liệu -

Cách sử dụng thuận tiện. Khối lượng gọn nhẹ Thành phần hợp chất tự nhiên cụ thể. Hàm lượng chính xác. Dễ bảo quản, thời gian bảo quản lâu. Chất lượng đồng nhất. Phương pháp kiểm nghiệm rõ ràng. Tiêu chuẩn hóa cao.

3. Tầm quan trọng của chiết xuất dược liệu Khắc phục được một số nhược điểm của dạng bào chế truyền thống của YHCT: - Thời gian sắc thuốc - Khối lượng cồng kềnh - Chưa được loại bỏ một số tạp chất khác - Khó bảo quản - Hàm lượng hoạt chất không ổn định - Chất lượng không đồng đều - Tiêu chuẩn hóa chưa cao

Lưu ý quan trọng: Thuốc phân lập từ dược liệu có thể thay đổi so với thuốc từ dược liệu về: - Tác dụng điều trị - Hiệu quả điều trị - Độc tính Do đó, cần thiết phải nghiên cứu có tính thuyết  phục để đăng  ký công bố chất lượng sản phẩm.

16

4/9/2018

Một số thuốc được sản xuất bằng PPCX Dược liệu -

Morphin Quinin Strysnin Berberin Diosgenin Artemisinin Rutin Rotundin Cynarin

Vai trò của chiết xuất dược liệu -  Nguồn nguyên liệu làm thuốc. -  Nguồn nguyên liệu bán tổng hợp thuốc,

Tiêu chuẩn hóa DL và thuốc - Cung cấp khung cấu trúc cơ  bản. - Cơ sở  cho các thử nghiệm sinh học. -

Tạo ra nguồn nguyên liệu sản xuất thuốc Tao ngu ồn nguyên

liệu bán t ổng hợp

17

4/9/2018

Chi phí nghiên cứ u 1 thuố c mới Paclitaxel (Taxol* từ  1962-1994)

69

triệu USD > 500

1990

200

1996

600

2000

1000

2010

1-2000

70

II. Quá trình chiết xuất 1. Nguyên liệu chiết xuất: - Bộ phận dùng của dược liệu. Bộ  phận  dùng là ……được  dùng để chiết xuất rutin, eugenol, morphin, anethol, strychnin, divarticosid, thevetin, berberin, palmatin, camphor, vinblastin, artermisinin, oleandrin, rotundin, reserpin, solasodin… Bộ  phận  dùng là động vật, khoáng vật,  vi sinh vật - Kiểm tra chất lượng đầu vào: Tiêu chuẩn Dược điển hay TCCS 71

18

4/9/2018

• Các chấ t kém phân cự c (chấ t béo, tinh d ầu, carotenoid…): thường được trư    ̃ trong các tổ chứ c đặc biệt ở ngoài không bào ví dụ như  túi tiế t tinh d ầu, túi chứ a d ầu béo (d ầu màng hạt Gấ c) • Đôi khi, chúng liên k ết  được với các chất “trung gian hòa tan”  có sẵn trong cây; khi đó, chúng vẫn tan được trong dịch tế bào, và có thể nằm trong không bào. • Các chấ t ph. cự c (alkaloid muố i, polyphenol, tannin, glycosid…): do tan được trong dịch tế bào  chủ yế u nằm trong không bào.   ́ chấ t phân cự c sẽ  kém • Ở điều kiện thích hợp, 1 sô   ̀ các phân cự c (ví dụ các alk. muố i sẽ  alk. base nhơ dung dịch ki ềm thân nước – như  MOH, ammoniac thấ m xuyên

73

1

chlorophyll tinh d ầu, nhự a chấ t béo phytosterol (agycon, glycosid) alkaloid (base, muố i) phenylpropanoid, coumarin sapogenin triterpen / steroid anthraquinon (AQ) polymethoxy-flavonoid (PMF) xanthonoid, stilbenoid 75

anthraglycosid (AG) flavonoid, isoflavonoid liganoid saponosid tanninoid amino acid polyuronid polysaccharid đường tự  do muố i (vô cơ, hữu cơ)

Trong dược liệu, các thành ph ần hóa thự c vật rất đa dạng. Có thể phân loại chúng theo các tiêu chí sau: 1. B ền và kém b ền, không b ền (dễ bị biế n tính / hủy) 2.

̣  do hay phứ c hợp (alkaloid dạng tư 

tannin)

3. Bay hơi, thăng hoa được hay không (tinh d ầu?). 4. Tan được trong nước hay không (aglycon? glycosid?) 5. Phân cự c (mạnh, trung bình, kém, rấ t kém?). Độ / tính phân cự c của hợp chấ t là tiêu chí được chú ý nhấ t. 76

19

4/9/2018

phân cự c kém

• Các chấ t kém phân cự c (alkaloid base, chấ t béo, carotenoid, chlorophyll, monoterpen, tinh d ầu, aglycon của steroid, triterpen, coumarin, …) sẽ dễ tan trong dung môi kém phân cự c như petrol ether, n-hexan, Benzen, Toluen, CHCl 3, CH2Cl2, Et2O, …

alk. base, chlorophyl, chấ t béo, carotenoid, mẫu monoterpen, tinh d ầu, nghiên aglycon của [steroid, cứ u triterpen, coumarin…] aglycon có nhi ều OMe

• Các chấ t phân cự c trung bình (glycosid ít ose, aglycon có nhi ều nhóm OH…) sẽ dễ tan trong dung môi phân cự c trung bình như  EtOAc, aceton, acetonitril, DMSO, …

dung môi

• Các chấ t phân cự c (ion-hóa, alkaloid muố i, glycosid, polyphenol nhi ều nhóm -OH) sẽ dễ tan trong các dung môi phân cực như nBuOH, i-PrOH, EtOH, MeOH, h ỗn hợp c ồn nước, … 77

petrol ether, n-hexan, n-heptan Benzen, Toluen, CHCl3, CH2Cl2, Et2O*

phân cự c trung bình

phân cự c mạnh

aglycon có ít OMe, aglycon có ít OH, glycosid có ít ose

ion-hóa, alkaloid muố i, glycosid nhi ều ose, đường tự  do, acid amin, polyphenol nhi ều OH, tannin, polysaccharid

Et2O*, EtOAc, DMSO, aceton, acetonitril,

n-BuOH, i-PrOH, EtOH, MeOH, hỗn hợp c ồn nước, nước, acid vô cơ loãng

78

 A. Các dung môi kém phân cự c sẽ chiế t được chấ t nhờ 2 cách: - hòa tan trự c tiế p các chấ t ở các tế  bào bị vỡ nát. - đi vào – đi ra khỏi tế  bào qua các lỗ nhỏ trên vách tế  bào gọi là kênh bào tương (plamodesmata). B. Các dung môi phân cự c sẽ chiế t được chấ t qua 3 cách: - 2 cách trên (hòa tan trự c tiế p & qua kênh bào tương) - 1 cách khác: thấ m vào – khuế ch tán xuyên qua vách tế  bào thự c vật (chủ yế u bằng cellulose, thân nước). Khả năng chiế t xuấ t ở trường hợp B. sẽ hiệu quả hơn tr. hợp A. 79

80

20

4/9/2018

- Vách tế  bào thự c vật (primary cell wall) là 1 m ạng 3 chi ều, do sự  liên k ết  phứ c tạp giữ a các ít nhấ t 4 thành ph ần. (bó sợi cellulose) + (sợi hemicellulose) + (sợi pectin) + (các protein cấ u trúc). - Các thành ph ần này thì phân cự c  vách TBTV thì thân nước.

- Trong dược liệu, các thành ph ần hóa thự c vật được chứ a trong các không bào (vacuoles) / tế  bào. - Các tế  bào này có vách (wall) mỏng hay dày tùy vị trí cấ u tạo trong thự c vật. -  Vách tế  bào có nhữ ng kênh bào tương (plasmodesmata) để  * dung môi (nhược trương) xâm nhập vào tế  bào t.  vào không bào, hòa tan các chấ  * dịch chiế t đi ra khỏi tế  bào.

- Vách TBTV không li ền lạc mà có nhữ ng “lỗ thông”  liên bào, được gọi là “kênh bào tương” (plamodesmata) - Kênh bào tương là nơi trao đổi các chấ t, trao đổi nước. - Đây cũng là 1/~ đường xâm nhập của dung môi.

- Dịch chiế t còn có thể  thẩ m thấ u và khuế ch tán trự c tiế p qua vách tế  bào (thân nước). 81

82

2

2

trong d.dịch nhược trương

không bào căng ph ồng 83

tế  bào chấ t

trong dung dịch ưu trương

không bào vách tế  bào co lại

84

21

4/9/2018

1

hoạt chấ t / không bào

không bào bị trương nở (do dung môi xâm nhập)

3

2

 A. Các chấ t phân cự c kém tan / dung môi phân cự c kém. (tinh d ầu / n-hexan, chấ t béo / benzen, carotenoid / DCM...) B. Các chấ t càng phân cự c tan / dung môi càng phân c ự c. (Flavonoid / EtOAc, saponosid / n-BuOH, tannin / aceton) (muố i, đường, polysaccharid / nước).

kh. bào bị vỡ, hoạt chấ t tan vào tế  bào chấ t

R ấ t chú ý:

(ROH.nước) chiế t được AG, flavonoid, saponin, tannin... (phân cự c) r ồi theo dung môi, khuế ch tán/thẩ m thấ u qua vách TB, ra ngoài

4

(là nhữ ng hợp chấ t kém phân cự c). 86

85

  ́ bào là cellulose (phân cự c) nên trình tự các dung môi -  Vách tê

1. Muố n chiế t alkaloid tự  nhiên trong cây (alkaloid muố i, phân cự c):

sử dụng (để chiế t) sẽ có độ phân cự c tăng d ần.   ́ bào - Nhưng dm hcơ kém phân cự c lại rấ t khó thấ m qua vách tê

2. Muố n chiế t dưới dạng alk. muố i mới: phải dùng thêm 1 acid mới



c ần phải loại bo ̉ sựả nhhưởng của vách tê   ́ bào.

