UNIVERSIDAD NACIONAL NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA)
FACULTAD FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
CURSO
: BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
PROFESORA : DRA. DORIS HUERTA CANALES. SEMINARIO ALUMNOS
: BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER : -
Alanya Quispe, Jhon Arias Castillo, Alfredo Begazo Asencio, Alfredo Cahui Cayro, Fredy Chávez Eras, Shehela Conchucos Almandos, Fanny Del Solar Rojas, Elizabeth
Lima – Perú 2017
I.
INTRODUCCION: El cáncer es una enfermedad en la que las células crecen de manera descontrolada. Esto es debido a que ocurren cambios en algunos de los genes de las células. Los genes son un componente del ADN que controlan cómo las células producen las proteínas que el cuerpo necesita para funcionar, y cómo las células se mantienen en equilibrio. Sus genes afectan aspectos como el color del cabello, el color de los ojos y la estatura. También pueden afectar la probabilidad de que se presenten ciertas enfermedades, como el cáncer. Casi todas las células célu las de su organismo tienen todos los genes con c on los que usted nació. Si bien todas las células contienen los mismos genes, los diferentes tipos de células pueden usar genes diferentes. Por ejemplo, las células de los músculos usan diferentes genes que las células de la piel. Los genes que la célula no necesita son desactivados y no se usan. Los genes que la célula utiliza están activados o encendidos. Al cambio anormal en un gen gen se le llama mutación. mutación. Las mutaciones de de un gen pueden alterar su funcionamiento. Por ejemplo, una mutación puede impedir el funcionamiento de un gen. Otra puede hacer que esté constantemente activado, incluso cuando no es necesario. En cualquiera de los dos casos, traerá consecuencias dentro de la célula. Las mutaciones genéticas pueden ser heredadas o adquiridas. Una mutación genética hereditaria está presente en el óvulo o en el espermatozoide (célula del esperma) que forma a un niño. Cuando el espermatozoide fertiliza al óvulo crea una célula que luego se divide muchas veces hasta convertirse en un bebé. Debido a que todas las células provienen de esta primera célula, esta clase de mutación se encuentra en cada célula (incluyendo a los óvulos o el esperma) y por lo tanto se puede transmitir a la siguiente generación. Por otro lado una mutación adquirida (somática) no proviene de uno de los padres, sino que se adquiere posteriormente. Se origina en una célula, y luego pasa a todas las células nuevas creadas a partir de esa célula. Esta clase de mutación no está presente en las células del óvulo o el esperma, y por lo tanto no se transmite a la siguiente generación. Las mutaciones adquiridas son mucho más comunes que las mutaciones hereditarias. La mayoría de los cánceres son causados por mutaciones adquiridas.
I.
INTRODUCCION: El cáncer es una enfermedad en la que las células crecen de manera descontrolada. Esto es debido a que ocurren cambios en algunos de los genes de las células. Los genes son un componente del ADN que controlan cómo las células producen las proteínas que el cuerpo necesita para funcionar, y cómo las células se mantienen en equilibrio. Sus genes afectan aspectos como el color del cabello, el color de los ojos y la estatura. También pueden afectar la probabilidad de que se presenten ciertas enfermedades, como el cáncer. Casi todas las células célu las de su organismo tienen todos los genes con c on los que usted nació. Si bien todas las células contienen los mismos genes, los diferentes tipos de células pueden usar genes diferentes. Por ejemplo, las células de los músculos usan diferentes genes que las células de la piel. Los genes que la célula no necesita son desactivados y no se usan. Los genes que la célula utiliza están activados o encendidos. Al cambio anormal en un gen gen se le llama mutación. mutación. Las mutaciones de de un gen pueden alterar su funcionamiento. Por ejemplo, una mutación puede impedir el funcionamiento de un gen. Otra puede hacer que esté constantemente activado, incluso cuando no es necesario. En cualquiera de los dos casos, traerá consecuencias dentro de la célula. Las mutaciones genéticas pueden ser heredadas o adquiridas. Una mutación genética hereditaria está presente en el óvulo o en el espermatozoide (célula del esperma) que forma a un niño. Cuando el espermatozoide fertiliza al óvulo crea una célula que luego se divide muchas veces hasta convertirse en un bebé. Debido a que todas las células provienen de esta primera célula, esta clase de mutación se encuentra en cada célula (incluyendo a los óvulos o el esperma) y por lo tanto se puede transmitir a la siguiente generación. Por otro lado una mutación adquirida (somática) no proviene de uno de los padres, sino que se adquiere posteriormente. Se origina en una célula, y luego pasa a todas las células nuevas creadas a partir de esa célula. Esta clase de mutación no está presente en las células del óvulo o el esperma, y por lo tanto no se transmite a la siguiente generación. Las mutaciones adquiridas son mucho más comunes que las mutaciones hereditarias. La mayoría de los cánceres son causados por mutaciones adquiridas.
CANCER
II.
Según la OMS el cáncer es un proceso de crecimiento y diseminación incontrolada de células. Puede aparecer prácticamente en cualquier lugar del cuerpo. Según el National Cancer Institute, cáncer es el nombre que se da a un conjunto de enfermedades relacionadas. En todos los tipos de cáncer, algunas de las células del cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos del derredor. Es el proceso descontrolado de crecimiento celular lo que hace que proliferen células anormales y se mantengan vivas y sigan dividiéndose lo cual causa una acumulación de estas, llamada tumor. El cáncer es una enfermedad genética. Los cambios genéticos que contribuyen al cáncer tienden a afectar tres tipos principales de genes: Los proto-oncogenes Los proto-oncogenes que se encargan del crecimiento y división celular normal, cuando estos genes se alteran pueden convertirse en genes causantes de cáncer u oncogenes. Los genes Los genes supresores de tumores que se encargan de controlar el crecimiento y la división celular y también de inducir muerte celular en células tumorales. Los genes reparadores del ADN se dedican a arreglar un ADN dañado. Las células con mutaciones en estos genes tienden a formar mutaciones adicionales en otros genes. Juntas, estas mutaciones pueden causar que las células se hagan cancerosas.
Estos cambios se llaman a veces "causantes" de cáncer. Los cambios genéticos que causan cáncer pueden heredarse de los padres. Pueden suceder también en la vida de una persona como resultado de errores que ocurren al dividirse las células o por el daño del ADN del ADN causado por algunas exposiciones del ambiente. Las exposiciones ambientales que causan cáncer son las sustancias, como los compuestos químicos en el humo de tabaco y la radiación, como los rayos ultravioleta del sol. El cáncer de cada persona tiene una combinación única de cambios genéticos. Conforme sigue creciendo el cáncer, ocurrirán ocurrir án cambios adicionales. Aun dentro de cada tumor, células diferentes pueden tener cambios genéticos diferentes. En general, las células cancerosas tienen más cambios genéticos, como mutaciones como mutaciones en el ADN, que las células normales. Algunos de estos cambios pueden no estar relacionados con el cáncer; pueden ser el resultado del cáncer y no su causa. Se puede localizar la presencia de masas tumorales mediante la exploración física. Tambien mediante estudios imagenologicos como radiografías, tomografías y resonancias magnéticas, que van a permitir mostrar el tamaño, la localización exacta y detectar la presencia de metástasis.
1. TIPOS DE CANCER Hay más de 100 tipos de cáncer. Los tipos de cáncer reciben, en general, el nombre de los órganos o tejidos en donde se forman los cánceres. Por ejemplo, el cáncer de pulmón empieza en las células del pulmón, y el cáncer de cerebro empieza en las células del cerebro. Los cánceres pueden también describirse según el tipo de célula que los forma, como célula epitelial o célula escamosa. Estas son algunas categorías de cánceres que empiezan en tipos específicos de células: Los distintos tipos de cáncer se comportan de manera diferente (velocidad de crecimiento, tendencia a la diseminación, respuesta a los tratamientos). Esta es la principal razón por la que, ante la sospecha o diagnóstico inicial de cáncer, es necesaria la realización de una serie de pruebas que nos permitan conocer el tipo de cáncer y su extensión. a. Carcinoma: Es el tipo más común de cáncer, se forma en las células epiteliales. Los carcinomas que empiezan en diferentes tipos de células epiteliales tienen nombres específicos: El adenocarcinoma es un cáncer que se forma en las células epiteliales que producen fluidos o mucosidad. Específicamente tejidos glandulares. La mayoría de los cánceres de seno, de colon y de próstata son adenocarcinomas El carcinoma de células basales es un cáncer que empieza en la capa más baja o basal de la epidermis. El carcinoma de células escamosas se forma en las células escamosas, células epiteliales que están debajo de la superficie exterior de la piel, estas revisten también muchos otros órganos, como el estómago, los intestinos, la vejiga y los riñones. El carcinoma de células de transición se forma en un tipo de tejido llamado urotelio. Este tejido se encuentra en el revestimiento de la vejiga, de los uréteres y en parte de los riñones. Algunos cánceres de vejiga, de los uréteres y de los riñones son carcinomas de células de transición.
