MIR INTENSIVO - T02_S20

Sección 20

HEMATOLOGIA

AUTORA Dra. MARIA LUISA LOZANO ALMELA Residente de Hematología Unidad de Hematología y Hemoterapia Hospital General Universitario de Murcia

Jefe de Sección: Dr. J. M. Moraleda Jiménez Jefe de Servicio: Dr. V. Vicente Garcia

INDICE HEMAT OLOGIA Capítulo I. HEMATOPOYESIS : DESARROLLO DE LAS CELULA CELULAS S SANGUI SANGUINEA NEAS S

Componentes sanguíneos Organización funcional de los tejidos hematopoyéticos. Diferenciación de la células hematopoyéticas Control de la mielopoyesis y la linfopoyesis

Capítulo II. TRAST RASTOR ORNO NOS S DE LA HEMATOPOYESIS

Anemia aplásica Aplasia pura de células rojas Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndromes mielodisplásicos Diagnóstico diferencial de la pancitopenia

Capítulo VI. ANEMIAS NEMIAS MACROCIT MACROCITICAS ICAS Anemias megaloblásticas Déficit de vitamina B 12. Déficit de ácido fólico Macrocitosis asociadas o no a anemia megaloblástica

Capítulo VII. ANEMIAS NEMIAS HEMOLIT HEMOLITICAS ICAS Generalidades Enzimopatías Alteraciones en la membrana del hematíe Anemias hemolíticas inmunes Anemias hemolíticas extrínsecas no inmunes

Capítulo VIII. HEMOGLOBINOPATIAS

Capítulo III. FISIOLOGI ISIOLOGIA A Y HOMEOST HOMEOSTASIA ASIA

Ontogenia de la hemoglobina

DE LA SERIE ERIE ROJA ROJA

Clasificación de las hemoglobinopatías y talasemias Síndromes talasémicos Drepanocitosis Variantes de hemoglobinas asociadas con anemia hemolítica

Estructura, función y valores normales La membrana eritrocitaria Síntesis, estructura y función de la hemoglobina Bioquímica del hematíe Semiología eritrocitaria

Capítulo IV. ANEMIA Concepto Patogenia Clínica Clasificación etiopatogénica Clasificación morfológica y evaluación en el laboratorio

Capítulo V. ANEMIAS NEMIAS MICRO MICROCIT CITICA ICAS SY NORMOCITICAS

Metabolismo del hierro Anemias ferropénicas Anemia de la enfermedad crónica Anemias sideroblásticas Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas

Capítulo IX. FISIOLOGI ISIOLOGIA A LEUCOCIT LEUCOCITARIA ARIA Estructura, función y valores normales de la serie blanca Granulopoyesis y linfopoyesis Trastornos cuantitativos de los neutrófilos Clasificación de las neoplasias hematológicas

Capítulo X. LEUCEMIAS EUCEMIAS AGUDAS AGUDAS Conceptos generales Leucemias agudas Reacción leucemoide

Capítulo XI. SINDROMES INDROMES MIELOPRO MIELOPROLIFE LIFERATI RATIVOS CRONIC CRONICOS OS (SMPC) Concepto y clasificación Características Características generales

INDICE Leucemia mieloide cronica (LMC) Policitemia vera (PV) Trombocitemia esencial hemorrágica (TE) Metaplasia mieloide agnogénica (MM)

Capítulo XII. SINDROMES INDROMES

LINFOPROLI LINFOPROLIFERA FERA-

TIVOS

Linfomas no Hodgkin (LNH) Enfermedad de Hodgkin (LNH) Estudio comparativo entre linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin

Capítulo XIII. SINDROMES INDROMES

LINFOPROLI LINFOPROLIFERA FERA-

TIVOS TIVOS CRONIC CRONICOS OS CON EXPRES EXPRESION ION LEUCE LEUCEMI MICA CA

Concepto y clasificación Leucemia linfática crónica (LLC) Otros síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica Enfermedades asociadas a adenopatías y esplenomegalia

Capítulo XIV. GAMMPATIAS MONOCLONALES MONOCLONALES Concepto y clasificación Principios generales Mieloma múltiple Gammapatías monoclonales de significado incierto Macroglobulinemia de Waldenström Enfermedad de las cadenas pesadas Crioglobulinemias monoclonales Amiloidosis

Capítulo XV. PATOL ATOLOG OGIA IA

DEL DEL SIST SISTEM EMA A MO-

NONUCLEA NONUCLEAR R FAGOCITI FAGOCITICO CO

Características Características generales Clasificación de los síndromes histiocíticos Histiocitosis de células de Langerhans

Capítulo XVI . VIRUS LINFOTRO LINFOTROPOS POS Virus de Epstein-Barr (VEB) Citomegalovirus (CMV) Retrovirus

Capítulos XVII. TERAP ERAPIA IA

ANTI ANTINE NEOP OPLA LASI SICA CA Y

TRASPL TRASPLANT ANTE E DE MEDUL MEDULA A OSEA OSEA

Clasificación de los antineoplásicos por grupos

Clasificación de los antineoplásicos según su relación con el ciclo celular Mecanismo de acción Generalidades del Trasplante de Médula Osea Tipos de Trasplante de Médula Osea Técnica del Trasplante Complicaciones del Trasplante Indicaciones y resultados globales del Trasplante de Médula Osea

Capítulo XVIII. FISIO ISIOLO LOGI GIA A DE LA HEMO HEMOST STA ASIA Y FIBRIN FIBRINOLI OLISIS SIS

Concepto Hemostasia primaria: células endoteliales y plaquetas Hemostasia secundaria: Sistema de la coagulación Sistema fibrinolítico Sistema de anticoagulación Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia

Capítulo XIX. TRAST RASTOR ORNO NOS S

DE LA HEMO HEMOST STA A-

SIA PRIMA PRIMARIA RIA

Generalidades Púrpuras vasculares Púrpura plaquetaria

Capítulo XX. TRAST RASTOR ORNO NOS S DE LA COAGULACION

Coagulopatías congénitas Coagulopatías adquiridas Hipercoagulabilidad sanguínea Tratamiento anticoagulante

Capítulo XXI. HEMOTERAPIA Principios generales Indicaciones Puntualizaciones sobre almacenamiento y transfusión Complicaciones

BIBLIOGRAFIA INDIC NDICE E DE MATERIAS

Capítulo I

HEMAT O P OYESIS: DESARROLLO DE LAS CELULAS SANGUINEAS Indice Componentes sanguíneos  Organización funcional de los tejidos  hematopoyéticos 

Diferenciación de las células hematopoyéticas  Control de la mielopoyesis y linfopoyesis 

COMPONENTES SANGUINEOS

Fase sólida

Plasma

Mezcla de proteínas, electrólitos y otros compuestos disueltos en agua. Son los siguientes:  — Agua: 91% del plasma.  — Proteín roteínas as:: 7% del del plasma plasma.. • Proteínas roteínas de coagu coagulación lación (suero suero es plasma plasma tras la formación del coágulo de fibrina). • Albúmina: Regula el movimiento de agua entre los compartiment os intraint ra- y extravasculares. • Globulin lobulinas as:: α1, α2, β y γ .  — Electrólitos lectrólitos (Na+, Na+, Ca+ Ca+2, HCO3-, Cl-). Mantienen el balance ácido-base corporal.  — M iscelánea: iscelánea: Azúca Azúcares, res, grasas, grasas, vitaminas, hormonas. hormonas.

Células élul as (valores (valores normales normal es en adult os). os).  — Hema Hematíes tíes:: 4-6 4-6 millone millones/ s/ µL. µL.  — Leucocitos eucocitos:: 5.00 5.000-1 0-10.0 0.000/ 00/ µL. µL. • Granuloc ranulocitos: itos: * Neutrófil Neutrófilos: os: 55-75%. 55-75%. * Eosinófilos: 1-3%. * Basófilos: Basófilos: 0-1%. • Linfocitos: infocitos: 20-30 20-30%. %. • Mon Monocito itos: 2-6%.  — Plaquetas: laquetas: 150.00 150.000-3 0-350. 50.000 000// µL. µL. ORGANIZACION FUNCIONAL DE LOS TEJIDOS HEMATOPOYETICOS Feto y embrión

Todas las células sanguíneas derivan de las células mesen1183

HEMATOPOYESIS: DES ESAR ARRO ROLL LLO O DE LA LAS S CE CELU LULA LAS S SA SANG NGUI UINE NEAS AS

Célula stem IL-3

IL-3

Célula linfoide totipotencial (CFU-L)

IL-6

Célula mieloide totipotencial (CFU-GEMM)

IL-7

IL-7   a   e   s    O   a    l   u    d    é

IL-3 IL-3 IL-3 IL-3 IL-3 GM-CSF GM-CSF GM-CSF GM-CSF GM-CSF Célula pre-T

Célula pre-B

TIMO

   M

CFU-Eri

CFU-GM CFU-Eos

EPO G-CSF M-CSF IL-5

CFU-B IL-4

CFU-Meg IL-4

EPO TPY

Precursora Precursora Precursora NK TH Tc Eritro- Mielo- Mono- Mieloblasto blasto blasto blasto   a   c    i   e   r   r   é    f   g   i   n   a   r   e    S  p

Mieloblasto

Megacariocito

Célula B

Célu Célula la NK Célu Célula la Th Célu Célula la Tc Hema- Neutró- Mono- Eositíe filo cito nófilo

    s     o      d      i      j     e      T

PMN Macrófago

Basófilo

Plaquetas

Eosi- Mastonófilo cito

Célula plasmática

LGL

Fig. 1 Diferenciación Diferenciación de las células hematopoyéticas.

TABLA I Maduración y supervivencia de las células sanguíneas Célula

Hematíes Granulocitos Monocitos Linfocitos Plaquetas

1184

Tiempo de maduración desde célula stem a madura en días

Supervivencia en días incluyendo fase tisular

3-5 5-6 5-6 Horas-días 4-5

100-120 9-10 meses a años meses a años 7-10

LTh

LTc

HEMATOLOGIA

20 quimales primiti vas presen presentes tes en el saco viteli no que en la tercera semana de gestación se agregan formando islotes sanguíneos. Estos islotes migran hasta el hígado (principal órgano hematopoyético fetal) y en menor medida a bazo, lugares más importantes de hematopoy hematopoyesis esis del 2.° a 6.° mes (híga (hígado) do) y 3.° a 7.° (bazo). (bazo). Desde el 6.° mes de gestación, la médula ósea se conviert conviertee en el principal órgano hematopoyético. En los dos últimos trimestres de gestación existe una actividad hematopoy hematopoyética ética li mitada en gangli ganglios os linfát icos y timo.

1

¿En cuál de los siguientes órganos comienza la hematopoyesis en el embrión?: 1. 2. 3. 4. 5.

Méd Médula ósea. Saco vitelin itelinoo. Bazo. Hígado. Se inicia simultán simultáneam eamen ente te en baz bazo e hígado hígado..

2

La CF CFU-GM U-GM es la cél ula a part ir de la cual se generan:

Adulto

En el nacimiento, la formación de componentes celulares ocurre en todos los huesos del cuerpo, dejando gradualmente los huesos largos de producir células sanguíneas. En el adulto la hematopoyesis se desarrolla exclusivamente en huesos planos (esternón, costillas, cráneo, vértebras, pelvis). El hígado y bazo mantienen una capacidad residual para la producción de célul as sanguíneas. sanguíneas. DIFERENCIACION DE LAS CELULAS HEMATOPOYETICAS

1. 2. 3. 4. 5.

3

¿Cuál de los siguientes factores estimuladores/interleukinas es específico de l ínea?: ínea?: 1. 2. 3. 4. 5.

Desarrollo

Todas las células sanguíneas provienen de una misma célula madre pluripotencial pluripotencial o célula stem . El desarrollo y maduración de los diferentes componentes sanguíneos se regula por una serie de factores de crecimiento, que incluyen factores estimuladores de colonias coloni as (CSF (CSFs) s),, producidos por las células cél ulas del estroma medular, interleukinas (ILs), producidas por leucocitos y células del estroma, la eritropoyetina (EPO) y trombopoyetina (TPY) (fig. 1).

Eritroc ritrocitos itos y plaq plaque uetas tas.. Linfo infoccito itos T. T. M on onoci to tos. Granu ranuloc locitos itos y mon monoc ocitos itos.. Fibro ibrobblas lastos tos.

IL-3. IL-6. GM -C -CSF. M -C -CSF. Eritro ritroppoye oyetina tina.

4

¿Cuál de los l os sigui entes el ementos sanguíneos es mononucleado?: mononucleado?: 1. 2. 3. 4. 5.

Maduración y supervivencia de las células sanguíneas

Están resumidas en la tabla I.

Reticu ticuloc locito. ito. Pl aq aquet a. a. Polim olimoorfonu rfonucclea lear. Mega Megacario riocito. ito. Ning Ninguno de ellos llos.

CONTROL DE LA MIELOPOYESIS Y LINFOPOYESIS Citocinética. Factores estimuladores

  — Factores que influyen inf luyen en los primeros estadios hematopoyéticos. • • •

IL-3, IL-3, producida por li nfocit os T colaboradores (LTh). Factor estimulador de colonias gránulo-mono gránulo-monocíticíticas (GM-CSF (GM -CSF).). IL-6.

 — Factor actor que influye influye en el desa desarro rrollo llo de progen progenitores itores linfoides B y T: IL-7.

5

¿Cuál de las siguientes situaciones se relaciona con un aumento en la cifra de hematíes?: 1. 2. 3. 4. 5.

Est rés. Apn Apnea del su sueño. ño. Polic olicite item mia Vera. ra. Hemo Hemoglob globinas inas con con eleva elevada da afinidad afinidad por por el oxíge oxígeno. no. Todas ell ellaas.

 .  5 :  5  ;  3 :  4  ;  4 :  3  ;  4 :  2  ;  2 :  1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1185

HEMATOPOYESIS: DES ESAR ARRO ROLL LLO O DE LA LAS S CE CELU LULA LAS S SA SANG NGUI UINE NEAS AS

  s   a    t   e   u   q   a    l    P

  s   e    í    t   a   m   e    H

  s   a   e   n    í   u   g   n   a   s   s   a    l   u    l    é   c   e    d   n    ó    i   c   c   u    d   o   r   p   a    l   n   e   n   e   y   u    l    f   n    i   e   u   q   s   a    i   c   n   a    I    I    t   s    A  n    L   u    B  c   r    A   i    T   C

1186 

  s   o    t    i   c   o    f   n    i    L   s   o    t    i   c   o   n   o    M

  s   o    l    i    f    ó   s   a    B   s   o    l    i    f    ó   n    i   s   o    E   s   o    l    i    f    ó   r    t   u   e    N

  a   s    í   e   s   m   a   s   n    i   a   t   o   o   i   e   i   g   n   s   r   a   o   c   n   c   e   r   e   e   a    i   a   p   r   n   m   o   o   c   m   e   u   o   c    l   a   r   m   f   e   l   m  e   r   p   a    f   e   s   r   u   n   I   n   F   E   T    T   H   I   -    ,   n   s   a   o   e   a   l   r    l   e   e   m   b   a   e   v   n   h   e   s   e  ,   r   a   o   i   r   n   s   e   s   c   e   m  r   a   r   e   o   e   i   a   g   t    i   c   s    i   a    ó   s    i    l   x   o    t    i   r   c   o   m   á   m    é   r    d   i    l   m   p   u   p   o   s    t    i   n   s   o   a   e   i   o    H   T   h   g   s    E   A   P   F   -  ,    d   a   a   a    i   r    d   m   i   e   s   :    l    t   s    i   a   c   l    b   a  ,   :   a   p   i    i   v   C   s    b   s   a  ,   o    L   a   s    t   x   n   v   s   a   c   e    i   a   m   o   g   e   L    t   a  ,   o    t   s   r   c   c   o   r    i  ,    f   e   r    A  n   a   r   s   p   d   o   L   i   e   í   a   i    R   V  n   h   a   N   L   l    C  -    )  ,    B  u   r   o    C    T   b   m  :    M    (  ,   s   s   s   s   a   i   a   M    i    d   s   e   i    í    )   u   t    L   n   o   n   n    l   a   a   n   o   a   p  ,    i    i   e   m  p    A   k   c   h   o   g   g   c   s  ,   a    d   l   e   i    l   a   m   M    f   e   e   e   L   o   o   n    I    L   c   H   (    H   C    )    d   a    V    d    P    i    )    l  ,    i    V    C    i    b   I    (   a   s    M  m  n   a    L   e   e   d   a   s    d    (    d   e   r   e   r    P   x   a   p   t    i    i    M   e    S   M    H  r     s   o   e   s   c   n   í   a   u   u   t   s   a   m  a   m   s   c   n   p   s   s   s   s    i   a    i   o   i    í   a   a   a   s   s   g    t    t    i   s   o   n   a   r    t    i   o   r   c   a   a   s   r    i    i    é   n   r    t    t   p   l   a   t    l   u   o   u    i    é   c    á   a   a   o   s    d   o   p   e   g   p  .    f  .    d   a   a   m  o   r   n   o    f   c   e   e   c   o   i   n   n   n   r   a   i   e   C    d    E   E   E   P   P   H   N  s    I  ,    l   a   -   n   a   e   n    i    t   s   s   o   o   e   e   e   m   c   i   c   a    i   n   (    t   s   s   s   o   e   i   o   s    i   s    )   a   í   a   n   c   o   h   i   n   f   m  s    i   c   o   e   e    l   a   a   c    t    i  ,   r   a   m  s   o   á   c   m  a   s   c   a   e   n    é   m   e   u   r   m  p   e    l    d   o   r    i   r   a   t    f    f    á   r   s   u   i    d   n   o    d   n    I    i    F   r   a   T   E   T   I

  o    t   n   e   m   u    A

  o   s    U   m    l    i   s   a   H   a   c   S    i   r   n   s    t   e   e   g  ,    l   n   s    ó   n   e   s    l    T   o   o    T   c   p   c    i   e   c   a   o   n   P   a   r   s   e   c   m  u  ,   e   r   m   D   u   i   a   p   f    á   n   I   n    C   H   I    F   I    C

  s   a    i   m   e   n    A     n   e    i   s   c    i   e   s    f   n   o   e   o   i   c    d    i   c   t   o    á   a   t   n    i   u    d   s   o   s   a   t   m   i   a   r    i   n   r    I   c   I    C   s   a   s   s    i   a   e   n   n   x    d   a    i   o   i    t   r   o   r   e   o   t   e   d    t   s   n   c   a    E   E   b    d   a   o    d    i   m    l    i   s    i    b    i    d   s    i   a   o   n   r   g   i   n   e    i   n   s    t    i   r   r   a   e   I   r   e   h   s   p   o   p   p    i    i   p   i   u   e    H   t    H   C   H   a   e    d    i   s   o   i    f   s    i    t    l   o   e   e   r   c    b   u   e   r    i    F   B   o   :   s   s   m   a    i    i   s    i   s   g   o   n   s   r    t   s   e   e   i   e   l    l   c   z   n   a   o   l   p   a   c   o   o   l   u   s    i    t    i   e   n   u   h    á   c   c   r   c   u   n   e   p   a    S   e   p   o   r    i    f   m  g   e    i   n   n    d   n   I    I   a   d   H   I

   ó    i   c   u   n    i   m   s    i    D

HEMATOLOGIA

20  — Factor actor que influye influye en el desa desarrollo rrollo de basó basófil filos os y mas mas-tocitos: IL-4.  — Factor que que infl uye en el el desarrollo desarrollo de mastocit mastocitos: os: IL-9. IL-9.  — Factor actor que influye en el el desarr desarrollo ollo de eosinófilos: eosinófilos: IL-5. IL-5.  — Factor actor estimulador estimulador del del crecimien crecimiento to de colonias colonias granugranulocíticas (G-CSF).  — Factor actor estimulador estimulador del crecimien crecimiento to de colonias colonias monomonocíticas (M-CSF).  — Factor que que infl uye en el desarrollo desarrollo de precursor precursores es eritroides: EPO, 90% síntesis renal y 10% hepática.  — Factores actores que que influyen influyen en el desarro desarrollo llo de megaca megacarioc rioci-itos. • •

EPO. Trombop rombopoy oyetina. etina.

Circunstancias que influyen en la producción de células sanguíneas

6

Respecto a las l as anemias es fal so que: 1. 2. 3. 4. 5.

Las anemias anemias severa severass puede puedenn ser ser causa causa de retinopatía. retinopatía. En los pacientes pacientes con con nefrecto nefrectomía mía bilateral bilateral no hay hay produc producción ción de de Eritropoyetina. Las causas causas más frecuentes frecuentes de anemia anemia mieloptísica son los carcicarcinomas metastásicos y las neoplasias linfoides. El esprue esprue no no tropical tropical es caus causaa de anem anemia ia ferropénic ferropénica. a. Una Una anemia anemia hemo hemolítica lítica crónica crónica pued puedee ocasion ocasionar ar con con el el ti empo empo una anemia anemia megaloblástica megaloblástica por défi cit de ácido fóli co.

7

El hemograma de un paciente presenta basofilia; de los siguientes procesos pensaría en primer lugar en: 1. 2. 3. 4. 5.

Se encuentran resumidas en la tabla II.

Colag lagenosis. is. Vascul itit is is. Reacc eaccion iones es de de hipers hipersen ensib sibilidad ilidad.. Sínd Síndro rome mess mielop mieloprolife rolifera rativo tivos. s. 3 y 4.

8

De las siguientes, la causa de eosinofilia más frecuente es: 1. 2. 3. 4. 5.

Leuce eucemia mia mieloid mieloidee crón crónica ica.. Enferm nfermed edad ad inflama inflamatoria toria crón crónica ica intestin intestinal. al. Enferm nfermed edad ades es alérg alérgica icas. s. Enferm nfermed edad ades es endo endocr crina inas. s. Infec Infeccio cione ness bacte bacteria riana nas. s.

9

Las siguientes circunstancias clínicas pueden cursar con eosinofilia, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Asm Asma bro bronnquial. ial. Adminis Administrac tración ión de estero esteroide ides. s. Periar eriarter teritis itis nodo nodosa sa.. Enferm nfermed edad ad de Hodgk odgkin. in. Esquis quisto tossomia omiassis. is.

10

La causa más frecuente de Eosinofilia en un paciente hospitalizado es: 1. 2. 3. 4. 5.

Infes Infestac tación ión por por helmin helmintos tos.. Ale Alergia rgia a drog rogas. Afecta Afectació ciónn por por protoz protozoo oos. s. Enferm nfermed edad ades es del del tejido con conec ectivo tivo.. Adminis Administrac tración ión de de gluco glucoco cortico rticoide ides. s.

 .  2 :  0   1  ;  2 :  9  ;  3 :  8  ;  5 :  7  ;  2 :  6 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1187 

Capítulo II

TRAST ORNOS DE LA HEMAT O P OYESIS Indice Anemia aplásica  Aplasia pura de células rojas  Hemoglobinuria paroxística nocturna 

ANEMIA APLASICA

Síndromes mielodisplásicos  Diagnóstico diferencial de la pancitopenia 

•

Concepto

La anemia aplásica se caracteriza por una lesión en la célula hematopoyética común, dando lugar a un fallo en la producción de células sanguíneas, lo que provoca una pancitopenia en grado variable con una médula marcadamente hipocelular.

• •

 — Congé ongénita: nita: •

Etiología

 — Idiopática Idiopática (65% de de los los cas casos os)). — Adq Adquirid iridaa: • Radiacion adiaciones es.. • Fármacos ármacos y agentes agentes químicos. químicos. * Efect o dosis-dependiente (cit (cit ostáticos, ostát icos, benceno,TNT). * Reacciones idiosincrásicas idi osincrásicas (cloranfenicol, (cloranfenicol , AINE, antiepilépticos, oro). •

1188

Virus: VEB, VEB, VHC, VHC, VIH, Parvovirus (provoca (provoca crisis crisi s de aplasia transitoria y aplasia pura de células ro jas).

Enfermedades nfermedades inmunitarias: Fascit ascit is eosinófi eosinófi la primaria, timoma, enfermedad injerto contra huésped (EIC (EICH) H),, hipoinmunoglobuli hipoi nmunoglobulinemias. nemias. Hemoglobinuria Hemoglobinuria paroxística paroxística nocturna nocturna (HP (HPN). Embarazo.

Anemia Anemia de de Fanc Fanconi. oni. Es la más frecuente. frecuente. Heren Herencia cia autosómica recesiva. Suele acompañarse de: * * * * *

•

Pigmentación cutánea alterada. Estatura stat ura baja. Retraso mental. mental . Anomalías óseas (ausencia (ausencia o hipoplasi a de radios o pul gares). gares). Anomalías Anomalías renales. renales. Anomalías del ADN por falt a de reparación. reparación. Riesgo de leucemia. l eucemia.

Otros: tros: * *

Síndrome de Schwachmann. Anemias aplásicas familiares. famil iares.

HEMATOLOGIA

20 *

Síndromes no hematol ógicos (Dow (Down, n, Dubovitz).

¿Cuáles son los signos físi cos que caracterizan a la apl asia medular?:

Incidencia

10 casos/106 habitantes por año. Puede ocurrir a cualquier edad (pico máximo 30 años, varones). Clínica

Comienzo insidioso con síndromes anémico, hemorrágico e infecciones frecuentes. Destaca en la exploración palidez, petequias y equimosis sin hepatoesplenomegalia ni adenopatías. Diagnóstico

Pronóstico

 — Aplasia grave: grave: Dos Dos o más de los siguientes criteri criterios: os: M édula con <30% <30% de teji do hematopoyético. hematopoyético. Sangr Sangree periférica: periférica: * * *

Reticuloc eticulocitos itos <1% <1% (co (corre rregido gidoss por por hema hematócr tócrito) ito).. 9 Neutrófilos Neutrófi los <0,5x10 <0,5x10  /litro. Plaquetas laquet as <20x109 /litro.

 — Super uperviv viven encia cia:: • • •

1. 2. 3. 4. 5.

Gran ran esp esplen lenom omeg egalia alia.. Aden Adenop opatí atías as múltip múltiples les.. Hepatom tomegalia. lia. Deform Deformac acion iones es articu articulare lares. s. Ni ng nguno.

12

¿Qué exploración no es útil para el diagnóstico de aplasia medular?:

Pancitopenia. Reticulocitos bajos. Hierro elevado, aumento de saturación de transferrina (100%) con disminución en la capacidad total de unir hierro. Depósito de hierro en hígado. Fosfatasas osfat asas alcalinas alcal inas granulocíti cas (FAG) (FAG) elevadas (diagnóstico diferencial con HPN). Biopsia medular: Sustitución del tejido hematopoyético por grasa (en condiciones normales la relación tejido tej ido graso/hematopoyético es de 30/60); en aspirado medular generalmente no se obtiene grumo.

• •

11

50% fall ecen por compli complicac caciones iones de anemia, anemia, sangrados o infecciones. 20% requieren requieren transfusiones periódicas. periódicas. 30% 30% hay mejo mejorí ría, a, aun aunqu quee pers persiste istenn recu recuen entos tos baba jos indefini damente. damente.

Tratamiento

Eliminación de los agentes etiológicos sospechados. Sostén

Supresión hormonal de menstruación, menstruación, higiene higi ene personal, antibióticos. Evitar inyecciones intramusculares (peligro de grandes hematomas por trombopenia). t rombopenia).

1. 2. 3. 4. 5.

Hemograma. Médulog Médulogra rama ma (as (aspira pirado do med medula ular) r).. Biop iopsia ósea. Test est de Coo Coomb mbss dire directo cto.. Reticu ticuloc locitos itos.

13

Las infecciones virales relacionadas con crisis aplásicas en pacientes que tienen algún grado de hemolisis se relacionan generalmente con: 1. 2. 3. 4. 5.

VIH. Citom itomega egalov lovirus irus. Parvo rvoviru irus. Viru irus herpe rpes. Virus irus de de Eps Epstein tein-B -Bar arr. r.

14

El tratamiento de elección de una aplasia medular grave en un sujeto de veinticinco años no polit ransfundido ransfundido es: 1. 2. 3. 4. 5.

TM O au aut ól ól og ogo. TMO alog logénico ico. TMO sing ingénico ico. Globulin lobulinaa antitim antitimoc ocític ítica. a. Cortico orticoide idess a dosis dosis eleva elevada das. s.

15

El tratamiento de elección en un paciente de 55 años con anemia aplásica severa es: 1. 2. 3. 4. 5.

Cortic rticooide ides. And Andrógenos. Globulin lobulinaa antitim antitimoc ocític ítica. a. Trasplan rasplante te alogé alogénico nico de médula médula ósea. ósea. Esple splennectom ctomíía.