- Giải pháp: Dùng dung môi vạnnăng dịch chiế t đa thành ph ần.  Ví dụ: Thu dịch chiế t (ROH.H2O); cô thu h ồi ROH (còn dịch / H2O) Lắc dịch nước này tu ần tự với các d. môi có độ ph. cự c tăng d ần: 1. (n-hexan / EP / benzen)  dịch chiế t phân cự c ( ) 2. (DCM / CHCl3) 3. (EtOAc, Et2 O / Me2CO) 4. (n-BuOH / isoPr-OH) 87

nhưng lôi kéo luôn cả phytosterol, sapogenin, PMF, coumarin, AQ...



dịch chiế t phân cự c (±)



d. chiế t phân cự c (+, ++)



d. chiế t phân cự c (++, +++)

nên chiế t bằng [c ồn-nước]. C ồn-nước cũng hòa tan alkaloid base! (HCl, H2SO4, acid acetic, acid tartric...). 3. Muố n ki ềm hóa dược liệu, phải dùng 1 ki ềm thân nước, thì ki ềm này mới vượt qua vách tế  bào (thân nước) để  xâm nhập không bào, tác dụng với alk. muố i, biế n chúng thành alk. tự  do (alk. base). 4. Khi alk. đã ở dạng base, có thể  chiế t chúng bằng 1 dung môi có độ phân cự c phù hợp với độ phân cự c của alkaloid base này (lưu ý: đại đa số  các alk. base có độ phân cự c kém đế n trung bình). 5.  Với alk. base ph. cự c mạnh (poly-OH), c ần dùng d.môi ph.cự c mạnh. 88

22

4/9/2018

Lưu ý: • Sau khi ki ềm hóa (vừ a đủ ẩ m! chú ý!) bột dược liệu, c ần dùng các dung môi hữu cơ kém phân cự c (benzen, CHCl3, DCM…) để  chiế t. • Các dung môi này sẽ khó thấ m qua vách cellulose của mẫu chiế t, nhấ t là khi vách này quá dày (hạt Mã ti ền, vỏ thân Canhkina...) • Khi đó, nên thêm 1 dung môi trung gian vào dung môi hữ u cơ, để  giúp dung môi hữu cơ này dễ xâm nhập vào tế  bào thự c vật và hiệu suấ t chiế t cùng tốc độ chiế t sẽ tăng rõ rệt. • Đó là lý do tại sao ta không được ki ềm ẩ m bột dược liệu với quá nhi ều NH4OH, NaOH, nước vôi…. khiế n dm hữu cơ khó thấ m vào bột dược liệu bị “ướt nhẹp”. 89

2. Quá trình chiết xuất: Dung môi – Dược liệu - Quá trình khuyết  tán: Pha lỏng –   pha rắn. Lưu ý: Độ mịn của  DL, thời  gian, nhiệt độ,  dung môi, khuấy trộn… - Quá Trình thẩm thấu:  Pha lỏng  –   màng bán thấm – lỏng. Lưu ý: nguyên sinh chất trong tế  bào có tính chất bán thấm. - Quá trình thẩm  tích: Pha lỏng  –   màng thẩm tích  –   pha lỏng. Lưu  ý: màng tế  bào có tính chọn lọc, giữ lại các tạp chất  không qua màng TB đi vào dịch chiết.

Điều kiện của dung môi trung gian: - có thể  thấ m qua vách cellulose (thân nước). - có thể  tan / các dmhc kpc (thân d ầu) sẽ dùng để  chiế t. - có thể  chiế t được các alkaloid base (kém phân cự c). - có độ nhớt thấ p, dễ bay hơi… Ether ethylic thỏa các điều kiện này. Cũng có thể  dùng aceton (độ nhớt cao hơn Et2O, không trơ về mặt hóa học như Et2O). Do vậy, CHCl3 có # 25% Et 2O hay được dùng để  chiế t alkaloid base từ  các mô rắn chắc (như  hạt Mã ti ền, vỏ Canhkina…).

90

Các phân tử  của chất tan được solvat-hóa bởi dung môi

chấ t tan (đã solvat-hóa)

dung môi (solvent)

Sự   solvat-hóa có thể  do các liên k ết : Ion, cộng hóa trị, c ầu hydrogen, Van der Waals… 92

23

4/9/2018

93

94

không chiế t được 95

chiế t được ít, nhờ sự  khuế ch tán, thẩ m thấ u

chiế t được nhi ều nhờ sự  khuế ch tán, thẩ m thấ u, hòa tan

96

24

4/9/2018

ki ềm thân nước

dung môi (nhược trương)

I

II

dung môi (nhược trương) III

dịch chiế t alk. base IV

97

98

III. Các phương pháp chiết xuất -

Chiết nóng, chiết lạnh Chiết áp suất thường,  áp suất giảm, áp suất cao Phương pháp ngâm, ngấm kiệt Một số phương pháp hỗ trợ: siêu âm, tạo dòng Phương pháp hiện đại: chiết lỏng  siêu tới hạn…

1. Theo quy mô chiế t • Công nghiệp • Pilot • Labo 2. Theo dung môi chiế t • Lỏng R ắn • Siêu tới hạn R ắn • Lỏng Lỏng • “Phytonics” 

3. Theo k ỹ thuật chiế t • Ép Ướp • Cấ t kéo Thăng hoa • Ngâm H ầm • Hãm Sắc • Ngấ m kiệt - qua Soxhlet / h ồi lưu - có siêu âm hỗ trợ - có vi ba hỗ trợ - có áp suấ t / to hỗ trợ

100

25

4/9/2018

 Ví dụ: Chiế t 1 alkaloid base có k = a/b

k = 2/3 (40 : 60)

k = 1/4 (20 : 80)

 lần 1

60%

80%

 lần 2

24%

16%

 lần 3

9.6%

3.2%

 lần 4

3.8%

0.6%

1 2

caffein

H2O

b

CHCl3

a

3 b2

4 b3

ab

b4 ab2

Trà cám

ab3

1  lần: a = (1 b1) 2  lần: 3  l ần:

101

4  l ần:

102

(1 b2) (1 b3) (1 b4)

Gọi k là hằng số  phân bố  của chấ t X trong dung môi A và B. thì k = Ca/Cb (với Ca, Cb là n ồng độ của X trong dung môi A và B). Giả sử  có m (gam) chấ t X đang ở trong Vb (ml) dung môi B. Nế u lắc phân bố  với Va (ml) dung môi A, thì lượng chấ t X qua A sau 1 l ần lắc sẽ là x = k.m (  Va )  Vb + k.Va  Ví dụ Có m (gam) hợp chấ t X (k = 2) đang ở trong Vb (ml) dung môi B. • Nế u lắc chỉ 1  lần với Va (ml) dung môi A (lắc đồng thể  tích; Va=Vb) thì lượng chấ t X qua A sau 1  l ần lắc sẽ là X = (2/3)m • Nế u lắc 2  lần, mỗi  lần với nử a thể  tích (Va = Vb/2) thì lượng chấ t X qua A sau 2 l ần lắc sẽ là X = (3/4)m > (2/3)m. 103

[l ần 1 được (1/2)m;  lần 2 được (1/4)m] 104

26

4/9/2018

1. Ngâm rút

(Marceration)

2. H ầm (ngâm nóng)

(Digestion)

3. Hãm

(Infusion)

4. Sắc

(Decoction)

7. Đun h ồi lưu (Reflux Extraction) 8. Hơi nước quá áp (Pressurized Vapour Extraction) 9. Siêu âm 10. Vi ba

5. Ngấ m kiệt 5a. thường

(Percolation)

5b. bằng bộ Soxhlet

(Soxhlet percolation)

5c. ngược dòng

(counter-current;

(Ultrasound Assisted Extraction, UAE) (Microwave Assisted Extraction, MAE)

11. Siêu tới hạn (Supercritical Fluid Extraction, SFE) 12. Phytonics Process

CC) 106

• Chiế t không liên tục 1. Kiể u 2 dung môi

2. Kiể u cánh khuấ y

 Yêu c ầu: Chiế t kiệt ở quy mô lớn, tự động, liên tục... • Chiế t liên tục Thiế t bị: R ất  đa dạng, tùy nguyên liệu & sản phẩ m. 1. Kiể u băng quay 5. Kiể u Kennedy 2. Kiể u Hildebrandt (2) 6. Kiể u Carousel 3. Kiể u Bonotto 7. Kiể u Lurgi 4. Kiể u Bollmann 8. Kiể u De Smet 107

108

27

4/9/2018

109

110

111

112

28

4/9/2018

113

114

dung môi mới mái chèo tải bộ cản

dịch

khay chiế t

chiế t

115

116

Chiế t d ầu đậu nành trong công nghiệp

29

4/9/2018

dung môi ngưng tụ

Chiế t h ồi lưu với quy mô nhỏ (n x 10 g) Dụng cụ g ồm 3 ph ần chính - bình c ầu đun có điều nhiệt - thân Soxhlet (hình)

H2O

Tùy quy mô, có thể  dùng - erlen, bình c ầu - n ồi, b ồn đun inox DL

H2O

- bộ khuấ y trộn.

- bộ sinh hàn. Dịch chiế t sẽ được thu tại bình c ầu đun. Thời gian 12 – 24 – 36 giờ. Dịch chiế t

- Làm m bột dược liệu với dung môi. - Nạp vào bình ngấ m kiệt, ngâm 1 thời gian.

dung môi

- Rút dịch chiế t, ép bã (nế u c ần).

lưới

- Kiể m tra dịch chiế t, bột dược liệu

Thường, lượng dịch chiết thu được gấ p 5 – 10  lần lượng dược liệu (V = 5-10 P)

lưới khóa điều chỉnh

119

120

30

4/9/2018

- Thự c hiện với nhi ều bình chiết (n ≥ 3). - Áp dụng với quy mô trung bình

quy mô lớn

- Chú ý sự  di chuyể n của các dịch chiế t. - V dịch chiế t cuố i cùng < V dịch ng’. kiệt thường. - Thời gian kéo dài (vài ngày) Dung môi loãng d ần đi vào các bình chứ a chất đậm d ần. Sản phẩ m là Σ N dịch đầu (dịch đậm nhấ t) của N bình. 121

122

Dung môi loãng d ần đi vào các bình chứ a chấ t đậm d ần. Sản phẩ m là Σ N dịch đầu (dịch đậm nhấ t) của N bình.

124

31

4/9/2018

Phytonics là 1 k ỹ thuật chiế t xuấ t chủ yế u áp dụng với tinh d ầu; với các dung môi đặc biệt, rấ t dễ bay hơi, điể m sôi thấ p. Các dung môi này hòa tan tinh d ầu và không hòa tan chấ t béo, sắc tố . Đây là nhóm dung môi kém phân cự c; thường dùng các hydrofluorocarbon (HFC); thông dụng nhấ t là HFC-134a (1,1,2,2tetrafluoroethan; điể m sôi = -25oC).

125

• HFC-134a và HFCs không có tính acid, ki ềm (hạn chế  làm biế n tính hoạt chấ t). • Dung môi không độc, không cháy, thân thiện / môi trường, hơn hẳn các CFC. • Có thể  thêm các modifier để điều chỉnh độ phân cự c (nhằm mục đích chiế t được các chấ t phân cực hơn). • Quy trình kín, dung môi tu ần hoàn (kinh tế ) • Không tố n năng lượng để  loại bỏ dung môi, không c ần nước làm mát hệ thố ng (như khi chiế t = EtOH, nước). 126

Nguyên t c chung

• Trong cây, chủ yế u gặp dạng alkaloid muố i do k ết  hợp với - acid hữ u cơ, vô cơ (loại này dễ chuyể n dạng) - tannin, acid gallic… (tạo phứ c hợp b ền, khó chuyể n dạng) • Để  chiế t dạng alk. muố i nguyên thủy [alk.H]+.X – Chiế t dược liệu với [ROH.H2O]. Đôi khi, chỉ c ần ép dược liệu. • Đ  chiế t dạng alkaloid muố i mới [alk.H]+.Y  – Chiế t dược liệu với [ROH.H2O] + [acid mới]. • Để  chiế t dạng alkaloid base: C ần tu ần tự   làm như  sau - dùng ki ềm thích hợp để  biế n [alk.H]+.X – thành alkaloid tự  do - dùng dmhc phân cự c kém để  chiế t các alk. tự  do mới sinh này.

• Lưu ý: cả alkaloid base và alkaloid muố i đều tan được trong c ồn [EtOH + H2O] hay [MeOH + H2O] 128

32

4/9/2018

 A1. Chiế t dạng alk muố i nguyên thủy (bẩ m sinh) trong cây - làm ẩ m bột dược liệu với vừ a đủ dung môi chiế t. - chiế t bằng c ồn (EtOH, MeOH . H2O), thu được dịch chiế t chứ a các alkaloid muố i nguyên thủy trong cây (+ khá nhi ều tạp). Sau khi cô thu h ồi c ồn, có thể  tinh chế  tiếp như   sau: - thêm acid loãng, loại bỏ tủa chứ a tạp chấ t (alk muố i thì tan). - dịch acid được ki ềm hóa (tạo alk base) với 1 ki ềm phù hợp. - lắc và thu lấ y lớp dmhcơ kém phân cự c chứ a alkaloid base. - cô thu h ồi dung môi để  có alkaloid base toàn ph ần khá sạch.