b. Sarcoma: Los sarcomas son cánceres que se forman en el hueso y en los tejidos blandos, incluso en músculos, tejido adiposo, vasos sanguíneos, vasos linfáticos y en tejido fibroso, como tendones y ligamentos. El osteosarcoma es el cáncer de hueso más común. Los tipos más comunes de sarcoma de tejido blando son el leiomiosarcoma, el sarcoma de Kaposi, el histiocitoma fibroso maligno, el liposarcoma y el dermatofibrosarcoma protuberante.
c. Leucemia: Cáncer que empieza en los tejidos que forman la sangre en la médula ósea, no forman tumores sólidos. En vez de eso, un gran número de glóbulos blancos anormales se acumulan en la sangre y en la médula ósea
y desplazan a los glóbulos normales de la sangre. La concentración baja de células normales de la sangre puede hacer que el cuerpo lleve con dificultad oxígeno a los tejidos, que no controle las hemorragias o que no combata las infecciones. Hay cuatro tipos comunes de leucemia, los cuales se agrupan de acuerdo a la rapidez con la que empeora la enfermedad (aguda o crónica) y del tipo de glóbulo en donde empieza el cáncer (linfoblástico o mieloide). d. Linfoma: El linfoma es un cáncer que empieza en los linfocitos (células T o células B). Estos son glóbulos blancos que combaten las enfermedades y que forman parte del sistema inmunitario. En el linfoma, los linfocitos anormales se acumulan en los ganglios linfáticos y en los vasos linfáticos, así como en otros órganos del cuerpo. Hay dos tipos principales de linfomas: Linfoma de Hodgkin – Las personas que tienen esta enfermedad tienen linfocitos anormales que se llaman células de ReedSternberg. Estas células se forman, en general, de células B. Linfoma no Hodgkin – Este es un grupo grande de cánceres que empiezan en los linfocitos. Los cánceres pueden crecer con rapidez o con lentitud y se pueden formar de células B o de células T.
. e. Mieloma múltiple: El mieloma múltiple es cáncer que empieza en las células plasmáticas, otro tipo de células inmunitarias. Las células plasmáticas anormales, llamadas células de mieloma, se acumulan en la médula ósea y forman tumores en los huesos de todo el cuerpo. El mieloma múltiple se llama también mieloma de células plasmáticas y enfermedad de Kahler. f.
Melanoma: El melanoma es cáncer que empieza en las células que se convierten en melanocitos, los cuales son células especializadas en producir melanina (el pigmento que da el color a la piel). La mayoría de los melanomas se forman en la piel, pero pueden formarse también en otros tejidos pigmentados, como en los ojos.
g. Tumores de cerebro y de la médula espinal: Hay diferentes tipos de tumores de cerebro y de la médula espinal. Estos tumores se llaman según el tipo de célula en donde se formaron y en donde primero se formó el tumor en el sistema nervioso central. Por ejemplo, un tumor astrocítico empieza en las células del cerebro que tienen forma de estrella y que se llaman astrocitos, los cuales ayudan a conservar sanas a las células nerviosas. Los tumores de cerebro pueden ser benignos (no cancerosos), o malignos (cancerosos).
h. Tumores de células germinativas: son un tipo de tumores que empiezan en las células que forman los espermatozoides o los óvulos. Estos tumores
pueden ocurrir casi en cualquier parte del cuerpo y pueden ser benignos o malignos. i. Tumores neuroendocrinos: se forman de células que secretan hormonas en la sangre como respuesta a una señal del sistema nervioso. Estos tumores, los cuales pueden producir hormonas en cantidades mayores de lo normal, pueden causar muchos síntomas diferentes. Los tumores neuroendocrinos pueden ser benignos o malignos. j. Tumores carcinoides: Los tumores carcinoides son un tipo de tumores neuroendocrinos. Son tumores de crecimiento lento que se encuentran generalmente en el aparato gastrointestinal (con más frecuencia en el recto y en el intestino delgado), pueden diseminarse al hígado o a otros sitios del cuerpo, y pueden secretar sustancias como serotonina o prostaglandinas y causar síndrome carcinoide.
2. TIPOS COMUNES DE CÁNCER
Cáncer de hígado Leucemia Linfoma Cáncer de páncreas Cáncer de piel Cáncer de próstata Cáncer de pulmón Cáncer de riñón Cáncer de mama Cáncer de tiroides Cáncer de útero Cáncer de vejiga Cáncer colorrectal
3. CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS CANCEROSAS
Autonomía: las células cancerosas crecen sin control y se vuelven invasivas.
Anaplasia: es decir son menos especializadas que las células normales.
Siguen dividiéndose sin detenerse.
Ignoran las señales que le dicen que deje de dividirse
Agresividad: invaden otros órganos, por linfa o por sangre.
Evaden con frecuencia el sistema inmunitario.
Producen sus propios factores de crecimiento.
Presentan inestabilidad cromosómica.
Cambio de forma: presentan núcleos grandes con estructura variable.
Angiogénesis: forma vasos sanguíneos nuevos.
III. CARCINOGÉNESIS Es el proceso por el cual una célula normal se transforma en una célula cancerígena e involucra múltiples pasos, los cuales reflejan las alteraciones genéticas que conducen a la transformación progresiva del tejido normal hacia estados malignos. La carcinogénesis puede ser vista como un proceso que involucra mutaciones secuenciales que le confiere a las células mutadas dominancia en el crecimiento sobre las células vecinas normales, resultando en un incremento de las células mutadas. La carcinogénesis es un proceso de múltiples pasos y estos pasos reflejan las alteraciones genéticas que conducen a la transformación progresiva del tejido normal hacia estados malignos. En el cáncer, la regulación del crecimiento y la madurez de las células están alteradas. Existen numerosos tipos de cáncer e incluso el cáncer del mismo tipo se puede comportar de manera muy diferente en cada individuo. A pesar de estas diferencias, hay cambios fundamentales comunes a todos los prototipos de cáncer como lo menciona Harold Varmus, las células cancerosas se dividen sin restricción, cruzan las fronteras que estaban destinadas a respetar, y no muestran las características del linaje de las células de las que se derivan.
Para que una célula normal cambie su fenotipo y se convierta en una célula neoplásica, se requieren varias mutaciones en varios genes y eso ocurre a través de mucho tiempo, a veces de años, de estar expuesto a un agente carcinogenético. El cáncer comienza en una célula, es decir que es de origen monoclonal. Esa célula alterada, escapa a los controles que anteriormente habíamos menci onado y se vuelve “anárquica”, iniciando una generación de más células anárquicas, que a su vez
pueden inducir a cambios similares, en las células vecinas. Pero no sólo afectan a la célula las mutaciones inducidas por los carcinógenos, sino que a lo largo de cada división celular (recordemos que pueden llegar a 50 divisiones) se producen errores espontáneos en cada duplicación y los mismos se van acumulando constituyendo un factor intrínseco de riesgo; aquí vale la pena señalar, que los radicales libres, son productos normales del metabolismo celular pero un exceso de los mismos, pueden acarrear efectos genotóxicos por lo que toma vigencia el valor de los suplementos dietarios con antioxidantes. La mutación genética conduce a la modificación de los productos que codificaría el gen normal y en la vía de la carcinogénesis dará origen a:
Los cánceres heredables por mutaciones en uno o ambos alelos de las células germinales; el análisis citogenético ha permitido individualizar algunos genes cuyas mutaciones han demostrado ser de predisposición familiar. Los cánceres esporádicos, donde las alteraciones genéticas dependen de los mutágenos ambientales (virus, radiaciones o substancias químicas). En la predisposición no heredable , la mutación de algunos genes, conduce a consecuencias metabólicas que podría significar una ruta hacia la carcinogénesis.El 80% de los cánceres esporádicos, se deben a exposición ambiental, esto sustentado por la gran cantidad de carcinógenos químicos existentes y los distintos tipos de cánceres que promueven. Por ejemplo: el cigarrillo predispone al cáncer de pulmón y de vejiga; las aminas aromáticas al cáncer de vejiga; la aflatoxina al cáncer de hígado; el benceno a las leucemias.