Transfusiones

Evitar donantes famil iares por por peligro de isoinmuniza isoinmunización ción en candidatos a trasplante.Transfundir sólo si síndrome anémi-

 .  3 :  5   1  ;  3 :  4   1  ;  3 :  3   1  ;  4 :  2   1  ;  5 :  1   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1189

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA

HEMA HE MATO TOPO POYE YESI SIS S

co (preferiblemente hematíes lavados) o sangrados. Transfusiones de leucocitos en infecciones graves que no responden a antibióticos.

Transfusiones de hematíes con quelantes del hierro. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA (HPN)

 Estimulantes medulares

Oximetalona u otros andrógenos. Efectividad baja.

Concepto

Esteroides a altas dosis o globulina antitimocítica (consiguen respuestas respuestas parciales y t ardías en el 40-50% de los enfermos).

Alteración clonal caracterizada por una sensibilidad especial de las tres series al complemento que se manifiesta por hemólisis crónica con hemoglobinuria. Es adquirida y su etiología desconocida.

Trasplante de médula ósea

Etiopatogenia

Tratamiento de elección en pacientes jóvenes, con aplasia medular grave y hermano HLA idéntico (70% de curaciones). Problemas de rechazo (especialmente politransfundidos), EICH e infecciones. En general en aplasias ligeras hay que ser lo menos intervencionista posible y esperar una mejoría espontánea. En aplasias graves el tratamiento de elección es el trasplante, lo más precoz posibl posible. e.

Activación del complemento complemento por l a vía alterna alt ernatitiva, va, siendo siendo el agente iniciador desconocido, produciéndose una activación de C5 y C9 por C3b, lo que ocasiona lisis celular, sobre todo de hematíes por dos razones:

 Inmunosupresores

APLASIA PURA DE CELULAS ROJAS

Aumento de actividad C3 convertasa, produciéndose conversión de C3 a C3b. Reducción de la proteína de membrana eritrocitaria FAD (factor acelerador del decay), responsable de la inactivación de C3, por lo que éste se acumula en membrana. El mecanismo de producción de trombosis no está aclarado.

Concepto

Clínica

Disminución aislada de células precursoras eritroides en la médula ósea por patología a nivel de la célula progenitora unipotencial de la serie roja, causando anemia con cifras normales de leucocitos y plaquetas.

Afecta principalmente a adultos, entre 25-45 años, ambos sexos. Comienzo insidioso con astenia, subictericia, coluria (25% de casos). El aumento de CO2 (infecciones, ejercicio) provoca crisis de hemólisis con dolor abdominal o lumbar cólico. En ocasiones predominan equi mosis o púrpura. Menos frecuentemente el comienzo es como trombosis venosas (mayor causa de morbimortalidad), sobre todo de suprahepáticas, mesentéricas, renales o cerebrales. Puede aparecer en la fase de recuperación de una anemia aplásica y/o evolucionar a una leucemia mieloblástica aguda (LAM). Exploración normal. Puede existir palidez, ictericia y discreta hepatoesplenomegalia.

Clasificación Congénita o de Blackfand-Diamond 

Responde favorablemente a esteroides.  Adquiridas Primarias

M ecanismo inmune por IgG contra eritrobl eri trobl astos o EPO EPO. Secundarias

 —  —  — —  —  —

Timoma imoma (33%) 33%).. Sínd Síndro rome mess linfopro linfoprolifera liferativos tivos.. Enfermeda nfermedades des autoinmun autoinmunes es.. Neo Neoplas lasias ias. Susta Sustanc ncias ias quím química icas. s. Pacientes con hemólisi hemólisiss crónica crónica e infección por ParvoParvovirus B19 (crisis transitori transi tori as). as).

Diagnóstico Tests de provocación de hemólisis por complemento

Test Test de Ham: Incubación Incubación de hematíes hemat íes en suero normal acidi ficado durante 30 minutos a 37°C. Es el más específico. También posit positivo ivo en esferocitosis, esferocitosis, mielofi brosis y trastornos disediserit ropoyéticos congénit os (HE (HEM PAS). Test de sucrosa: Incubación de hematíes en medio con sucrosa, con una pequeña cantidad de suero con complemento. Es más sensible, pero menos específico.

Tratamiento

Descartar timoma t imoma (TAC) (TAC);; exti rpación si procede. Inmunosupresores: Esteroides a altas dosis, azatioprina, ciclofosfamida. 1190

 Hemograma

Pancitopenia o disminución de alguna de las series. La anemia suele ser i nicialmente macrocíti macrocítica ca y posteriormente posteriormente micro-

HEMATOLOGIA

20 cítica por ferropenia. No se afecta la serie linfoide. Reticulocitos discretamente elevados.

16

Otros

El tratamiento de elección de la Eritroblastopenia selectiva congénita de Diamond-Blackfan es:

 —  —  —  —

Descens Descensoo de haptoglobina y complemento. complemento. Descenso Descenso de F.A.G. Ferrop rropen enia ia.. Hemo Hemosid siden enur uria ia en en orina orina..

1. Esplenectomía. 2. Ciclofos iclofosfam famida ida o azatio azatiopr prina ina.. 3. Acid Acidoo fóli fólicco. 4. Vita itamina ina BB-6. 5. Cortic rticoste ostero roid idees.

Tratamiento

En casos severos transfusión de hematíes lavados (evitan reacciones a anticuerpos (Ac) leucoplaquetarios que activan el complemento). La terapia con hierro puede potenciar la hemólisis. Terapia anticoagulante si trombosis. En casos graves anabolizantes, esteroides, globulina antitimocito o trasplante de médula ósea. SINDROMES MIELODISPLASICOS (SMD)

17

La aplasia pura de células rojas se asocia con mayor frecuencia con : 1. 2. 3. 4. 5.

Ti moma. Artr Artritis itis reum reumaatoid toide. e. Leuce eucemia mia linfoide linfoide crón crónica ica B. Leuce eucemia mia linfoide linfoide crón crónica ica T. Hepatitis titis vira iral.

Concepto

Mielodisplasia es un desorden caracterizado por una proliferación clonal (neoplásica) de las células stem pluripotenciales stem  pluripotenciales que presentan una maduración incompleta en una o más líneas celulares, lo que resulta en citopenia(s). Tendencia a evolución a leucemias agudas (especialmente si hay alteraciones cromosómicas). Etiopatogenia

Lesión de la célula stem (tóxicos, stem  (tóxicos, quimioterapia, radiación, alteraciones cromosómicas) y expansión clonal de los precursores. Maduración incorrecta de los precursores, disminución de células en fase mitóti ca y citopenias perif periféricas. éricas. Clínica

Sobre todo ancianos, con síndrome de insuficiencia medular (síndromes anémico, hemorrágico y tendencia a presentar infecciones de repetición). A la exploración son evidentes los signos de anemia y trombocitopenia, pero son raras las visceromegalias, excepto en la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). Clasificación

Resumida en la tabla III. Diagnóstico

Hemograma y frotis: Citopenias con dishemopoyesis en una o más líneas. Médula ósea generalmente hipercelular con dismorfia en las dif erentes líneas (diseritropoyesis, (diseritr opoyesis, disgranulopoyesis, distrombopoyesis).

18

La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna puede dar lugar a todas las siguientes manifestaciones, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Tromb rombos osis is veno venosa sas. s. Ane Anemia ferr ferroopén pénica ica. Test est de Suc Sucro rosa sa posi positivo tivo.. Fosfata osfatasa sa alcalin alcalinaa leucoc leucocitaria itaria eleva elevada da.. Disminuc Disminución ión de acetilcolineste acetilcolinesteras rasaa eritrocitaria. eritrocitaria.

19

Una de las siguientes alteraciones cromosómicas no es común en los SMD: 1. 2. 3. 4. 5.

-7. 5q-. Triso isomía 8. t (1 (15, 17). Todas odas las anterio anteriores res son carac caracterís terísticas ticas de de los SMD.

20

Las principales características de los SMD son: 1. 2. 3. 4. 5.

Presen resencia cia de de citopen citopenias ias perifé periférica ricas. s. Médulas con una una celular celularidad idad hemato hematopo poyética yética rica. Los depós depósitos itos de hierro hierro se encue encuentran ntran hab habitualme itualmente nte repletos. repletos. 1 y 3. 1, 2 y 3.

 .  5 :  0   2  ;  4 :  9   1  ;  4 :  8   1  ;  1 :  7   1  ;  5 :  6   1  :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1191

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA

HEMA HE MATO TOPO POYE YESI SIS S

TABLA III Clasificación de sindromes mielodisplásicos

AR ARS AREB LMMC AREB-t

%Blastos %Bl %Blastos Ba Bastones en médula en sangre de Auer ósea periférica

Monocitos Sidero%TransSupervivencia 9 >1x10   /L /L blas blasto toss form formaamedi media a (mes (meses es)) en anillo: ción a >15% leucemia aguda

<5 <5 5-20 ≤ 20 21-30

— — — ± ±

1 ≤ 1 <5 <5 ≥ 5 ≤

— — — — ±

— ± ± ± ±

15 10 30 30 50

65 70 10 10 5

 AR: anemia refractaria simple; ARS: anemia refractaria sideroblástica: AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; AREB-t; anemia refractaria con exceso de blastos en transformación

Hierro, transferrina, ferritina y LDH pueden estar elevados por eritropoyesis ineficaz. Alteraciones citogenéticas en un 25-80% de pacientes, con frecuencia afectando a cromosomas 5, 7, 8, 20 o 21. Tratamiento

Soporte: Transfusiones, antibióticos. Acido fólico, vitamina B12, 1-25 dihidroxi-vitamina D 3, andrógenos, citoquinas: Poco beneficio. Quimioterapia. En anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t): Carboplatino, citarabina. cit arabina. Pocas Pocas respuestas respuestas completas. En LMMC: Hidroxiurea, busulfán o 6-mercaptopurina de soporte. En evoluciones a leucemias agudas tratar como tales. Trasplante de médula ósea: Es la única modalidad curativa. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA PANCITOPENIA Aplasia medular

Médula ósea hipocelular (biopsia medular). Síndromes mielodisplásicos

Defecto en la maduración de los progenitores por alteración clonal adquirida (frotis, medulograma, biopsia medular).

1192

Anemia megaloblástica

Defecto en la maduración de los progenitores por déficit de vitamina B12 y/o y/ o ácido fóli co (niveles (niveles séricos séricos de los factores f actores de maduración, frotis, medulograma). Otros

Infiltración medular por tumores sólidos, linfomas, leucemias, granulomatosis, que desplazan la hematopoyesis normal (biopsia medular). Mielofibrosis, por aumento de fibras colágenas. Se da en síndromes mieloproliferativos, síndromes linfoproliferativos, leucemia de células peludas (biopsia medular). Hiperesplenismo, por secuestro de las células circulantes con destrucción periférica (médula ósea hipercelular en biopsia). Hemoglobinuria paroxística nocturna, por lisis de las tres series por complemento debido a una alteración clonal de la célula pluripotente (tests de Ham y de sucrosa). Infección por VIH, por dishemopoyesis. No evoluciona a LMA (serologías, biopsia medular). Anorexia nerviosa, por reemplazo de la médula hematopoyética ti ca por material eosinófi eosinófilo lo (biopsia medular). medular).

Capítulo III

FISIOLOGIA Y HOMEOSTASIA DE LA SERIE RO JA Indice Estructura, función y valores normales  La membrana eritrocitaria  Síntesis, estructura y función de la hemoglobina 

Bioquimica del hematíe  Semiología eritrocitaria 

ESTRUCTURA, FUNCION Y VALORES NORMALES

Valores normales

Estructura

Los hematíes son discos bicóncavos de 7,5 µ. de diámetro y 2 µ. de grosor máximo (en periferia). La elasticidad depende de la relación volumen/superficie, siendo capaces de atravesar vasos de 2 µ. de diámetro. La superficie de membrana es electronegativa, dejando difundir aniones libremente. libremente. Función

La función básica es el transporte de gases a los tejidos, participando también en ciertas funciones de la hemostasia.

M uj er 4,2-5,4

Hombre 4,5-6

Hemat íes (millones/ mm 3) Hemogl obi na 12-16 14-18 (gr./dL) Hemat ócri t o 37-47 42-52 (mg./dL o %) Vol umen corpuscul ar medi o 82-97 VCM VCM =Hto. =Hto. x 10 / N.° hematíes hematíes (fl) Hemoglobina corpuscular media 27-31 HCM HCM = Hb x 10/ N.° Hematíes (pg) Concent raci ón de HCM 32-36 CHCM HCM = Hb x 10/ Hto. (gr./dL) Ret i cul oci t os 0,5-1,5% o 25-75.000/ µL

1193

FISI SIO OLO LOGI GIA A Y HO HOM MEO EOST STAS ASIA IA DE LA SE SERI RIE E RO ROJA JA

ERITROBLASTO 4 Heme

Heme

MITOCONDRIA

2

4 Globinas (α y β) Ferroquelatasa

Succinil CoA

Protoporfirina

Glicina Vitamina B6

1

Protoporfirinógeno III HEMOGLOBINA

Acido deltaaminolevilínico (ALA) Coproporfirinógeno III

Acido deltaaminolevulíni d eltaaminolevulínico co

Porfobilinógeno

Uroporfirinógeno III

Coproporfirinógeno III

Fig. 2. Ruta biosintética del del heme. En la anemia anemia sideroblástica generalmente hay hay disminución de de la síntesis de ALA (1), de la síntesis de heme (2) o de ambas.

Indice reticulocitario= % reticulocitos x Hto. paciente/ Hto. normal

SINTESIS, ESTRUCTURA Y FUNCION DE LA HEMOGLOBINA (Hb)

LA MEMBRANA ERITROCITARIA

Estructura

Bicapa fosfolipídica

Consti onstituye tuye el 40%, con el colesterol en la parte interna de la bicapa. El incremento de la relación colesterol/ fosfolípidos ocasiona una disminución de la deformabilidad, determinando una membrana más rígida (acantoci (acantocitosi tosis). s). Proteínas (50%)

Periféricas, como la espectrina y actina. Se disocian fácilmente de la membrana y juegan un importante papel en la forma del hematíe. Integrales, como bombas enzimáticas y receptores. No pueden separarse de la membrana.

Molécula de 68.000 daltons compuesta por cuatro subunidades. Cada monómero consiste en una unidad de globina (cadena α o β) y en un grupo heme. Síntesis  Heme (fig. 2)

Protoporfirina: Síntesis mitocondrial en el eritrocito a partir de glicina y ácido succínico, por medio de la ALA (ácido delta amino levulínico) sintet sintet asa y vitamina B 6. El hierro se incorpora a la protoporfirina por el sistema de la ferroquelatasa. Globinas

Carbohidratos (10%)

Presentes como glicolípidos y glicoproteínas. Suelen actuar como determinantes antigénicos (p. ej., sistema ABO). 1194

Sintetizadas en el eritroblasto; las α y ζ se codifican en el cromosoma 16, el resto en el 11. Cada molécula de Hb tiene cuatro cadenas de globinas, iguales dos a dos.

HEMATOLOGIA

20 21

100

Los reticulocitos: 1. 2.

4

80

3

3.

2

  n    ó 60    i   c   a   r   u    t   a   s

4.

1

5.

   % 40

Son Son hema hematíes tíes con con alterac alteracione ioness de la membr membran ana. a. Su presen presencia cia en el frotis de sang sangre re periférica periférica es es carac caracterís terística tica de las anemias arregenerativas. Expres xpresad ados os en núme número ro por por 100 hema hematíes tíes reflejan reflejan fielmente fielmente la regeneración medular. El índice índice que que relaciona relaciona el el porcen porcentaje taje de reticuloc reticulocitos itos con el hematocrito del enfermo y hematocrito normal es un dato básico para valorar la respuesta medular a la hemólisis. Su estudio estudio en sangre sangre periféric periféricaa carec carecee de valor valor en en el estudio estudio de las anemias.`

22

La bicapa lipídica de la membrana del hematíe: 20

1. 2. 3. 4.

0 0

20

40 60 pO2 (mmHg)

80

100

1. Variantes Variantes de Hb con baja afinidad por oxígeno; descenso pH; aumento de DPG, CO2 o temperatura. 2. Hb. A2. ApO2= 27 mmHg. la mitad de moléculas de Hb se encuentran saturadas. 3. Variantes Variantes de Hb con mayor afinidad por oxígeno; aumento pH; descenso de DPG, CO2 o temperatura. 4. Metahemoglobina.

5. 23

En relación con la eritropoyesis y eritrocateresis es falso que: 1. 2. 3.

Fig. 3. Curvas de disociación de la Hb en diferentes condiciones.

Función de la hemoglobina

Transporte de gases a los tejidos. Los tres factores más importantes que afectan a la unión del oxígeno a la Hb son el pH, el 2-3 dif osfogli cerato (DPG (DPG) y la t emperatura, desplazandesplazando el P50 o presión parcial de O2 a la que la Hb se satura el 50% (fig. 3). BIOQUIMICA DEL HEMATIE

Su metabolismo es limitado, careciendo de mitocondrias para realizar el metabolismo oxidativo, obteniendo la energía casi exclusivamen exclusivamente te por glicólisis glicóli sis anaerobia. anaerobia. Vía de Embdem-Meyerhoff 

Utiliza el 90% de la glucosa, degradándola a lactato y produce el 75% de energía. El ATP generado es esencial para el mantenimiento de la forma y flexibili dad. Shunt de la hexosa-fosfato

Utiliza el 5-10% de la glucosa y produce el 25% de la energía. Se genera NADH necesario para reducir la metahemoglobina.

Está integra integrada da por por fosfolípidos fosfolípidos y coles colesterol terol no no esterificad esterificado. o. Está integrad integradaa casi casi exclusiva exclusivamen mente te por glicolípid glicolípidos os.. Constituye onstituye la capa capa externa externa de la memb membran rana. a. Se remo remode dela la continuam continuamente ente en en su interca intercamb mbio io con los lípido lípidoss plasmáticos. 1 y 4 son son verd verdad ader eras as..

4. 5.

Al metaboliz metabolizars arsee el el heme heme se se forma forma CO. La eritrocatere eritrocateresis sis ocurre ocurre en en circunsta circunstancia nciass norma normales les a nivel nivel extravascular fundamentalmente. Los Los hematíes hematíes maduros maduros obtienen parte de de su energía energía del del ciclo de Krebs. En las anemias anemias por por eritropoyesis eritropoyesis ineficaz se encue encuentra ntra una una médumédula ósea con un número de precursores rojos normal o aumentado. En situacion situaciones es de de hipoxia hipoxia aumen aumenta ta la eritropoy eritropoyetina. etina.

24

Respecto a la curva de disociación de la hemoglobina. ¿Cuál de las siguientes es causa de desplazamiento a l a izquierda?: 1. 2. 3. 4. 5.

Desce scenso del pH. pH. Aume Aumento nto de la temp temper eratu atura ra.. Hemog Hemoglobina lobinass con con disminuc disminución ión de la afinidad afinidad por por el oxígen oxígeno. o. Dismin Disminuc ución ión del del 2,3 2,3 DP DPG. Todas Todas pueden pueden desp desplaz lazar ar la curva curva a la izquie izquierda rda..

25

Para confirmar la relación entre poliglobulia y consumo de tabaco, nos será de utili dad la determinación determinación de : 1. 2. 3. 4. 5.

Saturac Saturación ión de de oxíg oxígeno eno de la hemog hemoglobina lobina.. Niveles Niveles de eritrop eritropoy oyetin etinaa urina urinaria ria.. Metahe Metahem moglo globina bina.. Carbo arboxih xihem emog oglob lobina ina.. 2-3 difosfo difosfoglic glicer erato ato eritroc eritrocitario itario..

 .  4 :  5   2  ;  4 :  4   2  ;  3 :  3   2  ;  5 :  2   2  ;  4 :  1   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1195

FISI SIO OLO LOGI GIA A Y HO HOM MEO EOST STAS ASIA IA DE LA SE SERI RIE E RO ROJA JA

Normal

Macrocito

Dianocito

Eliptocito

Drepanocito o célula falciforme

Cuerpo de Howell-Jolly

Microcito

Eritroblasto

Reticulocito

Esferocito Dacriocito

Acantocito

Cuerpos de Heinz

Punteado basófilo

Esquistocito

Gránulos sideróticos

Parásito (malaria)

Fig. 4. Semiología eritrocitaria. (Fuente: Pregrado).

Permite ermit e la acumulación acumulación de 2-3 DPG DPG, lo que facili faci lita ta la liberali beración de O2 desde la Hb en los tejidos.

Microcitosis (<6 µ.): En anemias ferropénicas, hemolíticas, de trastorno crónico, talasemias, saturnismo. Anisocitosis (hematíes de diferente tamaño): Anemias ferropénicas, megaloblásticas, diseritropoyesis.

SEMIOLOGIA ERITROCITARIA

Forma

Vía de Luebering-Rapaport

Los tres rasgos básicos de un hematíe son el tamaño, la forma y el contenido (fig. 4). Tamaño

7,2 a 7,9 µ. en hematíes normales. Macrocitosis (>9 µ.): En recién nacidos, anemias megaloblásticas, reticulocitosis. 1196 

Equinocito (erizo): Uremia, déficit de piruvatoquinasa, hipopotasemia. Acantocito (clavos): Abetalipoproteinemia, hepatopatía alcohólica, estados malabsortivos, anorexia, esplenectomía. Estomatocito (boca): Esferocitosis o estomatocitosis hereditarias, cirrosis. Esferocito (esfera): Esferocitosis hereditaria, anemia hemolítica inmune, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH), postransfusión.

HEMATOLOGIA

20 Esquistocito (fragmento): Anemia hemolítica microangiopática (CID, PTT), hemólisis en válvulas cardíacas, quemados. Eliptocito li ptocito (oval) (oval):: Eliptocitosis heredit hereditaria, aria, t alasemia, alasemia, f erropeerropenia, anemias mieloptísicas, anemias megaloblásticas. Drepanocitos (célula falciforme): Enfermedades causadas por Hb S. Dianocito (diana): Talasemia, Hb S, Hb C, ferropenia, esplenectomía, enfermedad hepática obstructiva. Dacriocito (lágrima): Mielofibrosis, anemias mieloptísicas, talasemias. Rouleaux (pilas (pil as de monedas): Paraproteínas, Paraproteínas, art efactos. efact os. Contenido

Reticulocitos (agregados artefactuados de hebras de RNA). En uno o dos días evolucionan a hematíe maduro. Aumentan en hemólisis, sangrados. Cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos nucleares): Esplenectomía, anemia megaloblástica, anemias hemolíticas. Cuerpos de Heinz (gránulos de hemoglobinas precipitadas): Déficit de G6PDH, talasemias, síndromes de Hbs inestables, drepanocitosis. Anillos de Cabot (microtúbulos remanentes de una mitosis anómala): Casos de anemia severa. Cuerpos de Pappenheimer (gránulos con hierro): Anemia sideroblástica, deroblástica, talasemia. Punteado basófilo (agregados de ribosomas): Saturnismo, talasemias. Parásitos (malaria...): Generalmente en forma de anillo azul con un punto rojo.

26

Los Los cuerpos de Heinz se encuentran encuentran en l as siguient es sit uaciones, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

α-talasemia. Déficit Déficit de glucos glucosa-6 a-6-fosfa -fosfato-de to-desh shidrog idrogen enasa asa.. Intox Intoxica icació ciónn por por plomo plomo.. Hemog emoglob lobina inass inestab inestables les.. Todas odas las anter anterior iores es..

27

El hipoesplenismo o la aesplenia se detecta en el frotis de sangre periférica por la presencia de: 1. 2. 3. 4. 5.

Esfero feroccitos itos. Cuerp uerpos os de Howell-Jo owell-Jolly. lly. Esquisto istoci cito tos. s. Eritr ritrooblas lastos tos. Trom rombocito citope pennia. ia.

28

Los esferocitos en el frotis de la sangre periférica pueden observarse en todas las condiciones siguientes, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Anemia Anemia hemo hemolítica lítica autoin autoinmu mune ne (AH (AHAI) AI).. Anem Anemia ia ferr ferroopén pénica. ica. M icroesferocitosis icroesferocitosis heredit hereditaria. aria. Anemia Anemia hemolítica hemolítica del del recién recién nacido nacido por por incomp incompatibilidad atibilidad ABO ABO. Anemia Anemia hemo hemolítica lítica por por isosa isosantic nticue uerp rpos os..

29

El fenómeno de rouleaux o formación de pilas de monedas es propio de: 1. 2. 3. 4. 5.

Mielo Mieloddisp isplas lasia. ia. Parap arapro rotei teine nemia mias. s. Sínd Síndro rome me mielop mielopro rolifera liferativo tivoss crónico crónicos. s. Anem Anemia ia mega megalob loblá lástic stica. a. Inm Inmuno unohem hemólisis lisis..

30

La presencia de dacriocitos (hematíes en lágrima) orienta el diagnóstico de las siguientes enfermedades: 1. 2. 3. 4. 5.

Mielo Mielofi fibbrosis. is. Anem Anemia ia micr microa oang ngiop iopáti ática ca.. M i el el op opt is isi s. s. 1 y 3. Todas Todas las respu respuesta estass son son correc correctas. tas.

 .  4 :  0   3  ;  2 :  9   2  ;  2 :  8   2  ;  2 :  7   2  ;  3 :  6   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1197 

Capítulo IV

ANEMIA Indice Concepto  Patogenia  Clínica 

Clasificación etiopatogénica  Clasificación morfológica y evaluación en el labora-  torio 

CONCEPTO

CLINICA

Criterios de anemia en adultos: Muje Mujerres Hombres 12 Hematíes x 10 / L <4,0 <4,5 Hemogl obi na (gr./ dL) <12 <14 Hemat ócri t o (% ) <37 <40 Hay que distinguir las pseudoanemias por hemodilución (embarazadas, cirrosis, nefrosis, hiperhidratación) y valores falsamente normales por hemoconcentración (deshidratados, grandes quemados).

En función del estado general previo del paciente, de la rapidez de instauración del cuadro y de la cuantía del descenso. Cardiovasculares: Taquicardia, palpitaciones, soplos, pulsos saltones, angor, insuficiencia cardíaca. Respiratorios: Disnea, taquipnea, ortopnea. Neuromuscular: Cefalea, vértigo, síncope, cansancio, tinnitus, miodesops miodesopsias, ias, sensibili sensibili dad al al frío. f río. Dérmicos: Palidez cutáneo-mucosa, retraso en la cicatrización de heridas. Gastrointestinales: Anorexia, náuseas, estreñimiento, diarreas. Genitourinario: Amenorrea, anomalías menstruales, retención hídrica.

PATOGENIA CLASIFICACION ETIOPATOGENICA

La anemia supone la hipoxia hística y desencadena una serie de mecanismos de compensación: compensación: Aumento del 2-3 DPG intraeritrocitario, con lo que se disminuye la afinidad de la Hb por el O 2, favoreciendo la oxigenación tisular. Aumento de las frecuencias respiratoria y cardíaca, con incremento del gasto cardíaco. Vasoconstricción con redistribución del flujo sanguíneo. Aumento en la liberación de eritropoyetina, capaz de incrementar la eritropoyesis en 7 veces. 1198

Resumida en la tabla IV. CLASIFICACION MORFOLOGICA Y EVALUACION EN EL LABORATORIO Anemia microcítica (VCM<80) y reticulocitos disminuidos  Diagnóstico diferencial 

Déficit de hierro.

HEMATOLOGIA

20 Anemia sideroblástica. Rasgo talasémico. tal asémico. Anemia de enfermedad crónica.

31

El diagnóstico de anemia:

 Evaluación en el laboratorio

1.

Frotis de sangre periférica. Hierro, índice índice de saturación de transferrina, f erritina. erriti na. Electroforesis de Hb. Aspirado medular, estudio de depósitos de hierro y sideroblastos en anil anillo. lo.

2. 3.