 Áp dụng cho sản xuấ t quy mô trung bình

lớn.

129

 A2. Chiế t dạng alkaloid muố i mới sinh Thường dùng H2SO4, HCl, acid tartric, AcOH. Các acid này đủ mạnh để  chiế m vị trí của các acid hữ u cơ (bẩ m sinh) đang gắn với alk. Sản phẩ m: các muố i alkaloid (sulfat, hydrochlorid, tartrat, acetat). Quy trình chung như   sau: - làm ẩ m dược liệu với vừ a đủ dung môi chiế t - chiế t bằng c ồn acid / nước acid; thu lấ y dịch chiế t acid**. - trung tính hoá dịch acid với ki ềm, r ồi cô để  thu sản phẩ m.

 Áp dụng cho sản xuấ t quy mô trung bình (sản phẩ m)

(nế u c ần: tinh chế  để  thu alkaloid base)

lớn.

N ế u c ần tinh ch ế , có th ể dùng phương pháp chuy ển dạng # 1A: Ki ềm hóa dịch chi ế t acid**, chi ế t với dmhc phân c ực kém, thu l ấ y lớp dmhc, cô thu

h ồi dmhcđể có alkaloid base toàn ph ần… 131

33

4/9/2018

A2

133

134

 A3. Chiế t dạng alkaloid base • Với phức hợp b ền [tannat - alkaloid]

 Việc chiế t alkaloid base (bằng dm hữ u cơ trong môi trường ki ềm) thường được áp dụng trong kiể m nghiệm (định tính, định lượng).

Phải dùng acid vô c ơ mạnh (H2SO4, HCl), đôi khi nóng, mới có th ể phá phức [tannat – alkaloid] này để tạo alkaloid mu ối mới.

Trước h ế t, phải ki ềm hóa bột dược liệu

• Đôi khi dùng sai n ồng độ acid có thể  tạo muố i kém tan hơn.  Ví dụ : Khi chiế t berberin sulfat từ  bột Vàng đắng: - nế u dùng H2SO4 rấ t loãng (vài ‰; pH 5,5 - 6,0) sẽ tạo berberin sulfat (Bb2SO4), độ tan trong nước 33‰ - nế u dùng H2SO4 đậm đặc hơn (vài %; pH  3) sẽ tạo berberin bisulfat (BbHSO 4) độ tan trong nước 10‰. Khi đó sẽ phải chiế t với lượng dung môi gấ p 3,3  lần! và lượng acid c ần dùng cũng sẽ gấ p vài chục  l ần.

Mụcđích:biế n alk muố i (bẩ m sinh) trong dược liệu alk base • Yêu c ầu: Dùng ki ềm đúng & đủ. - chọn ki ềm thích hợp và không phá hủy alkaloid. - dùng lượng ki ềm vừ a đủ, tránh cản trở việc chiế t bằng dung môi hữ u cơ ngay sau đó. - lâu đủ để  ki ềm này tạo được alk base.

136

34

4/9/2018

138

137

S1

• Các saponin có hàm lượng cao (B ồ hòn, B ồ k ết , Cam thảo…) ế t tủa trong n-hexan, ether petrol, Et 2O, CHCl3, DCM, aceton K  • Các sap. có tính acid (glycyrrhizin, glycuronid, ac. madecassic…) 

Dễ tan trong dung dịch ki ềm loãng.

ết  tủa trong dung dịch acid vô cơ loãng.  K  • Các saponin có ít ose (1-2 mạch x 1-2 ose; như  ginsenosid) Lắc với “n-BuOH bão hòa nước”   hay “i-ProOH bão hòa nước”  • Các saponin có MW khác nhau rõ rệt (và MW < 4000).  (Sephadex G hay LH-20). Dùng SKC rây phân tử  • Các sapogenin & saponosid có độ phân cự c khác nhau  SKC phân bố với Si gel RP-8 hay RP-18. SKC phân bố với Diaion HP-20 (Mitsubishi). 139

140

35

4/9/2018

S2

S3

M u / H2O được lắc với “n-BuOH bão hòa nước”. (ko phải n-BuOH nguyên chấ t, neat)

Lớp n-BuOH

(1-2 mạch) x (1-2 ose) • các saponin “ít”  ose • các glycosid “ít”  ose • các saponin “nhiều”  ose

Lớp nước

• các glycosid “nhiều”  ose • các polysaccharid, tannin • đường tự  do, muối…

Đôi khi thay “n-BuOH bão hòa nước”  b ng “isopropanol bão hòa nước” 

141

142

S4

Mẫu / H2O được nạp lên cột chứ a Diaion HP-20. Khai triể n bằng (H2O – MeOH) với MeOH % tăng d ần:

143

144

Các saponosid

36

4/9/2018

S

146

S

neo-tigogenin

O

25(S) H

O

25S

O

25(S)

O

Benzen – EtOAc (1 : 1) HO 21

neo-hecogenin

O 12

22

H

20

O

 2

HO

Σ

nT nH nG

Σ

3

neogitogenin

H

O

HO 

147

HO

(saponosid triterpen)

148

37

4/9/2018

S

S

Đây là các saponosid triterpenoid có 1-3 nhóm COOH 149

F.1. Dùng ROH + nước - Thường : MeOH, EtOH (70-90%) nóng ho ặc nguội. (thu được các glycosid + genin ph. cự c + tạp ph. cự c) - Loại tạp kém phân cự c bằng các dung môi kém phân cự c - K ết  tinh / k ết  tủa trong các dung môi thích hợp. F.2. Dùng dung môi phân cự c trung bình (CHCl3, DCM...) - Thu được genin + tạp kém ph.cự c (ch’  béo, chlorophyll).  loại tạp tiế  p bằng cácphương pháp thích hợp. - Thường áp dụng với các polymethoxy flavonoid (PMF)

F.3. Dùng dãy dung môi - Ngấ m kiệt với (ROH + H2O), - cô, loại tạp kém phân cự c bằng cách lắc với ether petrol. lớp nước chứ a flavonoid + tạp phân cự c (đường ...) - Lắc lớp nước này với Et2O r ồi với EtOAc*, n-BuOH* lớp Et2O chủ yế u chứ a genin, lớp EtOAc chủ yế u chứ a glycosid + ít genin còn sót lớp nước chủ yế u chứ a ose, - tiế p tục phân lập bằng các k ỹ thuật khác (VLC, SKC…) - rất thường áp dụng với các Flavonoid (và glycosid) phân c ự c

38

4/9/2018

bột dược liệu

F.4. Dùng c ồn acid

ROH

- Ngấ m kiệt bằng ROH loãng chứ a 0.1% - 1% acid

dịch c ồn

(HCl, AcOH, tartric, citric...).

thu h ồi ROH

- Cô dịch chiế t ở nhiệt độ thấ p hoặc đông khô.

dịch nước Et2O EtOAc

- Loại tạp, r ồi tinh chế  bằng các ph.pháp thích hợp. - Áp dụng đố i với các flavonoid kém b ền.

dịch Et2O dịch EtOAc

các Flavonoid

(anthocyanosid, flavanoid, chalcon…)

dịch nước 153

F.5. Dùng c ồn ki ềm - Chiế t dược liệu với (ROH + H2O) + NaOH

1

2

- Trung hòa dịch (= acid vô cơ loãng), cô bớt dung môi, - acid hóa, Flavonoid (glycosid & aglycon) s ẽ tủa. - Tinh chế  bằng (C* + ROH nóng). Lọc thu dịch c ồn nóng - Để nguội, để lạnh  Flavonoid sẽ k ế t tinh. - Tinh chế  lại  lần 2, nế u c ần. - Thường áp dụng với các Citro-Flavonoid / chi Citrus

155

39

4/9/2018

Nói chung, Flavonoid là các ch ấ t phân cự c, khó phân lập. Độ phân cự c của đa số  các Flavonoid thì: • kém hơn đường, polysaccharid, tannin • xấ p xỉ saponosid, anthraglycosid (AG) • mạnh hơn sapogenin > anthraquinon > alkaloid base, phytosterol > coumarin, tinh d ầu, chấ t béo. Trong Flavonoid, độ phân cự c giảm d ần theo dãy: • glycuronid glycosid > glycosid • bidesmosid > monodesmosid; polyosid > monosid • polymer > monomer • tri-OH > di-OH > mono-OH (aglycon) > polymethoxy

Để  phân lập 1 hỗn hợp Flavonoid tinh khiế t, có thể  dùng các k ỹ thuật: • • • • •

các Flavonoid

chiế t (lắc) phân bố  (lỏng – lỏng; rấ t quan trọng) SKC hấ p phụ (Si-gel NP, thông dụng) SKC phân bố đảo (Si-gel RP; Diaion HP-20) SKC phân bố  thuận (Polyamid, Cellulose) SKC rây phân tử  (Sephadex G, Sephadex LH-20) Chú ý: Si gel NP, Diaion HP-20, Sephadex LH-20

 Với dung môi phân cự c kém hoặc trung bình: Flavonoid thường bị giữ  lại ở đầu cột Si-gel NP, Nhôm oxyt! 158

157

• SKC Diaion HP-20 với [H2O – MeOH; MeOH % - Flavonoid sẽ ra sau đường, tannin (là nhữ ng chấ t phân cực hơn Flavonoid)

d ần]

• SKC Sephadex G hay LH-20* với [H2O – MeOH] - thường thì Flavonoid sẽ ra sau tannin (thường, MW của tannin > MW của Flavonoid) - Flavonoid có MW lớn sẽ ra trước Flavonoid có MW nhỏ

159

160

40

4/9/2018

161

162

- Siêu âm là 1 dạng sóng điện từ  cao t ần (> 20 KHz)

- Khi xuyên qua cơ thể  , chỉ 1 lượng rấ t nhỏ của sóng siêu âm bị các mô hấ p thụ và chuyể n thành nhiệt năng. - Sự  tỏa nhiệt này không kéo dài, và không làm tăng đáng k ể nhiệt độ tại chỗ. * Ph ần lớn năng lượng của sóng siêu âm chuyể n thành cơ năng (làm rung). * Sự  rung kéo dài sẽ làm vỡ các bọt khí tại chỗ,  tổ  n thươngtại chỗ, đôi khi nghiêm trọng. - Sóng siêu âm dùng / y học với thời lượng trung bình có tác hại không đáng k ể với cơ thể .

tai người không nghe được (20 KHz > 1 -16 KHz) - T ần số ≥ 10.000 KHz (> 10 MHz) dùng trong y học 20 – 100 KHz sử  dụng trong k ỹ thuật định vị. 20 – 40 KHz sử  dụng để  tẩ y sạch (nha, kim hoàn) - Siêu âm làm dung môi (tại các hố c ở b ề mặt tiế p xúc) bị sủi bọt, đẩ y tạp chấ t ra khỏi b ề mặt mẫu. - Các bọt khí nhỏ (nế u có) trong dung môi (HPLC) cũng bị phá vỡ (ứ ng dụng để  chuẩ n bị dung môi cho HPLC) 163

164

41

4/9/2018

Dưới tác dụng của siêu âm - d.môi tại các hố c nhỏ / dược liệu bị sủi bọt, - đẩ y chấ t c ần chiế t ra khỏi dược liệu, - chấ t sẽ tan vào trong dung môi (chiế t xuấ t). Quá trình chiế t siêu âm - khá nhanh (< 1 giờ), mẫu ít bị hư hỏng. - ít tốn năng lượng, không c ần áp suấ t cao, - có thể  gia nhiệt, điều chỉnh thời lượng. - rấ t thích hợp cho quy mô kiể m nghiệm Lượng mẫu hàngtrăm gam. Dung môi có thể  thay đổi tùy đối tượng.