1. MECANISMOS DE ALTERACION GENICO: a) MECANISMOS GENÉTICO: donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposición de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones,
b) MECANISMOS EPIGENÉTICO: en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilación de las bases. Este mecanismo generalmente compromete simultáneamente los dos alelos y la hipometilación conduce a la mayor expresión de los genes, por lo tanto, una mayor cantidad de la enzima metiltransferasa que inhibe la metilación, puede conducir a la mayor expresión de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada en los tejidos tumorales. Para una mejor comprensión de los mecanismos epigenéticos deben tenerse en cuenta tres enzimas que juegan un rol importante en la susceptibilidad al cáncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatióntransferasa y Acetil-transferasa. No nos referiremos a sus acciones moleculares, considerando que ese aspecto escapa a la intención genérica de este trabajo.
2. MECANISMOS MOLECULARES DE DEFENSA
La célula expuesta a tantos factores que pueden dañar el genoma, cuenta sin embargo con mecanismos de defensa, de los cuáles dependen la normal replicación celular. Ya hemos mencionado algunos de ellos pero consideramos de interés insistir sobre los mismos:
La apoptosis, o muerte celular programada Las proteínas anticiclinas que “enlentecen” el ciclo celular y dan tiempo a actuar a los mecanismos reparadores del genoma. Las proteínas del complejo NER (nucleotide-excisión-repair) también denominadas MMR (mismatch repair genes) que localizan los sectores dañados, devanan la hélice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las secuencias correctas. El acortamiento fisiológico de los telómeros.
Los telómeros, son secuencias del genoma que se encuentran en los extremos de los cromosomas y no se ha constatado hasta ahora, que codifiquen señales de proliferación. Impiden la pérdida y alteración espontánea de las secuencias de ADN y al mismo tiempo son marcadores del envejecimiento celular, puesto que se van acortando con cada división y llega un punto que ellos mismos inducen el “suicidio” de la célula. Cuando los telómeros son “repuestos” por acción de una telomerasa , no llega ese final conveniente para el porvenir del “clon”, de ahí, que la pres encia de telomerasas, constituya un signo desfavorable. Las telomerasas se sobreexpresan en los tejidos neoplásicos. Sin embargo, esta enzima puede estar aumentada también en células normales que requieren reproducción activa útil, como son las germinales y algunas hematopoyéticas.
En el cáncer, los cambios citogenéticos progresan a través de una serie de mutaciones somáticas secuenciales en genes específicos. Esto puede ser causado por exposición a uno o más de una variedad de agentes químicos o físicos, errores en la replicación génica, alteraciones en los genes que controlan la progresión del ciclo celular y los procesos de reparación del ADN. Las alteraciones somáticas junto con los eventos epigenéticos que se refieren a cambios en la expresión (fenotipo) sin presentar alteraciones en la estructura del ADN (genotipo), determinan el desarrollo de la transformación maligna. La proliferación celular se asocia al evento denominado ciclo de división celular o ciclo celular (CC), proceso por el cual una célula crece, replica su ADN y se divide para dar origen a dos células hijas. Este proceso se clasifica en cuatro fases secuenciales denominadas G1, G2, S y M. S es la fase de síntesis del ADN y M es la fase de división celular. Existe una quinta fase conocida como G0 o de quiescencia en la cual la célula se mantiene reversiblem ente por fuera del CC. Existen puntos de control en los cuales la célula monitorea el ambiente celular y determina si hay condiciones apropiadas para progresar a través del ciclo celular. Los puntos de control son clave para el funcionamiento correcto del CC y los fallos en su funcionamiento pueden dar lugar a que las células se dividan sin control. El control del ciclo celular es llevado a cabo por componentes fundamentales como las CDKs o cinasas dependientes de ciclina (cdk2, cdk4, cdk6, cdc2/cdk1), las ciclinas (ciclinas A, B, D y E), inhibidores de CDKs, junto con proteínas supresoras de tumores como p53 y la familia pRB. Cada una de las ciclinas forma complejos con su respectiva CDKs, activándoles la actividad cinasa. La proteína Rb en la forma hipofosforilada bloquea a los factores de transcripción E2F1, E2F2 y E2F3a, esenciales para la expresión de genes que le dan continuidad al ciclo celular, mientras que la fosforilación parcial de Rb deja en libertad a estos factores de transcripción (11). La proteína p53 actúa en el CC evitando que la célula entre a fase S ante daño del ADN, deteniendo el ciclo en G1. Si el daño es producido luego de la replicación del ADN (fase S), la célula se detiene en la fase G2. Cuando el daño del ADN es irreparable, p53 lleva a la muerte celular por apoptosis. Estas proteínas supresoras de tumores permiten un control preciso del ciclo celular y bloquean eventos carcinogénicos.
3. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA A la propiedad de un agente de producir neoplasias se denomina carcinogénesis química. Los carcinógenos químicos pueden actuar como inhibidores o activadores de enzimas que a su vez podrían facilitar la acción de esos carcinógenos en el daño genómico y activar algunos oncogenes. En la dieta diaria se ingieren diferentes tóxicos y mutágenos y los organismos han desarrollado un sistema de adaptación relacionado a su capacidad individual de detoxificación. Los carcinógenos químicos tienen como blanco preferencial al nitrógeno de la guanina (alquilantes, aminas aromáticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas) produciendo mutaciones irreversibles. La aflatoxina (aislada de alimentos contaminados con un tipo de hongo) se considera oncogénica para la célula hepática. Se atribuyen afectos genotóxicos a los compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, así como también productos de la manufactura de materiales eléctricos y plásticos formando parte de los contaminantes ambientales, que llegan a los seres vivos a través del aire, del agua y de los alimentos. Los carcinógenos virales actúan introduciendo sus propias oncoproteinas al genoma de la célula afectada con lo que la misma cambiará su código normal, por el que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del papiloma virus humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C.
En tiempos de la Segunda Guerra Mundial sólo algunos de los carcinógenos estaban descritos y a pesar de los grandes avances en medicina, las causas de la mayor parte de los tumores eran desconocidas. Sin embargo, estudios de los mecanismos de acción de los carcinógenos químicos demostraron la existencia de gran variedad de los mismos y tomaron un papel importante como principales agentes causantes del cáncer humano. Las características de la carcinogénesis han sido descritas desde antes de 1950 (mutaciones somáticas, activación metabólica, promoción y progresión). La mayor parte de las investigaciones se concentraron en carcinógenos específicos y no se tuvieron en cuenta el estudio de otros factores de riesgo como el estilo de vida, tipo de dieta e interacciones con el medio ambiente. En los años 50 se desarrollaron mejores métodos estadísticos en el estudio de la epidemiología del cáncer humano, los cuales fueron incluyendo los factores de riesgo, tomando especial protagonismo la naturaleza de la dieta. Esta disciplina fue primero propuesta por Hipócrates y retomada por Hirsch alrededor de 1860 y consistía en que las causas del cáncer se podrían encontrar en el estudio de la relación entre las variaciones en la enfermedad con las características medioambientales o geográficas locales. El primer texto basado en las variaciones geográficas del cáncer apareció en 1915 (Hoffman, 1915). Posteriormente, se fundó en Europa en 1931 la Sociedad Internacional de Patología Geográfica con el objetivo de profundizar en estos estudios. En 1950 se estableció al estudio del cáncer humano como un campo de investigación multidisciplinar y se empezaron a utilizar términos como metabólico, bioquímico y epidemiología viral. Actualmente, tales conceptos se consideran bajo
el término de epidemiología molecular y cuentan con elegantes técnicas en el estudio de lesiones subcelulares, biomarcadores, etc.
4. ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS
4.1
INICIACIÓN Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos al igual que la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de progresión, es exclusiva de la transformación maligna. Los agentes que actúan en la primer etapa pueden ser: físicos - químicos o virales. Los carcinógenos físicos están constituidos por las radiaciones que dañan , ionizando las bases, deprimen el gen de la proteína p53, pueden estimular citoquinas como la IL 1 y 6, que actúan como verdaderos factores de crecimiento, facilitan la formación de radicales libres y pueden lesionar el gen que codifica para el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el cual se encuentra en el Cr 6. Las fuentes radiantes pueden surgir de la
metodología diagnóstica o terapéutica como así también por exposición a los rayos solares en forma persistente o por emanaciones de radón de los suelos. Los oncogenes virales se ubican generalmente en las proximi dades de protooncogenes o de oncogenes supresores, activando a los primeros y desactivando a los segundos. Esta etapa requiere un o más fases de división celular, y estas etapas suelen tener estar reguladas por alteraciones metabólicas de xenobióticos y hormonas; puede existir una inhibición de estos agentes por mediación de su metabolismo o por los sistemas de reparación del ADN. Por tanto tres procesos son necesarios para el inicio: metabolismo, reparación del ADN y proliferación, cualquier efecto en una de ellas repercutirán en el comienzo . Los cambios genéticos necesarios afectan directamente sobre el tipo de alteraciones cromosómicas estructurales. En resumen en la iniciación: 1. El producto reacciona con el ADN para producir una mutación. 2. Está involucrado el metabolismo del carcinógeno, el sistema de reparación del ADN y la proliferación celular. 3. La iniciación es irreversible pero la célula de inicio no es una célula cancerosa y no es necesario que lo sea. 4.2 PROMOCION Representa la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor. Participan: los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento, como así también la angiogénesis y degradación de las matrices extracelulares. Los factores de crecimiento, son péptidos producidos por las mismas células o por las vecinas y actúan como facilitadores de la mitosis incorporando en fase S, a algunas células que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada. Los factores de crecimiento se sintetizan en una célula y luego migran al espacio intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las células vecinas. Los primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal ( NGF) y el epidérmico (EGF), a los que se sumaron muchos más, entre ellos el derivado de plaquetas( PDGF) ,el de hepatocitos (HGF), el de crecimiento de fibroblastos (FGF) el estimulante de crecimiento de colonias, el símil insulina IGF-1). Algunas hormonas ejercen acciones similares a estos factores peptídicos una vez que fueron captadas por los receptores de membrana o intracitoplasmáticos. Es reconocido el efecto proliferativo de los estrógenos sobre los epitelios mamarios y del tracto genital; las gonadotrofinas hipofisarias, estimulan especialmente al epitelio ovárico; la prolactina ejerce
su acción en el ámbito de la mama y también del ovario; la insulina de origen pancreático y el factor símil insulina, de origen hepático, son verdaderos factores de crecimiento. Merece un comentario aparte la acción de los estrógenos, tan vinculados a cánceres hormonodependientes y su uso como terapia hormonal de reemplazo, a originada controversia al respecto.
a) Estimulan algunos proto-oncogenes como el FOS. b) Estimulan la acción de otros factores de crecimiento (FC) y los receptores para FC. c) Facilitan la síntesis y liberación de prolactina d) Estimulan la síntesis de receptores de PG e) Aumentan el AMP cíclico que participa en la transducción de señales activando la replicación celular. f) Eleva los niveles de cíclicas (especialmente la E) posiblemente por mecanismos indirectos. (Vía estimulación de proto-oncogenes por el AMPc responsive elementos). Los receptores de membrana, son compuestos gluco-proteicos, que se unen a los factores de crecimiento y transmiten los mensajes proliferativos por intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas veces, la sobre expresión de éstos receptores los hace autoinducibles es decir, que se encuentran en acción permanente aún en ausencia del factor de crecimiento. Algunas citosinas, que son productos de distintos tipos de células, pueden ejercer efectos ondulatorios o inhibitorios de la proliferación; tal es el caso del factor TGF beta, del interferón y del TNF o factor de necrosis tumoral que antagonizan a los factores de crecimiento.
4.3 PROGRESION implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna. Esa capacidad está codificada también en los genes de la misma con modificaciones estructurales y funcionales. Las células normales, se encuentran “ancladas” en un hábitat que le es propio. El contacto con las células vecinas controla su propia división celular y existen moléculas de adhesión que las mantienen próximas y permiten la transmisión de señales de una a otra; las células normales son incapaces de atravesar la membrana basal que las separa del tejido conjuntivo sub-basal de donde obtiene los materiales que la nutren; tampoco tienen capacidad de introducirs e
a los capilares sanguíneos o linfáticos, aunque los linfocitos, hacen excepción a esta particularidad. El agente progresor es aquel compuesto químico capaz de convertir una célula iniciada o en estado de promoción en una célula potencialmente maligna. La progresión de la carcinogénesis se puede producir también mediante la incorporación en el genoma de información genética exógena (por ejemplo, de virus) o alteraciones cromosómicas espontáneas. Las características morfológicas y biológicas de esta etapa son: irreversible, se distingue morfológicamente la alteración en la estructura genómica celular reflejada por inestabilidad cariotípica. Esta última es la característica molecular de esta etapa. Los mecanismos implicados son: la inestabilidad cariotípica es múltiple e incluye la alteración en el aparato mitótico, trastorno en la función de los teloneros, hipometilación del ADN, recombinación, amplificación y transposición génica. El estado de progresión se puede desarrollar a partir de células en estado de promoción o bien directamente a partir de células normales como resultado de la administración de dosis relativamente altas (dosis citotóxicas) de agentes carcinógenos completos. En algunas ocasiones tras estas primeras etapas en el proceso carcinogénico es posible objetivar lesiones tisulares (evidenciables microscópicamente) denominadas precancerosas (situaciones patológicas que, de manera estadísticamente significativa, preceden o favorecen la aparición de procesos tumorales).
5. TIPOS CARCINOGENOS En general, para su estudio, los agentes con capacidad carcinogénica se clasifican atendiendo a que actúen o no a afectando al ADN celular, diferenciándose entre agentes genotóxicos y no genotóxicos o epigenéticos.
5.1
Carcinógenos Genotóxicos: Algunos agentes carcinógenos, en especial los agentes iniciadores y progresores se caracterizan por su capacidad de alterar la estructura del ADN y/o de los cromosomas. Estos efectos genotóxicos inducen directamente la aparición de células neoplásicas (transformadas o malignas). Tales efectos genotóxicos podríamos sumarizarlos en mutaciones, formación de aductos y aberraciones cromosómicas. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, la acción carcinógena de estos agentes consiste en un aumento del potencial oxidativo de las células lo cual resulta en modificaciones en el ADN (oxidación
del ADN) o formación de uniones covalentes de los agentes o sus metabolitos a las cadenas de ADN (aductos). En la acción de este tipo de sustancias juega un papel fundamental el metabolismo celular, a través del cual se produce la biotransformación de sustancias en principio inocuas a compuestos (generalmente reactivos) que presentan capacidad genotóxica y que son llamados (carcinógenos finales). En todo caso, la acción de un agente carcinogénico debe acompañarse, para que ésta sea efectiva, de un disbalance en los mecanismos de reparación de ADN.
5.2
Carcinógenos Endógenos:
Los mecanismos implicados en la carcinogénesis endógena son: oxidación por especies reactivas del oxígeno, reducción con antioxidantes, reacción con radicales libres e inhibición en la reparación de la oxidación del ADN. Los carcinógenos endógenos son especies reactivas del oxígeno. Las más importantes son los radicales hidroxilo (OH·) y el oxígeno singlete (O2), destacando también el anión superóxido (O´2), peróxido de hidrógeno (H2O2), especies peroxiladas (RO·2) y especies alkoxiladas (RO·). Las especies reactivas del oxígeno se producen a partir de las reacciones celulares como la respiración celular (transporte electrónico mitocondrial), procesos de síntesis y degradación del metabolismo (metabolismo del ácido araquidónico, S-oxidación de los ácidos grasos de alto peso molecular, oxidación de aminoácidos, síntesis del ácido ascórbico, oxidación depoliaminas, esteroidogénesis, oxidación de purinas), biotransformación de xenobióticos (transporte electrónico microsomal, oxidación peroxidativa, funciones de las oxidasas) y activación de células fagocíticas (leucocitos periféricos, macrófagos, células de Kupffer del hígado y células Clara del pulmón). La oxidación endógena del ADN puede ser nuclear o mitocondrial. La oxidación del ADN mitocondrial es mucho más elevada debido a una mayor producción del anión superóxido durante la respiración mitocondrial. La mayor parte de los metabolitos responsables de la oxidación del ADN celular son el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y sus derivados. Las células poseen mecanismos eficaces de protección como la glutation peroxidasa y la superóxido dismutasa las cuales inactivan estos compuestos o antioxidantes específicos (metabolitos hidrofóbicos como el a-tocoferol e hidrofílicos como el ascorbato, ciertas proteínas, etc.) los cuales disminuyen la cantidad de bases oxidadas del ADN. También se pueden encontrar productos de gran actividad antioxidante en los vegetales y frutas. Sin embargo, no todos los productos antioxidantes producen efectos beneficiosos.
5.3
Carcinogenos Exógenos:
Los carcinógenos exógenos son aquellos que incrementan la oxidación del ADN como, por ejemplo, agentes de proliferación de peroxisomas, benceno, arsénico, estradiol, nitrosaminas, bromuro de potasio, radiaciones ultravioletas (UVA y UVB) e ionizantes (rayos X).