Anemia macrocítica (VCM >100) y reticulocitos disminuidos  Diagnóstico diferencial 

Anemia megaloblástica Anemia no megaloblástica (síndrome mielodisplásico, hepatopatía, hipotiroidismo).  Evaluación en el laboratorio

Froti s sanguíneo. Niveles séricos de vitamina B12 y séricos/eritrocitarios de ácido fólico. Pruebas de función hepática y tiroidea. Aspirado medular (rasgos de displasia y/o megaloblásticos). Anemia con VCM normal y reticulocitos disminuidos.  Diagnóstico diferencial 

Fallo medular primario (anemia aplásica, aplasia pura de células rojas, mielopti sis). sis). Fallo medular secundario (insuficiencia renal, hepatopatía, endocrinopatía, infección por VIH, anemia de trastorno crónico).  Evaluación en laboratorio

Froti s sanguineo. Hierro, índice índice de saturación de transferrina y f erriti na. Pruebas de función hepática y renal. Pruebas de función tiroidea y niveles de cortisol. Niveles de erit ropoyetina. ropoyetina. Aspirado/biopsia de médula ósea (depósitos de hierro, celularidad medular, infi ltración lt ración medular) medular).. Anticuerpos anti VIH, anti nucleares (ANA), anti-DNA y no organoespecíficos. Anemia con reticulocitos elevados  Diagnóstico diferencial 

Hemorragia aguda. Secuestro esplénico. Hemólisis.

4. 5.

Implica Implica la disminu disminución ción de de la conc concentra entración ción de de Hb, Hb, el número número de de hematíes y el valor del hematocrito. Implica Implica una una con concen centració traciónn de Hb siempre siempre baja. baja. Hay Hay anemia anemia siempre siempre que que haya haya disminu disminución ción de de la concentra concentración ción de O2 en sangre arterial. Ninguna Ninguna de de las prop propues uestas tas prev previas ias es verda verdader dera. a. 1, 2 y 3 son son verd verdad ader eras as..

32

¿Cuál de los siguientes estudios de laboratorio orientan hacia una anemia hipoproliferativa?: 1. 2. 3. 4. 5.

Indi Indice ce retic reticulo ulocit citar ario io bajo bajo.. Nivele Niveless de de Hb Hb red reduc ucido idos. s. Incr Increm emen ento to del del hierro hierro séric sérico. o. VCM normal . VCM aumentad tado.

33

El aspirado medular es superior a la biopsia en el análisis de: 1. 2. 3. 4. 5.

Celular elularida idadd medu medular lar.. Depós epósitos itos med medula ulare ress de de hierr hierro. o. Cambios ambios morfoló morfológico gicoss y contaje contaje diferen diferencial cial de las las células células en en médula ósea. Proceso rocesoss infilt rativos, rativos, como como tumore tumores, s, gran granulom ulomas as y fibrosis. fibrosis. Ningu Ninguna na de las anter anterior iores es..

34

Las siguientes situaciones clínicas se relacionan con niveles disminuídos de eritropoyetina, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Nefro fropatía tías. Anemia Anemia hemo hemolítica lítica autoin autoinmu mune ne.. Hipo ipotiro tiroidis idism mo. Policite licitemi miaa Vera. ra. Ayun Ayunoo pro prolo long ngaado. do.

35

Todas las siguientes endocrinopatías pueden causar una anemia hiporegenerativa, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Hipo ipotiro tiroidis idism mo. Hipop ipopitu ituita itaris rism mo. Diabe iabete tess mellitus llitus. Hipog ipogoonadis adism mo. Hiperp iperpar aratir atiroi oidis dismo mo..

 .  3 :  5   3  ;  2 :  4   3  ;  3 :  3   3  ;  1 :  2   3  ;  2 :  1   3 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1199

ANEMIA

TABLA IV Clasificación etiopatogénica de las anemias

Etiología

Patologías: anemias

* ↓ Eritropoyetina (EPO)

Nefropatía Respuesta a EPO alterada ↓ Requerimiento O2

Por enfermedad renal De enfermedad crónica De endocrinopatías

* Daño/defecto medular

Infiltración tumoral Agentes físicos, químicos e infecciosos Hereditarios

Mieloptísica Aplásica De Fanconi

Déficit ác. fólico o vit B12

Megaloblástica

Déficit de hierro Uso del Fe por eritroblastos Biosíntesis alterada heme Biosíntesis alterada globina

Ferropénica De enfermedad crónica Sideroblástica Talasemias

Membranopatías Enzimopatías Hemoglobinopatías

Esferocitosis, eliptocitosis Por déficit G6PDH Drepanocitosis

Activación sistema inmune Agentes físicos, químicos e infecciosos Activación del complemento

Inmunohemolítica

Producción disminuida:

* Anomalías madurativas

Destrucción aumentada: * Hemorragia * Hemólisis intravascular - Defectos hereditarios

- Hemólisis aumentada

 Evaluación en el laboratorio

Froti s sanguíneo. Sangre oculta en heces. Hemosidenuria, haptoglobina. Coombs directo e indirecto.

1200

Varias formas Hemoglobinuria paroxística nocturna

Título Título de aglutini nas frías. Otros: Electroforesis de Hb, determinación de G6PDH o piruvato quinasa (PK), lisis en sucrosa, cuerpos de Heinz, preparaciones para malaria.

Capítulo V

ANEMIAS MICROCITICAS Y NORMOCITICAS Indice Metabolismo del hierro  Anemias ferropénicas  Anemia de la enfermedad crónica 

Anemias sideroblásticas  Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas 

METABOLISMO DEL HIERRO

De los métodos directos, el aspirado medular es el mejor para el estudio de la defi ciencia de hierro y la biopsia hepáti hepática ca para determinar la sobrecarga férrica. De los métodos indirectos, la medición de la ferritina plasmática es el más útil para estimar los depósitos corporales de hierro.

Su distribución y metabolismo están resumidos en la figura 5 y en la tabla V, respectivamente. Exploración del metabolismo del hierro

Sideremia: Valores normales de 80-130 mg./dL. Transferrinemia: Valores normales de 300-350 µg./dl. Aumento en ferropenias; disminuido en patologías que cursan con un IST elevado. el evado. IST (Indice de saturación de transferrina): Valores normales de 25-50%. Aumentado en hemocromatosis, anemias sideroblásticas, aplásicas, hemólisis. Disminuido en ferropenia. Valoración de reservas mediante ferritina sérica (valores normales de 100 µg. / L). Recuento de sideroblastos (eritroblastos con gránulos de hierro) en médula ósea (normal 30-50%). Estudio de los depósitos de hierro en SMF medular -paralelo a IST-. Eritrocinética y ferrocinética mediante la determinación de la vida media eritrocitaria con Cr 51; grado de incorporación de Fe59 a hematíes y aclaramiento plasmático de dicho marcador.

ANEMIAS FERROPENICAS Estados de ferropenia

La ferropenia es la causa más frecuente de anemia. Los estados de déficit de hierro se suceden en diferentes grados de severidad (tabla VI). VI). Etiología  Aumento de requerimientos  Hemorragias crónicas (causa más frecuente)

Genitourinaria (la más frecuente): Hipermenorrea, metrorragias. Digestiva: Alta (ulcus péptico, esofagitis, hernia de hiato), 1201

ANEM NEMIAS IAS MIC MICROC ROCITI ITICAS CAS Y NOR NORMOC MOCITI ITICAS CAS

Aporte

Heme Fe (+2) Fe (+3)

Estómago

Célula de mucosa Fe (+3) Apoferritina Duodeno Fe (+2) Ferritina Fe (+3) Fe (+3) Apoferritina Fe-transferrina (SP)

Fe (+3), bilirrubina, AAs Yeyuno

Fe (+3) Ferritina Mioglobina

Fe (+3), bilirrubina, AAs

Ferritina

Hb

Ferritina

Fe (+2) Porfirina

Hemosiderina

Hematíes dañados

Enzimas Sistema mononuclear Otros tejidos fagocítico

Pérdidas de hierro

Fe-Transferrina (SP)

Fe (+3) + Transferrina

Fe (+3) + Apoferritina Hígado

Hemo Globinas Médula ósea Hb

Orina, piel, pelo, uñas, hemorragias

Fig. 5. Distribución del hierro corporal

baja (diverticulosis, enfermedad inflamatoria, carcinoma colorrectal). Anquilostoma duodenal o Necator americano; lamblias: Erosiones en la mucosa mucosa int estinal. Otros: Epistaxis, hemoptisis.

HPN HPN (Hemoglobinuria (Hemoglobinuri a paroxística paroxísti ca nocturna). Síndrome de Lasthénie de Ferjol: Hemorragias autoprovocadas. Clínica Síntomas propios de la anemia

Otros

Crecimiento. Embarazo y lactancia.  Déficit de aporte

Dietas insuficientes. Alteración de la absorción: Gastrectomías, aclorhidria, esprue. Otras

Extracciones repet idas de sangre. 1202

Astenia, cefalea, acúfenos, palpitaciones, etc. La severidad de los síntomas depende de la velocidad de instauración y del grado de anemia. Síntomas y signos característicos de la ferropenia  Epitelios

Atrofia Atrof ia de epiteli os y muco mucosas sas.. Estomatit Estomatitis is y glositis. glositi s. Atrofia Atrofi a gástrica. Esclerótica azul. Anillo esofágico postcricoideo; membrana de Schatzki-Gari (en 1/3 inferior de esófago).

HEMATOLOGIA

20 Síndrome de Plummer-Vinson o Patterson-Kelly: Glositis, disfagia y déficit de hierro.

36

SNC 

La causa más frecuente de anemia ferropénica en el mundo occidental entre la población masculina y mujeres postmenopáusica es:

Irritabilidad, disturbios del sueño, geofagia (antojo por hielo), pica (antojo por barro, papel, polvo). Ataxia. Otros

1. 2. 3. 4. 5.

Ocasionalmente casionalment e polo de bazo bazo palpable palpabl e (por secuestro secuestro de hematíes dismórficos).

La dieta dieta pobr pobree en en hier hierro ro.. El abus abusoo en en la inge ingesta sta de té. Los síndro síndrome mess de de malab malabso sorción rción intestinal. intestinal. Las para parasito sitosis sis intestin intestinale ales. s. Las hemor hemorragias ragias de origen origen digestivo, digestivo, mucha muchass veces veces macroscó macroscópipicamente inapreciables.

37

Diagnóstico

Anemia microcítica hipocroma, con reticulocitos bajos. Sideremia disminuida (<40 mg./dL), transferrina aumentada (>400 µg./dL), IST disminuido (<15%), ferritina plasmática disminuida. Aumento Aumento de protoporfiri protoporfiri na eritrocitaria l ibre. Medulograma: Hiperplasia de la serie roja; disminución de sideroblastos (<10%); disminución de los depósitos de hierro.

El tratamiento correcto en la anemia ferropénica consiste en la administración de: 1. 2. 3. 4. 5.

Sulfa ulfato to ferr ferrooso ora oral. Sulfato lfato férr férric icoo. Comple omplejos jos polivitam polivitamín ínico icos. s. Sulfato ulfato ferros ferrosoo intrav intraven enos oso. o. Vita itamina ina C.

Tratamiento

38

Tratar la causa de la ferropenia. Administración de 150-200 mg./día de hierro elemental (200 mg. de sulfato ferroso equivalen a 60 mg. de hierro elemental). Se observa una reticulocitosis en la primera semana de tratamiento, debiéndose continuar éste hasta 3 meses después de normalizarse a Hb para rellenar los depósitos de hierro. Contraindicado en ulcus péptico y coli tis ti s ulcerosa acti activos. vos. Sorbitol Sorbitol ferroso por vía intramuscular intramuscular si está contraindicada la vía oral, intolerancia o malabsorción. El hierro dextrano por vía intravenosa no debe administrarse a menos que sea imposible el uso oral o intramuscular. Transfusión sanguínea si existe riesgo vital.

Los primeros hallazgos cuando existe déficit de hierro en el organismo consisten en:

ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRONICA

Causa más frecuente de anemia después del déficit de hierro. Etiología

Enfermedades tumorales: t umorales: Carcinoma, Carcinoma, linf l inf oma, sarcoma. Enfermedades inflamatorias crónicas.   — Infecciosas: TBC TBC, neumonía, osteomiel itis. it is.   — No infecciosas: infecciosas: Artrit is reumatoide, reumatoide, LE LES, enfermedad enfermedad de Crohn, vasculitis. Patogenia

Disminución en la liberación de hierro de las células del SMF del bazo y otros tejidos tras degradar la Hb (mecanismo desconocido). Fijación de hierro a los depósitos hísticos. Acortamiento de la vida media del hematíe generalmente por una vasculitis, con incapacidad de la médula ósea para incrementar crementar l a eritropoyes eri tropoyesis. is. Descenso en la producción de eritropoyetina.

1. 2. 3. 4. 5.

Disminu isminució ciónn del del nivel nivel de ferritina ferritina sér sérica ica.. Desce escens nsoo de de side sidere remi mia. a. Aumen Aumento to de la capa capacida cidadd de trans transpor porte te del hierro hierro del del suero. suero. Apar Aparici ición ón de micro microcito citosis sis.. Desce escens nsoo de hemo hemoglo globin bina. a.

39

Al realizar una analítica se encuentra: hemoglobina 6 gr./dl., VCM 50 fl, Fe sérico 30 µg./dl. y CHCM 25%. ¿Cuál de las siguientes entidades no justif ica este ti po de anemia? anemia?:: 1. 2. 3. 4. 5.

Hemos emoside idero rosis sis pulm pulmon onar ar prima primaria. ria. Hemog emoglob lobinu inuria ria parox paroxís ística tica noctun noctunra ra.. Espru spruee no tropic tropical. al. β-Talasemia minor. Menom Menometr etror orra ragia giass crón crónica icas. s.

40

En una mujer con anemia ferropénica crónica bien tolerada (Hb 6,8 g./dL, VCM 60 fl. sideremia 15 µg./100 mL, CTF 458 µg./100 mL, ferritina sérica < 10 µg./mL) por metrorragias e hipermenorrea. ¿Cuál sería la actitud correcta?: 1. 2. 3. 4. 5.

Iniciar Iniciar tratamiento tratamiento con con sulfato sulfato ferroso ferroso oral oral y valora valorarr respue respuesta sta pasada una semana. Realizar ealizar estudio estudio radiológic radiológicoo gastrointes gastrointestinal. tinal. Estudiar studiar hemo hemoside siderina rina en en orina orina antes antes de iniciar iniciar el tratamiento. tratamiento. Realizar ealizar antes antes de tratarla un un test de Coom Coombs bs directo. directo. Procede rocederr como como se dice dice en 1 y simultán simultáneam eamen ente te enviarla enviarla al gineginecológo para valoración y tratamiento de las metrorragias.

 .  5 :  0   4  ;  4 :  9   3  ;  1 :  8   3  ;  1 :  7   3  ;  5 :  6   3 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1203

ANEM NEMIAS IAS MIC MICROC ROCITI ITICAS CAS Y NOR NORMOC MOCITI ITICAS CAS

TABLA V Metabolismo del hierro

APORTE

ABSORCION

TRANSPORTE

DISTRIBUCION

ELIMINACION

*10 mg./día 1 mg. día como Fe+2 *Form orma or orgánica en du duodeno-yeyuno. (heme) e Favorecida por:

Transferrina: — Hb: 65%. — 1 mg. por día. — β-globulina he hepática. — Ferritina y — Heces, or orina, — T1/2 8-10 días hemosiderina: 30%. piel, uñas,

inorgánica

— Indice saturación 35% en condiciones normales. — Ni Nivel medio 120 µg./ dl. — Aumenta en ferropenias.

— Acidos: HCl, vit C. — Ferropenia. — Re Reductores. — Az Azúcares. — Aminoácidos. Disminuida por: — Form Formaa Fe Fe+3. — Hierro Hierro orgánico. orgánico. — Alcali Alcalis. s. — Fosfat Fosfatos. os. — Complejan Complejantes. tes. — Exceso Exceso depósito depósito.. — Infecc Infeccion iones. es.

— Mioglobina: 4%. cabellos, — Enzimas: 0,5%. menstruación — Tr Transferrina: 0, 0,1%.

TABLA VI Estados de ferropenia

Depósito medular de Fe Transferrina: µg./dl. Ferritina sérica: µg./L. Fe plasmático: µg./dl. Indice saturación transferrina: % % Sideroblastos Protoporfirina libre eritrocitaria: µg./dl. Hemoglobina VCM

1204

Normal

Reducción de depó depósi sito to de hie hierro rro

Eritropoyesis defi deficcient ientee en Fe

Anemia fer ferropé ropéni nica ca

+++ 330 100 115

+ 360 < 20 60 -115

0 390 10 < 60

0 410 < 10 < 40

35 50

15 - 35 50

< 15 < 10

< 10 < 10

30 normal normal

30 normal normal

100 normal normal

200 baja disminuido disminuido

HEMATOLOGIA

20 Diagnóstico

Generalmente anemia normocítica-normocrómica (en el 25% de los casos microcítica-hipocroma) microcítica-hipocroma).. Indice reti culocitario bajo. Sideremia baja, transferrina baja, IST normal o discretamente disminuido. Ferritina sérica aumentada. Medulograma: Relación mieloeritroide normal (3:1), con disminución de sideroblastos y aumento de hierro en los macrófagos. Tratamiento

El de la enf ermedad de base. ANEMIAS SIDEROBLASTICAS

41

¿Cuál de las siguientes anemias son habitualmente microcíticas?: 1. 2. 3. 4. 5.

Talas lasemias ias. Anemia Anemiass de hep hepato atopa patía tíass crón crónica icas. s. Anem Anemia ia del del hipo hipotiro tiroidis idismo mo.. Ane Anemia aplást lástic ica. a. Todas.

42

En la anemia de la enfermedad crónica: 1. 2. 3.

Existe xiste siempr siempree hemólis hemólisis is intrava intravasc scula ular. r. Hay Hay siempre siempre déficit déficit de hierro hierro por por pérdida pérdidass hemor hemorrág rágicas icas.. Hay Hay déficit déficit de múlti múlti ples factores factores (ácid (ácidoo fólico, fólico, vitamina vitamina B12, B12, etc.). Se combina combinann el acortam acortamiento iento de la vida media media de de los hema hematíes tíes con un fallo de l a eritropoyesis. eritropoyesis. Ninguna Ninguna de de las resp respues uestas tas anterior anteriores es es es correc correcta. ta.

Concepto: Las anemias sideroblásticas sideroblást icas son un grupo de t rastornos heterogéneos asociados a hipocromía y en algunos casos también a microcitosis, como resultado de una síntesis ineficaz del grupo heme. Se produce asimismo un depósito de hierro mitocondrial en los eritroblastos que da lugar a sideroblastos en anill anillo. o.

43

Patogenia

Los sideroblastos en anillo se pueden vern en cada uno de los siguientes procesos, excepto en:

Ver figura 2. (Versión abreviada de la ruta biosintética del heme). En la anemia sideroblástica generalmente hay una disminución de la síntesis de ALA, del heme o de ambos. Clasificación  Anemias sideroblásticas hereditarias (ligadas al sexo)

Déficit de ALA ALA sintetasa. sintet asa. Déficit de coproporfirinógeno coproporfirinógeno-oxidas -oxidasa. a.  Anemias sideroblásticas adquiridas

Primarias: Anemia refractaria sideroblástica (SMD). Secundarias:   — Hemopatías: Síndromes miel oproli ferat ivos (SM (SM P), mielomas, leucemias, anemia perniciosa, linfomas.   — Otras enfermedad enfermedades: es: Artriti Artri tiss reumatoide, reumatoide, hipohipo- hipertiroidismo, ti roidismo, panarterit panarterit is nodosa, nodosa, tumores sólidos, insuficiencia fi ciencia renal crónica.   — Drogas Drogas:: Cicloserina Cicloserina,, isoniacida, isoniacida, cloranfenicol, cloranfenicol, pirazipirazinamida, melfalán, azatioprina, mostaza nitrogenada.  — Tóxicos: óxicos: Alcohol, Alcohol, intoxicac intoxicación ión por por plomo. plomo. Diagnóstico

Generalmente el desarrollo de los síntomas es insidioso. En la anemia sideroblástica hereditaria, el VCM y la CHCM están bajos; en el resto generalmente son normales o algo elevados; en el alcoholismo generalmente están elevados. El índice de reticulocitos es bajo. En el saturnismo puede haber un punteado basófilo en sangre periférica.

4. 5.

1. 2. 3. 4. 5.

Tratam ratamien iento to con con isonia isoniacid cida. a. Intox Intoxica icació ciónn alco alcohó hólica lica agud aguda. a. Satur turnism ismo. Síndr índrom omee mielod mielodisp isplás lásico ico.. Hemocrom romatos tosis. is.

44

El tratamiento más eficaz en las anemias sideroblásticas hereditarias es: 1. 2. 3. 4. 5.

Tratamiento ratamiento de sopo soporte rte con conc concentra entrado doss de hema hematíes tíes.. Es muy muy eficaz eficaz la com combina binación ción de de vitamina vitamina B6 B6 y ácido ácido fólico. No hay hay tratam tratamien iento to efic eficaz az.. Aproxima Aproximadam damen ente te el 50% de los los enfermo enfermoss respon responden den al tratamiento con piri doxina. doxina. Ninguna Ninguna de de las resp respues uestas tas anterior anteriores es es es correc correcta. ta.

45

Todas las siguientes afirmaciones acerca de las anemias microcíticas hipocromas son ciertas, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

La producc producción ión de hematíe hematíess pequeño pequeñoss se debe a los niveles niveles baba jos de hemoglobina, por anomalías en los diferentes estadíos de la síntesis del grupo hemo o de las globinas. Las talasem talasemias ias son son el resultado resultado de de defectos defectos en en la síntesis síntesis de las globinas. Las anemias anemias ferropénicas ferropénicas y las anemias anemias crónicas crónicas debidas debidas a una una alteración en la uti lización de hierro son son indisti nguibles. Las anemias anemias sideroblástca sideroblástcass puede puedenn ser ser tanto macrocíticas macrocíticas como microcíticas. En las anemias anemias ferropénicas ferropénicas se puede puede administrar administrar vitamina C oral junto al tratamiento oral con hierro, para aumentar la absorción sorción de este úl timo.

 .  3 :  5   4  ;  4 :  4   4  ;  5 :  3   4  ;  4 :  2   4  ;  1 :  1   4 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1205

ANEM NEMIAS IAS MIC MICROC ROCITI ITICAS CAS Y NOR NORMOC MOCITI ITICAS CAS

TABLA VII Diagnóstico diferencial de anemias microcíticas

Déficit de hierro Trastorno inflamatorio crónico

Rasgo talasémico (α y β)

Anemia sideroblástica

VCM, HCM, CHCM

redu reduci cido doss

norm normal al/b /baj ajo o

muy muy redu reduci cido doss en relación a anemia

Hierro sérico Transferrina Ferritina sérica Depósitos medulares de Fe Hierro en eritroblastos Electroforesis

reducido elevada reducida

reducido normal/elevado reducida normal normal/elevada normal

bajo bajoss en congénita ↑VCM en adquirida elevado normal elevada

ausentes

presentes

presentes

presentes

ausente normal

ausente normal

presente ↑ Hb A2 en tipo β

en anillo normal

de Hb

El hierro sérico está elevado, con aumento del IST. En la médula ósea hay una hiperplasia eritroide, con aumento de hierro hi erro en depósitos depósitos y sideroblastos en anil anillo. lo. Tratamiento

En alteración de ALA sintetasa: Vitamina B 6. En anemias sideroblásticas secundarias: Eliminación del

1206 

agente causante. En aquellas secundarias a alcoholismo se ha de administrar además ácido fólico. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LAS ANEMIAS MICROCITICAS

Ver tabla VII.

Capítulo VI

ANEMIAS MAC ROCITICAS Indice Anemias megaloblásticas  Déficit de vitamina B 12  Déficit de ácido fólico 

Macrocitosis asociadas o no a anemia  megaloblástica 

ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

Etiología

Concepto

Enfermedades causadas por una síntesis de ADN alterado que se caracteriz caracteri zan por: Megaloblastosis de las tres series, con un aumento característico rísti co en la seri e roja de VCM y HCM con CHC CHCM M normal (no se afecta la producción de Hb). Asincronismo núcleo-citoplasmático; los núcleos mantienen el aspecto primitivo mientras que los citoplasmas maduran correctamente. Hematopoyesis ineficaz.  — Eritropoy rit ropoyesis esis inefi ineficaz caz hasta en en el 50%. 50%. M acroovalociacroovalocitos y anisopoiquilocitosis en sangre periférica, con anemia.   — Serie blanca megaloblást ica con con bandas gigant es. Elementos hipersegmentados en sangre periférica, con leucopenia.   — M egacariocitos egacariocitos gigantes gigantes con con granulación granulación alterada y múltiples núcleos. Plaquetas grandes en sangre periférica, con trombopenia.

Déficit de vitamina B12. Déficit de ácido fóli co (la (la más frecuente). frecuente). Anomalías Anomalías en el metabolismo de la vit amina B12 o del ácido fólico. Errores congénitos del metabolismo (oroticoaciduria hereditaria, síndrome de Lesch- Nyhan, anemia megaloblástica sensible a vitamina B6 o B1). Drogas que inhiben la síntesis de purinas o pirimidinas (hidroxiurea, citarabina, 6-mercaptopurina). Clínica

Comienzo insidioso con síntomas característicos de síndrome anémico y úlceras bucales dolorosas. En la exploración destaca glositis atrófica. Puede haber subicterici bict ericia, a, púrpura y esplenomegalia muy discreta. Hallazgos de laboratorio Citopenia(s) en sangre periférica

Anemia macrocítica-normocrómica con macroovalocitos. Hipersegmentados (más de 5 lóbul os). os). 1207 

ANEMIA NEMIAS S MACRO MACROCITIC CITICAS AS

TABLA VIII Comparación de aspectos nutricionales de vitamina B 12 y ácido fólico

Aporte diario en dieta Principales alimentos Efecto del cocinado Requerimientos mínimos diarios Depósitos corporales Lugar de absorción Mecanismo absorción Máxima absorción Formas fisiológicas intracelulares Formas terapéuticas

Vitamina B12

Acido fólico

7-30 µg. Productos animales Mínimo

6.000-10.000 µg. Hígado, verdura, levadura Fácil destrucción

1-2 µg. 2-3 mg.(suficiente para 2-4 años) Ileon Unión al factor intrínseco 2-3 µg./día Metil- y adenosilcobalamina Hidroxicobalamina

100-200 µg. 10-12 mg. (suficiente para 4 meses) Duodeno y yeyuno Conversión a metiltetrahidrofolato metiltetrahidrofolato

Plaquetas laquet as grandes.  Análisis sérico

Discreto aumento de la bilirrubina indirecta y de la LDH con descenso de la haptoglobina. Incremento de la sideremia por destrucción eritrocitaria en médula médula ósea y t orrente circulatorio.  Estudio medular

M egaloblastosis egaloblastosis con asincronismo asincronismo madurativo. Hiperplasia Hiperplasia eritroide, erit roide, con con relación mielo/ eritroide < 3/ 1. Comparación de los aspectos nutricionales de la vitamina B12 y el ácido fólico

Ver tabla VIII Papel de la vitamina B12 y el ácido fólico en la síntesis de ADN

Ver figura 6. DEFICIT DE VITAMINA B12 Aspectos metabólicos Transporte

Para la absorción intestinal es necesario el factor intrínseco 1208

50-80 % del contenido dieta Formas reducidas de poliglutamatos Acido fólico (pteroilglutamato)

(FI), disociándose posteriormente el complejo en las células de la mucosa. La proteína transportadora plasmática, transcobalamina II, proporciona vitamina B12 a la médula ósea y a otros tejidos. La vitamina B12 unida a la transcobalamina I (proteína sintetizada en gran parte por los granulocitos) parece estar funcionalmente muerta .  Función

En caso de déficit de vitamina B 12 las células no sintetizan tetrahidrofolato (THF), el folato se almacena en forma de 5-metil-tet ti l-tet rahidrofolato y se produce produce una síntesis alterada de ADN. Igualmente hay un defecto de conversión de propionato a succinil-CoA, afectándose la síntesis de mielina en el SNC. Causas de déficit de vitamina B12  Malabsorción

Déficit de factor intrínseco (causa más frecuente).  — Gastritis astrit is atrófi atrófi ca: Anemia perniciosa perniciosa del adulto. adulto.   — Gastrectomía radical.  — Anemia perniciosa perniciosa infantil t ipo I (déficit (déficit de FI FI con con nornormoclorhidria). Síndrome del intestino delgado  — Resec esección ción del del íleon; íleon; linfomas linfomas intestinales. intestinales.  — Síndr Síndrome ome de de asa ciega ciega;; parasitosis parasitosis por por botriocéfalo. botriocéfalo.  — Enteritis regiona regional;l; espru espruee tropical. tropical.

HEMATOLOGIA

20  — Anemia Anemia pern pernicios iciosaa infantil infantil tipo II o enfer enfermed medad ad de de Imerslund-Gräsbec Imerslund-Gräsbeckk (defecto de absorción absorción de vit amina B12-FI en íleon).  Aporte dietético insuficiente (raro)

Vegetarianos estrictos.