Ngu ồn siêu âm di động

Ngu ồn siêu âm cố định

Do có độ dài sóng >> kích thước của phân tử  hóa học, siêu âm không gây biế n đổi hóa học của phân tử  ng.cứ u

165

(ultrasound probe)

167

168

42

4/9/2018

- Là một dạng sóng điện từ ,

- Có  [1 – 100 cm]; t ần số  300 MHz – 30 GHz. - Thông dụng : 896; 915; 2375; 2450; 5800, 24125 MHz - T ần số  quy chuẩ n: 2450  50 MHz ( = 12,25 cm) - Bị phản xạ bởi kim loại. - Xuyên thấ u được* các cấ u trúc R ắn, Lỏng, Khí   Với cấ u trúc của dược liệu thảo mộc, vi ba có thể  xuyên thấ u khoảng 10 cm – 350 cm

170

169

M i chấ t liệu m u sẽ có 1 giá trị Dp riêng. Độ xuyên thấ u riêng (Dp, tính bằng cm) là b ề dày của lớp mẫu mà tại đó, năng lượng (Pd) do vi ba cung cấ p chỉ còn 37% so với năng lượng (Po) ghi nhận được ở mặt ngoài của mẫu.

 Với cùng loại mẫu; Dp thay đổi theo t ần số  bứ c xạ, dung môi.

Pd = (Po / e) = (Po / 2,7182) ~ 0,37. Po

Chú ý rằng khi t ần số  càng lớn (o càng nhỏ) thì Dp càng nhỏ!  Vi ba có  tần số  2450 MHz xuyên thấ u kém hơn t ần số  915 MHz.

Po = 100%

2450 MHz



Dp

Pd ~ 37% 915 MHz

Dp 171

(Depthpenetration)



172

43

4/9/2018

Năng lượng

13%

vật liệu

d (cm)

vật liệu

d (cm)

vật liệu

d (cm)

bánh mì

2,5

giấ y, carton

20 - 60

PVC

210

kh.tây củ

0,9

gỗ

8 - 350

epoxy

4.100

kh.tây nghi ền

0,8

cao su

15 - 350 teflon

9.200

đậu, cà rố t

1,0

thủy tinh N

35

th. tinh Q

16.000

thịt cá

0,9 - 1,2 sứ 

56

nước (25 oC)

1,5 cm

5,7 cm

nước đá

1.160

nước sôi

 Ví dụ: Độ xuyên thấ u riêng của một mô mỡ ở bứ c xạ 434 MHz (Dp # 15 cm: còn 37% năng lượng; 2Dp # 30 cm: còn # 13%) 174

173

• Phân tử  không phân cự c: không hấ p thụ vi ba • Chỉ các phân tử  phân cự c (nước…) mới hấ p thụ vi ba - Phân tử nước (sẵn có trong mẫu) sẽ quay tại chỗ - Năng lượng quay được chuyể n thành nhiệt năng - Cấ u trúc tế  bào bị phá vỡ tại chỗ và tứ c thời. * chiế t vi ba : mẫu “chín đồng thời” và nhanh * chiế t đố i lưu : mẫu “chín từ  ngoài vào”, chậm - Các chấ t / tế  bào được giải phóng ra môi trường và tan trong dung môi chiế t thích hợp

Chiế t nhiệt đố i lưu

Chiế t vi ba

Tùy độ phân cự c của các nhóm hợp chấ t c ần chiế t, có thể  sử  dụng dung môi phân cự c (ROH . H 2O) hay d. môi kém phân cự c (DCM; DCM / toluen; aceton; aceton / hexan)

175

44

4/9/2018

dung môi

đs (oC)

n-hexan

69

aceton

độ nhớt  (cP, 25oC)

to rate

’ 

’’ 





 

(K/sec)

(F/m)

(F/m)

0.30

0.05

1,9 . 10 –5

1.88

56

0.30

2.20

11.5

20.7

5555

EtOAc

77

0.43

1.78

3.2

6.02

5316

EtOH

78

0.69

1.20

1.6

7.0

2286

MeOH

65

0.54

2.11

15.2

23.9

6400

Water

100

0.89

1.01

12.0

80

1500

104  =0.1

 Ví dụ: Chiế t saponin triterpenoid (ST) từ  nấ m Linh Chi Dung môi chiế t

cao chiế t (%)

EtOH 95%

177

’ 

1.22

CHCl3

2.26

0.78

EtOAc

2.22

0.82

n-BuOH

Để đạt hiệu quả trong chiế t xuấ t, c ần chọn dung môi có cả 2 giá trị ( và ) đều

4.27

ST (%)

3.31

1.22

Me2CO

2.40

0.80

DCM-MeOH (1:1)

3.66

0.90

178

Siêu tới hạn là trạng thái mà tại đó, một lưu chấ t: - không còn ở thể  Lỏng

(do nhiệt độ cao)

- vẫn chưa thành thể  Khí (do áp suấ t cao) - độ nhớt < < phase lỏng (dễ xâm nhập mẫu) - khả năng chuyể n khố i >> phase khí (chiế t xuấ t) Siêu tới hạn là trạng thái “trung gian” giữa th ể lỏng & th ể khí. Tạiđó,

dạng khí và dạng lỏng  dạng trung gian, có th ể ch ấ t #.

179

180

45

4/9/2018

Siêu tớ tới hạ hạn là trạ trạng thái trung trung gian gian KH  –  – L  L NG (atm)

1.0 cP

 Vùng STH là vùng mà lưu lưu ch  chấ  ấ t - không còn ở th  thể  ể  Lỏ  Lỏng - nhưng chưa thành chưa thành thể  thể  Khí   Khí 

0.1 cP

S

73

0.0

tính chấ  chấ t

Lỏng

tỉ tr  trọọng d (g/cm3)

1,0

hệ s  số  ố  thấ   thấ m K  (cm2 /s)

độ nh nhớớt

S : Điể m STH củ của CO2 31oC / 73 atm



< 10 1,0

Siêu tớ tới hạ hạn 0,1

1,0

10

 10 5

10

3

10

10

10

3

 1.000 4

chục  vài chụ 1

Khí 

2

chục  vài chụ

10

1

 10.000 10

2

 100

31OC 181

o

Dung môi

T tới hạ hạn (tS, C)

P tớ tới hạ hạn (PS, bar)

nướcc nướ

374

218

EtOH

241

61

MeOH

240

80

aceton

235

46

CO2

31

73

propan

97

42

propen

92

45

ethan

32

48

ethylen

09

50

methan

 –83  – 83

45

182

SFE là một một phương pháp phổ phổ bi  biế  ế n trong công nghệ ngh ệ - th thự  ự c phẩ  phẩ m (rượ (rượuu bia, hương liliệệu, café, cacao, chocolat) - dượ dượcc phẩ  phẩ m (carotenoid, chấ  ch ấ t chuẩ  chuẩ n) n) - mỹ ph  phẩ  ẩ m (chấ  (chấ t béo, sáp, tinh d ầ  ầu) u)

Thể  tích Thể   tích áp dụ d ụng : vài mL  vài ngàn lít. Dung môi thông dụ dụng nhấ  nhấ t : CO2 (không phân cự  cự c). c). Có thể  thể  pha  pha thêm các d. môi khác để  chiế   chiế t chấ  chấ t phân cự  cự c. c. 183

46

4/9/2018

SFE là phương pháp hiện hiện đang được đượ c quan tâm - dễ áp dụ dụng ở quy mô công nghiệ nghiệp - kinh tế  tế  (CO  (CO2 là phụ phụ ph  phẩ  ẩ m củ của các ngành khác) - CO2 không cháy nổ nổ; thân thiệ thiện với với môi trường. trường. - điể m STH củ của CO2 (31oC / 73 atm) dễ d ễ đạ đạt, t, dễ dễ duy trì. - CO2 thích hợ hợp để  chiế   chiế t các chấ  ch ấ t phân cự  cự c kém. - nế u thêm dung môi khác (thườ (thường ng + 1 – 1 – 10%  10% MeOH): có thể  thể  chiế   chiế t xuấ  xuấ t nhữ  nhữ ng ng chấ  chấ t phân cực cực hơn. 185

186

• Nạp dượ dượcc liệ liệu vào bình chiế  chiế t (C), khóa nắ n ắp. • Mở dòng CO2 lỏng đi đi qua  qua bộ bộ làm lạ lạnh (1) r ồi  ồi qua bơm bơm nén  nén (P). • CO2 được được nén đế n áp suấ  suấ t c ầ  ầnn thiế  thiế t r ồi  ồi tiế  tiế p tụ tục qua bộ bộ tăng tăng nhi  nhiệệt (2) để  để đạ đạtt nhiệ nhiệt độ độ c  c ầ  ầnn thiế  thiế t. t. • Khi đạt nh. độ & độ  & áp suấ  su ấ t, t, CO2 tr trởở thành dòng siêu tớ tới hạ hạn. • Dòng này đi vào bình chiế  chiế t (C), chấ  chấ t chiế  chiế t đượ đượcc sẽ sẽ theo dòng CO2 qua bộ bộ làm lạ lạnh (3). • Tại đây, đây, CO  CO2 hóa lỏ lỏng và được được đưa đế n bình phân tích (S). • Đ.chỉ Đ.chỉnh nh nhiệ nhiệt độ độ và  và áp suấ  su ấ t, t, CO2 lỏng biế  biế n thành dạ dạng khí; sản phẩ  phẩ m sẽ sẽ l lắắng xuố  xuố ng; ng; đượ đượcc thu riêng. • CO2 dạng khí đượ đượcc đưa qua b qua bộộ nén lạ lạnh (4), hóa lỏ l ỏng và trở trở v ề  ề bình  bình chứ  chứ a. a. Quá trình chiế  chi ế t  ần  lần 2 lạ lại tiế  tiế p tụ tục.

47

4/9/2018

189

190

191

192

48

4/9/2018

Ưu điểm so với các dung môi khác • CO2 là một chất dễ kiếm, rẻ tiền vì nó là sản phẩm phụ của nhiều ngành công nghệ hoá chất khác. • Là một chất trơ, ít có phản ứng kết hợp với các chất cần tách chiết. • Không làm ô nhiễm môi trường. • Không bắt lửa, không duy trì sự cháy. • CO2 không độc với cơ thể, không ăn mòn thiết bị. • Có khả năng  hoà tan tốt các chất  tan hữu cơ ở thể rắn cũng như lỏng, đồng thời cũng hoà tan lẫn cả các chất thơm dễ bay hơi. Có sự chọn lọc khi hoà tan, không hoà tan các kim loại nặng và dễ điều chỉnh  các thông số trạng thái để có thể tạo  ra các tính chất lựa chọn  khác nhau của dung môi. • Khi CO2 hoá hơi không để lại cặn độc hại.