Muchas sustancias inorgánicas, particularmente hierro, cromo, cobalto (II) y sales de níquel en presencia de H2O2 producen la oxidación de las bases del ADN. Por otro lado, la exposición a la polución de los ambientes urbanos produce también altos niveles de ADN oxidado. La exposición a altos niveles de agentes contaminantes como el ozono, materia articulada, aldehídos, metales y óxidos de nitrógeno incrementa también los niveles de 8-oxo-dG. La luz UVB (290-320 nm) produce mutaciones en el ADN y como consecuencia tumores de piel. La luz UVA (320-400 nm) es menos carcinógena y produce mayormente oxidación del ADN mediante la activación fotodinámica de especies reactivas del oxígeno. Hay compuestos químicos que pueden ser afectados por la radiación UV y producir la oxidación del ADN, principalmente mediante la generación de especies reactivas del oxígeno. Por ejemplo, el azul de metileno produce oxígeno singlete en presencia de UV. El oxígeno singlete formado reacciona con residuos de guanina produciéndose 8-oxo-dG. Otro ejemplo son ciertos antibióticos (tetraciclina, fluoroquinolonas) con capacidad fototóxica.
5.4
Carcinogenos No Genotoxicos O Epigeneticos:
Son aquellos compuestos químicos que actúan por mecanismos que no incluyen la modificación directa del ADN, dando lugar finalmente a células genéticamente inestables (tumor). Estos agentes parece ser que modulan el crecimiento y la muerte celular. En general, estos compuestos actúan modificando la fisiología normal de órganos y sistemas específicos produciéndose una sobre estimulación persistente cuyo resultado es una replicación celular intensificada (alteración del ciclo celular con efecto mitogénico). Esto puede dar lugar a un incremento de mutaciones espontáneas y de las probabilidades de alterar el ADN tanto por factores endógenos como exógenos antes de que haya posibilidad de reparación.
Normalmente se trata de compuestos exógenos, aunque en determinadas circunstancias compuestos endógenos (hormonas) podrían considerarse como carcinógenos epigenéticos. La acción carcinógena de los compuestos puede tener diferentes mecanismos pero todos ellos comparten las siguientes características principales:
5.4.1. Especificidad Los compuestos epigenéticos, al contrario que los genotóxicos, pueden ser más específicos en su capacidad de inducir carcinogénesis ya que frecuentemente inducen la formación de tumores en una especie animal, un sexo determinado y en la mayor parte de los casos en uno o varios órganos determinados dentro de una especie. Esta especificidad puede ser explicada por diferencias fisiológicas, metabólicas y de sensibilidad inter especies.
5.4.2. Existencia de un umbral en el desarrollo del tumor En la mayoría de los casos el efecto carcinógeno se produce solamente cuando se administran altas dosis de los compuestos por lo que la carcinogénesis no aparecerá hasta que se alcance un determinado umbral. Según estos datos, se pueden construir curvas de dosis-respuesta para correlacionar qué dosis son perjudiciales. El análisis de esta curva dosis- respuestas son de especial utilidad para determinar a qué niveles de un compuesto determinado no se produce efecto adverso y cuales constituyen factores de riesgo para el desarrollo del tumor en humanos.
5.4.3. Reversibilidad Los carcinógenos epigenéticos actúan generalmente como promotores del tumor cuando son administrados continua y prolongadamente. Los efectos producidos pueden revertir parcialmente cuando se interrumpe la administración del compuesto.
5.4.4. Citotoxicidad Los agentes epigenéticos son citotóxicos, produciendo un perjuicio crónico en las células que resulta en un aumento en la proliferación celular. Este incremento en la proliferación celular puede ser responsable del desarrollo neoplásico, ya que el ADN es cada vez más sensible a mutaciones a lo largo de sucesivas divisiones celulares. Por otro lado, la modificación producida en el ADN ya sea de forma endógena o exógena tiene posibilidades muy altas de convertirse en mutaciones heredables puesto que las posibilidades de reparación disminuyen. En general, los agentes epigenéticos se pueden considerar como promotores en la expansión de células espontáneamente iniciadas. Algunos de estos agentes químicos son el benceno, cloroformo, tricloroetileno, furfural, metapirileno, lindano y bifenilos policlorinados. Un ejemplo clásico de carcinogénesis epigenética es la aparición de hepatomas o hepatocarcinomas inducidos en modelos animales y en humanos tras la exposición prolongada a estrógenos (hepatocarcinogénesis).
IV.
CARCINOGÉNESIS VIRAL Virus oncogénicos Familia de virus
Tumores humanos
Tamaño genoma(kb)
Virus de la hepatitis B
Cáncer de hígado
3.2
Poliomavirus y SV40
5
Papilomavirus
Carcinoma de cél. De Merkel Carcinoma cervical
8
Adenovirus
Ninguno
35
Herpesvirus
Linfoma de carcinoma nasofaríngeo
Virus de ADN tumorales
Birkutt,
100 - 200
Virus de ARN tumorales Virus de la hepatitis C
Cáncer de hígado
10
Retrovirus
Leucemia de las cél. T
9 - 10
Los virus oncogénicos son capaces de inducir o contribuir a la aparición de tumores específicos en animales y humanos. Los virus que causan cáncer en los humanos incluyen a los virus de la Hepatitis B y C (cáncer hepático), los virus del papiloma humano o papilomavirus (cáncer cervicouterino y otros más) , poliomavirus de las células de Merkel (carcinoma de las células de Merkel), virus de Eipstein – Barr (linfoma de Burkkit y carcinoma nasofaríngeo) y herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, además de retrovirus tales como el linfotrópico T humano tipo 1(HTVL1). Los estudios de virus oncogénicos han permitido el descubrimiento de oncogenes y genes supresores de tumores, permitiendo así un mejor entendimiento de la carcinogénesis; fundamentos actuales del cáncer. El pequeño tamaño de sus genomas ha hecho que los virus oncogénicos se puedan analizar molecularmente. Adicionalmente el virus del VIH es indirectamente responsable de los cánceres que se desarrollan en pacientes de SIDA como consecuencia de la inmunodeficiencia.
Virus de la Hepatitis B y C: Son los principales causantes del cáncer hepático. Infectan específicamente a los hepatocitos y pueden dar lugar a infecciones crónicas del hígado de larga duración. Dichas infecciones están relacionada con un alto riesgo de padecer cáncer hepático, el cual se desarrolla en un 10 – 20% de las personas con infecciones crónicas por hepatitis B y en un 5% de las personas infectadas por el virus de la hepatitis C. Los mecanismos moleculares por los cuales estos virus causan cáncer aún son desconocidos. El virus de la hepatitis B es un virus ADN con un genoma de tan solo 3.2 kb, de doble cadena (parcial) ; pertenece a la familia
del
Hepnaviridae, contiene 4 genes y se asocia con el 50% de los casos de carcinoma hepatocelular. La transformación celular por el virus de la Hepatitis B puede, ojo “puede”, estar mediada por una proteína (HBx) que interacciona con la proteína supresora tumoral p53 y que afecta la expresión de varios genes celulares que dirigen la proliferación celular. El virus de la hepatitis C es un virus ARN con un genoma de aproxidamente 10 kb. La proliferación celular en respuesta a inflamación crónica es una de las principales contribuciones al desarrollo del cáncer en personas crónicamente afectadas por el virus de la hepatitis C. Así mismo también es posible que algunas proteínas del virus estimulen la proliferación de las células hepáticas.
Virus de ADN: Los virus oncogénicos de ADN asociados con neoplasias en humanos comprenden un diverso grupo, con diferente estructura y organización del genoma, y estrategias de replicación. Entre estos destacando los virus del papiloma humano. Estos virus son causas importantes de cáncer humano. Pero sobre este virus se detallará más adelante. El poliomavirus de las células de Merkel, identificado en el 2008 como causa de un cáncer de piel infrecuente, el carcinoma de las células de Merkel. Otros poliomavirus, SV40, y los adenomavirus no se asocian con cáncer humano, pero sí han sido muy importantes como modelos para conocer la base molecular de la transformación celular. Los virus ya mencionados no inducen tumores ni transforman las células de sus especies huésped naturales en las que se replican. Al contrario, la replicación viral da lugar a lisis celular y liberación de las partículas víricas hijas; esto es lo que se conoce como infección productiva. En una infección no productiva, la replicación vírica está bloqueada y algunas porciones del ADN vírico pueden integrarse entonces en el genoma del huésped, conduciendo a la transformación celular.