46

En la anemia megaloblástica: 1. 2.

Existen siempre siempre "macr "macroc ocitos itos ovales" ovales" en frotis de sangr sangree perifériperiférica. La "polisegm "polisegmenta entación ción"" de los neutró neutrófilos filos en sangr sangree periférica periférica es es un dato morfológico muy característico. No hay hay alteración alteración nunca nunca de de los leuco leucocitos citos y plaqueta plaquetas. s. Las alterac alteracione ioness morfológic morfológicas as de de la serie serie roja sólo sólo son obv obvias ias en los frotis de médula ósea. Todos Todos los supu supuesto estoss anterio anteriores res son falsos. falsos.

Utilización celular defectuosa

3. 4.

Déficit de transcobalamina transcobalamina II. Exposición al óxido nitroso (inhibición de la cobalamina sintetasa).

5. 47

Incidencia de la anemia perniciosa

¿Qué dato de laboratorio no es característico de las anemias megaloblásticas?:

Se da en 3 mujeres / 2 hombres, con un pico máximo cerca de los 60 años. Etiopatogenia de la anemia perniciosa

Se sugiere una base genéti ca (es común común en personas de pi el clara, oj os azules azules y grupo sanguíneo A). La causa causa más probable es autoi nmune: 90% de los l os pacientes pacientes tiene t iene Ac contra células parietales. 50% tiene además Ac contra FI.  — Tipo I o bloqueantes (más (más frecuentes) frecuent es):: Impide Impide la unión FI- vitamina B12 .  — Tipo II o precipit precipitante: ante: Inactiva Inactiva al al complejo FIFI- vit vitamina amina B12, impidiéndose la absorción ileal. Se asocia a otros trastornos inmunes: Hipotiroidismo, vitíligo, diabetes, LES. La inf lamación gástri gástrica ca produce produce una gastri gastrititiss crónica atrófica con aclorhidria. Clínica de las anemias por déficit de vitamina B12

Signos y síntomas comunes al resto de anemias megaloblásticas. Trastornos neurológicos expresión de la desmielinización.   — Degeneración Degeneración subaguda combinada (20-50%) (20-50%) con neuritis periférica, afectación de cordones posteriores, de columna lateral y trastornos mentales.   — Comienzo agudo con alt eraciones mentales: Locura Locura megaloblástica.

1. Hiper Hiperse segm gmen entac tación ión de los los neutró neutrófilos filos.. 2. Macroov Macroovalo alocito citoss en san sangr gree perifér periférica ica.. 3. Metamielo Metamielocito citoss gigan gigantes tes en en médu médula la ósea ósea.. 4. Sidero iderobla blasto stoss en en anill anillo. o. 5. Elevac levación ión de la LD LDH. 48

De las situaciones siguientes, señale la que puede producir una anemia megaloblástica exclusivamente exclusivamente por déficit défi cit de vitamina B12: 1. 2. 3. 4. 5. 49

En la anemia perniciosa: 1.

La deficienc deficiencia ia de vitamina vitamina B12 B12 se se debe debe a un un déficit déficit de factor factor intrínseco gástrico. 2. Sólo Sólo existen existen síntom síntomas as neur neurológ ológicos icos si si se asocia asocia un déficit déficit de folatos. 3. No existe existe deficiencia deficiencia de de vitamina vitamina B12 B12 sino sino un bloqueo bloqueo en su su memetabolismo. 4. Las manifestaciones manifestaciones hematológica hematológicass preced preceden en siempre a las neurológicas. 5. 1 y 3 son son verd verdad ader eras as.. 50

Todas las siguientes afirmaciones son ciertas de los pacientes con anemia perniciosa, excepto: 1. 2.

Diagnóstico

Datos de laboratorio y estudio medular comunes a resto de anemias megaloblásticas. Estudio de jugo y mucosa gástricos.  — Aquilia histaminorr histaminorres esistente. istente.  — Gastroscopia: astroscopia: Atrofia Atrof ia de de paredes. paredes.   — Biopsia gástrica: gástrica: Ausencia Ausencia de células parietal parietal es y principales con infiltración de la pared por linfocitos (tendencia a evolucionar a carcinoma gástrico).

Psoria soriasis sis exten extensa sa.. Cánce áncerr de mam mamaa metas metastás tásico ico.. Esprue rue tro tropic pical. al. Tratam ratamien iento to con con metotre metotrexa xato. to. Síndr índrom omee de asa asa cieg ciega. a.

3. 4. 5.

El 90% de los pac pacientes ientes tienen tienen anticue anticuerpo rposs séricos séricos contra contra las cécélulas parietales. El 50% de los los pacien pacientes tes tiene anticerp anticerpos os contra contra el factor intrínintrínseco. Los vege vegetariano tarianoss estrictos desa desarrollan rrollan anem anemia ia perniciosa perniciosa tras vavarios años de desuso de factor intrínseco. La anemia anemia perniciosa perniciosa se se asocia asocia a otros otros trastornos trastornos inmunes, inmunes, como el hipotiroi dismo o la tiroidit is de Hashimoto. Hashimoto. La gastritis gastritis crónica crónica condu conduce ce a una una atrofia atrofia de las células células gástric gástricas as secretoras.

 .  3 :  0   5  ;  1 :  9   4  ;  5 :  8   4  ;  4 :  7   4  ;  2 :  6   4 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1209

ANEMIA NEMIAS S MACRO MACROCITIC CITICAS AS

Desoxiuridilato

Timidilato

5, 10-metilentetrahidrofola 10 -metilentetrahidrofolato to

ADN

Dihidrofolato

Acido fólico Tetrahidrofolato Metionina Metil B12 5-metiltetrahidrofolato

Homocisteína

Fig. 6. Papel de vitamina B12 y de ácido fólico en la síntesis de ADN.

Test de Schilling.  — Parte I: Administración paren parenteral teral de vitamina B12 para saturar los depósitos corporales y posteriormente medición de la vitamina B 12 radiactiva administrada oralmente que se excreta en orina (disminuida en caso de malabsorción). mal absorción).   — Parte II: Administración posterior posterior de vitamina B12 radiactiva con concentrados de FI. Si la excreción urinaria continúa baja, el problema reside en la absorción ileal. Tratamiento

Administración de vitamina B12 intramuscular. Inicialmente administrar 100 µg. diarios hasta que ocurra la crisis reticulocitaria (generalmente en 7 días). Posteriormente osteri ormente 1000 µg. semanales durant e un mes. Continuar onti nuar con 100 µg. mensuales. Está contraindicado iniciar tratamiento con ácido fólico sin vitamina B12 pues se agravan las lesiones neurológicas. Al comienzo del tratamiento es preciso vigilar la aparición de hipopotasemia. DEFICIT DE ACIDO FOLICO Etiología  Aporte insuficiente

Alcoholismo (causa más frecuente).

1210

Malnutrición. Aumento de las necesidades:   — Embarazo. mbarazo.  — Crec recimie imiennto. to. — Neo Neoplas lasias ias.  — Sínd Síndro rome mess mielopro mieloprolifera liferativo tivos. s.  — Hiper ipertir tiroi oidi dissmo. mo.  Malabsorción

Síndrome de intestino delgado (esprue, enteritis, linfoma intestinal). Hipotiroidismo. Alcoholismo.  Bloqueo en el metabolismo

Drogas Drogas (metotrexate, (metotrexate, trimetoprim, pentamidina, fenit oína, oína, sulfasalacina, anticonceptivos orales). Déficit de vitamina B12 o vitamina C. Hepatit Hepatit is crónica. Diagnóstico

Hay que hacer un diagnóstico causal. Datos de laboratorio y estudio medular comunes a resto de anemias megaloblásticas. M edición de niveles niveles de folatos séricos y/o y/ o eritrocitarios. eritrocit arios. El déficit de ácido fólico no produce síntomas de daño de SNC.

HEMATOLOGIA

20 Tratamiento

Causal. Acido fóli co, 5 mg. mg. al día. MACROCITOSIS ASOCIADAS O NO CON ANEMIAS MEGALOBLASTICAS Alcoholismo

Toxicidad directa del alcohol sobre la médula ósea. Déficit de ácido ácido fóli co por por aporte insuficiente. Cirrosis, con incapacidad de almacenar vitamina B 12 y ácido fóli co en depósito depósito hepático. Hepatopatías Otros

Mixedema, lo que conlleva un metabolismo disminuido, con enlentecimiento en el desarrollo de hematíes. Mieloma múltiple, leucemias mieloides; competencia por parte de las células tumorales por por utili uti lizzar el f olato y la l a cobalacobalamina. Anemias sideroblásticas; síndromes mielodisplásicos. Reticulocitosis, por hemorragias o hemólisis.

51

Las siguientes manifestaciones clínicas asociadas a la anemia megaloblástica son reversibles tras tratamiento con hematínicos, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Daño año de de la méd médula ula espin espinal. al. Neur Neurop opatí atíaa perifé periféric rica. a. Hiper Hiperse segm gmen entac tación ión de de neu neutrófilo trófilos. s. Anemi a. Trom rombocitp citpen enia ia..

52

La causa más frecuente de anemia megaloblástica es: 1. 2. 3. 4. 5.

La deficienc deficiencia ia de vitamina vitamina B12 B12 por por apor aporte te insuficiente. insuficiente. La deficiencia deficiencia de vitamina vitamina B12 B12 por por defectos defectos metabó metabólicos licos hered heredi-itarios. Las enferme enfermedad dades es autoinmu autoinmunes nes con anticuerpos anticuerpos anti factor intrínseco gástrico. El tratamiento tratamiento con citostáticos citostáticos que que bloquea bloqueann la acción acción de de la vitamina B12. Ninguna Ninguna de de las res respue puestas stas anteriore anterioress es correc correcta. ta.

53

Si existe una reserva hepática de 2-5 mg. ¿qué deficiencia de vitamina ocurrirá si no hay aporte exógeno en un período de 2-12 años?: años?: 1. 2. 3. 4. 5.

Vitam itamina ina B12. Vita itamina ina B6 B6. Acid Acidoo fóli fólicco. Ni ng nguno. Todos.

54

Todos los siguientes están presentes tanto en el déficit de ácido fólico como de vitamina B12, excepto: 1. Glositis lositis y estom estomati atitis. tis. 2. Neutrófilo Neutrófiloss hiper hiperse segm gmen entad tados os.. 3. Neur Neurop opatí atíaa per perifér iférica ica.. 4. Niveles eleva elevados dos de láctico láctico deshidro deshidrogen genas asaa y bilirrubina bilirrubina indirecindirecta, como resultado de una eritropoyesis ineficaz. 5. Cuerpo uerposs de Howell-Jolly Howell-Jolly y anillos de Cab Cabot ot en la médula médula ósea ósea..

55

¿Cuál de los siguientes tipos de anemia no es producida por el alcoholismo?: 1. 2. 3. 4. 5.

Anem Anemia ia por por défici déficitt de folato. folato. Anemia Anemia con con side sidero robla blasto stoss en en anillo. anillo. Anemia Anemia de célula célulass falciform falciformes es.. Esfero sferocito citosis sis hipofo hipofosfa sfatém témica ica.. Estoma stomatoc tocitos itosis is con anem anemia ia hemolí hemolítica tica..

 .  3 :  5   5  ;  3 :  4   5  ;  1 :  3   5  ;  5 :  2   5  ;  1 :  1   5 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1211

Capítulo VII

ANEMIAS HEMOLITICAS Indice Generalidades  Enzimopatías  Alteraciones en la membrana del hematíe 

Anemias hemolíticas inmunes  Anemias hemolíticas extrínsecas no inmunes 

GENERALIDADES

 Adquiridas

Concepto

 Destrucción inmune

Anemias causadas por una destrucción acelerada de los hematíes circulantes. Según la localización de la hemólisis se clasifican clasifi can en: en:  — Intravasculares Intravasculares (IV) (IV),, generalmen generalmente te de comienz comienzoo agudo agudo y pronóstico grave.  — Extravasculares xtravasculares (E (EV) -en -en hígado hígado y bazo-, bazo-, más frecuenfrecuentes, crónicas y de pronóstico menos grave. Clasificación de las anemias hemolíticas  Hereditarias

Defecto en la membrana membrana eritrocitaria. erit rocitaria.   — Esferocitosi sferoci tosiss congénita (EV) (EV)..   — Eliptoci li ptocitosi tosiss congénita (EV) (EV).. Defecto en el metabolismo eritrocitario.  — Défici t de glucosa 6-fosfato 6-fosf ato deshidrogenasa deshidrogenasa (IV). (IV).   — Défici t de piruvatoquinasa piruvat oquinasa (EV) (EV).. Hemoglobinopatías.  — Hemoglobinopatías estruct estructurales urales (sobre (sobre todo EV) EV)..  — Síndromes Síndromes tal asémicos (EV) (EV).. 1212

 — Transfus ransfusión ión de de sang sangre re incomp incompatible. atible. • ABO (IV). • Rh (EV).  — Eritroblastosis rit roblastosis o enfermedad enfermedad hemolíti hemolíti ca del del recién nacido (EV).  — Anemia Anemia hem hemolí olítica tica auto autoinm inmun une. e. • Por anticu anticuer erpo poss calien calientes tes (EV). • Por anticu anticuer erpo poss frío fríoss (E (EV o IV IV). • Por hem hemolis olisina inass bifás bifásic icas as (IV) IV).  Destrucción física

 — M icroangiopát ica -CID, -CID, PTT, TT, SHUSHU- (IV). (IV).  — M acroangiopática acroangiopática -prótesis, -prótesis, valvulopatías valvulopatías-- (IV) (IV)..  — Hemoglobinuria de la marcha marcha (IV). (IV). Otros

 — Por agentes químicos (IV). (IV).  — Por microorganismos -malaria, -malari a, clostridi clost ridiumum- (IV). (IV).   — Hemoglobinuria paroxística nocturna (IV). (IV).

HEMATOLOGIA

20 Manifestaciones clínicas Generales

Síndrome anémico. Ictericia. Orinas oscuras. Complicaciones de la hemólisis crónica (generalmente EV)

Alteraciones del desarrollo óseo. Déficit de ácido fólico. Infecciones de repetición. Litiasis biliar. Trombosis. Ulceras en las piernas. Crisis aplásticas (infección por Parvovirus B 19). Crisis hemolíticas. Insuficiencia renal aguda o crónica. Hemosiderosis. Esplenomegalia y/o hepatomegalia. Datos de laboratorio  Hemólisis acelerada

Hiperbil Hiperbilirrubinemia irrubinemia indirecta. Aumento de urobilinógeno. Aumento de LDH. Descenso de la vida media eritrocitaria determinado por el test de Cr 51.  Eritropoyesis incrementada

Reticulocitosis.

56

Todas excepto una constituyen complicaciones del síndrome hemolítico crónico: 1. 2. 3. 4. 5. 57

Todos, excepto uno, son datos importantes para tipificar si la hemólisis es intravascular o extravascular: 1. 2. 3. 4. 5.

El paciente con hemólisis intravascular puede presentar los siguientes hallazgos clínicos y de laboratorio, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Niveles Niveles eleva elevados dos de LDH LDH y de de bilirrubina bilirrubina indirecta. indirecta. Niveles Niveles séric séricos os bajo bajoss de hap haptog toglob lobina ina.. Espleno lenom megalia galia.. Reticu ticuloc locitos itosis. is. Hemog emoglob lobinu inuria ria y hem hemos oside idenu nuria. ria.

59

¿Cuál de estas afirmaciones sobre la anemia hemolítica es correcta?: 1. 2. 3.

Muchas anemias hemolíticas presentan anomalías eritrocitarias como como esferocitos, poiquil ocitos, esquistocitos o drepanodrepanocitos. En algunos casos los hematíes tienen una fragilidad osmótica aumentada.

4.

Disminución de la haptoglobina, al formarse complejos haptoglobina-Hb que son eliminados por el SMF. Disminución de la hemopexina, al unirse al grupo heme. Presencia de Hb libre en la sangre o hemoglobinemia. Presencia de Hb libre en la orina o hemoglobinuria. Presencia de metahemalbuminemia: La Hb plasmática es captada por por los hepatocitos que la oxidan a l a forma tri valente y la liberan de nuevo al torrente sanguíneo. La metahemoglobina se une rápidamente a la albúmina formando la metahemalbuminemia.

Hemog emoglob lobina ina libre en plasm plasma. a. Aumen Aumento to de de la bilirrub bilirrubina ina indire indirecta cta.. Hemo emoglob lobinur inuria ia.. Hemo emoside idenuri nuria. a. Aumen Aumento to de de la methe methema malbú lbúmin mina. a.

58

 Daño a los hematíes

 Hemólisis intravascular

Litia itiasis bilia iliar. Défic éficitit de ácido ido fólic fólicoo. Alterac Alteracion iones es del del desa desarro rrollo llo óse óseo. o. Ferro rropenia. ia. Crisis risis apl aplás ástic ticaas.

5.

La prese presencia ncia de de reticulocitos reticulocitosis is es un un índice índice definitivo definitivo de hem hemóliólisis. Los niveles niveles séricos séricos de bilirrubina bilirrubina cons constituyen tituyen un un índice índice fiel de la severidad del proceso hemolítico. La presen presencia cia de hem hemosid osiden enuria uria es un un índice índice fiable de que que existe existe o ha existido hemólisis intravascular. intravascular. El descen descenso so de de la haptog haptoglobina lobina refleja fiableme fiablemente nte la existenc existencia ia de un proceso hemolítico intravascular, no extravascular. El test de labora laboratorio torio más más espec específico ífico y útil útil en el el diagnóstico diagnóstico de una anemia es la medida del turnover (recambio) plasmático del hierro.

60

¿Cuál de las siguientes patologías tiene su origen en un factor externo al hematíe?: 1. 2. 3. 4. 5.

Anemia Anemia hemo hemolítica lítica autoin autoinmu mune ne.. Déficit Déficit de glucos glucosaa 6-fosfato-d 6-fosfato-desh eshidrog idrogen enasa asa.. Hemo Hemoglo globin binur uria ia paro paroxí xístic sticaa nocturn nocturna. a. Estoma stomatoc tocitos itosis is here heredita ditaria. ria. Déficit éficit de piru piruva vatoto-kin kinas asa. a.

 .  1 :  0   6  ;  3 :  9   5  ;  3 :  8   5  ;  2 :  7   5  ;  4 :  6   5 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1213

ANEMIA NEMIAS S HEMOL HEMOLITICA ITICAS S

ENZIMOPATIAS Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Concepto

Defecto en la vía de las pentosas fosfato con incapacidad para mantener el glutatión reducido y para la neutralización de las sustancias oxidantes, lo que ocasiona la precipitación de cadenas de globina (cuerpos de Heinz). Estas se unen a la membrana, causando causando rigidez rigi dez y hemóli hemólisis. sis. Es un defecto enzimático muy extendido, afectando a millones de personas. personas. La La herencia está li gada al sexo. El El más frecuente es el tipo A (afecta a negros americanos y confiere protección frente al paludismo). paludismo). Clínica

Crisis hemolíticas IV asociadas a: Drogas: antipalúdicos, analgésicos, antibióticos, otros. Infecciones: virus respiratorios, mononucleosis infecciosa (M Ni), hepatit hepatit is, septicemia. Otros: ingesta de habas (favismo), cetoacidosis diabética, uremia. Generalmente se trata de cuadros autolimitados.  Diagnóstico

Tinción para cuerpos de Heinz Hei nz.. M edición de la enz enzima eritrocit aria. Estudios de oxidación.

61

El paciente con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa debe evitar la toma de todos los siguientes, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Qui ni ni di di na na. Clor loroquina ina. Sulfa lfamida idas. Habas. Cefa efalos losporin orinas as..

62

Respecto al déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, es falso que: 1. 2. 3. 4. 5.

La frecuen frecuencia cia es es similar similar entre hombre hombress y mujere mujeres. s. Puede desencad desencadenars enarsee tras procesos procesos infecciosos. infecciosos. Los hema hematíes tíes pres presenta entann cuerpo cuerposs de Heinz Heinz en en su interior. interior. Algunos Algunos subtipo subtiposs ofrecen ofrecen protecc protección ión frente frente al paludism paludismo. o. No suele suelenn precis precisar ar esp esplen lenec ectom tomía ía..

63

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con relación a la esplenectomía?: 1. 2. 3. 4. 5.

Suele Suele segu seguirse irse de de tromboc trombocitosis itosis reactiva reactiva importante importante que que en en algunos casos puede puede ser persist ente. Puede uede bene beneficiar ficiar a cualquier cualquier tipo de de anem anemia. ia. Es beneficiosa beneficiosa en en todos todos los casos casos de esferoc esferocitosis itosis hereditaria hereditaria,, hemoglobinopatías y esplenomegalias congestivas. Es beneficiosa beneficiosa solo solo en casos casos de anemia anemia con esplenome esplenomegalia galia masiva. Ninguna Ninguna de las resp respues uestas tas 1, 1, 2, 2, 3 y 4. 4.

Tratamiento 64

Evitar vit ar los desencadenantes. De sostén. Transfusiones si crisis severa.

En un paciente esplenectomizado, ¿cuál de los siguientes enunciados es falso?:

Déficit de piruvato quinasa

1.

Concepto

2. 3. 4. 5.

Alteración en la vía glicolítica de Embden-Meyerhof, lo que ocasiona una disminución en la producción de ATP y la pérdida de integridad de los hematíes, que hemolizan fácilmente. Al contrario que el defecto anterior, su incidencia es baja, afectando tan sólo a algunos cientos de personas. La herencia es autosómica recesiva. Clínica

Hemólisis EV crónica desde la infancia. Suele existir esplenomegalia.

Susc Susceptibilidad eptibilidad aum aumenta entada da a infección infección disemina diseminada da por por Estrepto Estrepto-coco Neumonia. Aumento Aumento de de células células rojas rojas nuclea nucleada dass en san sangre gre periféric periférica. a. Cuerpo uerposs de Howell-Jolly Howell-Jolly en los hematí hematíes. es. Mega Megalob loblas lastos tosis. is. Cuerpo uerposs de Heinz Heinz en los hem hematíe atíes. s.

65

El aumento de la concentración media corpuscular de hemoglobina en un paciente con anemia nos debe hacer sospechar: 1. 2. 3. 4. 5.

Anem Anemia ia sider siderob oblás lástica tica.. Anemia Anemia meg megalo aloblá blástic sticaa por por déficit déficit de B12 B12.. Esfero sferocit citos osis is hered hereditar itaria. ia. Hemo Hemoglob globinuria inuria parox paroxística ística nocturna nocturna.. Talas lasemia. ia.

 Diagnóstico

Equinocitos en frotis de sangre periférica. M edición de la enz enzima eritrocit aria. 1214

 .  3 :  5   6  ;  4 :  4   6  ;  1 :  3   6  ;  1 :  2   6  ;  5 :  1   6 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

HEMATOLOGIA

20 Tratamiento

Esplenectomía en mayores de 5 años (por el riesgo tras la intervención de infección por gérmenes G+ está indicada la vacuna antineumocócica profiláctica). Aunque no resulta curativo, alivia muchos de los síntomas severos de este cuadro y disminuye los requerimientos requerimientos transfusionales. Transfusión de hematíes con quelantes del hierro (desferrioxamina). ALTERACIONES EN LA MEMBRANA DEL HEMATIE Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard) Concepto

Defecto consistente en un déficit de espectrina, lo que ocasiona hematíes menos bicóncavos. Además en este desorden la bomba de sodio no funciona correctamente, lo que ocasiona un aumento de la permeabilidad del hematíe al sodio y al agua. Ambas razones justifican la presencia de microesferocitos circulantes. Es la anemia hemolítica más frecuente en Europa. La herencia es autosómica dominante. Clínica

Tríada típica de hemólisis EV: Anemia, ictericia y esplenomegalia. La severidad del cuadro está en función del nivel de espectrina tri na en los hematíes.  Diagnóstico

Sangre periférica: Anemia con VCM disminuido y CHCM aumentada. Esferocitos en frotis. Test de fragilidad f ragilidad osmótica positivo. Tratamiento

Esplenectomía (excepto en ancianos y menores de 5 años). De sostén: Administración de ácido fólico. Transfusiones de hematíes con quelantes del hierro. Eliptocitosis hereditaria

Imposibilidad de los dímeros de espectrina para formar tetrámeros. La herencia es autosómica dominante. Clínica, datos de laboratorio y tratamiento superponibles a la esferocitosis. ANEMIAS HEMOLITICAS INMUNES

Son las anemias que resultan de una destrucción prematura de los hematíes, debidas a una activación del sistema inmune.

66

En pacientes con esferocitosis hereditaria, se deben hacer las siguientes recomendaciones, recomendaciones, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Se deb debee adm adminis inistrar trar ácido ácido fólico. fólico. Las crisis crisis aplásica aplásicass se tratan tratan con con terapia terapia de sopor soporte te transfusiotransfusional y quelantes del hierro. En adultos adultos se debe de llevar a cabo cabo la esplenectomí esplenectomía, a, indepen indepen-dientemente del grado de anemia, al ser un procedimiento por lo general curativo. La esplene esplenectomía ctomía debe evitarse, si es posible, en niños menores menores de 10 años por el riesgo de sepsis fulminante. En pacien pacientes tes con con liti asis asis biliar, se deb debee realiza realizarr a la vez que la esplenectomía una colecistectomía, para evitar una mayor formación de litiasis debido a una hemólisis continuada.

67

¿Cuál de los siguientes hallazgos no se asocia a la esferocitosis congénita?: 1. 2. 3. 4. 5.

Ulceras lceras maleo maleolare laress cró crónic nicas as.. Coleli leliti tiaasis. is. Espleno lenom megalia galia.. “Cris “Crisis is aplá aplásstica ticas”. Todas odas se asocia asociann (1, (1, 2, 3 y 4). 4).

68

En el diagnóstico diferencial entre esferocitosis hereditaria y la acompñante a una hemólisis inmune, un dato a favor de este último diagnóstico sería: 1. 2. 3. 4. 5.

Negativ Negativida idadd del del test test de de Coo Coomb mbs. s. Demos Demostración tración de de un un aume aumento nto de la autohem autohemólisis ólisis que corrige corrige con glucosa. Demo Demostrac stración ión de un un aumento aumento de de la autohem autohemólisis ólisis que que no corrig corrigee con glucosa. Existencia xistencia de de otros otros miembro miembross afectos afectos en la familia. familia. Demo Demostrac stración ión de de vida vida med media ia eritrocitaria eritrocitaria acortada acortada..

69

El paciente con anemia hemolítica por autoanticuerpos calientes puede presentar los siguientes síntomas y hallazgos de laboratorio, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Espleno lenom megalia galia.. Ict er eri ci ci a. a. Fenóm enómen enoo de de Ray Rayna naud ud.. Esfero feroccitos itosis. is. Test est de Coo Coomb mbss direc directo to positivo positivo..

70

La anemia hemolítica se puede asociar a las siguientes infecciones, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Síf i l i s. Monon Mononuc ucleo leosis sis infec infeccio ciosa sa.. Plas lasmodium ium. Herpes sim simpple. le. Neumo Neumoní níaa por por myc mycop oplas lasma ma..

 .  4 :  0   7  ;  3 :  9   6  ;  3 :  8   6  ;  5 :  7   6  ;  3 :  6   6 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1215

ANEMIA NEMIAS S HEMOL HEMOLITICA ITICAS S

TABLA IX Clasificación de las anemias hemolíticas por autoanticuerpos

Auto Autoan anti ticu cuer erpo poss calientes

Autoa Autoant ntic icue uerp rpos os frío fríoss (crioaglutininas)

Hemo Hemoli lisi sina nass bifás bifásic icas as (Ac Donath-Landsteiner)

IgG; IgG; a veces veces IgM e IgA

IgM

IgG

Anti-Rh

Anti-I-i

Anti-P

Raro

Sí

Sí  

Raro

Sí

Sí 

T.ª óptima de reacción

37°C

< 20°C (4°C)

Frecuencia

+++

++

0-20°C (fijación en frío río y hemólisis a 37.°C) +

Hemólisis

Esplénica

Hepática o intravascular

Intravascular

Etiología

— Idiopática. — Secunda ndaria (80% 80%). *SLP *SLP:: macr macrog oglo lobu buli line nem mia, ia, LNH, EH, MM, LLC *Enf *Enf.. auto autoin inmu mune nes: s: LES LES,, AR CBP, CBP, anemia anemia pernic pernicios iosa, a, Sd. Evans. *Tumores: *Tumores: Carcinoma Carcinomas, s, Leucemias, Timoma *Drogas (mecanismo hapteno, inmunocomplejo o autoanticuerpo).