2. Thành phần dung môi chiết xuất - Độ phân cực của dung môi + Dung môi không phân cực + Dung môi phân cực yếu và trung bình + Dung môi phân cực mạnh - Độ nhớt, sức căng bề mặt của dung môi: càng thấp càng dễ thấm

III. Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất 1. Thành phần cấu tạo của nguyên liệu chiết xuất - Màng tế bào - Chất nguyên sinh - Tạp chất: + Gôm, chất nhầy, pectin + Tinh bột + Chất béo, chất nhựa, dầu mỡ, tinh dầu + Enjym

3. Kỹ năng và kinh nghiệm thực tế - Thay đổi biện pháp kỹ thuật - Trang thiết bị hiện đại - Kỹ thuật viên lành nghề -  Nghiên cứu điều kiện chiết xuất tối ưu: + Nhiệt độ: ảnh hưởng hệ số khuyếch  tán và độ nhớt của DM, các hợp chất kém bền, tạp chất, dung môi dễ bay hơi, + Thời gian + Độ mịn + Khuấy trôn, siêu âm.

49

4/9/2018

IV. Quá trình tinh chế sản phẩm 1. Phương pháp Lắng - Khi dịch chiết tồn tại ở trạng thái huyền  phù hoặc nhũ tương - Diện  tích bể lắng càng lớn thì năng suất lắng càng cao. - Giảm độ nhớt dịch chiết thì tốc độ lắng tăng. - Các hạt rắn lắng nhờ trọng lực

3. Phương  pháp kết tinh Là quá trình tách chất rắn  hòa tan trong dung dịch dưới dạnh  tinh thể do độ  hòa tan hạn chế của nó trong dung dịch bảo hòa ở nhiệt độ nhất định đạt được trạng thái cân bằng động. - Tạo mầm tinh thể: làm lạnh, bốc hơi DM, trợ  mầm, tăng khuấy trộn. - Phát triển tinh thể: tốc độ kết tinh

2. Phương pháp lọc - Lọc do áp suất thủy tĩnh - Lọc áp lực nén - Lọc chân không Các lớp lọc có thể là: - Dạng hạt - Dạng sợi - Dạng tấm - Thủy tinh xốp - Màng lọc

4. Hấp phụ - Là hiện tượng tích tụ chất trên bề mặt chất hấp  phụ khi phân chia 2 pha. - Chất hấp phụ phân cực:  Silicagel, đất sét,… - Chất hấp phụ không phân cực: Than hoạt,… - Cấu trúc xốp với các mao quản của chất hấp  phụ. - Các chất hấp phụ trao đổi ion

50

4/9/2018

Muố n k ết  tinh sạch, c ần nhớ: • Luôn phải còn dung dịch “mẹ” (nước cái) • Nên sử  dụng bình đáy tròn Dung dịch mẹ này sẽ - chứ a mẫu X ở C bão hòa - chứ a tạp chấ t ở C < C bão hòa

Mục đích: Loại bớt tạp, làm giàu đối tượng nghiên cứ u K ỹ thuật loại tạp: - chlorophyll: tủa bằng nước lạnh - sắc tố : hấ p phụ bằng than hoạt (‰). - polyphenol: tủa bằng d.dịch chì acetat - tannin: tủa bằng dung dịch protein K ỹ thuật làm giàu: chọn dung môi hòa tan chuyên biệt - DCM, Cf, Bz : triterpenoid, AQ, alk. base - n-BuOH: saponosid “ít đường”  - ROH-H2O: glycosid, alk. muố i

Để  di chuyể n, thu tinh thể  : - dùng pipet miệng rộng + quả bóp - dùng phễu lọc thủy tinh xố p (lưới G3*, G4) 202

201

Pipet miệng rộng

Lọc, sấ y giảm áp

P

tinh th / dd. mẹ

- Hòa tan nóng X / V min dung môi S1 dễ tan, - Lọc qua phễu thủy tinh xố p, để  nguội, để  lạnh. Cân &  đóng ố ng / N 2

- Hòa tan nóng X / V min dung môi S1 dễ tan, - Lọc qua phễu thủy tinh xố p, thu dung dịch trong suố t - Thêm 1 dung môi S2 (khó tan X) vào đục mờ - Thêm 1 ít dung môi S1 vào đế n khi trong suố t trở lại

dung dịch mẹ

có t h kế  t  tinh  lần 2, thu thêm sản ph m

203

204

51

4/9/2018

Chiế t xuấ t

 Ví dụ minh họa :

- Alkaloid Σ - AQ, AG Σ - Flavonoid Σ - Saponosid Σ - Sapogenin Σ

nế u cô cạn :  0 ml 100% X + 205

Trừ  một số trường hợp đặc biệt khi chấ t nghiên cứ u: • dễ bay hơi (tinh d ầu…) • dễ thăng hoa (caffein / bột Trà cám) • chiế m hàm lượng quá lớn (đường / Mía; d ầu thự c vật…) • chiế m hàm lượng khá lớn (berberin / Vàng đắng; strychnin / Mã ti ền…) là có thể  chiế t xuấ t, phân lập bằng nhi ều ph. pháp khác nhau

Phân lập -

từ ng hợp chấ t tinh khiế t riêng

chưng cấ t ph.đoạn k ết  tinh phân đoạn thăng hoa... Sắc ký (cột, chế  hóa)

206

B O CH THU C PHI N

Nói chung, trong nghiên cứ u, việc phân lập các hợp chấ t tinh khiế t thường phải qua công đoạn sắc ký; nhấ t là khi nghiên cứ u trên mẫu nhỏ, hàm lượng chấ t nghiên cứ u thấ p. Học ph ần về ứ ng dụng các k ỹ thuật sắc k ý sẽ được nói đế n sau. 207

52

4/9/2018

BÀO CHẾ THUỐC PHIẾN

K Ỹ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC PHIẾN

Lựa chọn: lớn, nhỏ

Mục đích:

Làm m m: ngâm, ủ, chưng

Tăng diện tích tiếp xúc

Phân chia

Chiết xuất hoạt chất triệt để Dễ làm khô Thái

Bào

Dao tay: DL mềm, dẻo

DL r ễ, thân r ễ, thân gỗ dài,

Dao cầu: DL r ắn, dai, nhiều xơ

r ắn chắc, không xơ

Dễ sao tẩm Dạng trung gian dùng bào chế được nhiều dạng thuốc

BÀO CHẾ HOÀI SƠN

BÀO CHẾ BẠCH THƯỢC

Radix Dioscoreae

Radix Paeoniae albae

Ch bi n: Sau khi thu hái, c t bỏ  g c thân, r ửa sạch đ t cát,

C h b i n : D ùn g n i t ođ nước vào đun sôi, x p Bạch thược vào

dùng dao tre hay inox cạo bỏ vỏ ngoài và r ễ con.

đun sôi thêm 10 – 15 phút (r ễ chuyển sang màu vàng nhạt). Đổ

Ngâm phèn chua cho bớt nhớt, sấy diêm sinh 3 ngày 3 đêm

ra để nguội, dùng thanh tre cạo vỏ ngoài cho đến lớp vỏ tr ắng.

cho mềm. Lấy ra ngâm nước lã, r ửa sạch, phơi  khô . Lại sấy

Cắt bỏ đầu đuôi, cắt thành khúc dài 10 – 13 cm, phơi làm 3 giai

diêm sinh thêm 1 ngày 1 đêm cho mềm, ngâm nước lã r ồi gọt

đoạn:

sửa cho đều đặn. Dùng ván gỗ lăn đều cho thành hình tr ụ tròn,

•Phơi ngày, ủ đêm: Tải mỏng BT, phơi nắng 30 phút đảo 1 lần,

đem phơi gần khô, sửa lại lần nữa r ồi dùng giấy nhám đánh cho

phơi đến 5 giờ chiều, dùng chiếu ủ. Ngày mai đem phơi, tối lại ủ

bóng. Cuối cùng sấy diêm sinh thêm 1 ngày 1 đêm nữa.

sau 4 – 5 lần chuyển sang giai đoạn 2

53

4/9/2018

B O CH BẠCH THƯỢC

B O CH  ĐƯƠNG QUY

Radix Paeoniae albae

Radix Angelicae sinensis

* Phơi vừa, ủ nhi u: Phơi từ 9 giờ  sáng đ n 3 giờ chi u, 30

Rửa qua bằng rượu hay nước cho nhanh, vẩy ráo nước, ủ một

phút đảo 1 lần, lại ủ. Làm như vậy 8  – 10 lần chuyển sang giai

đêm cho mềm r ồi đem  bào thái thành phiến mỏng 1 mm. Sấy

đoạn 3

nhẹ qua diêm sinh. Có thể tẩm rượu sao qua hoặc sấy nhẹ.

* Phơi ít, ủ r ất nhiều: Mỗi ngày phơi 2  – 3 giờ, 40 phút đảo 1

Nếu củ Quy nhỏ thì đồ lên cho mềm, xếp vào nhau, đập dẹp ép

lần. Ủ bằng 3 – 4 lớp bao tải, làm như thế nhiều lần cho đến khi

thành miếng to r ồi bào sẽ được miếng Quy to và đẹp.

lớp vỏ ngoài của củ ướt lại. Sau đó phơi cho thật khô.

c¸c d¹ng thuèc r¾n

Thu c bột

Viên nén

Bột thuốc

Hạt

Viên tròn

Viên nang

54

4/9/2018

Mét sè ®Æc tÝnh cña tiÓu ph©n chÊt r¾n vËn dông trong bµo chÕ

C¸c phu¬ng ph¸p x¸c ®Þnh kÝch thuíc tiÓu ph©n

§o tèc ®é tr¬n ch¶y cña bét §o tèc ®é tr¬n ch¶y cña bét

55

4/9/2018

Mức độ trơn chảy

Góc nghỉ

Chảy r ấ t t ốt §o tèc ®é tr¬n 25 – 30o Chảy t ốt

30 – 38o

Chảy được

38 – 45o

K ế t dính

45 – 55o

R ấ t k ế t dính

ThiÕt bÞ ®o thÓ tÝch biÓu kiÕn cña h¹t vµ bét

> 55o

ThiÕt bÞ lµm bét siªu mÞn

56

4/9/2018

mét sè lo¹i r©y

57

4/9/2018

Mét sè thiÕt bÞ trén

ThiÕt bÞ trén ch÷ V

Pellet C¸c giai ®o¹n bµo chÕ thuèc cèm

58

4/9/2018

Bé phËn ®ïn

§Üa t¹o cÇu S¬ ®å thiÕt bÞ tÇng s«i

ThiÕt bÞ ®ïn  – t¹o cÇu

KỸ THUẬT CH Ế  BÁN HẠ

Chu ẩn bị nguyên vật liệu:

CHẾ BIẾN SAO TẨM MỘT SỐ VỊ THUỐC

Bán hạ 1kg, 100 – 150g Gừ ng, 50g Phèn chua hoặc nước vo gạo Phương pháp ti ế n hành:

Bán hạ gọt vỏ, ngâm nước vo gạo hay nước phèn chua cho sạch nhớt, mỗi ngày thay nước 1  lần. R ử a sạch, hấ p chín. Thái mỏng, phơi hoặc sấ y khô. 1kg Bán hạ  khô, 100g Gừ ng tươi. Gừ ng tươi  giã nhỏ, vắt lấ y khoảng 200ml nước, tẩ m vào Bán hạ, ủ vài tiế ng cho hút hế t nước Gừ ng vào Bán hạ, đem sao vàng hoặc phơi sấ y khô.