Herpesvirus: Se encuentran entre los virus animales más complejos, con genomas entre 100 a 200 kb. El virus asociado al sarcoma de Kaposi y el virus de Eipstein – Barr, son causantes de cánceres humanos. Se distinguen por ADN de gran tamaño (165 y 172 kb, respectivamente), pertenecen a la familia Herpesviridae y contienen alrededor de 90 genes cada uno. El virus asociado al sarcoma de Kaposi desarrolla un papel fundamental en el sarcoma de Kaposi, como su nombre lo indica. El virus de Eipstein – Barr se ha relacionado con varios tipos de cáncer humanos, como por ejemplo el linfoma de Burkitt o el carcinoma nasofaríngeo. La principal proteína transformante del virus de Eipstein – Barr (LMP1) imita a un receptor de superficie celular en los linfocitos B y funciona activando las vías de señalización que estimulan la proliferación celular e inhiben la apoptosis. Una característica importante de las células del sarcoma de Kaposi es que secretan una diversidad de citoquinas y factores de crecimiento que dirigen el desarrollo tumoral.
Retrovirus: Un retrovirus humano, el virus del tipo 1 linfotrópico humano de células T (HTLV-1), es el agente causante de la leucemia de células T de adultos. La transformación de los linfocitos T por el HTLV-1 se debe a la expresión del gen vírico tax , que codifica una proteína reguladora que afecta la expresión de varios genes que controlan el crecimiento celular. La mayoría de los retrovirus solo contienen tres genes ( gag, pol y env) que son necesarios
para la replicación del virus, pero que no desempeñan papel en la transformación celular . Este tipo de virus raramente induce tumores como consecuencia de las mutaciones debidas a la integración del ADN provirico dentro de los genes celulares o junto a estos. Sin embargo, existen otros retrovirus que inducen la transformación celular y son potentes cancerígenos . El más conocido, el famoso prototipo, es el virus del sarcoma de Rous (RSV).
1. PROTOONCOGENES Y ONCOGENES La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender el origen del cáncer. Estos genes se agrupan en 2 familias. La primera integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la producción de proteínas clave en la proliferación y diferenciación ccelular, como por ejemplo ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etc. Cuando estos protoonncogenes mutan se transforman en protooncogenes, los cuales son capaces de organizar la multiplicación anárquica de las células. Así estos oncogenes potencian la maquinaria celular para que se sintetice de forma masiva determinados desencadenantes de la división descontrolada. La segunda familia esta integrada por los genes supresores de tumores también conocidos con genes supresores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular.
Protooncogenes: Son genes que reguladores importantes ya que en muchos casos codifican proteínas que de algún modo pueden influenciar en el ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresión a procesos proliferativos (vías de transducción de señales como src, ras y raf) o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y apoptosis. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolas en oncogenes.
Oncogenes: Estos genes originarán proteínas con expresión / función alterada que favorecerá el crecimiento y/o la propagación tumoral. Pueden ser activados por alteraciones estructurales que resultan de mutaciones, expresión de un gen de fusión, yuxtaposición de elementos potenciadores, o por amplificación génica. Los oncogenes pueden expresarse tanto en la línea germinal como en la somatica. Cuando lo hacen tienen carácter dominante. Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en amplios grupos: factores de transcripción, factores de crecimiento, transductores de señal, moléculas adaptadoras de la señalización, receptores nucleares y reguladores de la apoptosis.
Oncogenes víricos: Se definieron por primera vez en el RSV. Se han aislado mas de 40 retrovirus diferentes altamente oncogénicos, a partir de varios animales. Todos estos virus contienen al menos un oncogen que no es necesario para la replicación viral pero que es el responsable de la transformación celular.
La sgte. Tabla muestra ejemplos de cada protooncogen y su producto:
PROTOONCOGEN Abl Bcl2 c-erbB2 c-myc (c,l y n), c-myb, c-fos, c jun sos y grb Raf ras (h y K) RAR Src Trk Sis
FUNCIÓN BIOLÓGICA Tiroquinasa de control de la dinámica del citoequeleto Senescencia y muerte celular Receptor de membrana para EGF Factores de transcripción(proteínas nucleares) Moléculas adaptadoras (cascada de señal) Serin-Treoquinasa GTP-asas Receptor Nuclear para el ácido retinoico Tiroquinasa de moléculas transductoras de señal Tiroquinasa de receptores de membrana Receptor de PDGF
2. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO(VPH) Representan un grupo heterogéneo de agentes que infectan los tejidos epiteliales. Hasta el momento se han descubierto cerca de 200 tipos virales, 100 de estos están bien caracterizados. Los tipos se consideran distintos cuando la secuencia de nucleótidos de su genoma es diferente en más del 10%. Sin embargo todos los virus del papiloma humano tienen una estructura y organización genética similar: Una molecula de ADN circular de doble hebra, 8000 pares de bases y una cápside ecosaédrica compuesta de 72 capsómeros producidos de dos proteínas estructurales y no tienen envoltura nuclear. El ADN viral tiene ocho genes, de los cuales 6 codifican para proteínas tempranas(E) y 2 para proteínas tardías (L). Las proteínas E5, E6 y E7 están implicadas en la transformación neoplásica, y E1 y E2 en la replicación del genoma viral. Los genes L1 y L2 codifican para las proteínas de la capside.
Descubrimiento: Harold zur Hausen postuló, a principios de la década de 1970, que quizás el virus del papiloma humano era el agente causal del cáncer cervicouterino, una época en la que la hipótesis del virus herpes simple tipo 2 (HSV-2) era la más aceptada, y muy pocos científicos, como su estudiante de doctorado Lutz Gissman, apoyaron la teoría de zur Hausen. La hipótesis del virus herpes simple 2 se desechó, cuando a finales de 1970 no logró identificarse el genoma del mismo en la mayor parte de los tumores cervicouterinos, cuyos estudios se efectuaron con la novedosa técnica de hibridación de ADN (Southern blot), diseñada por Erwin Southern en 1975. En los condilomas acuminados y las verrugas planas y vulgares, ya se habían detectado con microscopia electrónica los virus del papiloma humano, en 1968. Con base en los reportes de la esporádica conversión maligna de condilomas acuminados en cáncer cervicouterino, zur Hausen postuló en 1972 la hipótesis de que la infección por el VPH en los condilomas podía ser el
agente causal de dicha neoplasia. Para demostrarla inició una gran “búsqueda” de los virus del papiloma humano en cualquier ipo de lesiones cervicales. A finales de la década de 1970, con la poderosa tecnología de ADN, aislaron el genoma viral de los virus del papiloma humano, identificados en las verrugas, y por ensayos de hibridación y restricción se demostró que los virus aislados de diferentes muestras clínicas no eran exactamente iguales, por lo que se clasificaron en tipos 1, 2, 3, 4 y así sucesivamente, conforme se descubrían nuevos subtipos del virus. Con el ADN del VPH-1, como sonda, Lutz Gissman (profesor asociado en el laboratorio de zur Hausen) identificó y aisló el genoma del VPH-6 de un condiloma acuminado, en 1980, y con la sonda del mismo virus descubrieron el VPH-11, en un papiloma laríngeo en 1982. El punto decisivo ocurrió en 1983, cuando Dürst, Gissman y otros colaboradores de zur Hausen aislaron el VPH-16, y un año después el VPH-18, a partir de muestras de cáncer cervicouterino. Posteriormente se demostró que estos tipos virales se encuentran en 60 a 70% de las mujeres con cáncer cervicouterino. Esta fue la primera evidencia experimental concreta de la asociación del virus del papiloma humano con el cáncer cervicouterino. Con esos descubrimientos, rápidamente se fortaleció la hipótesis del VPH como agente causal del cáncer cervicouterino y creció exponencialmente en todo el mundo el interés por la investigación entre ambos y otras neoplasias genitales. Después, el grupo de zur Hausen, que se expandió rápidamente en el Krebsforchungzentrum, descubrió otros tipos virales y diferentes mecanismos moleculares en los que los virus del papiloma humano participan en la carcinogénesis. Por ejemplo, en 1985 descubrieron que en la mayoría de las mujeres con cáncer cervicouterino, el genoma viral se integra al genoma celular, preservando siempre los oncogenes E6 y E7, y perdiendo o interrumpiendo el gen E2.
Carcinogénesis: Es un proceso en el cual una célula normal se transforma en cancerígena. Esto puede ser causado por exposición a uno o más de una variedad de agentes químicos o físicos, errores en la replicación génica, alteraciones en los genes que controlan la progresión del ciclo celular y los procesos de reparación del ADN. Existen puntos de control en los cuales la célula monitorea el ambiente celular y determina si hay condiciones apropiadas para progresar a través del ciclo celular. Los pintos de control son clave para el funcionamiento correcto del ciclo celular y los fallos en su funcionamiento pueden dar lugar a que las células se dividan sin control. Este control es llevado a cabo por las CDKs, las ciclinas, inhibidores de CDK y proteínas supresoras de tumores como la p53 y la familia pRB.