— Aguda (infecciosa). — Sífilis terciaria. *My *Mycopl oplasma pneumoni oniae. — Post ostviral (rubéola, *Mon *Monon onuc ucle leos osiis infe infecccios ciosa. a. sara saramp mpió ión) n).. *Otros — Cróni Crónica ca:: *Idiopá *Idiopátic tica. a. *Síndromes linfoprolif linfoproliferati erativos. vos. *Neoplasias.

Diagnóstico

Esferocitos Coombs D: -anti-IgG (+) -anti-IgG + C (+) -anti-C (+) Coombs I: (+) en 2/3 Autoaglutinación rara:+ Autohemólisis rara: +

Esferocitos Coombs D: -anti-C (+) Autoaglutinación: +++ Autohemólisis: ++ Crioaglutininas positivas

Trat ratami amiento nto

Cort orticoi icoide des: s: efec fectivi tivida dad d 80% 80%. Esplenectomía si fallan esteroides. Inmunosupresores. Transfusiones sólo en casos graves.

Evit vitar expo exposi sici ción ón al al frí frío. o. Evit Evitaar exp expos osiición ión al al frí frío. o. Plasmaféresis. Transfusiones. Agentes alquilantes, Corticoides y esplenectomía inmunosupresores. no son útiles. Corticoides y esplenectomía: poco útiles.

Inmuno Inmunoglo globul bulina ina Especificidad antigénica Fijación de complemento Activación completa de cascada de complemento

1216 

Esferocitos Coombs D: -anti-C (+) Autoaglutinación: 0 Autohemólisis: +++ Criohemolisinas bifásicas positivas.

HEMATOLOGIA

20 Por aloanticuerpos

Igs producidas por el cuerpo contra antígenos (Ags) presentes en las células de otros iindividuos ndividuos.. Tipos

Enfermedad hemolítica del recién nacido o eritroblastosis:  — Incomp Incompatibilidad atibilidad ABO: ABO: Es Es la más frecuen frecuente te pero proproduce poca clínica (depende de anticuerpos naturales del ti po IgM con dif icultad para atravesar atravesar la placenta). placenta).  — Incomp Incompatibil atibil idad Rh: Rh: Es Es menos menos frecuen frecuente te pero más más grave (15% de las mujeres Rh-; tras transfusión, aborto o primer parto las IgG anti Rh atraviesan la placenta y destruyen los hematíes fetales Rh+). Reacción transfusional hemolítica.   — Reacciones eacciones ABO: ABO: Reacción eacción intravascular intravascular hemolítica hemolítica severa por la presencia de anticuerpos naturales.  — Reacciones eacciones Rh: Rh: Reacc Reacciones iones extravasc extravasculares, ulares, en genegeneral menos graves, en pacientes previamente sensibilizados contra el Ag D. Clínica  De la eritroblastosis (variable según gravedad)

Anemia con eritroblastosis periférica. Ictericia mali gna con kernicterus. Anasarca o hidrops fetal. hidrops fetal.  De la reacción hemolítica intravascular 

Fiebre, disnea, escalofríos, enrojecimiento facial, hipotensión, taquicardia, taquicardi a, vómitos, vómit os, dolor en fosas renales, dolor a nivel de acceso venoso venoso de la transf usión, shock.  Hallazgos de laboratorio  En la eritroblastosis por incompatibilidad Rh

Bilirrubina indirecta normal o discretamente elevada en el nacimiento (hasta entonces la madre metaboliza los hematíes destruidos). Tras el nacimiento se produce un aumento progresivo de bilirrubina indirecta, al no ser capaz el hígado del neonato de la conjugación conjugación de la bili rrubina (los anticuerpos anticuerpos maternos maternos tienen una vida media medi a de 23 días). Test de Coombs directo negativo en células de la madre y positivo posit ivo en en células del cordón. Test de Coombs indirecto positivo en suero de la madre.  En la reacción hemolítica transfusional

En incompatibilidad ABO: Datos característicos de hemólisis IV. En la incompatibilidad Rh: Datos característicos de hemólisis EV.

71

Las siguientes circunstancias clínicas pueden ser causa de anemia inmuno-hemolítica por anticuerpos calientes, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Leuce eucemi miaa linfática linfática cró crónic nica. a. Linfoma infoma no-H no-Hod odgk gkin. in. Lupus upus eritema eritematos tosoo sistém sistémico ico.. Terap erapia ia con con alfaalfa-me metil til dopa dopa.. Infecc Infección ión por mycop mycoplasm lasmaa pneu pneumon moniae. iae.

72

Un cuadro de anemia hemolíti ca por drogas puede deberse a: 1. 2. 3. 4. 5.

El desarro desarrollo llo de anticue anticuerpo rposs frente frente al medica medicamen mento. to. Existencia xistencia previa previa de de déficit déficit enzimático enzimático en en los hem hematíe atíes. s. Existencia xistencia prev previa ia de una una hemo hemoglob globinop inopatía atía.. El desarro desarrollo llo de anem anemia ia hemo hemolítica lítica autoinmu autoinmune. ne. Todas odas las respu respuesta estass son son correc correctas. tas.

73

¿Cuál debe ser el grupo ABO y Rh de la sangre que usemos para realizar la exanguinotransfusión en un recién nacido grupo B, con enfermedad hemolíti ca ABO, ABO, si el grupo de l a madre es O?: O?: 1. 2. 3. 4. 5.

Grupo rupo Rh neg negativ ativo. o. Grupo rupo B Rh neg negaativo tivo. Grupo rupo ORh compatible compatible con con el el recién recién nac nacido. ido. Grupo rupo ORh ORh com compa patible tible con con la madre madre.. Grupo rupo B Rh com compa patible tible con con el niño niño..

74

¿En cuál de las siguientes situaciones debe administrarse a la madre profilaxis fi laxis con inmunoglobulina inmunoglobulina anti-D en el postparto i nmediato?: nmediato?: 1. 2. 3. 4. 5.

Madre Rh Rh negativo negativo con con recién recién nac nacido ido Rh Rh negativo negativo.. M adre embaraz embarazada ada de su su segund segundoo hijo, en en la que que hemos hemos detectado preparto preparto un anticuerpo antiD título 1/8. M adre Rh negativo negativo (primer (primer embar embaraz azo) o) con recién nacido Rh posipositivo. Madre Madre Rh Rh positivo positivo con con hijo Rh Rh nega negativo tivo.. En todos todos los casos casos descr descritos itos es inneces innecesaria aria la administrac administración ión de anti-D.

75

¿Cuál de estas afirmaciones es falsa con relación a la enfermedad hemolítica del recién nacido debida a incompatibilidad Rh maternofetal?: 1. 2. 3. 4. 5.

Se acompaña acompaña invariablemente invariablemente de un test test de Coom Coombs bs directo directo positivo. El nivel de Hemoglobina Hemoglobina en la sangre sangre de cordón cordón proporcion proporcionaa un un buen índice sobre la severidad del proceso hemolítco. Debe adm adminis inistra trars rsee γ Globulina anti Rh a toda mujer Rh negativa que da a luz un hijo RH positivo. Debe adm adminis inistra trars rsee γ Globulina lobul ina anti Rh a toda mujer mujer Rh negativa que tiene un aborto. No se debe debe admin administr istrar ar γ Globulina ant i Rh a una mujer Rh negativa embarazada antes del parto.

 .  5 :  5   7  ;  3 :  4   7  ;  3 :  3   7  ;  5 :  2   7  ;  5 :  1   7 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1217 

ANEMIA NEMIAS S HEMOL HEMOLITICA ITICAS S

 Prevención de la eritroblastosis por incompatibilidad Rh

Cualquier mujer Rh negativa debe recibir en las primeras horas tras aborto, amniocentesis o parto gammaglobulina anti-Rh intramuscular o intravenosa para destruir los hematíes fetales que hayan pasado a la circulación materna. Tratamiento  De la eritroblastosis

Si Hb <12 g./dL o bilirrubina indirecta >4 mg./dL: exanguinotransfusión con transfusión de sangre Rh- (en caso de incompatibilidad Rh). Si Hb >12 g./dL y bilirrubina indirecta <4 mg./dL: fototerapia.  Reacciones hemolíticas transfusionales IV 

Parar inmediatamente la transfusión; administrar cristaloides o coloides y forzar diuresis. Monitorizar el estado renal, de coagulación y hemólisis. hemólisi s. M antener constantes vital es. Pueden llevar al desarrollo de CID, fracaso renal y muerte. Por autoanticuerpos

En ambos grupos, el test de Coombs indirecto es positivo sólo en presencia de la droga. El test de Coombs se negativiza al suspender suspender el tratamiento. t ratamiento.  Anemia hemolítica autoinmune

El fármaco induce la formación de anticuerpos IgG contra antígenos del sistema Rh eritrocitario, sin fijación de complemento. La hemólisis es extravascular. Drogas: α-metildopa, L-Dopa, procainamida, fenitoína. El test de Coombs indirecto es positivo con o sin la droga y el test de Coombs directo es positivo. El cuadro cede a los días de suspender el tratamiento, y los anticuerpos anti-Rh desaparecen a los 3-4 meses. ANEMIAS HEMOLITICAS EXTRINSECAS NO INMUNES Hiperesplenismo

Por aumento del secuestro de hematíes. Hemólisis mecánicas

Anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI) inducidas por fármacos

Hemoglobinuria de la marcha. Hemólisis por trauma cardíaco o de grandes vasos: By-pass, válvulas protésicas malfuncionantes o valvulopatías. Hemólisis microangiopática: CID (coagulación intravascular diseminada), PTT PTT (púrpura (púrpura trombóti t rombótica ca trombocitopéni t rombocitopénica) ca) o SHU (síndrome (síndrome hemolítico hemolít ico urémico) urémi co)..

Cerca del 20-25% de las AHAI por anticuerpos calientes están inducidas por drogas.

Desórdenes metabólicos

Los hematíes son atacados por Igs del mismo individuo. Se resume resume su clasificac clasifi cación ión en l a tabla t abla IX.

 Anemia hemolítica inmune por mecanismo  hapteno, sin complemento

Drogas que se unen a proteínas del hematíe, creando un neoantígeno, lo que ocasiona la producción de anticuerpos IgG contra contra el complejo. La hemólisis es extravascular. Drogas: Penicilina y cefalosporinas.

Síndrome de Zieve: Hemólisis brusca en la hepatitis alcohólica aguda causada por alteración de los lípidos de la membrana del hematíe. Hepatopatías crónicas terminales, por la alteración en la relación colesterol/ fosfolípidos de la membrana. membrana. Hipofosfatemia extrema, por depleción de ATP. Agentes infecciosos

 Anemia hemolítica inmune por mecanismo  hapteno, con complemento

Clostridium welchii, Leishmania donovani, Plasmodium, To-  xoplasma gondii, Vibrio cholerae.

Drogas que se unen a proteínas séricas, actuando también como neoantígenos que ocasionan la producción de anticuerpos IgG, IgM o ambos contra el complejo. Estos complejos se depositan sobre la membrana del hematíe y activan el complemento. La hemólisis es intravascular. Drogas: Antipalúdicos (quinidina, quinina), antibióticos (sulfamidas, isoniacida, rifampicina), analgésicos (fenacetina), hipoglucemiantes (insulina, antidiabéticos orales).

Agentes químicos

1218

Químicos industri i ndustriales: ales: Plomo, TNT, TNT, sales de cobre. Drogas oxidantes, como la aspirina y antipalúdicos. A altas dosis actúan sobre la ruta de la G6PDH, siendo los hematíes no deficitarios en esta enzima potencialmente sensibles a los efectos de estos fármacos. Venenos naturales: picaduras de serpiente, arañas o insectos.

Capítulo VIII

HEMOGLOBINOPATIAS

Indice Ontogenia de la hemoglobina  Clasificación de las hemoglobinopatías  y talasemias  Síndromes talasémicos 

Drepanocitosis  Variantes de hemoglobinas asociadas con anemia  hemolítica 

ONTOGENIA DE LA HEMOGLOBINA

Hemoglobinas que se oxidan o precipitan fácilmente: Hb Köln. Ocasionan crisis hemolíticas. Metahemoglobinas: Hbs M como la Hb Milwaukee. La metahahemoglobi na (Fe (Fe+3) es incapaz de captar oxígeno; se producen cuadros de cianosis congénita familiar.

Las características de las Hbs humanas están reflejadas en la t abla X y el control genéti genético co de la Hb humana humana en en la f igura 7. CLASIFICACION DE LAS HEMOGLOBINOPATIAS HEMOGLOBINOPATI AS Y TALASEMIAS Hemoglobinopatías estructurales

Mutaciones que alteran la secuencia aminoacídica de la cadena de globina y afectan las propiedades físicas o químicas del tetrámero de Hb. Polimerización oli merización anómala de l a Hb: Hb S. Ocasionan Ocasionan hemólisi s y venooclusión. Cristalización anómala de la Hb: Hb C. Ocasionan hematíes rígidos con poca repercusión clínica. clíni ca. Alta afinidad por el oxígeno: Hb Zürich. Ocasionan policitemia. Baja afinidad por el oxígeno: Hb Kansas. Ocasionan cianosis.

Talasemias

Producción alterada de las cadenas de globina con hipocromía, anemia, hemólisis y eritropoyesis ineficaz.  — α talasemias.  — β talasemias  — δβ talasemias, γδβ talasemias, αβ talasemias. Hemoglobinopatías talasémicas

Mutaciones que afectan tanto a la síntesis y estructura como a la función de los productos de los genes de la Hb (Hb E, Hb Lepore, Hb Constant Spring). 1219

HEMOGLOBINOPATIAS

TABLA X Caracteristicas de las hemoglobinas humanas

Nombre

Composición de las cadenas de globina

Hb A Hb A2 Hb F Hb Gower 1 Hb Gower 2 Hb Portland

α2β2 α2δ2 α2γ 2 ζ2ε2 α2ε2 ζ2γ 2

Persistencia hereditaria de niveles elevados de Hb F en el adulto

Ya sea pancelular (en todos los hematíes) o heterocelular (incremento en el porcentaje de células célul as F). F). Hemoglobinopatías adquiridas

Metahemoglobinemia, sulfahemoglobinemia o carboxihemoglobinemia por exposición a tóxicos. Hb H en eritroleucemias. Aumento adquirido de células F en estrés eritroide. SINDROMES TALASEMICOS

Grupo heterogéneo de trastornos que se heredan con carácter autosómico dominante, caracterizados por anomalías en la síntesis de las cadenas de globina, ocasionando VCM y CHCM bajos, eritropoyesis ineficaz y hemólisis aumentada. Talasemia β Concepto

Defectos en la síntesis de cadenas β de globina generalmente causados por por alt eraciones en la regulación de los genes β . Clasificación de las talasemias β  Talasemia β  mayor, homocigota o anemia de Cooley

Ausencia completa de Hb A por la falta de producción de cadenas β. Clínica líni ca a parti r de los l os 4-6 meses, al desaparecer la Hb F. Suelen morir en la infancia por trombosis pulmonares y cerebrales o infecciones. Talasemia β  intermedia

Herencia hetero- u homocigota de alelos que codifican formas intermedias de talasemia β. 1220

Comentario

95-98% de la Hb del adulto 1,5-3,5% de la Hb del adulto 75% de la Hb al nacimiento; 0,5-1% en adulto Hb embrionaria Hb embrionaria Hb embrionaria

Se producen cantidades variables de Hb A. Talasemia β  minor, heterocigota o rasgo talasémico

Se producen cantidades considerables de Hb A al persistir un gen de globina β normal. La mayoría no se diagnostican, pues los pacientes están asintomáticos; tomáti cos; puede puede existir una hepatoesplenome hepatoesplenomegalia galia discreta. di screta. Es frecuente en países del área mediterránea y en el Medio y Lejano Orient Orient e.  Fisiopatología de las formas severas de la talasemia β 

Ver figura 8.  Datos de laboratorio Talasemia β  mayor 

Hb entre 3-6 g./dL con VCM y HCM bajos. Frotis de sangre periférica con dianocitos y eritroblastosis. Resistencia Resistencia osmótica aumentada. Incremento del hierro, IST y ferritina séricos. Datos comunes a situaciones de hemólisis. Médula ósea con hiperplasia eritroide e importante aumento del hierro (tinción de Perls). Electroforesis de Hb  — Hb F: F: 10-90%. 10-90%.  — Hb A2 puede estar estar baja, normal o aumentada.  — Hb A ausente. ausente. Talasemia β  minor 

Hb entre 9-11 g./ dL, dL, con CHC CHCM M de 20-22 pg y VCM VCM entre 5070 fl. Dianocitos en sangre sangre periférica. Médula ósea con hiperplasia eritroide discreta y algún grado de megaloblastosis por consumo de ácido fólico. Electroforesis de Hb.

HEMATOLOGIA

20  — Hb A2: A2: 3,5-7%. 3,5-7%. Pued Puedee estar falsame falsamente nte norma normall si coexiste f erropenia. erropenia.  — Hb F: F: Aumento Aumento a un un 1-3% 1-3% en la mitad de los pacienpacientes. Talasemia β  intermedia

Variable entre los dos cuadros anteriores en función de la severidad del defecto. Tratamiento

76

Todas las siguientes hemoglobinas se encuentran presentes en el curso de la vida de una persona normal, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Hb Gow er er I. Hb Po Portla tland. Hb F. Hb S. Hb A2.

Talasemia β  mayor 

77

Transfusiones periódicas para mantener la Hb entre 12-14 g./dL preferentemente con hematíes lavados para evitar reacciones inmunes. Se administrarán quelantes del hierro (desferrioxamina con vitamina C) para evitar la hemocromatosis. Esplenectomía, si sobreviven más de 5 años, para reducir las necesidades transfusionales. Hidroxiurea: Induce el aumento de Hb F. F. Trasplante de médula ósea alogénico; única modalidad curativa.

Los genes que controlan la síntesis de las cadenas globínicas epsilón, gamma, delta y beta están localizados en el cromosoma :

Talasemia β  minor 

1. 2. 3. 4. 5. 78

Las β-talasemias heterocigotas son procesos que se caracteriza por:

No precisan tratamiento. Acido fólico en caso de asociarse cuadros que condicionen un incremento de la eritropoyesis. Preventivo: reventi vo: Consejo Consejo genético. genét ico.

1. 2. 3. 4.

Talasemias α

5.

Concepto

Las talasemias α están ocasionadas por la deleción de alguno de los cuatro genes α (dos (dos paternos, pat ernos, dos maternos), debido generalmente a un entrecruzamiento anómalo. Clasificación de las talasemias α  Portador silente o deleción de un gen (-α   / αα  αα )

Asintomáticos. Se observa hasta en un 30% de afroamericanos. En neonatos puede haber un 1-2% de Hb Barts en los tres primeros meses.  Rasgo talasémico α  o deleción de 2 genes (-α  /-α ) o (-/ αα  αα )

Asintomáticos. Se observa en un 2% de afroamericanos. En neonatos puede haber un 5-6% de Hb Bart en los tres primeros meses. En adultos la cifra de Hb es de 10-12 g./dL con un VCM de 60-70 fl.

Anemia de 7-11 g./dL de Hb con VCM de 55-70 fl. En sangre periférica hay dianocitos y cuerpos de Heinz por precipitación de globinas (tinción de azul de metileno).

Anemia Anemia hipoc hipocrom romaa con con proc proces esoo de de falciformac falciformación. ión. Anemia Anemia microc microcítica, ítica, hipocró hipocrómica mica y aume aumento nto de la Hb A2. Anemia Anemia norm normocí ocítica tica con con aume aumento nto de la Hb F. Anemia Anemia hipocr hipocróm ómica ica con con aumen aumento to de la resistenc resistencia ia globular globular osmótica. Destruc Destrucción ción intravas intravascu cular lar de hema hematíes tíes con con aume aumento nto de la bilirrubina total.

79

Un porcentaje normal de Hb A2: 1. 2. 3. 4. 5.

Excluye xcluye definitivamente definitivamente el diagn diagnóstico óstico de rasgo rasgo β-talasémico. En prese presencia ncia de de anem anemia ia microcítica microcítica hipocrómica hipocrómica discreta es diagnóstica de α-talasemia. Excluy xcluyee la existe existenc ncia ia de défic déficitit de hierro. hierro. Si existe existe anem anemia ia microcítica microcítica hipocró hipocrómica mica obliga estudiar estudiar el el metabolismo del hierro, para descartar un déficit de hierro asociado a rasgo β-talasémico. La cuantificac cuantificación ión de Hb A2 carec carecee de interés interés en en el estudio estudio de los los síndromes talasémicos.

80

El Ia electroforesis de Hb en la β-talasemia homocigota: 1. 2. 3. 4. 5.

 Enfermedad de la Hb H o deleción de tres genes (- α  /-)

6. 11. 16. X. 7.

Existe xiste un un 30% 30% de de Hb Hb S. S. El 70% 70% es Hb Hb A y el resto resto es Hb A2. A2. Práctic rácticam amen ente te toda toda la Hb Hb es Hb F. El patrón electrofor electroforético ético cara caracterí cterístico stico consis consiste te en tres banda bandas: s: Hb A, Hb H y Hb F. La electroforesis de de Hb Hb es es una una exploración exploración inadecuada inadecuada para diagnosticar la β-talasemia homocigota. homocigota.

 .  3 :  0   8  ;  4 :  9   7  ;  2 :  8   7  ;  2 :  7   7  ;  4 :  6   7 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1221

HEMOGLOBINOPATIAS

Locus genéticos

Cadenas

ζ

ζ

α ε

Gγ

Αγ

δ

β

ε

Gγ

γ

δ

β

α

γ 2

α 2 δ2

ζ2 ε2

Hemoglobinas

α

ζ2

Hb Gower 1

     A     o      G

γ 2

Hb Portland

α2

ε2

     A     o      Gα 2

Hb Go Gower 2

Hb F

Cromosoma 11

Hb A2

Feto

Embrión

Cromosoma 16

α 2 β2 Hb A

Adulto

Fig. 7. Control genético de las hemoglobinas humanas.

Suele haber esplenomegalia. Diagnóstico por electroforesis de Hb.  — En adultos se observa un 5-40% 5-40% de Hb H (exceso (exceso de de monómeros de globinas β combinados formando tetrámeros).  — En neonatos se observa observa Hb Barts (exceso (exceso de cadenas γ formando tetrámeros).  Hidropesía fetal o deleción de cuatro genes (—/—)

Se produce produce la muerte intraútero o t ras el parto por hipoxia. La única Hb que poseen consist consistee en Hb Barts con algo al go de Hb Portland y Hb H (no fabrican HbA ni Hb F). Tratamiento de la talasemia α 

Portadores silentes o de rasgo α-talasémico no precisan tratamiento. Las personas personas con enfermedad de Hb H generalmente tol eran bien la anemia, sin requerir transfusiones. Estas pueden ser necesarias en crisis hemolíticas (ingesta de sustancias oxidantes) o en niños para prevenir retraso en crecimiento o mental. Esplenectomía. Trasplante de médula ósea. DREPANOCITOSIS

ción y polimerización de la misma, adoptando los hematíes forma de hoz. Un 10% de la población negra americana es portadora del gen. Protege frente a las complicaciones de la infección por P. falciparum. Clínica

Se manifiesta a los 6 meses de vida (al desaparecer la Hb F). El síndrome anémico es raro, ya que la Hb S cede más fácilmente O2 a los tejidos tej idos que la Hb A. M anifestaciones constit constit ucionales: ucionales: Retraso Retraso del crecimiento y desarrollo. Crisis vasculares oclusivas por la falciformación desencadenada por situaciones que cursan con déficit en la oxigenación. Ocasionan dolor y daño tisular, causando infartos tisulares en bazo, pulmones, corazón, cerebro, riñones, mesenterio y huesos. También También producen úlceras corneales, corneales, cutáneas o priapismo. Secuestración esplénica, con dolor y pancitopenia. Infecciones graves (causa más frecuente de muerte), sobre todo neumonía por neumococo o Haemophilus influenzae  y osteomielitis por salmonella. Crisis aplásicas, desencadenadas por infecciones y que ponen en peligro la vida. Crisis megaloblásticas, por depleción de folatos. Crisis hemolíticas.

Concepto

Enfermedad transmitida de forma autosómica codominante ocasionada por una sustitución de ácido glutámico por valina en el el 6.° residuo de la caden cadenaa β. Al deoxigenarse la molécula de Hb se produce la gelifica1222

Hallazgos de laboratorio

Anemia normocítica-normocrómica (Hb 5-9 g./dL). Frotis de sangre sangre periférica con células falcif ormes, ormes, poiquilocit os y eritroblastosis. Cuerpos de Howell-Jolly (hipofunción esplénica).

HEMATOLOGIA

20 Datos comunes a hemólisis. Electroforesis de Hb: — Hb S 80-95%. — Hb F 5-15 -15%.  — Hb A aus auseente. te. Fenómeno de falciformación in vitro al vitro  al añadir agentes reductores a sangre del paciente.

81

El tratamiento con desferrioxamina: 1. 2. 3. 4.

Tratamiento

Profiláctico, evitando el desencadenamiento de las crisis. Penicilina oral para prevenir infecciones por gémenes encapsulados. Acido fólico. Transfusiones sólo en caso de crisis aplásicas y de secuestración esplénica (pueden inducir falciformación). Reposo absoluto, analgésicos e hiperhidratación en crisis oclusivas vasculares. Exanguinotransfusión en caso de crisis oclusivas que no respondan favorablemente. Rasgo drepanocítico

Son portadores asintomáticos que pueden desarrollar falciformación en condiciones de hipoxia o infecciones severas, generalmente ocasionando infartos renales que se manifiestan como hematuria. Poseen más del 50% de Hb A. Tratamiento profil áctico. VARIANTES DE HB ASOCIADAS CON ANEMIA HEMOLITICA Concepto

Anemias hemolíticas congénitas generalmente autosómicas dominantes; un 20% se debe a mutaciones espontáneas. Cursan con Hb inestabl es que muestran una mayor susceptibilidad de los residuos aminoacídicos a la oxidación. Espectro clínico amplio; pueden ocasionar cuadros graves en la niñez que cursan con ictericia, esplenomegalia y orinas oscuras.

5.

Debe Debe realiz realizars arsee en todos todos los portado portadores res de de rasgo rasgo β-talasémico. Debe ebe inicia iniciars rsee en en el el enferm enfermoo con con β-talasemia cuando desarrolla síntomas y signos de hemosiderosis. Debe Debe iniciarse iniciarse entre entre los dosdos-cu cuatro atro años años de de vida en en todos todos los enenfermos con β-talasemia para retardar la hemosiderosis. Las complica complicacion ciones es oculare ocularess de la desferrioxa desferrioxamina mina contrain contraindica dicann su uso en los ni ños con β-talasemia homocigota. homocigota. El tratamiento tratamiento con desferriox desferrioxam amina ina no mod modifica ifica el pronóstico pronóstico en los niños con β-talasemia homocigota. homocigota.

82

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta respecto a la genética de las hemoglobinas?: 1. 2. 3. 4. 5.

Los genes genes que codifican las cade cadenas nas de hemog hemoglobina lobina se encuenencuentran en cromosomas distintos. Puede uede realiza realizarse rse un un diagnós diagnóstico tico prenatal prenatal de las talasem talasemias ias α y β mediante amniocentesis e hibridación de ADN. La β-talasemia generalmente se debe a una alteración en la regulación de los genes β por anomalías en el A RN mensajero. Las α-talasemias generalmente sedeben a delecciones de alguno de los cuatro genes α. Todas odas son son cierta ciertas. s.

83

La anemia de células falciformes se caracteriza por: 1. 2. 3. 4. 5.

Aparición Aparición de de una una banda banda anorm anormal al en la electrofo electrofores resis is de Hb. Hb. Prueb ruebaa de falciform falciformac ación ión pos positiva itiva.. Macro Macroci citos tosis is muy muy mar marca cada da.. Ser frecu frecuen ente te en la raz raza neg negra ra.. las resp respues uestas tas 1, 1, 2 y 4 son verda verdade deras ras..

84

La Salmonella es un germen que frecuentemente produce osteomielitis en pacientes portadores de: 1. 2. 3. 4. 5.

Anem Anemia ia side sidero roblá blástic stica. a. Drepa repannocito ocitossis. is. Anem Anemia ia mega megalob loblás lástica tica.. Metahem Metahemog oglob lobine inemia mia adqu adquirida irida.. Disfib isfibri rino noggene enemia. ia.