59

4/9/2018

KỸ THUẬT CH Ế  BẠCH TRUẬT

Chu n bị nguyên vật liệu:

Bạch truật phiế n 1kg, 100g mật ong hoặc 100g cám hoặc100g hoàng thổ 

KỸ THUẬT CH Ế HƯƠNG PHỤ

Chu n bị nguyên vật liệu:

Hương phụ 1kg, 200ml giấ m, 200ml đồng tiện, 200ml nước muố i 5%, 200ml rượu 40%

Phương pháp tiế n hành:

100g mật ong hoà với 100g nước, ủ 2 – 4 tiế ng. Cám hoặc hoàng thổ   cho vào chảo sao nóng, sau đó  cho Bạch truật vào sao vàng thơm, cám hoặc hoàng thổ   dính đều. Sao bỏ

Phương pháp tiế n hành:

Hương phụ chia làm 4 ph ần, mỗi ph ần tẩ m phụ liệu ủ một đêm, sáng vớt ra phơi hoặc sao vàng, trộn 4 ph ần lại bảo quản lọ kín

cám hoặc hoàng thổ .

KỸ THUẬT CH Ế  HÀ THỦ Ô

KỸ THUẬT CH Ế  THỤC ĐỊA

Chu n bị nguyên vật liệu:

Chu n bị nguyên vật liệu:

Hà thủ ô đỏ 1kg, nước vo gạo đặc, 100g đậu đen

Sinh địa 1kg, Sa nhân 100g, rượu 40% 1 lít, Gừ ng 100g

Phương pháp tiế n hành:

Phương pháp tiế n hành:

* Hà thủ ô ngâm nước vo gạo 1 đêm, vớt ra rử a sạch.

*Sa nhân tán thô, ngâm 1lít rượu 40% 1 tu ần, rút dịch Sa nhân.

Đậu đen nấ u nhừ  lấ y 300ml nước. Cho nước đậu đen vào Hà thủ ô

Gừ ng giã nhỏ thêm nước vắt lấ y khoảng 300ml.

nấ u cho nước đậu đen rút hế t vào Hà thủ ô, phơi sấ y khô.

Tẩ m Sinh địa vào rượu Sa nhân và nước Gừ ng 1 đêm.  Cho vào

*Hà thủ ô phiế n tẩ m 20% rượu ủ một đêm, đậu đen 10%, xế p một

thùng men nấ u cách thuỷ 3 ngày cho rút hế t nước, thỉnh thoảng

lớp HTO r ồi một lớp đậu đen, nấ u cho đậu đen và HTO chín m ềm,

thêm nước sôi, củ Thục chín, màu đen nhánh, mật rịn ra, sờ dính tay, nế m có vị ngọt là tố t. Kinh nghiệm xưa “ Cử u chưng, cử u sái” 

loại bỏ đậu đen, phơi khô, tiế p tục tẩ m cho hế t nước đậu đen, lại phơi, dược liệu có màu nâu đen là tố t.

60

4/9/2018

KỸ THUẬT CH Ế  PHÈN PHI

KỸ THUẬT CH Ế  THỤC ĐỊA

Phương pháp ti ế n hành:

*Sa nhân tán thô, nấ u lấ y 1 lít dịch Sa nhân. Gừ ng giã nhỏ thêm nước vắt lấ y khoảng 300ml. Tẩ m Sinh địa vào dịch Sa nhân và nước Gừ ng. Cho vào thùng nấ u cách thuỷ 48 giờ, thỉnh thoảng đảo đều, có thể  thêm nước sôi để  giữ  mự c nước ban đầu. Cuố i cùng ngừ ng tiế p nước sôi và đun cho đế n khi còn ½ lượng nước ban đầu. Vớt ra để   ráo, thêm ½ thể  tích rượu 25 - 30% vào lượng nước còn lại tiế p tục đun trong 3 giờ, đem phơi, làm nhi ều  ần l cho đế n khi cạn hế t nước.

KỸ THUẬT SẢN XUẤT CAO THUỐC I. Định nghĩa Cao thuốc - Chế phẩm điều chế bằng cách chiết xuất dược liệu với dung môi chiết thích hợp. - Cao thuốc là dạng chất lỏng (cao lỏng, cồn thuốc), bán rắn (cao mềm) hay rắn (cao khô), được sử dụng trực tiếp (thuốc sắc, thuốc  hãm, cao lỏng)  hay là những sản  phẩm  trung gian dùng bào chế  các dạng thuốc  khác (sirô thuốc,  viên tròn, viên nén, viên nang…). - Cao thuốc thường được loại  bớt một phần tạp chất  trong quá trình điều chế. - Dung môi chiết xuất phải là những dung môi không độc hại - Cao thuốc có thể chứa những tá dược thích hợp nhằm mục đích tăng  tính đồng nhất, điều chỉnh thể chất, điều chỉnh hàm lượng hay bảo quản.

Là phèn chua khan nước Phương pháp tiế n hành:

Phèn chua đập nhỏ, cho vào chảo gang có thể   tích gấ p 5  lần lượng phèn, nung chảy, thỉnh thoảng đảo đều tay để  bay hơi nước. Đế n lúc phèn không trào ra nữ a thì đậy kín và để  khoảng 30 phút cho phèn khô trắng ra. Để  nguội, cạo bỏ ph ần phèn bị đen cháy, lấ y loại phèn trắng, tán thành bột mịn, đóng lọ kín, tránh ẩ m.

2. Phân loại cao thuốc: - Caolỏng: Có thể chất lỏng hơi sánh, tỉ lệ cao lỏng và dược liệu là 1:1. - Cao đặc: Có thể chất đặc quánh hoặc dẻo. Tỉ lệ dung môi còn lại trong cao thường không quá 20%. - Cao khô: Là khối khô hay  bột khô, rất dễ hút ẩm. Hàm ẩm (hoặc mất khối lượng do làm khô) không quá 5%.

61

4/9/2018

62

4/9/2018

PHƯƠNG PHÁP NGẤM KIỆT

NGẤM KIỆT • Dụng cụ

Chuẩ n b ị dược liệu

Sỏi

Làm ẩ m dược li ệu

Dung môi Giấ   y lọc

Dược liệu

Đổ  dung môi vào vào bình, ngâm trung gian Rút dịch chiế t

dung môi

Nạp dược liệu bình ngấ m kiệt

K ết  thúc ngấ m ki ệt

Dược liệu +

Giấ   y lọc út bông

Dược liệu khô

Dược liệu ẩ m

óa  Vòi

63

4/9/2018

64

4/9/2018

Thiết bị sấy

S ấ y phun sương

65

4/9/2018

66

4/9/2018

CỒN THUỐC

DẠNG THUỐC HÒA TAN CHI Ế T XUẤT

• C ồn thu ố c

Ngâm lạnh, ngấ m kiệt, hòa tan

•

Phân loại  –

• Rượu thu ố c Ngâm lạnh, sắc, ngấ m kiệt, hòa tan

Thành ph ần nguyên liệu • C ồn thu ốc đơn • C ồn thu ốc kép

 – Theo ngu ồn g ốc dược li ệu

Cô, sấ y dịch chiế t • Cao thu ố c • Thu ố c thang Sắc Hãm • Trà thu ố c

• C ồn thu ốc thảo mộc • C ồn thu ốc động vật  – Theo phương  pháp điều ch ế  • Ngâm lạnh • Ng ấ m kiệt • Hòa tan

67

4/9/2018

CỒN THUỐC

CỒN THUỐC •

•

Kỹ thuật điều ch ế 

 – Ngâm chi ế t dược liệu  – Hòa tan cao thu ốc, dược ch ấ t theo tỷ lệ quy định ngâm lạnh, ng ấ m kiệt, hòa tan

Dược li ệu  – Đạt tiêu chu ẩn hàm lượng, độ ẩm, tạp ch ấ t  – Độ mịn thích hợp • C ồn th ấ p độ: phân chia thô • Ng ấ m kiệt: bột nửa mịn

 – Dược liệu thường, không quy định hàm lượng hoạt ch ấ t: 1 dược liệu

: 5 dịch chi ế t

 – Dược li ệu độc: 1 dược liệu

• Dung môi

: 10 dịch chi ế t

 – Ethanol dượ c dụng có n ồng độ thích h ợp

CỒN THUỐC • Bảo quản  – Hiện tượng bi ế n ch ấ t

• L ắng cặn • Bi ế n đổ i màu  – Cách bảo quản

• Bao bì kín, tránh ánh sáng • Nơi thoáng mát • Lọc tủa, ki ểm tra lại v ẫn có th ể sử dụng

CỒN THUỐC – YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG   

 



Cảm quan Tỷ trọng: tỷ trọng trong khoảng 0,87 –  0,98 (tỷ trọng kế) Hệ số vẩn đục: lượng nước cất  thêm vào 10 ml cồn thuốc để tạo thành vẩn đục. Hệ số 1  –  2 đối với cồn cánh kiến trắng,  2  –  3 với cồn valerian, 5 –  6 với cồn quế, cồn canhkina, 8 –  9 với cồn long não. Hàm lượng ethanol Tỷ lệ cắn khô : cân lượng cắn khô còn lại sau khi  bốc hơi cách thủy một thể tích cồn thuốc, rồi sấy khô ở  100 –  1050C trong 3 giờ. Định tính, định lượng

68

4/9/2018

RƯỢU THUỐC • Dạng bào ch ế  •

•

• Chi ế t xu ấ t

Thành ph ần

Ngâm lạnh, s ắc, ng ấ m kiệt, hòa tan • Pha rượu  –

Dược li ệu

 – Ph ối hợp dịch chi ế t có độ c ồn g ần nhau t rước

 – Dung môi

 –

• Ethanol • Rượu từ ngũ c ốc

Điều chỉnh độ c ồn 20 – 30o  – Trộn, để l ắng, gạn dịch trong

• Đường, mật ong, ch ấ t làm thơm, ch ấ t màu,…

Ngâm lạnh Chia

nhỏ dược liệu

Ngâm với dung môi

(10 ngày → 3 tháng)  Trộn lẫn các dịch ngâm Để lắng 48 giờ   Lọc trong  

Thêm đường Điều chỉnh hàm lượng ethanol

Thêm vào đường, mật ong, siro

 –

 – Ch ấ t phụ



Chu ẩn bị nguyên liệu, dung môi

 – Ch ế ph ẩm lỏng, có mùi t hơm, vị ngọt

 –



RƯỢU THUỐC

• Hoàn chỉnh

Ngâm nóng  

Chia nhỏ dược liệu Đun nóng dung môi



 Ngâm dược liệu



Gạn dịch chiết

 

Ép kiệt bỏ bã Để lắng, gạn và lọc



Thêm đường



Điều chỉnh hàm lượng ethanol

RƯỢU THUỐC – YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG 

Màu s ắc



Độ  trong và độ đồ ng nh ấ t



Hàm lượng ethanol

 Tỷ trọng 

Độ l ắng cặn



Th ể tích



Định tính, định lượng

69

4/9/2018

THUỐC THANG Dược liệu

Dung môi ( nước)

Sắc

to ≤ 100oC

Dịch chiế t Sử  dụng ngay Thành phẩ m

THUỐC THANG • Ưu đ iểm  – Thông d ụng, d ễ điều ch ế   –

THUỐC THANG •

Thành ph ần  –

Dược liệu • Nguyên t ắc: có đủ Quân, Th ần, Tá, Sứ • Có th ể dùng toàn cây hay dùng bộ phận

 –

Dung môi

H ấ p thu nhanh

 – D ễ điều chỉnh li ều dùng

•

Nhược điểm  – Thời gian điều ch ế  dài  – Mùi vị khó chịu

• Nước • Thường sử dụng: nước máy, nước gi ế ng, nước mưa, … => phải đạt vệ sinh t ối thi ểu

 – Khó bảo quản

70

4/9/2018

THUỐC THANG

Trà thu ốc

• Kỹ thuật bào ch ế   – Dụng c ụ

• Siêu đấ t, dụng cụ b ằng thép không gỉ, nhôm • Không dùng dụng cụ b ằng đồng, gang hay s ắt  – Nhi ệt độ, thời gian

• Ngâm dược liệu trước 30 phút • Thang thu ốc  ấ  l y khí => l ử a đầu to, sau nhỏ • Thang thu ốc l ấ y vị => đun sôi trong 1 – 3 gi ờ 

TRÀ THUỐC

TRÀ THUỐC

• Dạng thu ốc thang

đặc biệt g ồm 1 hoặc nhi ều dược liệu đã đượ c ch ế  bi ế n và phân li ều, khi dùng điều ch ế  thành dịch hãm để thay nước u ống trong m ỗi

Dược liệu (m ỏn  g manh ) Hãm

ngày

   ) Dịch chiế t (trà thu ốc  •

Dung môi ( nướ  c )

Có th ể thêm đường, siro, mật ongcho d ễ u ống và chỉ dùng trong ngày.