El VPH infecta células epiteliales basales, causando lesiones benignas y malignas de la piel y las mucosas. Se han identificado 150 genotipos, de los cuales 40 son considerados tipo genital. El genoma del VPH consiste de una molécula de ADN circular de doble cadena, con un rango de tamaño entre 7600 pb y 800pb, que se replica en el núcleo de las células infectadas como un plásmido de múltiples copias. El genoma está dividido en cuatro regiones (Figura2). La región larga de control (LCR) o de regulación corriente arriba (URR), que no contiene marco de lectura alguno, donde se ubican el origen de
replicación y elementos cis de la regulación como promotores y potenciadores; la región que corresponde a las proteínas de expresión temprana (E1-E2 y E4E7) relacionadas con la replicación (E1) transcripción (E2) y transformación celular (E6 y E7), que se expresan en células transformadas basales de las lesiones; la región que corresponde a las proteínas de expresión tardía (L1 y L2) que constituyen la cápside viral y se expresan únicamente en los queratinocitos diferenciados de la capa superficial de la lesión, donde se producen partículas víricas maduras; y una región pequeña, altamente variable y no codificante (NCR) entre los genes L5 y E2 (22, 26, 29).
V.
CÁNCER HEREDITARIO
El cáncer es una enfermedad de causa multifactorial en la que intervienen tanto factores ambientales como genéticos. La mayoría de los casos de cáncer son esporádicos mientras que el 5-10% son de carácter hereditario y entre un 20-30% presentan agregación familiar (Hampel et al., 2004). Las familias e individuos en los que se sospecha que padecen cáncer hereditario, deben ser informadas mediante un proceso conocido como asesoramiento o consejo genético. En una consulta de asesoramiento genético se recoge la historia personal y familiar, se informa del riesgo de padecer cáncer y de las posibilidades de transmitirlo a los descendientes, se indica la necesidad de realizar (o no) un estudio genético, y finalmente se establecen estrategias específicas de prevención primaria (como la cirugía reductora de riesgo) y/o secundaria (como el seguimiento periódico). Todo ello es de gran importancia para la prevención y detección temprana de tumores malignos.
1. CANCER HEREDITARIO DE MAMA Y OVARIO El síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario (SCHMO) es una condición que aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer de mama, ovario y de otros tipos de cáncer como páncreas y próstata, debido a la presencia de mutaciones germinales en los genes de susceptibilidad BRCA1 o BRCA2 localizados en el cromosoma 17q21 (1) y 13q12 - q13 (2) respectivamente (36). La gran mayoría de mutaciones en el cáncer ocurre en órganos diferenciados (mutaciones somáticas) y no son heredables; aproximadamente del 5 al 10 % de todos los cánceres humanos se deben a mutaciones heredables y suelen presentarse en individuos genéticamente relacionados, confiriéndoles una susceptibilidad aumentada a ciertos cánceres específicos. A estas entidades se les ha denominado síndromes de cáncer hereditario (7). El cáncer de mama es el segundo tipo de cáncer más común entre las mujeres colombianas (8) y el más frecuente entre las mujeres del mundo, representando la tercera causa de mortalidad por cáncer a nivel global (9). El cáncer de ovario es el séptimo cáncer más común entre las mujeres del mundo y es la quinta causa de mortalidad por cáncer entre este grupo (10).
Entre el 5 y 10 % de los cánceres de mama y ovario son hereditarios (11, 12). De los cánceres de mama hereditarios, hasta el 50 % se debe a mutaciones en BRCA1 y el 40 % en BRCA2. De los cánceres de ovario hereditarios el 90 % se debe a mutaciones en BRCA1 y entre el 5 al 10 % en BRCA2 (12, 13). Así, con el análisis genético y molecular del SCHMO se han establecido programas dirigidos de detección temprana, tamizaje y prevención, lo que justifica en primera instancia el abordaje y estudio genético de los pacientes (14).
b. ¿Qué son los genes BRCA?
Los genes BRCA1 y BRCA2 (siglas del inglés Breast Cancer Type 1 o 2 gene) pertenecen a la familia de genes supresores de tumores. Si bien estos genes y sus proteínas son diferentes, interactúan con funciones críticas en los mecanismos de reparación del ADN en el ciclo celular, controlan la proliferación celular y mantienen la estabilidad genómica. Específicamente, son inhibidores selectivos del crecimiento de células ováricas y mamarias (12) y su expresión está regulada por estrógenos (15). Mutaciones en estos genes están relacionadas con diferentes tipos cáncer, especialmente de mama y ovario. Tienen un patrón de herencia autosómico dominante (16, 17).
c. ¿Qué tan frecuente es la mutación del gen BRCA?
En la población general, la prevalencia estimada de ser portador de la mutación en BRCA1 y BRCA2 al nacer es 0,11 y 0,12 % respectivamente. Entre los pacientes con cáncer de mama diagnosticados antes de los 50 años de edad, la prevalencia es de 3,1 % para BRCA1 y 3,0 % para BRCA2. Si el diagnóstico de cáncer de mama se realizó entre los 50 y los 69 años de edad, la prevalencia de la mutación es menor con 0,49 % para BRCA 1 y 0,84 % para BRCA 2. Para el caso de la población general, sin patologías y menores de 70 años, la prevalencia de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es de 1,3 y 1,5 % respectivamente (18).
Se han encontrado cientos de diversas mutaciones en estos genes; sin embargo, un número de mutaciones específicas se han observado en ciertas poblaciones, donde la misma mutación se ha encontrado en distintos grupos familiares no relacionados, pudiendo ser rastreados a ancestros comunes, como las mutaciones 187deIAG-
5385insC en BRCA1 y 6174deIT en BRCA 2 para los judíos Ashkenazi, con una frecuencia aproximada de 1 en 40 (19).
d. ¿Qué determina la presencia de la mutación del gen?
Normalmente, la probabilidad de que un gen supresor de tumores como BRCA1 y BRCA2 para el caso de SCHMO pueda mutarse en una célula determinada es baja. En individuos sin riesgo para síndrome de cáncer hereditario se necesitan dos eventos separados a fin de eliminar la funcionalidad del gen responsable de este síndrome (una mutación en el alelo heredado, tanto del padre como de la madre). Por el contrario, cuando una persona hereda una mutación en cualquiera de estos dos genes de susceptibilidad, el primer evento (first hit) ya está dado, por lo cual el paciente depende de la segunda copia (back up copy) del gen mutado presente en el cromosoma homólogo para mantener la función normal de la célula. Estos pacientes están en un alto riesgo de sufrir el segundo evento (second hit), eliminando la copia de respaldo y, por ende, perdiendo por completo la función del gen afectado (20).
La probabilidad de que estos eventos independientes ocurran en cada alelo del gen supresor de tumores es considerada extremadamente baja; es por esto que a diferencia de los casos de cáncer no sindromático, el ser portador de una mutación en uno de los genes relacionados con síndromes de cáncer hereditario representa un alto riesgo de desarrollar de cáncer (7).
La herencia de mutaciones en los genes BRCA es autosómica dominante, caracterizándose por una transmisión vertical donde la enfermedad se presenta en cada generación. El portador de una mutación -tanto hombres como mujeres- tiene un 50 % de riesgo de transmitir la mutación a sus hijos (21).
e. ¿Cuál es el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario para los pacientes con mutaciones en BRCA?
Los genes relacionados con los síndromes de cáncer hereditario pueden estar directa o indirectamente asociados con el mantenimiento de la integridad genómica. Sus funciones abarcan diversos procesos vitales para la célula, por lo cual, ante la presencia
de una mutación, se genera una inestabilidad genética que permite la acumulación de mutaciones que con el tiempo progresan a cáncer (22-24).