Patogenia

Desestabilización de la unión heme-globina, dando lugar a precipitados que contienen globinas α y β (cuerpos de Heinz). Se producen episodios hemolíticos en respuesta a las mismas sustancias oxidantes que ocasionan las crisis en cuadros de défi cit de G6PDH. G6PDH. Tipos

Hb Zürich. Hb Kansas. Hb Köln. Otras.

85

La hematopoyesis en jóvenes con hemólisis (drepanocitosis, talasemia, etc.) se lleva a cabo en: 1. 2. 3. 4. 5.

Hígado. Ti mo. Bazo. Médula Médula ósea ósea del del esq esque ueleto leto axial. axial. Médula de de hueso huesoss del del cráneo, cráneo, esternó esternónn y cres cresta ta ilíaca. ilíaca.

 .  4 :  5   8  ;  2 :  4   8  ;  5 :  3   8  ;  5 :  2   8  ;  3 :  1   8 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1223

HEMOGLOBINOPATIAS

Síntesis normal de cadenas α

α2β2+α

α α α α

Disminución de síntesis de cadenas β

Cuerpos de inclusión en eritroblastos Precipitados de globinas α

Precipitados en hematíes con metabolismo alterado

↓Hb A Anomalías morfológicas Hipocromía Anemia hipoproliferativa Supervivencia eritrocitaria acortada

Hipoxia tisular

Anemia

Insuficiencia cardíaca Infecciones Ulceras en piernas Retraso crecimiento

Liberación de EPO renal

Deformaciones óseas Fracturas Hematopoyesis extramedular

Expansión masiva de médula ósea

Aumento absorción gastrointestinal del hierro

Secuestro esplénico * Esplenomegalia → hiperesplenismo * Aumento catabolismo → Hiperbilirrubinemia

Ictericia Cálculos biliares Ulceras en piernas

Utilización alterada de Fe

Depósitos parenquimatosos de hierro (hemocromatosis)

Fig. 8. Fisiopatología de las formas severas de talasemia β.

Tratamiento

Profiláctico, evitando desencadenamiento de las crisis.

1224

Soporte Soporte transfusional. Esplenectomía. En casos graves trasplant e medular.

Cirrosis Disfunción endocrina Miocardiopatía

Capítulo IX

FISIOLOGIA LEUCOCITARIA Indice Estructura, función y valores normales  de la serie blanca  Granulopoyesis y linfopoyesis 

Trastornos cuantitativos de los neutrófilos  Clasificación de las neoplasias hematológicas 

ESTRUCTURA, FUNCION Y VALORES NORMALES DE LA SERIE BLANCA

síndromes (Hunter, (Hunter, Hurler). Los Los neutróf neutróf ilos il os tan sólo sólo presentan gránulos primarios. Anomalía de Chédiak-Higashi: Gránulos secundarios escasos y gigantes no funcionantes, al ser incapaces de fusionarse con fagosomas f agosomas..

Estructura  Neutrófilos

Elementos de 12-15 µ. de diámetro y núcleo de 3-5 lóbulos. Citoplasma con 10-20% de gránulos primarios (mieloperoxidasa, fosfatasa ácida, hidrolasa ácidas) y 80-90% de gránulos secundarios (lactoferrina, lisozima, transcobalamina). Variaciones en la estructura: Bandas o cayados: Son neutrófilos juveniles; 2% en condiciones normales. Macrogranulocitos y neutrófilos hipersegmentados: En anemias megaloblásticas. megaloblásticas. Cuerpos de Döhle (restos de citoplasma de promielocitos): En infecciones severas, quemados, embarazo o cáncer. Anomalía de Pelger-Huët, hereditaria, no asociada con patología. En heterocigotos los núcleos son bilobulados; en homocigotos, redondos. Anomalía de Alder-Reilly, hereditaria y asociada a diversos

 Eosinófilos

Similar a l os neutrófi neutrófi los, excepto excepto por: Núcleo bil obulado. obulado. Grandes gránulos eosinófilos primarios y la mayor parte secundarios (conti (conti enen peroxidasa y proteínas básicas).  Basófilos

Núcleo más indentado indentado que el del neutrófilo. neutrófil o. Abundantes gránulos azules-negros que prácticamente ocupan todo el el cit oplasma y parecen cubrir el núcleo.  Monocitos

Núcleo indentado en forma de C o S. Tamaño grande (15-20 µ. de diámetro) con citoplasma de apariencia apariencia gris-az gri s-azulada ulada con tinción de W right. 1225

FISIO ISIOLOGIA LOGIA LEUCO LEUCOCITAR CITARIA IA

Sangre periférica

A. Organos linfoides primarios Médula ósea   e    d    i   o    f   n    i    l   a   r   o    t    i   n   e   g   o   r   p   a    l   u    l    é    C

Célula pre-B (Ig citoplásmica)

Célula B virgen (IgM de superficie)

Linfocitos T inmaduros (CD4+8+ TCR-)

Linfocitos B de memoria (IgM de superficie +/- IgG o IgA)

Activación por Ags y/o LT

Células plasmáticas (Igs en citoplasma IgM, IgG o IgA) Linfocitos B de memoria Linfocitos T Helper (CD4+8-TCRαβ+)

Linfocitos T CD4+8+ TCR+

Linfocitos T nulos (CD4-8-TCRαβ+)

Timo    S    I    S    E    Y    O    P    O    F    N    I    L

Linfocitos T citotóxicos o supresores (CD4-8+ TCRαβ+)

B. Organos linfoides secundarios Area perifolicular

Area interfolicular

Area centrofolicular

Linfocitos B en reposo

Centrocito

Centroblasto

Inmunoblasto B

Linfocito B memoria Célula plasmática

Linfocito T en reposo

Inmunoblasto T en transformación

Inmunoblasto T

LTh LTs y LTc

C. Mielopoyesis

   )    M    M   a   E   r   o   G      t    i   U   n   F   e   g   C   o   r   (   e   p   d    i   a    l   l   u  o    l   e    é   i    C  m

Pool proliferativo CFU-GM CFU-G CFU-B CFU-Eos CFU-M

Pool madurativo

Mieloblasto

Promielocito

Monoblasto

Promonocito

Mielocito

Metamielocito

Cayado

Segmentado - Eosinófilo - Basófilo - Neutrófilo Monocito

Fig. 9. Mielopoyesis y linfopoyesis.

 Linfocitos

Son los leucocitos l eucocitos más pequeños (10 µ. de diámetro). Se reconocen por un núcleo redondo muy teñido con escaso citoplasma. 1226 

Función  Neutrófilos

Defensa de primera línea contra bacterias y hongos. Reacción infl amatoria aguda. aguda.

HEMATOLOGIA

20 Quimiotactismo, estimulado por productos bacterianos, daño ti sular, complemento. complemento. Fagocitosis, agocitosi s, directa di recta o f avorecida por opsoninas (Fc (Fc de IgG). IgG). Muerte intracelular: Mecanismos oxidativos dependientes de H 2O2 (por activación de NADH oxidasa y mieloperoxidasa). Mecanismos no oxidativos (lactoferrina, leucina).  Eosinófilos

Destrucción de parásitos: Se trata de una ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). Reacciones de hipersensibilidad: Su presencia en número bajo inhibe la liberación de sustancias vasoactivas por los mastocitos. En número elevado contribuye a la liberación de dichas sustancias.

86

¿Cuál de las siguientes alteraciones morfológicas de los leucocitos de base hereditaria se transmite de forma recesiva?: 1. 2. 3. 4. 5. 87

Cuál de las siguientes afirmaciones no es cierta: 1. 2. 3.

 Basófilos y mastocitos

Papel fundamental en la reacción inflamatoria aguda por la liberación de sustancias vasoactivas (histamina, heparina, serotonina). Intervienen en las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Anom Anomalí alíaa de Undriz ndriz.. Anom Anomalí alíaa de Alder Alder-R -Reil eilly. ly. Anoma Anomalía líass de Pelgerelger-Hu Huet. et. Anom Anomalí alías as de de May-H May-Heg eggli glin. n. Ningu Ninguna na de las anter anterior iores es..

4. 5.

Los neutró neutrófilos filos son las las principales principales células células que que interviene intervienenn en rereacciones inflamatorias agudas. En un un frotis de sangre sangre periférica, periférica, los leucocit leucocitos os más pequeños pequeños corresponden a monocitos. Las band bandas as o cayados cayados aumentan aumentan en sangre sangre periféri periféri ca en en caso caso de de reacciones inflamatorias agudas. Orienta hacia hacia la recupe recuperac ración ión de una una neutrop neutropen enia ia central central la presencia en sangre periférica de una monocitosis relativa. Los eosinó eosinófilos filos intervienen intervienen en reacc reaccione ioness de hiperse hipersensib nsibilidad. ilidad.

88

Monocitos y macrófagos

El síndrome de agranulocitosis aguda consiste en la siguiente triada:

Defensa contra patógenos (fase subaguda). subaguda). Activación de la respuesta inmune específica (adquirida). Destrucción de células neoplásicas o infectadas. Limpieza de células muertas y tejido necrótico. Producción de monoquinas.  Linfocitos

Fiebre, iebre, necros necrosis is mucos mucosaa y granulo granulope penia nia abso absoluta. luta. Granulop ranulopenia enia absoluta, absoluta, sepsis sepsis y púrpu púrpura. ra. Necro Necrosis sis cutá cutáne nea, a, sep sepsis sis y ane anemia mia.. Fiebre, iebre, granu granulope lopenia nia abso absoluta luta y esplen esplenom omega egalia. lia. Necros Necrosis is cutánea cutánea,, púrpu púrpura ra y gran granulop ulopen enia ia absoluta. absoluta.

89

Inmunidad no específica o innata, por medio de las células natural killer (NK). killer (NK). Regulación de la respuesta inmune específica o adquirida, por medio de linfocitos T colaboradores (T h) y T supresores (Ts). Inmunidad celular contra patógenos intracelulares (especialmente virus) y células neoplásicas por medio de linfocitos T citotóxicos (Tc). Inmunidad humoral contra patógenos extracelulares, por medio de linfocit os B. B. Hipersensibilidad retardada, por medio de linfocitos B y T h. Valores normales

Adul t o — N eut róf i l os — Li nf oci t os — M onoci t os — Eosi nóf i l os — Basóf i l os -Reci én naci dos -N i ños 1-7 años -N i ños 8-12 años

1. 2. 3. 4. 5.

4-11.000/ µL 40-75% 20-50% 2-10% <6% <1% 10-24.000/ µL 5-18.000/ µL 4,5-14.000/ µL

¿En cuál de los siguientes casos diagnosticaría una agranulocitosis?: 1. 2. 3. 4. 5.

Paciente aciente que que tras la ingesta ingesta de fenilbutaz fenilbutazona ona pres presenta enta una una cifra cifra de neutrófilos de 2.000/µL. Paciente aciente sin antec anteced edente entess de interés interés con con 150 150 neutró neutrófilos/µL filos/µL y 45.000 plaquetas/µL. Paciente aciente que que tras ser ser tratado con con ciclofosfa ciclofosfamida mida pres presen enta ta una cicifra de 100 neutrófilos/ µL. µL. Todos odos los anter anterior iores es.. Ningu Ninguno no de los anter anterior iores es..

90

¿Cuál de los siguientes fármacos puede ser responsable de un cuadro de agranulocitosis?: 1. 2. 3. 4. 5.

Indometac tacina ina. Ticlo icloppidin idinaa. Cime imetid tidina ina. Di ac acepam. Todos ell elloos.

 .  5 :  0   9  ;  5 :  9   8  ;  1 :  8   8  ;  2 :  7   8  ;  2 :  6   8 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1227 

FISIO ISIOLOGIA LOGIA LEUCO LEUCOCITAR CITARIA IA

GRANULOPOYESIS Y LINFOPOYESIS

Resumidas en la figura 9. TRASTORNOS CUANTITATIVOS DE LOS NEUTROFILOS Neutropenia

Cifra absoluta de neutrófilos menor de 2.000/µL. Central 

Síndrome de insuficiencia medular: Aplasia medular, SMD, megaloblastosis, irradiación, citostáticos, productos químicos, idiopáticos. Reemplazo eemplazo medular: medular: M ielopti sis, mielofibrosis. mielof ibrosis.  Periférica

Infecciones:  — Víricas: Víricas: M Ni, CM CM V, VIH, VIH, hepatiti hepatiti s, rubéola, rubéola, gripe. gripe.  — Bacteriana: Fiebre Fiebre tif oidea, TBC TBC,, brucelosis, sepsis. sepsis.   — Protozoos: Paludismo. aludi smo. Secundaria a otras enfermedades: HPN, LES, cirrosis, hiperesplenismo, enfermedades de depósito. Cíclica o periódica

Puede ser hereditaria o asociada a otras enfermedades. Son neutropenias centrales que ocurren generalmente cada tres semanas durante 2-12 días. Hay anticuerpos ant icuerpos anti ant i G-CSF -CSF.. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre, úlceras orales y susceptibil susceptibil idad a l as infecciones.  Agranulocitosis aguda alérgica de Schultz

Se debe a anticuerpos antileucocitarios que actúan en presencia de un medicamento destruyendo los neutrófilos, precursores medulares o ambos. Se produce una desaparición prácticamente absoluta de los neutrófilos ci rculantes tras la administración de al gunos gunos medicamentos, generalmente pirazolonas y derivados. Hay un deterioro súbito del estado general con fiebre de tipo séptico y lesiones úlcero-necróticas en mucosas. Congénitas

Agranulocitosis de Kostman (herencia autosómica recesiva). Leucopenia crónica benigna familiar (herencia autosómica dominante). Neutropenia familiar severa (herencia autosómica dominante). Neutropenia asociada a agammaglobulinemia. Neutropenia asociada a i nsuficiencia pancreática. pancreática. 1228

Neutrofilia  Reactiva

Infecciones. Enfermedades inflamatorias: Artritis reumatoide, vasculitis, tiroiditis. Drogas: Esteroides, adrenalina, histamina, andrógenos, litio, mercurio. Trauma físico: Quemados, choque eléctrico, anoxia, exposición al frío. Enfermedades neoplásicas. Idiopáticas.  No reactivas

Síndrom Síndromes es mieloproliferativos. mieloprolif erativos. CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS Síndromes mieloproliferativos

Neoplasias originadas en la médula ósea caracterizadas por la proliferación descontrolada de células leucémicas mieloides, y que secundariamente pueden emigrar a sangre periférica, otros órganos y tejidos. Crónicos

En el infiltrado medular predominan las células diferenciadas, con una cinética de división lenta. Leucemia mieloide crónica. Policit emia vera. Trombocitemia esencial Metaplasia mieloide con mielofibrosis.  Agudos

Las células que invaden la médula ósea son muy indiferenciadas o poseen un mínimo grado de diferenciación. Cinética de división rápida. M 1: Leucem Leucemia ia mieloblástica mi eloblástica i ndiferenciada. ndiferenciada. M 2: Leucem Leucemia ia mieloblástica diferenciada. M3: Leucemia promielocítica. M4: Leucemia mielomonocítica. M5: Leucemia monocítica. M 6: Erit Eritroleuce roleucemia. mia. M7: Leucemia megacarioblástica. Síndromes linfoproliferativos

Enfermedades variadas asociadas con una producción aumentada de dif diferentes erentes tipos de células linf oides.  Leucemias linfáticas

La producción de las células tumorales se origina en la mé-

HEMATOLOGIA

20 dula ósea, pudiendo afectar secundariamente a sangre periférica y a otros órganosy tejidos.  Agudas o linfoblásticas

91

¿Cuál es la actitud terapéutica más adecuada en un paciente con una agranulocitosis aguda de Schulz febril?:

Producción descontrolada de blastos linfoides poco diferenciados (linfoblastos primitivos): L1, L2, L3.

1. 2.

Crónicas

3. 4. 5.

Infiltración Infil tración por li nfocitos de aspecto aspecto maduro.  —  —  —  —

Leucemia eucemia linfáti li nfática ca crónica. crónica. Leucemia eucemia prolinfocítica. Leucemia Leucemia de células peludas. Leucemia eucemia de células linfosarc li nfosarcomatosa omatosas. s.

 Linfomas no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin

Proliferaciones clonales malignas de linfocitos originadas generalmente en ganglios linfáticos y que secundariamente pueden pueden infi ltrar lt rar otros órganos. órganos.

Retirada etirada inme inmedia diata ta del del medica medicame mento nto.. Antibioterapia Antibioterapia precoz precoz,, con con asoc asociación iación de antibióticos de amplio amplio espectro, sin esperar los resultados del estudio microbiológico. Aislamie Aislamiento nto del del enferm enfermoo en un un ambie ambiente nte esté estéril. ril. Nin Ninguna de de ella ellass. Todas ell ellaas.

92

¿Cuál de las siguientes formas de neutropenia primaria se asocia a insuficiencia pancreática? 1. 2. 3. 4. 5.

Síndr índrom omee de de Sch Schwach wachma mann nn.. Agran Agranulo ulocito citosis sis infantil infantil de Kostm Kostman ann. n. sínd síndro rome me de de Che Chedia diakk-H Higash igashi.i. Neu Neutrop tropenia enia fam familiar. iliar. Mielo Mieloccatex texis. is.

 Linfomas no Hodgkin (LNH)

Bajo grado de malignidad. Grado intermedio de malignidad. Alto Alt o grado de malignidad. malignidad. Miscelánea.  Enfermedad de Hodgkin

Predominio redominio linf ocítico. Celularidad mixta. Depleción Depleción li nfocítica. Esclerosis nodular.  Discrasias de células plasmáticas

Enfermedades caracteriz caracteri zadas por la prolif eración incontrolada en médula ósea de células que se encargan de la síntesis de inmunoglobulinas. M ieloma múltiple. múltiple. M acroglobulinemia acroglobulinemia de Waldenström. Enfermedad de las cadenas pesadas.

93

¿Cuál de las siguientes enfermedades estaría causada por proliferación de células linfoides más maduras o tendría un curso más indolente?: 1. 2. 3. 4. 5.

Linfoma infoma centr centrob oblás lástico tico.. Linfoma infoma linfob linfoblás lástico tico T. Leuce eucemia mia agu aguda da linfob linfoblás lástica tica L1. L1. Linfoma infoma inm inmun unob oblás lástico tico.. Leuce eucemi miaa linfática linfática cró crónic nica. a.

94

Según el grupo FAB, una leucemia aguda no linfoblástica variedad M3 corresponde a la forma: 1. 2. 3. 4. 5.

Prom romielo ieloccític ítica. a. M on onocít ic ica. Mieloblá Mieloblástic sticaa con con madu madura ració ción. n. Eritro ritrole leuc uceemia. ia. Mielo Mielom monocítica tica.

95

¿De las siguientes enfermedades puede evolucionar a una leucemia aguda,¿ cuál no está causada por una proliferación de células mieloides neoplásica?: 1. 2. 3. 4. 5.

Policite licitem mia vera. ra. Hemo Hemoglo globin binur uria ia paro paroxí xístic sticaa nocturn nocturna. a. Tromb romboc ocitem itemia ia esen esencia cial.l. Metaplasia Metaplasia mieloid mieloidee agno agnogé génic nica. a. Leuce eucemia mia mieloid mieloidee crón crónica ica..

 .  2 :  5   9  ;  1 :  4   9  ;  5 :  3   9  ;  1 :  2   9  ;  5 :  1   9 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1229

Capítulo X

LEUCEMIAS AG U DA S Indice Conceptos generales  Leucemias agudas 

Reacción leucemoide 

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

CONCEPTOS GENERALES Leucemia

Proliferación maligna de células hematopoyéticas inmaduras, cuya acumulación progresiva en médula ósea y órganos hematopoyéticos se acompaña de una disminución en la producción de elementos normales, con posterior invasión a sangre periférica (leucemización) e infiltración de órganos y tejidos.

Crónicas

Proliferación de células diferenciadas. Evolución lenta lent a y progresiva (meses, años). años). Ausencia de hiato leucémico (células en todos los estadios madurativos). Según estirpe celular predominante  Linfoides

Origen en linfocitos B y T.  Mieloides o no linfoides

Clasificación Según el grado de diferenciación celular  Agudas

Origen en granulocitos, monocitos, eritrocitos o megacariocitos. Etiología  Factores genéticos

Proliferación de células indiferenciadas (blastos). Evolución rápidamente fatal (semanas). Hiato leucémico (formas maduras e inmaduras, con ausencia de elementos en estadios madurativos intermedios). 1230

Gran concordancia en gemelos univitelinos. Alta incidencia en enfermedades congénitas con alteraciones y fragilidad cromosómicas (Down, Bloom, Klinefelter y Fanconi).

HEMATOLOGIA

20  Factores ambientales

Radiaciones i onizantes. Agentes químicos:  — Benz Benzol, ol, hidrocarb hidrocarburo uross aromáticos aromáticos (L (LAM ).  — Cloranfen loranfenico icol,l, fenilbuta fenilbutazzona. ona.  — Alquilantes (melfalán, melfalán, cloram clorambuc bucil, il, ciclofosfamida ciclofosfamida)): alta frecuencia de alteraciones en cromosomas 5 y 7.  Alteraciones inmunitarias

Hereditarias:  — Inmunode Inmunodefificiencia ciencia común común variable.  — Ataxia Ataxia telangie telangiecta ctasia sia..

96

¿Cuál de las siguientes entidades se ha asociado con más frecuencia al desarrollo sarroll o de una leucemia aguda?: aguda?: 1. 2. 3. 4. 5. 97

Es característico de las leucemias agudas: 1. 2.

Adquiridas: — SIDA.  — Tratamiento ratamiento inmunosu inmunosupres presor or y trasplantes trasplantes de de órgaórganos.

Síndr índrom omee de Wisko Wiskott-Al tt-Aldr dric ich. h. Anemia Anemia sider siderob oblás lástica tica adqu adquirida irida.. Hemog emoglob lobinu inuria ria parox paroxís ística tica nocturn nocturna. a. Enferm nfermed edad ad de Hodg Hodgkin kin.. Trasplan rasplantado tadoss renales renales en en tratamiento tratamiento inmuno inmunosup supres resor. or.

3. 4. 5.

Curso urso agres agresivo ivo en en días días o sema semanas nas.. La clínica clínica hemor hemorrág rágica ica es una una de las las formas formas más más frecuen frecuentes tes de debut. En ocasione ocasioness pueden pueden estar estar precedidas precedidas de de otros proceso procesoss oncooncohematológicos. En sangr sangree periférica periférica existen existen forma forma inmadur inmaduras as con con hiato hiato leucémileucémico. Todas odas las las ante anterior riores es son son ciertas ciertas..

Virus

Retrovirus  — HTL HTLV-I. V-I. Virus Virus de la leuce leucemia-linfom mia-linfomaa T del del adulto. adulto.  — HTL HTLV-II. V-II. Variante Variante T de leucemia leucemia de células peludas. peludas. VEB: linfoma de Burkitt.  Enfermedades adquiridas asociadas a leucemias agudas

Leucemia mieloide crónica y otros síndromes mieloproliferativos. SMD SM D (sobre todo t odo AR A REB y AREB-t). AREB-t). Hemoglobinuria paroxística nocturna, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y otros tumores. Patogenia

Un estímulo carcinogenético inicial produciría alteraciones en el ADN, que darían lugar al desarrollo y expansión de un clon neoplásico autoperpetuable, con ventaja proliferativa sobre la hematopoyesis normal. LEUCEMIAS AGUDAS Incidencia y clasificación  Incidencia

 — 1-3 casos/ casos/ 100.00 100.00 habitantes/ año.  — Ligero igero predo predomin minio io mascu masculino lino..  — LAL es la neopla neoplasia sia más más frecuen frecuente te en niños. niños.

98

De las siguientes enzimas, la más útil para establecer el origen linfoide de los elementos blásticos es: 1. 2. 3. 4. 5.

Fosfata fatasa sa ácida ida. α-naftil -acetato esterasa. esterasa. Tran Transfera sferasa sa terminal terminal deoxinu deoxinucleo cleotídica tídica.. β-glucoronidasa. Perox roxida idasa.

99

Un varón de 3 años acude a urgencias por fiebre y mal estado general. En el examen físico destacaban adenopatías laterocervicales, hepatoesplenomegalia y petequias en miembros inferiores. En la analítica: Hb 8,6 gr./dl., plaquetas 15.000/ 15.000/µl., µl., y l eucocitosis eucocitosis de 27.000/µl. De las siguientes exploraciones ¿cuál realizaría en primer lugar?: 1. 2. 3. 4. 5.

Ecogr cografí afíaa abd abdom omina inal.l. Biopsia iopsia de aden adenop opatí atía. a. Frotis rotis y aspira aspirado do medu medular. lar. Tomo Tomogra grafía fía axial axial compu computeriz terizad adaa de abdo abdome men. n. Biop iopsia ósea.

100

El hallazgo de una tumoración mediastínica con expresión leucémica en un niños de 14 años debe hacernos sospechar: 1. 2. 3. 4. 5.

LLA de de célu célula la T. Linfoma centrofolicu centrofolicular lar con con expre expresión sión leucém leucémica. ica. LLA Tip Tipoo Burkitt. rkitt. Histio istioccitos itosis malig maligna na.. Enfermeda nfermedadd de Hodgk Hodgkin in tipo esclero esclerosis sis nodu nodular. lar.

 Distribución

 — LAL: 80% de las LA LA en niños, niños, pico pico de máxima incidencia 3-5 años.

 .  1 :  0   0   1  ;  3 :  9   9  ;  3 :  8   9  ;  5 :  7   9  ;  3 :  6   9 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1231

LEUC EUCEMI EMIAS AS AGU AGUDAS DAS

TABLA XI Clasificación de las leucemias agudas

LAL

LAM

–

+

– – – + (en acúmulos) acúmulos) + (LAL–T) (LAL–T)

+ + + (en monocitos) + (gránulos (gránulos finos) –

+

+(5-10 +(5-10%) %)

Morfología — Bastones de Auer Citoquímica — Mieloperoxidasa — Sudán negro — Esterasa no específica — PAS — Fosfatasa Fosfatasa ácida Inmunología — TdT

TdT= Transferasa terminal terminal deoxinucleotídica. deoxinucleotídica. (Fuente: Pregrado). Pregrado).

TABLA XII Clasificación morfológica (FAB)

Morfología celular

Frecuencia

Citoquímica

Características

L1

Células pequeñas Núcleo redondo Citoplasma escaso

Más frecuente en niños (80-85% de LA)

PAS+m FA+ en T* Rojo de aceite-

Buena respuesta al tratamiento.

L2

Células grandes Núcleo irregular Varios nucléolos

Adultos (60-70%) PAS+m Niños (15%) FA+ en T* Rojo de aceite-

L3

Células grandes <5% Nucléolos prominentes Basofilia y vacuolas citoplasmáticas

PASFARojo de aceite+

Leucemización Linfoma Burkitt t(8; 14) oncogén: c-myc

m: reacción PAS en gruesos bloques, típica de L1 y L2. FA: Fosfatasa Fosfatasa ácida. ácida. *T: en leucemias T, + centrosómica en más del 75%. Por definición, los blastos de las LAL son negativos para mieloperoxidasa (MPO) y sudán negro (SN).

1232

HEMATOLOGIA

20

 — LAM: en adultos adultos,, a partir partir 5. 5. a década. 101

Clasificación

Ver tabla XI. Clasificación de las leucemias agudas. Leucemia aguda linfoblástica (LAL) Generalidades

Forma más frecuente frecuent e de leucemia en niños. Prolif eración eración clonal de células li nfoides inmaduras, inmaduras, morfológicamente gicamente constituida constit uida por linfoblastos. Clasificación

Clasifi lasi ficación cación morfol ógica (FAB). (FAB). Ver tabla XII: Clasificación morfológica (FAB). Clasificación inmunológica. Ver tabla XIII: Clasificación inmunológica. Leucemia aguda mieloblástica (LAM)

M ás frecuente frecuente en adultos. Se clasifican según la proliferación celular predominante en:

Respecto especto a las leucemias li nfoblásticas agudas, no es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5.

Las LAL LAL-T -T se se caracteriz caracterizaa por formar formar rosetas rosetas espontán espontáneas eas con con los hematíes de carnero. Por definición, definición, los blastos blastos de las LAL LAL son son mieloperox mieloperoxidasa idasa y sudán sudán negro negativos. Las LAL LAL más más frecuen frecuentes tes son las de fenotipo comú común, n, que que expresa expresann característ icament e el marcador CD10 (C (CALLA). ALLA). Los linfoblastos linfoblastos de morfología morfología L3 suelen suelen ser ser PAS PAS y rojo de aceite aceite negativos. Las LAL LAL-B -B no no son frecuentes frecuentes y suelen suelen prese presentar ntar la translocac translocación ión (8; (8; 14).