71

4/9/2018

TRÀ THUỐC

TRÀ THUỐC •

Ưu đi ểm Điều ch ế đơn giản, áp dụng quy mô l ớn  – Sử dụng d ễ dàng  –

•

Nhược điểm Dược liệu c ấ u trúc m ỏng manh  – N ồng độ hoạt ch ấ t th ấ p  –

Trà gói

Trà túi lọc

Trà hòa tan

TRÀ THUỐC •

Dược liệu  – Xử lý  – S ấ y không quá 80 oC  – Dược liệu m ỏng manh S ấ y, phân chia nh ỏ  – Dược liệu cứng ch ắc hơn Phân chia thô, ph ối hợp với dịch chi ế t hay cao lỏng

TRÀ THUỐC • H ỗn hợp dược liệu  – Trộn các dược liệu r ắn thành h ỗn hợp đều  – Phun ch ấ t lỏng (cao lỏng, dịch chi ế t, dung dịch, …) vào dược liệu  – Ph ối hợp thêm các thành ph ần khác • Đóng gói  – Độ ẩm không quá 8%

•

Tiêu chu ẩn ch ấ t lượng  – Tỷ lệ vụn nát, định tính, kh ối lượng đơn vị

72

4/9/2018

Mục đích đóng thu ốc vào nang •Che dấu mùi, vị khó chịu của dược chất •Bảo vệ dược chất (ẩm, ánh sáng)

VIÊN NANG

•Hạn chế tương kỵ •Khu trú tác dụng ở ruột •Kéo dài tác dụng của thuốc

2 9 0

2 8 9

Ưu nhược điểm

h ngh Viên nang là dạng thuốc phân liều r ắn, thành aột lớp vỏ phần gồm dược chất được chứa trong ĩ m

viên nang • Lỏng => r ắn, dễ phân liều, dễ uống

gọi là nang (capsule). Vỏ  nang được chế tạo từ gelatin, tinh bột hoặc dẫn chất cellulose.

•Sinh khả dụng nang mềm cao hơn nang cứng, cao hơn viên nén.

Cách dùng: Uống, đặt tr ực tràng, âm đạo.

•Không phù hợp hoạt chất kích ứng niêm mạc.

Phân loại:

2 9 1

Nang cứng, nang mềm.

2 9 2

73

4/9/2018

Nang con nhện: + làm từ tinh bột

Cỡ nan g

ân lo ại

000

00

0

1

2

3

4

5

ân DunNang 1,36gelatin: 0,95 nang 0,67 cứng 0,48 + 0,38 lo 0,13 nang 0,28 mềm 0,21 g tích ại (ml) Nang cứng: vỏ nang + thân nang, có 8 cỡ,

+ dễ hút ẩm, bảo vệ dược chất không tốt, nang to, khó nuốt

dung tích từ 0.13- 1.36ml.

=> ít dùng.

2 9 3

ân Nang gelatin: nang cứng + nang mềm lo i Nang mềm: nhiều hình dạng và dung tích kháạ c nhau

2 9 4

Dược ch t

Thành ph ần thu ốc nang

Dược ch t được bào ch dưới dạng thu c nang r t phong phú. Có thể bào chế thuốc nang với cả các dược chất r ắn, lỏng, thuốc có nguồn gốc thực vật, động vật. Trước khi đóng vào nang, dược chất phải được bào chế dưới dạng thích hợp. Thuốc đóng nang mềm thường là các chất l ỏng, dung dịch dầu, hỗn dịch hoặc các bột nhão, đôi khi có thể đóng c ả dạng nhũ tương. Nang cứng có thể đóng bột thuốc, c ốm thuốc, hạt thuốc, bột nhão, viên nén,…

.

29 5

29 6

74

4/9/2018

Tá dược nang cứng

Thành ph ần thu ốc nang

Tá dược nang cứng

Tá dượ c trơn: để điều hòa sự  chảy, hay dùng Talc, magnesi stearat , calci stearat, aerosil…vớ i t ỷ l ệ 0,5  – 1%.

Thành ph ần thu ốc nang

Tá dượ c trơn: để điều hòa sự  chảy, hay dùng magnesi stearat, calci stearat, aerosil…vớ i t ỷ l ệ 0,5  – 1%.

29 7

Tá dược nang cứng

Thành ph ần thu ốc nang

Tá dượ c trơn: để điều hòa sự  chảy, hay dùng magnesi stearat, calci stearat, aerosil…vớ i t ỷ  l ệ 0,5  – 1%. Tá dượ c độn: dùng trong trườ ng hợ   p li ều hoạt chất thấ p không chi ếm hết dung tích nang, hay dùng tinh bột bi ến tính, lactose phun sấy…

20

Kỹ thuật điều ch ế 

nang c ng

Sản xuất vỏ nang + đóng thuố ứ c vào nang

Thành phần vỏ nang

1. Gelatin: độ nhớt dung dịch 2-6% (kl/kl) trong khoảng 30-60 milipoise. Độ Bloom trong khoảng 150-280 g

Để tăng  khả năng  thấm ướ t khối bột trong d  ị ch tiêu hóa, có thể cho thêm natri laurylsulfat. M ột số b ột thuốc khó trơn chảy khi đóng  nang phải t ạo 21 hạt, thì c ần phải thêm tá dượ c dính.

22

75

4/9/2018

Kỹ thuật điều ch ế 

Kỹ thuật điều ch ế 

nang c ng

Sản xuất vỏ nang + đóng thuố ứ c vào nang

Thành phần vỏ nang

nang cứng

Sản xuất vỏ nang  Điều chế dung dịch nhúng khuôn 30-40% gelatin + phụ gia

1.Gelatin: độ nhớt dung dịch 2-6% (kl/kl) trong khoảng 30-60 milipoise. Độ Bloom trong khoảng 150-280 g 2.Chất màu: thường dùng chất màu không tan trong nước 3.Chất tạo độ đục: tránh tác động ánh sáng, thường dùng titan dioxid 4. Chất bảo quản: dẫn xuất paraben, sulfur dioxid (natri metasulfit hoặc natri sulfit) 5. Nước: nước khử khoáng, 12-16% nước.

Nhúng khuôn ( 50°C, 12 giây)

Quay tròn khuôn, phương nằm ngang (tránh đọng giọt)

Sấy vỏ nang (thổi khí khô và lạnh, tốc độ vừa phải) Tháo, cắt, đậy nắp nang

30 1

Kỹ thuật điều ch ế 

30 2

Kỹ thuật điều ch ế 

nang c ng

nang c ng

Sản xuất vỏ nang + đóng thu ứốc vào nang

Sản xuất vỏ nang + đóng thu ứốc vào nang

30 3

30 4

76

4/9/2018

Kỹ thuật điều ch ế 

Kỹ thuật điều ch ế 

ứ

vào nang  Đóng thuốcn ang c ng Ví dụ về cách tính toán trong bào chế để chọn cỡ  nang:

nang c ng

 Đóng thuốc vào nang ứ

Xác định tỷ tr ọng biểu kiến bột/cốm thuốc Khối lượng = tỷ tr ọng bk x dung tích nang

Tính toán đóng nang Cao Rau má 250mg? Lập sơ đồ tính toán 1. Xát hạt và đo tỉ  tr ọng biểu kiến, kết quả: 0,9g/ml 2. Tính hàm lượng hoạt chất có trong hạt, kết quả: 80% 3. Tính khối lượng của hạt tương ứng với 250mg cao Rau má

Xác định cỡ nang

Xác định lượng tá dược độn

Tr ộn hoàn tất, đóng nang 30 6

30 5

Kỹ thuật điều ch ế 

nang cứng

Kỹ thuật điều ch ế 

nang c ng

 Đóng thuốc vào nang ứ

Xác định tỷ tr ọng biểu kiến bột/cốm thuốc Khối lượng = tỷ tr ọng bk x dung tích nang

Xác định cỡ nang

Xác định lượng tá dược độn

Tá dược trơn: magnesi stearat, calci stearat, aerosil (colloidal silicone dioxide) … 0.5-1% Tá dược độn: tinh bột, lactose…. Chất diện hoạt: natri lauryl sulfat

Tr ộn hoàn t ất, đóng nang 30 8

77

4/9/2018

Kỹ thuật điều ch ế  Tá dược nang mềm

nang c ng

 Đóng thuốc vào nang ứ

Thành ph ần thu ốc nang

Tá dược để  bào chế thuốc đóng  nang mềm có thể phân thành hai loại: Chất lỏng thân dầu: dầu thực vật, dầu khoáng, triglycerid… Chất lỏng thân nước: PEG 400  –  600, triacetin, polyglyceryl ester. Propylen glycol và glycerin có thể được dùng nhưng với nồng độ thấp (5  –  10%) để tránh hòa tan và làm mềm vỏ nang. Ngoài ra trong thành phần của thuốc đóng nang có thể cho thêm các chất điều chỉ nh thể chất như  sáp ong, các chất gây thấm hay nhũ hóa như lecithin… 31 0

30 9

Kỹ thuật điều ch ế 

Kỹ thuật điều ch ế 

 ềm

nang m ềm

Phương pháp nhún nagnkhuômn

Phương pháp nhỏgiọt 68-70°C

tỉ tr ọng: 0,9-1,2 độ nhớt: 1-130cps

45-50°C Năng suất không cao (th ủ công)

Viên hình cầu, không gờ 20-750mg  Đường kính 0,8-12,0 mm Năng suất cao 8000-13000 viên/gi ờ

Dùng trong nghiên c ứu.

31 1

31 2

78

4/9/2018

Ch ấ t lượng viên nang theo DĐVN IV

Kỹ thuật điều ch ế  tr ục Phương pháp ép n ang

m ềm

 Định tính, định lượng

68-70°C

 Độ đồng đều khối lượng 0,6-1,2mm 38-40°C  Độ đồng đều hàm lượng

13-14°C

Sấy hồng ngoại Sấy cân bằng độ ẩm 20-30% ở 21-24°C

 Độ rã (30 phút) 57

58

79

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN Bột

Tại sao phải xát hạt ???

CÁC PHƯƠNG PHÁP S N XU T VIÊN NÉN Hạt Xát hạt

Để cải thiện sự tách lớp của h bột. 2

- Cải thiện đặc tính chảy của h2 bột.