Las portadoras de una mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen un riesgo importante de desarrollar cáncer de mama / ovario a temprana edad, el cual aumenta considerablemente con el avance de la edad y difiere según en qué gen mutado (24-26). Para el caso de cáncer de mama, una mujer de 20 años con mutación en el gen BRCA1 va a tener un 1-2 % de riesgo de desarrollar cáncer en los próximos 10 años, ese riesgo es similar al de portadoras del gen BRCA2 mutado en quienes es de 1-1,5 %. Ese riesgo es mucho mayor en mujeres de 40 años con la misma mutación, llegando a desarrollar cáncer de mama entre 16-25 y 12-19 % en portadoras de BRCA1 y BRCA2 respectivamente, en los siguientes 10 años. Una situación similar se presenta en el caso de riesgo de cáncer de ovario, en que la probabilidad aumenta con la edad; las mujeres de 20 años con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 presentan un riesgo del 1-2 y ≤1 % respectivamente de desarrollar esta patología a 10 años; y a los 40 años ese mismo riesgo aumenta a 5-9 y 1-3 % (27, 28). Sin embargo, el riesgo está afectado por el número de años que se ha vivido sin cáncer al momento de hacerse el diagnóstico de mutaciones en los BRCA; así, el riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida de una mujer que a los 50 años se le hace el hallazgo genético es menor que para una mujer a la que se le hizo a los 20 años (27, 28). Cabe resaltar, entonces, que en ambos casos el paso del tiempo y de la edad aumenta el riesgo de desarrollar cáncer; sin embargo, el riesgo a los 50 años para una mujer que consulta a los 40 años de edad se considera menor que el de una mujer que consulta a los 20 años, ya que la favorece el número de años que ha vivido sin desarrollar cáncer (25, 26) Un estudio de cohorte en individuos con mutaciones BRCA1-BRCA2, realizado en el 2013 en Reino Unido (N = 1887), determinó que el riesgo acumulado para los 70 años de desarrollar cáncer de seno u ovario fue de entre 59 y 60% para BRCA1 y de y 16,5 a 55 % para BRCA2 respectivamente. Igualmente, el riesgo de desarrollo contralateral en la población diagnosticada con cáncer unilateral (N= 651) para los 70 años fue estimado en 83 % para portadores BRCA1 y 62 % para BRCA2 (27).
Para cáncer epitelial de ovario, las mutaciones de línea germinal en BRCA1 y BRCA2 son responsables de cerca del 10 % de estas neoplasias; un estudio en una muestra de 977 pacientes con cáncer de ovario invasivo mostró que 75 eran portadoras de mutación en BRCA1 y 54 en BRCA2, para una frecuencia total de mutación de 13,2 % (IC 95 %: 11,2-15,5) (28).
VI.
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Las más de 30 000 millones de células que constituyen nuestr o organismo nacen, crecen, se dividen y mueren bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o sea, de la molécula de ADN. Por tanto, unas células regulan la proliferación de otras, para asegurarse de este modo que los órganos y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan la arquitectura corporal. La reproducción celular está supervisada por determinados sistemas de control extremadamente rigurosos. Para que una célula se divida en 2 células hijas idénticas es necesario la participación de una gran cantidad de moléculas como proteínas, enzimas, factores de crecimientos y de genes que se activan y desactivan con la precisión de la maquinaria de un reloj. En las células normales, el reloj integra la mezcla de señales reguladoras del crecimiento recibidas por la célula y decide si ésta debe o no pasar a través de su ciclo de vida. El más mínimo fallo que tenga lugar en uno de los sistemas de control puede acarrear una tragedia celular. Las células de un tumor descienden de una ancestral común, que, en algún momento, generalmente décadas antes de que el tumor se manifieste, inició un programa de división indebido. La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer. Estos genes están agrupados en 2 familias. La primera está integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la producción de proteínas como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etcétera que estimulan la proliferación celular. Cuando éstos mutan se transforman en oncogenes, los cuales son capaces de orquestar la multiplicación anárquica de las células, de modo que algunos de ellos hasta fuerzan la maquinaria celular plara que sintetice de forma masiva determinados factores de crecimiento. La segunda familia está integrada por los genes supresores de tumores también conocidos como genes supresores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular. Ellos, por tanto, son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, las células dejan de crecer normalmente y adquieren propiedades proliferativas anormales, características de las células tumorales. A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores: secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores. En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes. Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo. Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB.
1. Gen P53 El gen p53 es considerado por muchos autores como "el guardián del genoma". A partir de este gen se sintetiza una proteína, que lleva el mismo nombre y se activa cuando la célula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten la proliferación celular. Si el material genético de la célula resulta dañado o si algún sistema de control se desajusta, esta lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesión no es grave, la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del ADN. Si la p53 estima que el daño es irreparable entonces ordena que se pongan en marcha los mecanismos genéticos para que la célula entre en apoptosis o muerte celular programada. Si este gen (p53) sufre alguna mutación, no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el más frecuentemente mutado en los cánceres humanos, más de un 50 % de los tumores tienen genes p53 anormales, produciéndose una proteína alterada. Pero la pérdida de la función de esta proteína no solo puede deberse a una mutación en el gen que la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un control tan importante como éste. Un ejemplo bien estudiado es la infección por ciertos virus como el papiloma virus humano, el cual presenta una proteína temprana denominada E6, la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina.
2. Gen pRB El producto del gen supresor de tumores RB, ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular. En este período o en las células quiescentes, esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F. Este complejo tiene 2 funciones, en primer lugar, muchos de los genes cuyos productos son esenciales para la fase S de dicho ciclo dependen de la actividad del factor E2F. Por tanto, el RB, mediante el secuestro de este factor de la transcripción garantiza que la fase S no pueda ser iniciada. En segundo lugar, el complejo E2F-RB reprime la transcripción de otros genes. En el punto de restricción de la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo el RB es fosforilado por el complejo quinasa/ dependiente de ciclinas y esta fosforilación causa la liberación del factor E2F por el RB, el cual entonces activa los genes cuyas funciones son requeridas para la fase S, también derreprime otros genes cuya función estaba controlada por el mismo complejo. El retinoblastoma es una enfermedad humana infantil que involucra un tumor de retina. La misma es causada por la pérdida de ambas copias del gen RB en la banda q14 del cromosoma 13. En la forma hereditaria un cromosoma tiene una deleción en esta región y la segunda copia es perdida por deleción somática en el individuo. En la forma esporádica, ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales. (fig.). Las deleciones en los alelos normales del gen RB no es la única causa de la pérdida de la función proteica. También los papilomavirus humanos se valen de una proteína temprana, denominada E7, capaz de unir a la proteína RB permitiendo la liberación del factor de la transcripción E2F con la activación de los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de síntesis celulares que acontecen mientras la célula se prepara para su división.
VII. CONCLUSIONES: El cáncer es una enfermedad que puede surgir de form a espontanea mediante la exposición a factores desencadenantes o inducida atraves de estructuras víricas. La carcinogénesis es el proceso inicial del cancer y posee múltiples pasos que involucra alteraciones genéticas que conducen a la transformación progresiva del tejido normal hacia estados malignos. Tambien diversas sustancias químicas son capaces de inducir a neoplasias y sus principios generales de carcinogénesis química son aplicables a cualquier proceso carcinogénico. La iniciación es irreversible, el agente reacciona con el ADN y produce mutación, pero la célula de inicio no es cancerosa. Existen virus que pueden indcir la aparición del cáncer tales como el virus del papiloma humano causante del cáncer del cuello uterino. Los virus oncogénicos son capaces de inducir o contribuir a la aparición de tumores específicos en animales y humanos. Los virus que causan cáncer en los humanos incluyen a los virus de la Hepatitis B y C (cáncer hepático), los virus del papiloma humano o papilomavirus (cáncer cervicouterino y otros más) , poliomavirus de las células de Merkel (carcinoma de las células de Merkel), virus de Eipstein – Barr (linfoma de Burkkit y carcinoma nasofaríngeo) y herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, además de retrovirus tales como el linfotrópico T humano tipo 1(HTVL1). Los estudios de virus oncogénicos han permitido el descubrimiento de oncogenes y genes supresores de tumores, permitiendo así un mejor entendimiento de la carcinogénesis; fundamentos actuales del cáncer. El pequeño tamaño de sus genomas ha hecho que los virus oncogénicos se puedan analizar molecularmente En los ultimos años se ha incrementado la incidencia de ancer de mama y ovario de tipo hereditario que es una enfermedad que predispone a los descendientes a padecer cáncer debido a la herencia de genes alterados parcialmente. El síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario (SCHMO) es una condición que aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer de mama, ovario y de otros tipos de cáncer como páncreas y próstata, debido a la presencia de mutaciones germinales en los genes de susceptibilidad BRCA1 o BRCA2 localizados en el cromosoma 17q21 (1) y 13q12 - q13 (2) respectivamente (3-6). Por ultimo nuestro genoma tambien esta dotado de genes protectores contra el cáncer como son los genes P53 y pRB, estos genes se van a encargar de regular la expresión de ciertas proteínas inductoras de división celular. De esta forma los genes supresores del cáncer controlan la proliferación y crecimiento anormal de las células. A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos en el individuo.
VIII. BIBLIOGRAFIA:
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