102

Una mujer de 40 años, ingresada por neumonía bilateral, presenta en el hemograma de rutina una leucocitosis de 140.000/µl ., anemia y trombocitopenia severas. severas. Destacaba Destacaba en el examen físico l a presencia de hipertrofi a gingival así como de placas cutáneas eritemato-escamosas. ¿Qué hallazgo bioquímico esperaría encontrar?: 1. 2. 3. 4. 5.

Hipe iperuric uriceemia. ia. Hipe iperfos fosfate fatem mia. ia. Aume Aumento nto de la lisoz lisozima ima séric sérica. a. Hipo ipomagnisem isemia ia.. t od odos el lo los.

103

 Mieloblástica  M.0. Mieloblástica aguda con mínima diferenciación diferenciación mieloide

Blastos similares a la LAL-L2. Indiagnosticable por criterios morfológicos. Mieloperoxidasa (MPO) negativa a nivel óptico; positiva a nivel ultraestructural. Inmunofenoti po mieloide miel oide (CD13 (CD13 y/o y/ o CD33 CD33 +). +). M al pronóstico. pronósti co. Edad avanzada. avanzada.  M.1. Mieloblástica aguda sin diferenciación

Infiltración medular por mieloblastos (> 3% MPO o Sudán Negro positivo). Cromosoma Phil Philadelphia adelphia (Ph´) (Ph´) positivo positi vo en el 2%.  M.2. Mieloblástica aguda con diferenciación (Variante de LMA más frecuente)

Componentes granulocítico > 10%; monocítico < 20%. Frecuentes bastones de Auer. Translocación Translocación (8;21) en el 18% . Adultos jóvenes. Alto porcentaje de pacientes alcanzan remisión completa (R.C.).  Promielocítica M.3.

Promielocitos anómalos con citoplasma hipergranular y múltiples bastones de Auer . Cursa típicamente con CID (liberación de material procoagu-

Respecto especto a l a LMA con dif erenciación mieloide, señale la respuesta incorrecta: 1. 2. 3. 4. 5.

Son frecue frecuentes ntes los basto bastones nes de Auer. Auer. La alteración alteración cromos cromosómica ómica más más frecuen frecuente te es la traslocación traslocación (9;1 (9;14) 4).. El compone componente nte mieloide mieloide debe debe cons constituir tituir más del del 10% de los elemen elemen-tos blásticos y el monocítico no superior superior al 20% . Suele uele obteners obtenersee la remisión remisión comple completa ta con quimiote quimioterap rapia. ia. Es la varied variedad ad de de LMA LMA más frecuen frecuente. te.

104

Un paciente de 35 años llega a urgencias sangrando sangrando por tubo digestivo, con hematemesis y melenas. En En l hemograma: hemograma: Hb 8,9 gr./dl., pl aquetas 25.000/µl. y leucocitos 3.500/ µl. (60% blastos). El El estudio de coagulación mostraba un TTP TTPA de 70” (c 28”), 28” ), TP TP 40” (c20” ), fibri nógeno 60 mg./ dl. y PDF > 40. ¿Qué ¿Qué tipo de leucemia sospecharía?: 1. 2. 3. 4. 5.

Leuce eucemia mia agu aguda da eos eosino inofíli fílica ca.. leucem leucemia ia aguda aguda con con diferen diferenciac ciación ión mieloid mieloide. e. Eritro itroleu leucemia. ia. Leuce eucemia mia agud agudaa con mín mínima ima diferen diferencia ciación ción mieloid mieloide. e. leuce leucemia mia prom promielo ielocí cítica tica..

105

En cuanto a las l eucemias agudas, agudas, una de l as siguientes af irmaciones no es correcta, señale cual: 1. 2. 3. 4. 5.

Los blasto blastoss de la LMA-M LMA-M 0 son son indistingu indistinguibles ibles morfo morfológic lógicame amente nte de los de l as LAL, LAL, por lo que es necesario necesario recurrir al estudio i nmunofenotípico. La translocac translocación ión (4; (4; 11) 11) es es caracter característica ística de de las LAL LAL-T -T.. La variedad variedad M 4 con con eosino eosinofili fili a se se asocia asocia a alteraciones alteraciones del cromo cromososoma 16. Los blastos mieloides pueden pueden ser TdT positivos. positivos. La transloc translocac ación ión (15 (15;; 17) está está asocia asociada da a la LMA-M5. LMA-M5.

 .  5 :  5   0   1  ;  5 :  4   0   1  ;  2 :  3   0   1  ;  5 :  2   0   1  ;  4 :  1   0   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1233

LEUC EUCEMI EMIAS AS AGU AGUDAS DAS

TABLA XIII Clasificación inmunológica

TdT

Ia

CD19 (B4)

CD10 (CALLA)

CIg (µ)

Sig

CD2 (RE)

Nula Común

+ +

+ +

± +

– +

– –

– –

– –

Pre-B

+

+

+

+

+

–

–

B

–

+

+

±

–

+

–

T

+

–

–

–

–

–

+

Citogenética y pronóstico LAL pre-pre-B Más frecuente 60% de LAL Mejor pronóstico Hiperdiploidías Pronóstico intermedio t (1; 19) Raras (<5%) Morfología L3 Peor pronóstico t (8; 14) Frecuencia 20%. Varones adolescentes Gran leucocitosis Masa mediastínica Infiltración SNC t (4; 11)

CD2: Receptor para hematíes de carnero.  RE: Rosetas espontáneas con hematíes de carnero. 5% de las LAL poseen el cromosoma Ph' t(9;22), con pronóstico muy adverso.

lante de los gránulos citoplasmáticos), poca leucocitosis y ausencia de visceromegalias. Edad 35 años. Translocación Translocación (15;17), (15;17), en más del 90% . En el cromosoma 17 se hall a el receptor r eceptor α (del (del ácido reti noico; de ahí la alta tasa de R.C. (remisión completa) con la utilización del ácido transretinoico. M.3.v : Variante microgranular (cursa con mayor leucocitosis).  Mielomonocítica M.4.

Más del 20% de blastos diferenciación granulocítica y otro 20% monocítica. Lisozima Lisozima séri ca elevada. M.4. con eosinofilia: Se asocia a inversión del cromosoma 16. Alto Al to número de pacient es alcanzan R.C R.C.. (mejor pronósti co). co).

1234

  Monocítica M.5.

Dos picos de incidencia: adultos mayores de 40 y niños menores de 10 años. Localización extramedular frecuente: piel, SNC, encías, ganglios, gli os, bazo, bazo, hígado. Alta incidencia de síndrome de leucostasis y CID. Variedades

 — M .5.a. .5.a. M onoblás onoblástica tica aguda aguda (mono (monoblas blastos tos inmaduro inmaduros) s).. Niños < 1 año. Elevada actividad esterasa inespecífica (α-naftil butirato o acetato esterasa) que se inhibe por fluoruro sódico.  — M .5.b. .5.b. Monoc M onocítica ítica aguda aguda (promo (promonocitos nocitos y monocitos). monocitos). Aumento de lisozimas sérica y /o urinaria. Translocación ( 9;11). Frecuentes recaídas.

HEMATOLOGIA

20  Eritroleucemia M.6.

M ás de un 30% 30% de mieloblastos, con una una cifra de erit roblastos displásicos displási cos (PAS (PAS +++) +++) mayor del 50% . M arcador arcador celular: glucoforina A. Edad avanzada y sexo masculino. Alteraciones cromosomas 5 y 7 en más del 70%.  Leucemia megacariocítica M.7.

M ás del 30% de bl astos de estirpe megacariocí megacariocítitica ca (positivi(positividad para peroxidasa plaquetaria y Ac monoclonales contra glicoproteínas plaquetarias). Dos picos de incidencia: niños menores de 4 años con síndrome de Down y adultos. adult os. Fibrosis medular. Clínica de mielofibrosis aguda. Constituyen el 16% de las LMA secundarias. Mal pronóstico. Formas especiales de leucemias agudas  LA hipoce hipocelular, lular, hipoplásica hipoplásica o paucib pauciblástica lástica

Médula ósea hipocelular pero con más del 30% de blastos y claro hiato leucémico. leucémico. Pocos blastos en sangre periférica (s.p.). Pacientes de avanzada edad.  LA sec secund undaria ariass

Antecedentes de quimio-radioterapia previa. Latencia 10-12 años. Frecuente estado mielodisplásico previo. Más del 80% asociadas a anomalías de cromosomas 5 y 7. Pobre respuesta terapéutica rapéuti ca y escasa tasa de supervivencia (T.S.) (T.S.)..

106

Las Las leucemias l eucemias agudas secundarias secundarias se caracteriza caracteri zann por: 1. 2. 3. 4. 5.

107

Las Las complicaci ones más frecuentes en el curso de una leucemia aguda son: 1. 2. 3. 4. 5.

Es cierto en relación a los sarcomas granulocíticos: 1. 2. 3. 4. 5.

Siemp Siempre re aparec aparecen en en pacien pacientes tes diagnos diagnosticado ticadoss de leucemia leucemia miemieloblástica aguda. Clásicamen lásicamente te llamados llamados clorom cloromas as por por su apetenc apetencia ia tintorial a los colorantes con cloro. Están cons constit tit uídos uídos por células células mieloides mieloides y son son típicos típicos a nivel nivel de la órbita. En pacientes pacientes no diagnosticados diagnosticados de hemopatías hemopatías,, siempre siempre evolucioevolucionan a LMA. 3 y 4 so son cie ciert rtaas.

109

Señale Señale l a af irmación incorrecta: 1. 2.

Tumor de células mieloides de localización extramedular. Llamados clásicamente cloromas (adquieren color verdoso al teñirlos con MPO). Pueden desarrollarse antes, durante y después del diagnóstico de una LMA y en la LMC . Un 25% no evolucionan a LMA. LMA .

3. 4. 5.

 LA híbridas

Clínica

Fracturas racturas óseas óseas por infilt ración ración medular. medular. Hemor emorra ragia giass e infecc infeccion iones es.. Infar Infartos tos esplé esplénic nicos os.. Fibro ibrossis me medular. lar. Ningu Ninguna na de las anter anterior iores es..

108

Sarcoma granulocítico

Bifenotípicas: una sola población leucémica coexpresa marcadores cadores linfoides linf oides y mieloides. Bilineales: dos poblaciones muestran por separado características linfoides li nfoides y mieloides. Con cambio fenotípico: conversión del fenotipo mieloide a linfoide y viceversa.

Alterac Alteracion iones es en en los cro cromo moso soma mass 5 y 7. 7. Anteced Antecedente entess de de tratamiento tratamiento con con agentes agentes alquilantes alquilantes.. Diagnó Diagnóstico stico prev previo io de síndro síndrome me mielodisplás mielodisplásico. ico. 1 y 2 so son cie ciert rtaas. 1, 2 y 3 son cie cierta rtas. s.

La glucofo glucoforina rina A es es un marca marcador dor celular celular utili utili zado para para la identifi identifi cación cación de la LMA-M 6. Las leucem leucemias ias agud agudas as bilineales bilineales son son aquellas aquellas que que los blastos blastos exexpresan al mismo tiempo marcadores mieloides y linfoides. Las leucemias leucemias aguda agudass secunda secundarias rias pueden pueden desarr desarrollarse ollarse en papacientes con enfermedad de Hodgkin que fueron tratados con quimioterapia. Las leucemias leucemias aguda agudass pauciblásticas pauciblásticas son frecuentes frecuentes en en pacientes pacientes de edad avanzada y se caracterizan por presentar una médula hipocelular con más de un 30% de blastos. La leucem leucemia ia megaca megacariocí riocítica tica cursa cursa clinicamen clinicamente te como como una mielomielofibrosis aguda.

110

En lo referente al diagnóstico de una leucemia aguda, no es cierto: 1. 2. 3. 4. 5.

El estudio citogen citogenético ético no no es impres imprescind cindible ible dado dado que que no afecta afecta al pronóstico. pronóstico. Es criterio criterio diagn diagnós óstico tico la blastos blastosis is > 30% 30% en el frotis med medular. ular. Es obligado obligado el estudio estudio de LC LCR para descar descartar tar infil tración leucém leucémica. ica. El estudio estudio inmunofen inmunofenotípico otípico permite permite la correcta correcta caracteriz caracterización ación de entidades dif dificil icilmen mente te i dentifi cables por por morfología. No siemp siempre re existen existen blastos blastos en en san sangre gre periférica. periférica.

Síndrome de insuficiencia medular (desplazamiento de la hemopoyesis normal)

Anemia normocítica arregenerativa: Síndrome anémico.

 .  1 :  0   1   1  ;  2 :  9   0   1   ;  3 :  8   0   1   ;  2 :  7   0   1   ;  5 :  6   0   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1235

LEUC EUCEMI EMIAS AS AGU AGUDAS DAS

TABLA XIV Factores pronósticos desfavorables

Edad (años) Sexo Leucocitosis/µl. Fenotipo inmunológico Morfología Citogenética

Otros

LAL

LAM

<1 y >10 Varones >50.000 B>null>T>pre-B>común

>50 Varones >100.000

L3>L2>L1 Hipodiploidías

M5, M6, M7 Alteración cromosomas 5, 7 y 8 Philadelphia

Philadelphia t (4-11), t (8-14), t (1-19) Infiltración del SNC Masa mediastínica

Granulocitopenia: Infecciones de repetición. Trombocitopenia: Diatésis hemorrágica.  Infiltración de órganos

Dolor óseo (tenderness  (tenderness ) por inf iltraci il tración ón medular masiva, masiva, sobre todo en LAL. Adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia, sobre todo en LAL. Masa mediastínica: forma de presentación característica de la LAL-T. LAL-T. Infiltración del SNC, frecuente en LAL y algunos tipos de LAM (M4 y M5). Infil tración testi cular, en LAL. LAL. Hipertrofia gingival, infiltración cutánea (leucemoides) y úlceras anorrectales en M4 y M5. Cloromas, muy típicos a nivel de órbita, en LAM . Otras manifestaciones

CID especialmente especialmente en LAM promielocíti promielocítica, ca, M 3 y t ambién en M4 y M5. Síndrome de leucostasis (>100.000/ (>100.000/ (µl. bl astos en s.p.): obstrucción trucci ón en la microcirculaci ón sobre todo cerebral y pulmonar. Se da da en LAM LAM con participación participación monocitaria, monocitaria, M 4 y M5. Alt eraciones eraciones metabólicas metabólicas por liberación de sustancias sustancias intracelulares: 1236 

Infiltración del SNC Visceromegalias Fibrosis medular LMA secundaria secundariass

 — Artri tis ti s gotosa e insuficiencia insufi ciencia renal aguda aguda (ácido (ácido úrico). úrico).  — Tubulopa ubulopatía tía e hipopotase hipopotasemia mia en LM LM A monocítica monocíticas, s, esespecialmente M5 (lisozima).  — Aumento de de LDH LDH,, hiperfosfatemia, hipomagn hipomagnesem esemia ia y acidosis acidosis lácti ca . Diagnóstico

Exige la demostración de células leucémicas en médula ósea, sangre periférica o tejidos extramedulares. Sangre periférica

Anemia y trombocitopenia. Neutropenia constante. La cifra de leucocitos es variable (elevada, normal o disminuida). Hay formas llamadas aleucémicas (sin blastos en s.p.).  Médula ósea (m.o.)

Crit erio diagnóstico de LA LA según la FAB: FAB: blastosis mayor del 30%. Suele ser hipercelular, por infiltración masiva por células blásticas, con disminución de los precursores hematopoyéticos normales. Los estudios citoquímicos, inmunofenotípicos y citogenéticos permiten permiten ti pifi car el subtipo de LA. LA. LCR LCR (estudi (estudi o citol ógico y bioquímico): obli obligado gado en la evaluación inicial de una LA.

HEMATOLOGIA

20 Estudio citogenético. 111

Factores pronósticos

El factor pronóstico más importante es la respuesta respuesta al t ratamiento. Factores de mal pronóstico: Resumidos en la tabla XIV: Factores pronósticos desfavorables.

Respecto especto a los factores pronóstico en las l eucemias agudas agudas es i ncorrecto: ncorrecto: 1. 2. 3. 4. 5.

Tratamiento

Criterios de remisión completa:  — M édula édula ósea ósea:: Blastos Blastosis is meno menorr al 5% y celularida celularidadd mayor del 20%, con maduración normal.  — Sangre Sangre periférica: periférica: recue recuentos ntos normale normales, s, con con ausenc ausencia ia de blastos.   — Clínica: Normalización Normalización del estado estado general general y desaparidesaparición de megalias. Tratamiento médico: en la tabla XV.

En la LL LLA, el el fenotipo fenotipo “null” es de de peor peor pronós pronóstico tico que que el “pre-B”. “pre-B”. La hiperleuc hiperleucocitos ocitosis is es consider considerada ada factor pronóstico pronóstico negativo. negativo. La traslocación traslocación (9;2 (9;22) 2) se se asocia asocia a mayor mayor porcen porcentaje taje de remisiones remisiones completas. Las leucemias leucemias aguda agudass secunda secundarias rias se asoc asocian ian a lateraciones lateraciones en en crocromosomas mosomas 5 y 7 y tienen una pobre respuesta terapéutica. La edad edad adulta adulta y el sexo sexo masculino masculino continúan continúan siendo siendo factores factores desfadesfavorables.

112

El objetivo del tratamiento de inducción en una leucemia aguda es obtener la “ remisión remisión completa”, definida por: 1. 2. 3. 4. 5.

Ausenc Ausencia ia de blastos blastos identifica identificables bles en en sangre sangre per periféric iférica. a. Estudio medu medular lar con con celularidad celularidad hematopoy hematopoyética ética > 20%, con con madur maduraación normal, donde el componente componente blásti co no supere el 5%. Normaliza Normalización ción de los recuentos recuentos celulares celulares en el el hemogram hemograma. a. Ausenc Ausencia ia de manifestacion manifestaciones es clínicas clínicas atribuíbles atribuíbles a la leucemia. leucemia. Todas odas las las anterio anteriores res son son corr correc ectas tas..

113

En el tratamient o de las leucemias agudas, agudas, es cierto que:

REACCION LEUCEMOIDE

Leucocitosis reactiva (20.000-50.000 leucocitos/ µL), con formas inmaduras en s.p. M édula ósea con hiperplasia hiperplasia granulocítica. Pueden cursar cursar con anemia y/o y/ o trombocitosi tromboci tosis. s. Fosfat Fosfatasas asas alcalinas cali nas granulocíti cas (F (FAG) elevadas. No visceromegalias. vi sceromegalias. Exige el diagnóstico diferencial con LA y síndromes mieloproliferativos prolif erativos crónicos. crónicos. Es una forma f orma de respuesta medular ant e diversos procesos.

1. 2. 3. 4. 5.

114

Señale Señale l a afirmación i ncorrecta: ncorrecta: 1.

 Reacción leucemoide neutrofílica

Infecciones bacterianas, TBC aguda pseudoleucémica (en TBC miliar). Anemia hemolítica aguda. Metástasis medulares (neoplasia broncopulmonar, gástrica, mama, próstata).  Reacción leucemoide linfocitósica

Infecciones virales, como mononucleosis infecciosa.

2. 3. 4. 5.

Reacciones inmunoalérgicas. i nmunoalérgicas. Parasitosis. Manifestación paraneoplásica, sobre todo en tumores hematológicos matol ógicos como como la enfermedad de Hodgkin. Colagenopatías y otras enfermedades autoinmunes (síndrome de Churg Churg Strauss, granulomat osis de W egener). egener).

La combinac combinación ión de esteroides esteroides,, vincristina vincristina y L-asp L-asparra arraginas ginasaa continúan continúan siendo las drogas más activas activas en el tratamient o inici al de l as LLA. LLA. El trasplante trasplante alogénic alogénicoo está está indicado indicado en en las LMA tras la primera primera remiremisión completa y en las LLA tras la segunda si no existen factores de mal pronóstico asociados. asociados. El tratamiento de manten mantenimiento imiento de las LL LLA con con metotrexa metotrexate te y 6-mer6-mercaptopurina ha de mantenerse de por vida. En el tratamiento tratamiento de inducc inducción ión de las LMA LMA se utilizan utilizan comb combinacion inaciones es de drogas, preferentemente cit arabina (Ara-c) y daunorrubicina. daunorrubicina. Es obligado obligado realiza realizarr profilaxis profilaxis neurome neuromenín níngea gea en en las LLA LLA dada la alta tasa de recaídas a dicho nivel.

115

Las reacciones leucemoides se caracterizan por: 1.

 Reacción leucemoide eosinófila

El objetivo del tratamiento tratamiento de intensificación intensificación es la erradica erradicación ción de la enfermedad mínima residual, utilizando para ello diferentes drogas a dosis máximas tolerables. La utilización utilización del ácido ácido trans-re trans-retinoico tinoico ha ha cons constituido tituido un avan avance ce terapéutico en el tratamiento en la LMA-M3, aumentando la tasa de remisiones completas. En la LM LM A no se se ha demo demostrad stradoo eficaz ni la profilaxis neuro neuromen meníng íngea ea ni el tratamiento de mantenimiento. Es posible posible obtener obtener una remisión remisión completa completa en la LL LLA sin utili utili zar fármafármacos mielodepresores, mielodepresores, no así en la LM A. Todas odas las las resp respue uesta stass son son corre correcta ctas. s.

2. 3. 4. 5.

Leucocitosis eucocitosis en sangre sangre periférica, periférica, que que habitualmente habitualmente no supera supera 50.000/ 50.000/ µl., con aparición de f ormas inmaduras. inmaduras. A diferencia diferencia de las LM LM C, las F.A.G. .A.G. están están aumentada aumentadas. s. Pueden ueden aparece aparecerr en el transcurso transcurso de de enfermeda enfermedades des infecciosa infecciosas, s, neoneoplasias y colagenosis. Es obligado obligado descar descartar tar siempre siempre una leucemia leucemia aguda aguda.. Todas odas son son corr correc ectas tas..

 .  5 :  5   1   1  ;  3 :  4   1   1  ;  5 :  3   1   1  ;  5 :  2   1   1  ;  3 :  1   1   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1237 

LEUC EUCEMI EMIAS AS AGU AGUDAS DAS

TABLA XV Tratamiento médico

Inducción a la remisión (Objetivo: (Objetivo: alcanzar alcanzar RC en 4-6 semanas) Prof rofilaxis SNC (Objetivo: prevenir recidiva a dicho nivel)

LAL

LA M

Vincristina + Prednisona + L-asparaginasa ± Daunorrubic Daunorrubicina ina

Citarabina + Daunorrubicina + Etopósido (M.4 y M.5) + Ac. transretin transretinoico oico (M.3)

Radioterapia hol holocraneal ± Metotrexate intratecal

No ruti utinaria, no ↑ la TS

—

Repetición del mismo esquema que obtuvo la RC (1-3 ciclos)

Niños de alto riesgo y adultos.

Citarabina + Mitoxantrona Citarabina + M-amsa (1-2 ciclos)

6-mercaptopurina diaria + metotrexate semanal (2-3 años)

No eficaz

70-90% (niños), 35-65% (adultos) 60-70% Niños: tras 2.ª RC (TS 40-50%) Adultos: tras 1.ª RC (TS 40%)

65% 25% 1.ª RC (T ( TS 40-60%) 2.ª RC (TS 25%)

Consolidación

Intensificación (Objetivo: drogas diferentes, a dosis máximas tolerables, para eliminar la EMR) Continuación o mantenimiento

Resultados RC TS (5 años) TMO

 RC: Remisión completa.  EMR: Enfermedad mínima residual. TS: Tasa de supervivencia.

1238

Capítulo XI

SINDROMES MIELOPROLIFERAT I VO S C RONICOS (SMP c) Indice Concepto y clasificación  Características generales  Leucemia mieloide crónica (LMC)

Policitemia vera (PV) Trombocitemia esencial hemorrágica (TE) Metaplasia mieloide agnogénica (MM)

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

CONCEPTO Y CLASIFICACION Generalidades

Panmielopatías de origen clonal, que afectan a la stem plustem pluripotente (CFU-GEMM). Se caracterizan por hiperplasia medular gránulo-monocítica, eritroide y megacariocítica. megacariocítica. Cursan con: Hematopoyesis extramedular (esplenomegalia constante con o sin hepatomegalia). Fibrosis medular, reticulínica y colágena. Recuentos hemáticos aumentados (poliglobulia, leucocitosis y/o y/ o trombocitosis). trombocitosis). Frecuente recuente eosinofil ia y basofi basofilia. lia. Evolución crónica. Transformación blástica terminal, sobre todo a LAM, pero también a LAL.

Clasificación

Según el clon neoplásico predominante: Leucemia mieloide crónica (LMC): proliferación granulocítica. Policitemia vera (PV): proliferación eritroide. Trombocitemia Trombocitemia esencial hemorrágica (TE (TEH): H): prol if eración megacariocítica. Metaplasia mieloide agnogénica (MM): proliferación megacariocíti cariocítica ca y fibrob fi broblásti lástica ca reacti reactiva. va. CARACTERISTICAS GENERALES

Características clínicas generales en tabla XVI. Características biológicas generales en tabla XVII. 1239

SINDRO INDROMES MES MIELO MIELOPROLI PROLIFERAT FERATIVOS IVOS CRONI CRONICOS COS (SMPC)

TABLA XVI Características clínicas generales de los SM Pe

Edad al diagnóstico Supervivencia (años) Frecuencia Trombosis grandes vasos (Budd-Chiari) Síndrome hemorrágico Esplenomegalia, infartos esplénicos, hiperesplenismo Prurito Transformación blástica

LMC

PV

TE

MM

20-45 3-5 ++++ –/+

50-60 15 +++ +++

15-80 15-20 + +

50-60 5-15 ++ –/+

–/+

+

+/++

+

++ – 90%

+ +++ 10%

–/+ –/+ <1%

++ + + 5-15%

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) Concepto

SMP SM Pc caracteriza caracteri zado do por: Proliferación medular predominantemente granulopoyética. Leucocitosis y formas inmaduras en s.p. (sangre periférica). Esplenomegalia. Marcador citogenético: cromosoma Philadelphia (Ph’ ). Epidemiología

Es el SMPc más frecuente. Constituye el 15-20% de todas las leucemias humanas. Incidencia en las 3. a -6.a décadas . Patogenia  Modelo patogénico escalonado

El estímulo neoplásico produce una mutación de una célula pluripotent pluri potentee Ph´+ Ph´+ (Fase (Fase asintomáti asint omática) ca) que lleva a la alteración alt eración del comportamiento celular con ventaja proliferativa del clon Ph´+ e invasión progresiva de médula, hígado hígado y bazo bazo inicial mente por elementos maduros (F (Fase crónica). Nuevas mutaciones conducen a la pérdida de capacidades diferenciativa y madurativa durati va de forma progresiva (Fase (Fase acelerada) o abrupta, l eucemia aguda (Crisis blástica). Cromosoma Philadelphia

Translocación recíproca: t ( 9;22 ) , ( q34,q11 ). 1240

El material intercambiado incluye dos protooncogenes (c-abl y c-cis ). El resultado es un gen híbrido en el cromosoma 22 (bcr /cabl) que codifica una proteína anómala, p-210, con actividad tirosinkinasa, implicada en la transformación maligna. El cromosoma Ph´ aparece en :  LMC 

  — 95% Ph´(+). h´(+). Punto de ruptura M-bcr (codifica la proteína p-210). Presente en todas las fases clínicas.  — 5 % Ph´( Ph´( -). -). Por técnicas de PCR el 4% son Ph ´+, por tanto sólo el 1% son Ph´(-). Peor pronóstico, mayor leucocitosis y menor esplenomegalia. Incluye la LMC juvenil, en menores de 5 años, con origen en célula stem fet (Hb F aumentada). M ala resstem fet al (Hb puesta puesta al t ratamiento.  Leucemias agudas Ph´(+)

Mal pronóstico. Diferente punto de ruptura (m-bcr), que expresa otra proteína (p-190). (p-190). LAL Ph´(+) son el 5% de las de los niños y el 20% de las de adultos. LMA Ph´(+) Ph´(+) son el 2%.