Rây

- Cải thiện đặc tính nén của h bột. 2

319

320

80

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT  VIÊN NÉN

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

• Dập trực ti ế p (dập th ẳng).  –

Kinh điển: không tá dược, không xát hạt.

 – Phạm vi

ứng d ụng h ẹp, chỉ gi ới hạn với các loại dược ch ấ t có độ chảy và khả năng chịu nén cao.

 – Hiện đại: có s ử dụng tá dược, không xát h ạt.  –

Phạm vi ứng dụng rộng rãi do hiện thời có nhi ều tá dược có th ểđápứng được điều kiện dậ p th ẳng.

đàn hồi

 biến dạng

Đặc tính chịu nén

322

321

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT  VIÊN NÉN

CÁC PHƯƠNG PHÁP S N XU T VIÊN NÉN Phương pháp dập trực ti ế p

•

Hoạt ch t Tá dược độn

 –

Dập trực ti ế p (dập th ẳng = direct compession).

Điều kiện áp dụng. • Hàmlượng không quá cao.

Trộn

• Các ti ểu phân dược ch ấ t không quá nhỏ.

Tá dược rã

• Tá dược phải có khả năng chịu nén t ốt và nên có nhi ều chức

Tá dược trơn bóng

năng(độn, rã, dính).

Dập viên 323

324

81

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT  VIÊN NÉN

• • Dập trực ti ế p (dập th ẳng).

Dập trực ti ế p (dập th ẳng = direct compession).  – Các tá dượ c dập th ẳng. • Nhóm tinh bột: starch 1500. • Nhóm d ẫn ch ấ t cellulose: avicel. • Đường: lactose phun s ấ y, manitol.

 – Hạn ch ế . •

Có th ể phân ly, tách lớp → sai s ố kh ối lượng, hàm  –

lượng. •

Ưu điểm: • Trang thi ế t bị đơn giản. Không c ần phải thi ế t k ế  nhi ều khu vực. • Thời gian hoàn thành lô mẻ nhanh → năng su ấ t cao.

Lực hút tĩnh điện → hạn ch ế  sự phân b ố đồng nh ấ t. 325

326

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN •

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT  VIÊN NÉN

Xát hạt (granulation).

•

Kh ối bột mịn.  –

Độ chảy kém.

 –

Tính chịu nén kém.

 –

D ễ phân ly (tách lớp).

 –

Bay bụi → nhi ễm chéo.

 –

Kẹt chày – c ối.

Xát hạt (granulation).  – Hạt: tính ch ấ t vật lý thuận lợi cho quá trình d ập

viên.

328

327

82

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN • Ch ấ t  –

§o tèc ®é tr¬n ch¶y cña bét

lượng h ạt.

Độ chảy của hạt. • Phương pháp trực ti ế p: g/giây. • Phương  pháp gián ti ế p: đo  góc đáp ứng (response angle).

→ Góc đápứng bao nhiêu thì t ốt ???

329

§o tèc ®é tr¬n ch¶y cña bét

Mức độ trơn chảy Chảy r ấ t t ốt

Góc nghỉ

§o tèc ®é tr¬n 25 – 30o

Chảy t ốt

30 – 38o

Chảy được

38 – 45o

K ế t dính

45 – 55o

R ấ t k ế t dính

> 55o

83

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

CÁC PHƯƠNG PHÁP S N XU T VIÊN NÉN

α

< 20 20 - 30 30 - 34 > 40

Thiết bị đo độ chảy của hạt

r tt t tốt vừa (có thể cải thiện) xấu

333

334

Thông số kỹ thuật 

CÁC của hạt PHƯƠNG PHÁP S

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

N XU T

VIÊN NÉN Kích thước và phân Vai trò ảnh hưởng đến  bố kích thước hạt

• Ch ấ t lượng hạt.

chế  phẩm

 – Tỉ trọng bi ểu ki ế n.

Phù hợp với  kl viên, lưu tính, khả năng chịu  nén, Tốcđộ chảy – Lưu tính đồng đều kl Độ xốp, khả năng chịu  nén, tỉ trọng viên Độ đồng đều kl, hàm lượng.

Tỉ trọng biểu kiến

335

336

84

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN •

CÁC PHƯƠNG PHÁP S N XU T VIÊN NÉN Phương  pháp xát hạt khô

Phương pháp xát hạt khô.  –

Dược ch t

Phạm vi áp dụng.

Tá dược  p

• Hàm lượng lớn, kích thước hạt nhỏ→ không ph ối hợp được với tá dược dập th ẳng.

H n hợp bột

Phi n 

Dập

Viên tạm thời

• Không xát hạt được.

Hạt

• Phương pháp ít được dùng !!!

-Thêm tá dược trơn bóng -Dập

Viên

337

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

CÁC PHƯƠNG PHÁP S N XU T VIÊN NÉN Phương pháp xát hạt ướt

Dược ch t

•

Trộn 

Tá dược độn

Tá dược dính  Nước

338

Phương pháp xát hạt ướt. Nguyên t ắc: k ế t dính các ti ểu phân dược ch ấ t và tá dược b ằng c ầu ch ấ t r ắn được hình thành từ tá dược l ỏng.  – 2 cách sử dụng tá dược dính:  –

Xát hạt ướt

• Thêm tá dược dính dạng lỏng vào h ỗn hợp. • Thêm dung môi vào h ỗn hợp bộtđãchứa tádược dính dạng r ắn.

Sy

Dập viên

Tá dược trơn bóng

Sửa hạt

340 339

85

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN •

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT  VIÊN NÉN

Phương  pháp xát hạt ướt.

• Thi ế t bị xát hạt ướt.

 – Thi ế t bị.

• Thi ế t bị trộn khô. • Thi ế t bị tr ộn ướt. • Máy ép c ốm. • Thi ế t bị s ấ y: tủ s ấ y, máy s ấ y t ầng sôi. • Máy xát hạt khô: máy xát hạt đuđưa.

 – Planetary mixer 341

342

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

• Thi ế t bị xát hạt ướt.

• Thi ế t bị xát hạt ướt.

 – Máy s ấ y t ầng sôi (fluidized – bed granulation)

 – Máy trộn tạo hạt cao t ốc (High – speed mixer)

343

344

86

4/9/2018

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN

CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT  VIÊN NÉN

• Thi ế t bị xát hạt khô.

 – Roller compactors

Roller compaction 345

346

87

4/9/2018

88

4/9/2018

89

4/9/2018

90

4/9/2018

91

4/9/2018

92

4/9/2018

Ưu ,

Định

nghĩa

Đại

nhược

điểm

cương Phâ n loại

93

4/9/2018

Ưu

điểm:

- KTBC đơn giản - Dạng thu ốc r ắn => tương đối  ổn định v ề m ặt hóa học, d ễ ph ối hợp nhi ề  ều loại DC trong viên, th ể tích gọn nhẹ, d ễ vận chuy ển, bảo quản.

- Có th ể bao ngoài để bảo vệ dược ch ấ t,t, che d ấ u mùi vị khó chịu hay khu chú tác dụng của thu ốc ở ruột .

Nhược điểm:

-Khó tiêu chu ẩn hóa v ề mặt ch ấ t l ượng n hư: Bi ế   ế n biệt là thiên kh ối lượng của viên tròn khá l ớn. Đặc bi với loại thu ốc hoàn toàn bào ch ế  t  từ các loại d ược li ệu chưa bi ế   ế t rõ loại hoạt ch ấ t thì việc đánh  giá ch ấ t lượng r ấ t khó khăn. -Viên tròn bào ch ế   theo phương pháp chia viên ở quy mô nhỏ, khó đảm bảo vệ sinh.

94

4/9/2018

Theo ngu ồn g ốc

Viên tròn

Mật hoàn

tây y Theo phương pháp bào ch ế 

Theo loại tá

Theo

dược dính

ngu ồn g ốc

Thủy hoàn H ồ hoàn

Thu ốc hoàn

Theo th ể ch ấ t

Hoàn cứng Hoàn m ềm

2. Tá dược Theo phương pháp

bào ch ế 

Viên chia Viên b ồi

1. Dược ch ấ t

3. Bao bì Thành ph ần thu ố c viên tròn

95

4/9/2018

 có th ểđượ Dược liệu trước khi bào ch ế  có  ể được

s ấ y khô hoặc ch ế  bi  bi ế   ế n theo y học c ổ truy ền r ồi tán thành bột mịn.

1. Tá dược dính

 ế t xu ấ t Dược liệu thành sản ph ph ẩm Chi ế 

2. Tá dược độn

trung gian hay bán thành ph ẩm (cao thu ốc, bột s ấ y phun) để tăng  hàm lượng dược ch ấ t trong viên, giảm bớt s ố lượng viên cho một  ầ  lần

3. Tá dược rã

u ống.

Tá dược

Đặc điểm

dính Nước Mật ong

Dùng trong trường hợp dược ch ấ t có th ể hòa tan hay trương nở trong nước tạo khả năng dính nh ấ t định.

H ồ tinh bột

Đặc điểm

Dịch thể Gelatin

Thường dùng loại dịch thể 5- 20% trong nước.

Dịch  gôm

Thường dùng dịch gôm arabic 5- 10% trong nước.

Tá dược dính t ng  hợp

Dùng các loại  tá dược hay dùng trong viên nén như dịch th CMC, NaCMC, PVP, PVP, ….

Khả năng dính t ốt, điều vị và k ế t hợp được với tác dụng của dược ch ấ t. t.

Siro đơn

Tá dược dính

Độ dính vừa phải, d ễ ph ối hợp với dược ch ấ t, t,không ảnhhưởng nhi ề  ều đế n khả năng rã, giảiphóng dược ch ấ t của viên, có khả năng điều vị. Dùng làm tá dược dược dính trong viên tròn tây y bào ch ế  theophương theo phương  pháp chia viên và ch ế  ch ế  h  h ồ   ồ hoàn theo phương pháp chia viên hoặc b ồi viên.

96

4/9/2018

Tá dược độn Tinh bột

Đặc điểm Tương đối trơ về mặt hóa học và dược lý, làm cho viên dễ đảm bảo độ chắc, có tác dụng điều vị cho viên.

Bột đường

Tương đối trơ về mặt hóa học và dược lý, làm cho viên dễ đảm bảo độ chắc, có tác dụng điều vị cho viên. Bột mịn vô magnesi oxid, magnesi carbonat, calci carbonat, kaolin,….Các  tá dược này có khả cơ  năng hút tốt,  dùng cho viên chứa dược chất lỏng, mềm, háo ẩm.

Các loại  tá dược hòa tan như: bột đường, lactose Tá dược rã trương nở như:  tinh bột, tinh bột  biến dính, dẫn chất xellulose,…….

Phương pháp chia viên Tạo kh ố i dẻo: Cho bột kép vào c ối hay máy nhào trộn,

Vỏ sáp

Polyme

Lọ ch ấ t dẻo

sau đó cho từ từ tá dược dính vào trộn, nhào kỹ  thành kh ối dẻo mịn, không dính chày c ối hay máy nhào trộn là được. Làm thành đũa: căn cứ vào s ố lượng viên, cân thành từng kh ối nhỏ, dùng bàn lăn  thành đũa có chi ều dài nh ấ t định (ứng với s ố viên c ần có) hoặc dùng máy ép, ép thành đũa. Chia thành viên: Đưa đũa  lên bàn chia hoặc máy c ắt viên đã r ắc nhẹ một lớp bột ch ống dính như talc, bột cam thảo hay xoa c ồn, d ầu thảo mộc (lạc, vừng, d ầu parafin với viên mật, r ồi c ắt thành những viên b ằng nhau.

97