HEMATOLOGIA

20 Fases clínicas  Fase crónica (duración 3-4 años) Sintomatología

Inicio i nsidioso; síndrome síndrome consti constitucional. tucional. Visceromegalias:  — 80% esplen esplenome omegalia galia gigante gigante (en (en relación relación con con la leucocitosis).  — 50% 50% hep hepato atome mega galia. lia. Síndrome de hiperviscosidad (trombosis cerebrales, priapismo). Síndrome de hipermetabolismo (gota, cólicos nefríticos). Síndrome anémico y diátesis hemorrágica. Raras las l as adenopatías.  Diagnóstico

 — Clínico de sosp sospec echa: ha: esplen esplenome omegalia galia gigante. gigante.   — Analítica: Analítica: Leucocitosis mayor de 50.000/ µl, en todos los estadios madurativos (sin hiato), con basofilia constante. Descenso de las FAG, al igual que en hemoglobinuria paroxística nocturna. Aumento de LDH, LDH, muraminidasa, ácido úrico y vitamivit amina B12. — Médu Médula ósea: Hipercelular, hiperplasia global, a expensas serie granulocítica con desplazamiento de la serie roja (relación mielo-eritroide mayor de10). Basofilia y eosinofilia.  — Citogen itogenétic ética: a: Diagnóstico definitivo. Ph´(+) en el 95%. Por técnicas de bandeo de alta resolución e hibridación in situ , son Ph´+ el 99% de LM LM C.  Fase de aceleración (duración de varios meses)

Se da en el 40% de los pacientes. Pérdida del carácter estable de la fase crónica dando lugar a cambios inexplicables en pacientes con LMC hasta entonces bien controlados: fiebre y/o sudoración nocturnas, esplenomegalia progresiva resistente al tratamiento, anemia y/o trombopenia no atribuibles al trat amiento, aumento aumento de leucocit leucocitosis osis y basofi basofilia lia en s.p., blastosis en m.o. m.o. entre entre 10-20%, fibros fi brosis is colágena medular. Marcador más precoz de esta fase: adquisición de nuevas alteraciones cromosómicas (trisomía 8, isocromosoma 17q, duplicación pli cación Ph´). Ph´). Crisis blástica  Medular, con transformación a leucemias agudas

LM A 50-60%. LLA 25%. Leucemias bifenotípicas 10%.

116

En relación a los síndromes mieloproliferativos crónicos, es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5.

Suelen Suelen cursa cursarr en sang sangre re periférica periférica con con recuen recuentos tos celulares celulares auaumentados. Su evolu evolución ción sue suele le ser insidiosa insidiosa y pued pueden en transform transformars arsee en leuleucemia aguda. La fibrosis fibrosis medu medular lar es un hallazgo hallazgo con constan stante. te. El origen origen es es la célu célula la stem stem plur pluripo ipoten tente. te. Todas odas las las ante anterior riores es son son ciertas ciertas..

117

Respecto al cromosoma Phil Philadelphia, adelphia, no es corr ecto: 1. 2. 3. 4. 5.

Constituye onstituye el marcado marcadorr citogenético citogenético carac caracterís terístico tico de la LM LM C, útil en el diagnóstico y control evolutivo de la enfermedad. Puede aparecer aparecer en otras enfermedade enfermedadess hematológicas hematológicas,, constituconstituyendo un factor pronóstico. Consiste en la translocación translocación recíproc recíprocaa 9-22 9-22 (q34; (q34; q11). q11). La forma LM C Ph’(-) suele cursar cursar con menor menor esplenom esplenomegalia, egalia, lo que confiere mejor pronóstico. Todas odas las respu respuesta estass son son correc correctas. tas.

118

Un paciente de 30 años consulta en urgencias por dolor en hipocondrio izquierdo, fiebre y deterioro progresivo de su estado general. A la exploración destacaba una esplenomegalia de 17 cm. y en el hemograma una leucocitosis de 120.000/µl. con desviación izquierda (mielocitos y metamielocitos), Hb de 11 gr./dl. y 450.000 plaquetas/µl. ¿Cuál sería el diagnóstrico más probable?: 1. 2. 3. 4. 5.

Leuce eucemia mia mielob mieloblás lástica tica agud aguda. a. Leuce eucemi miaa linfática linfática cró crónic nica. a. Trico ricole leuucemia emia.. Leuce eucemia mia mieloid mieloidee crón crónica ica.. Leuce eucemia mia linfoblás linfoblástica tica agud aguda. a.

119

En el caso anterior, el tratamiento citorreductor de elección sabiendo que tiene un hermano gemelo univitelino sería: 1. 2. 3. 4. 5.

Busul fá fán. Hidro idroxxiure iureaa. Inter terfer ferón. Merc Mercaaptop topurina ina. Abste Abstenc nción ión terap terapéu éutica tica..

120

¿Cuál de las siguientes situaciones nos haría sospechar la transformación blásti ca de una LMC?: LMC?: 1. 2. 3. 4. 5.

El aumen aumento to del del índice índice F.A. F.A.G G. La reap reaparició ariciónn de de la sintomatolog sintomatología ía gener general. al. La refrac refractarie tarieda dadd al tratam tratamien iento to prev previo. io. Blastos lastosis is en en méd médula ula ósea ósea.. Todas odas las las anterio anteriore ress son son corre correcta ctas. s.

 .  5 :  0   2   1  ;  2 :  9   1   1  ;  4 :  8   1   1  ;  4 :  7   1   1  ;  5 :  6   1   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1241

SINDRO INDROMES MES MIELO MIELOPROLI PROLIFERAT FERATIVOS IVOS CRONI CRONICOS COS (SMPC)

TABLA XVII Características biológicas generales de los SMPc

Sangre periférica • Hematíes, Hb, Hto. • Leucocitos • Plaquetas • Eosinofilia y basofilia • Síndrome leucoeritroblástico (hematíes en lágrima) • FAG (fosfatasa ácida granulocitaria) • Hipocolesterolemia

LMC

PV

TE

MM

↓ ↑↑ ↑ /N

↑↑ ↑ ↑

No↓

+++

+

+

No↓ ↑ / ↓ ↑ / ↓ +

–

±

–

+++

↓↓ (=HPN)

↑ 

↑ ↑

/N

↑

+++

±

Estudio medular • Hiperplasia

Granulocítica

Eritroide

• Dishemopoyesis • Fibrosis medular

+++ +

+ ++

± ±

+++ +++

95% (Ph'+)

15%

<5%

30%

Citogenética Alteraciones cariotipo

–

N/  ↑ /N +++

Megacario- Megacariocítica cítica y fibroblástica

Tratamiento  Extramedular (5-10 %)

 Respuestas hematológicas, no citogenéticas

Ganglios linfáticos (localización más frecuente). Se ha de realizar un diagnóstico diagnóstico diferencial con linfomas. Oseo (cloromas). Cutáneo.

 Busulfan (agente alquilante)

Factores pronósticos

Grado de esplenomegali a. Grado de leucocitosis. Grado de trombocitosis. Grado de basofilia en médula ósea y sangre periférica. Blastosis periférica. Alteracion Alt eraciones es citogen cit ogenéticas éticas adicionales al Ph´. Edad avanzada. 1242

Clásicamente lásicamente consti constituía tuía el tratamiento estándar. estándar. Contraindicado en candidatos a trasplante medular (efecto radiomimético). Se debe suspender suspender su administ ración cuando cuando la cifra cif ra de leucocitos desciende a 15-20.000/ µl, por su efecto acumulativo y toxicidad medular (aplasia medular que puede llegar a ser irreversible). Efectos secundarios: Cuadros pseudoaddinsonianos (hiperpigmentación cutánea y caquexia), fibrosis pulmonar (pulmón busulfáni co), co), azoospermia, azoospermia, amenorrea.  Hidroxiurea (bloquea la síntesis de ADN)

Indicado en candidatos a trasplante medular. Ventajas:

HEMATOLOGIA

20 Rápido descenso en la cifra leucocitaria (tratamiento del síndrome de leucostasis a dosis de 4 gr./d). Alterna Alt ernatitiva va importante al anterior, sin sus efectos secundar secundarios. ios. Desventajas: Precisa un control hematológico más estrecho . Remisiones menos prolongadas prol ongadas que con busulf busulf án.  Remisiones clínicas y citogenéticas  Interferon-α  (efecto antiproliferativo e inmunomodulador)

70-80 % alcanzan remisión completa hematológica (número y fórmula leucocitaria normal). 15-25 % alcanzan remisión citogenética (desaparición de metafases Ph´+), aunque por PCR se detecta en prácticamente todos, enfermedad. Efectos secundarios: cuadro pseudogripal (tratamiento: paracetamol), mielosupresión, hepatotoxicidad, neurotoxicidad (parkinsonismo), alteraciones autoinmunes, generación neración de anti cuerpos-a cuerpos-anti-i nti-i nterferon. Trasplante de médula ósea (tratamiento curativo)

Indicado en fase crónica, preferentemente, de menos de un año de evolución. POLICITEMIA VERA Concepto

SMPc caracterizado por hiperplasia serie roja medular y, secundariamen cundariamente, te, aumento de la masa eritrocitaria y hematócrit hematócritoo (poliglobulia). Incidencia: Incidencia: 1/ 100.000 100.000 habit habitantes/ antes/ año. Pico de edad: 45-50 años.

121

El marcador más precoz de la f ase de aceleración en l a LMC es: 1. 2. 3. 4. 5.

122

En el curso de una LMC, la transformación en leucemia aguda suele ser el evento final de la enfermedad. Señale la respuesta incorrecta: 1. 2. 3. 4. 5.

Criterios diagnósticos

Del Polycit emia Vera Study St udy Group. Group.  Mayores

A. M asa erit rocitaria rocit aria ( >36 ml./ kg. (varón) (varón) o ( >32 ml./ kg. (mujer). B. Saturac aturación ión arter arterial ial de O2 >92 >92 %. C . Esplen splenom omeg egalia alia..  Menores

 —  —  —  —  —

Tromb romboc ocitosis itosis >40 >400. 0.00 000/µl. 0/µl. Leucocitosis eucocitosis > 12.000/µl 12.000/µl.. FAG > 100 en ausencia de de fiebre o inf ección. Vitamina Vitamina B12 sérica > 900 pg./ml. Capacida apacidadd de de fijación de la vitamina vitamina B12 > 2.200 pg./ml. ( Los tres mayores o A+B + 2 menores ).

En la mayo mayoría ría de de los cas casos os la crisis crisis blástica blástica es mieloide mieloide.. Los blastos pueden pueden expresar expresar conjuntamente conjuntamente marcadores marcadores linf oides y mieloides. La manifesta manifestación ción inicial inicial puede puede ser ser un cloroma cloroma a nivel nivel orbitario. orbitario. La transform transformació aciónn a leucem leucemia ia linfoblástica linfoblástica sólo sólo se produ produce ce en en niños. Todas odas las respu respuesta estass son son correc correctas. tas.

123

El único tratamiento curativo en la LMC es el trasplante alogénico de médula ósea ¿cuando está indicada su realización?, señale la afirmación más correcta: 1. 2. 3. 4. 5.

Etiopatogenia

Alterac Alt eración ión clonal de la célula stem pluripotente stem pluripotente . Niveles Ni veles de eritropoyet eri tropoyetina ina (EP (EPO) disminuidos o normales.

El aumento aumento de de leucocitosis leucocitosis desprop desproporciona orcionada da al grado grado de de espleesplenomegalia. La adquisició adquisiciónn de nueva nuevass anoma anomalías lías crom cromos osómic ómicas as.. La aparició apariciónn de anemia anemia y/o tromboc trombocitopen itopenia ia no atribuíb atribuíbles les al tratamiento. El aumento aumento de las F.A.G F.A.G.. en ausen ausencia cia de fiebre fiebre y/o infección. infección. La pres presenc encia ia de baso basofili fili a y eos eosinofilia inofilia en sang sangre re periférica periférica..

En el el momento momento del del diagnóstico diagnóstico si posee posee un hermano hermano HLA HLA idéntico. Cuando uando comience comiencenn a aparecer aparecer datos datos de de la fase de acelerac aceleración. ión. Cuando uando la primera primera opción opción terapé terapéutica utica deje deje de ser ser efectiva en en el control de los síntomas. Duran Durante te el primer primer año del del diagnós diagnóstico, tico, en fase fase crón crónica, ica, prev previo io tratamiento reductor de masa tumoral con hidroxiurea. No es relev relevan ante te en el pronó pronóstico stico el mome momento nto de realiz realizació aciónn del del TMO.

124

¿Cuál no es criterio de Policitemia Vera según el Polycitemia Vera Study Group?: 1. 2. 3. 4. 5.

Satura Saturació ciónn arter arterial ial de de 02> 02>92 92%. %. Indic Indicee F.A F.A.G .G.< .<20 20.. Vitamin Vitaminaa B12 B12 sérica sérica > 900 900 pg./ml. pg./ml. Esplen lenome omegalia alia.. Tromb romboc ocitos itosis is > 400. 400.00 000/µl. 0/µl.

125

Un varón de 60 años, a raíz de ser ingresado en un centro hospitalario por un tromboembolismo pulmonar, es diagnosticado de una Policitemia Vera. El tratamiento más indicado en este caso sería: 1. 2. 3. 4. 5.

P3 2. Hidro idroxxiure iureaa. Fleb lebotom tomías. Abste Abstenc nción ión terap terapéu éutica tica.. Inter terfer ferón.

 .  2 :  5   2   1  ;  2 :  4   2   1  ;  4 :  3   2   1  ;  4 :  2   2   1  ;  2 :  1   2   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1243

SINDRO INDROMES MES MIELO MIELOPROLI PROLIFERAT FERATIVOS IVOS CRONI CRONICOS COS (SMPC)

Manifestaciones clínicas y analíticas

Tratamiento

 Asintomático

Sintomático

Hallazgo casual: esplenomegalia o eritrocitosis aislada (aumento de Hb y Hto). Ht o).

M anifestaciones anifest aciones derivadas del aumento de Hb, Hto Hto y del volumen plasmático secundario; del aumento de viscosidad sanguínea (sobre (sobre todo a nivel cerebral) y del del hipermetabolismo. hipermetaboli smo.

Prurito: anti-H1, anti -H2, colesti colestiramina. ramina. Hiperuricemia: Hiperuricemia: alopurinol. Trombosis: controvertida la utilización de antiagregantes plaquetarios. Esplenomegalia masiva sintomática: esplenectomía. Ferropenia secundaria a sangrías periódicas: hierro si la CHCM es menor de 22 pg.

 Manifestaciones clínicas

Terapeútico

Neurológicas (60-80%): Accidentes isquémicos transitorios, infartos cerebrales, síndrome de hiperviscosidad (cefaleas, acúfenos). Cardiovasculares: HTA , insuficiencia cardíaca. Enfermedad vascular periférica: Isquemia digital, eritromelalgia. Hipermetabolismo: pérdida de peso, sudoración profusa, hiperuricemia, prurito exacerbado típicamente tras el baño (liberación de histamina sérica por basófilos). Ulcus péptico (incidencia aumentada respecto a la población general).

Flebotomías y sangrías. Constituye el tratamiento de ataque para mantener Hto 40-45. Con el tiempo hay mayor riesgo de trombosis. Mielosupresión: dirigido a la clona maligna, controla la leucotrombocitosis, disminuye el tamaño esplénico y el riesgo trombótico. De elección: hidroxiurea. Los alquilantes (busulfán y P32) logran largas remisiones, pero son potenci potencialment almentee leucemógenos.

 Fase eritrocítica

Complicaciones

Trombosis: Tromboembolismo pulmonar, infartos, trombosis de las suprahepáticas (Budd-Chiari (Budd-Chiari ). Hemorragias (por alteración función plaquetar) en cualquier territorio.

Otros

Agentes anti plaquetarios (anagrélide, (anagrélide, t iclopidina). M odificado odifi cadores res de la respuesta respuesta biológica: Interferon- α. Tratamiento individualizado

Rubicundez generalizada, inyección conjuntival, esplenomegalia (75%) y hepatomegalia (30%).

Pacientes mayores mayores de 70 años: P32 o hidroxiurea con flefl ebotomías. Pacientes acient es de 50-70 años: Flebotomías lebot omías con/sin con/ sin hidroxiurea (valorar riesgo trombótico). Pacientes menores de 50 años: Flebotomías con/sin hidroxiurea (si está indicada mielosupresión), con/sin Interferon- α (  jóvenes con trombocitosis ).

 Analítica

Diagnóstico diferencial de las poliglobulias

Aumento de las tres series, de la masa eritrocitaria, Hb y Hto y de las FAG; descenso descenso de la l a EP EPO; alt eración del tiempo ti empo de sangría y agregación plaquetaria.

 Relativas (disminución del volumen plasmático)

 Exploración física

 Fase gastada (metaplasia mieloide postpolicitémica)

Hemoconcentración: deshidratación, quemaduras, ascenso agudo a grandes altit alt it udes, shock. Síndrome de Gainsböck, Gainsböck, polici temia temi a espúrea o de estrés (varones obesos, hipertensos hipert ensos y fumadores).

Fibrosis medular, hepatoesplenomegalia, cuadro leucoeritroblástico y cit openias openias periféricas.

 Absolutas (aumento de la masa eritrocitaria)

Evolución y pronóstico

Supervivencia, con trat amiento, de 10-15 10-15 años. años. Evolución a LA (15 %), sobre todo LAM, como evento final.

1244

Primaria rimari a (EP (EPO normal o disminuida): dismi nuida): Poli Policit citemia emia vera. Secundaria Secundari a ( EPO EPO aumentada). aument ada).   — Hipoxia tisular: ti sular: Disminución de la saturación saturación de 02: grandes altitudes, EPOC, shunts derecha →izquierda, hipoventilación (alveolar 1.ª , síndrome de Pickwick).  — Aumento de afinidad afini dad por 02: Hemoglobinopatías.   — Secreción Secreción patológica: Neoplasias: las tres H (hepatoH  (hepatoma, hipernef roma y hemangioma cerebeloso).

HEMATOLOGIA

20   — Otras: Poliqui Poliquistosis stosis y trasplante renal, hidronefrosis, hidronefrosis, leiomioma uterino. TROMBOCITEMIA ESENCIAL HEMORRAGICA (TE) Concepto

SMPc caracterizado por aumento de la cifra plaquetaria en sangre periférica, secundario a la proliferación excesiva de megacariocitos, morfologica- y funcionalmente anormales. Edad: En mayores de 50 años. Supervivencia similar a la población general . M ínimo porcentaje porcentaje evoluciona evoluciona a M M o se transforma a LA LA . Clínica

Manifestaciones hemorrágicas: Forma de presentación más frecuente. Trombosis: Trombosis: Principal causa de muerte . Esplenomegalia: Evoluciona, por infartos embólicos, a atrofia fi a esplénica. esplénica.

126

Es criterio di agnóstico de trombocitemia esencial: 1. 2. 3. 4. 5.

127

La metaplasia mieloide agnogénica es el síndrome mieloproliferativo crónico menos frecuente. Señale Señale cual de l os siguientes hallazgos no es característico: 1. 2. 3. 4. 5.

Respecto al trat amiento en los síndromes mieloproliferat ivos crónicos, señale señale la respuesta respuesta f alsa: 1. 2.

Plaquetas laquet as mayores de 600.000/µl. 600.000/ µl. Masa eritrocitaria normal (diagnóstico diferencial con PV). Depósitos tisulares de hierro conservados (diagnóstico diferencial con ferropenia). Cromosoma Ph´ Ph´ negati vo (diagnóstico di ferencial ferenci al con LM C). Ausencia de fibrosis colágena (diagnóstico diferencial con MM). Ausencia de otras causas de trombocitosis reactiva (THIFE  ( THIFE ): ): T Tumores. H Hemorragias / Hemólisis. Hemólisi s. I Inflamación / Infección. Infección. F Ferropenia. E Esplenectomía.

3.

Individualizado.  Asintomáticos

Menores de 40 años sin antecedentes trombótico/hemorrágicos: control periódico. Sintomáticos

M anifestaciones agudas: agudas:  — Plaquetoafére laquetoaféresis sis (efecto efecto transitorio) transitorio)..  — Hidro idroxxiure iureaa.

Reacción eacción leucoeritroblás leucoeritroblástica tica en sangre sangre periférica. periférica. Aspir Aspirad adoo med medula ularr sin sin gru grumo mo.. Adenopat ía ías. Esplen splenom omeg egalia alia gigan gigante. te. Fibro ibrossis medu medula lar. r.

128

Diagnóstico (por exclusión)

Tratamiento

Cifra leuco leucocita citaria ria > 12. 12.00 000/µl. 0/µl. Tromb romboc ocitos itosis is > 600. 600.00 000/µl. 0/µl. Fibro ibrossis medul edular ar.. F.A.G A.G. > 120 120. Ningu Ninguna na de las anter anterior iores es..

4. 5.

El interferón-a interferón-a está está indicado indicado en el el tratamiento tratamiento de la LMC LMC logrand lograndoo reremisiones hematológicas en gran número de pacientes. Los agen agentes tes alquilantes alquilantes como como el busulfán busulfán son son potenc potencialmente ialmente leuceleucemógenos. En la tromboc trombocitemia itemia esencial esencial una una buena buena opción opción terapéu terapéutica tica puede puede ser ser la esplenectomía. esplenectomía. Las flebotomía flebotomíass repetidas repetidas pueden pueden cond condicionar icionar con el tiempo un mayor mayor riesgo trombótico. La radioterap radioterapia ia esplénica esplénica es una opción opción terapé terapéutica utica en esplenom esplenomegaegalias sintomáticas.

129

Un joven de 32 años consulta en urgencias por cefalea, obnubilación, nauseas y fiebre. A la exploración destacaban destacaban una una esplenomegalia esplenomegalia gigante, una hepatomegalia de 5 cm. y edema de papila bil ateral en el fondo de ojo. En el hemograma el hallazgo más relevante, una leucocitosis extrema de 200.000/ 200.000/ µl. ¿cuál ¿cuál sería l a primera opción terapéutica?: 1. 2. 3. 4. 5.

Hidrox idroxiur iurea ea a dos dosis is de 4 gr./dí gr./día. a. Cefalosporinas efalosporinas de 3.ª generac generación ión a altas dosis. dosis. Leucoafére féressis. is. Busulfá usulfánn a dos dosis is de de 6 gr. gr./día /día.. Manitol y estero esteroides ides a dosis dosis de 1-2 g./kg./dí g./kg./día. a.

130

Un paciente de 70 años, fumador importante durante más de 40 años, es ingresado en el Servicio de Neumología de un hospital por infección broncopulmonar severa. En el hemograma destacaban Hb de 20, Hto. de 58, leucocitosis de 18.000 con desviación izquierda y 200.000 plaquetas. La gasometría basal mostraba una PO2 22, PC02 50, Saturación 90%. Y en la Rx de tórax un patrón int ersticial bilat eral. ¿C ¿Cuál de las si guientes actuaciones no estaría indicada?: 1. 2. 3. 4. 5.

Oxige igenote oterap rapia. ia. Antibio Antibiotoc tocote otera rapia pia sistém sistémica ica.. Bronc roncod odilata ilatado dore ress inhalad inhalados os.. Fleboto lebotomí míaa terap terapéu éutic tica. a. Bronc roncod odilata ilatado dore ress sistém sistémico icos. s.

M anifestaciones no agudas: agudas:  — M ielosupresión: ielosupresión: Pacientes Pacientes seniles seniles y pre-sen pre-seniles. iles. Hidroxiurea, busulfán (el que actúa más específicamen-

 .  4 :  0   3   1  ;  3 :  9   2   1  ;  3 :  8   2   1  ;  3 :  7   2   1  ;  5 :  6   2   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1245

SINDRO INDROMES MES MIELO MIELOPROLI PROLIFERAT FERATIVOS IVOS CRONI CRONICOS COS (SMPC)

te sobre la proliferación megacariocítica) y otros alquilantes como M elfalán elfal án y P32. P32.  — Anagrélide Anagrélide:: efecto efecto trombocitopé trombocitopénico nico adem además ás de de antiagregante. Efectos secundarios cardiovasculares, sobre todo hipotensión .   — Antiagregantes: Antiagregantes: de elección elección ácido acetil acetil salicílico a bajas dosis. — Inter terfer feron- α en pacientes jóvenes. Contraindicada la esplenectomía (puede aumentar la trombocitosis). METAPLASIA MIELOIDE AGNOGENICA (MM) Concepto

También También denominada denominada mielofi mi elofibros brosis is idiopática. idiopáti ca. Se caracteriza por fibrosis medular y hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) en diferentes órganos, sobre todo hígado y bazo . Poco frecuente. Edad media de apari ción 60 años . Correlación clínico-patogénica  Metaplasia mieloide (hematopoyesis extramedular)

Proceso primario. primari o. Fase hipercelul ar mieloproli miel oproliferat ferat iva (primera fase) f ase).. Esplenomegalia gigante y hepatomegalia. Dolor en hipocondrio izquierdo irradiado a escápula secundario a infartos esplénicos. Son raras las adenopatías. Focos de metaplasia mieloide en otros tejidos: peritoneales (ascitis, hipertensión portal), pericárdicos (insuficiencia cardiaco-congestiva). Trombocitosis: Diátesis hemorrágica y fenómenos trombóticos. Reacción leucoeritroblástica (más facilidad de las células hematopoyéticas inmaduras producidas en sinusoides hepatoesplénicos en alcanzar la sangre periférica): eritroblastos y helágrima  (dacriocitos) y leucocitosis con desmatíes en gota de lágrima (dacriocitos) viación izquierda (metamielocitos y mielocitos).  Mielofibrosis. Síndrome de insuficiencia medular (segunda fase)

Proceso reactivo, secundario a la producción por los megacariocit os anómalos, del factor de crecimiento crecimient o derivado derivado de las plaquetas (FCDP), que estimula la proliferación fibroblástica (fi-

1246 

brosis brosis reticulínica) y del factor 4 plaquetario que inhibe las cocolagenasas locales (fibrosis colágena). Esto da lugar a la punción blanca (ausencia de grumo en el aspirado medular), lo que obliga para el diagnóstico a realizar una biopsia ósea. Osteosclerosis

Secundaria al aumento de osteoblastos estimulados por el FCDP. Dolores óseos, aumento de fosfatasa alcalina y de densidad radiológica. Diagnóstico

Esplenomegalia gigante, reacción leucoeritroblástica y fibrosis medular. Pronóstico

Media de supervivencia 4-5 años. Causas de muerte (en orden de frecuencia): Insuficiencia cardíaca, hemorragias (por trombocitopenia o por varices esofágicas secundarias a hipertensión portal), transformación blástica (20-30%) e infecciones. Tratamiento Sintomático

Anemia: hemoterapia de soporte, andrógenos, EP EPO. Esplenomegalia dolorosa: esplenectomía o radioterapia.  Mielosupresión

Busulfán, hidroxiurea, clorambucil. Reducen la esplenomegalia y el número de células en sangre periférica. No tienen efecto sobre la mielofi brosis. brosis.  Interferon-α 

Teóricamente el mejor tratamiento por sus efectos: Antiproliferati Anti proliferati vo (sobre (sobre las células hematopoyéticas) hematopoyéticas).. Antifibrótico (disminuye la proliferación de fibroblastos medulares y la síntesis de colágeno). Respuestas en el 40-60% . Trasplante de médula ósea

En menores de 40 años con donant e HLA compatibl e.

Capítulo XII

SINDROMES LINFOPROLIFERAT I VO S Indice Linfomas no Hodgkin (LNH) Enfermedad de Hodgkin 

Estudio comparativo entre linfoma no Hodgkin  y enfermedad de Hodgkin 

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) Etiología Causas

Viral: VEB (linfoma de Burkitt africano); HTLV-1 (leucemialinfoma li nfoma T del adulto). adulto). Inmunodeficiencias congénitas: Síndrome de ataxia-telangiectasia; síndrome síndrome de Wiscott -Aldrich. Inmunodeficiencias adquiridas: SIDA, yatrógena. Enfermedades autoinmunes: Síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, reumatoi de, LES, LES, celiaquía. celi aquía. Otros: Fármacos (difenilhidantoína), radioterapia, quimioterapia previa. Oncogenes implicados y citogenética

 — t (8;14) (8;14):: c-myc c-myc (90% (90% de los linfomas linfomas de Burk Burkitt itt ).  — t (14-18 (14-18)): bcl-2 (85% (85% de los linfomas linfomas foliculares) foliculares).. Clasificación 1.°. Rappaport (1956)

Basada en:

 — Patrón de de crecim crecimiento iento folicular (nod (nodular/difuso) ular/difuso)..  — Caracterí aracterística sticass citológicas citológicas de la célula neoplás neoplásica ica (bien (bien diferenciado/ diferenciado/ escasam escasamente ente diferenciado/ diferenciado/ histiocítico) histiocíti co)..  2.°Lukes-Collins; Kiel (1960-1970)

Basada Basada en la estructura folicular y el f enotipo: Linfoma de célula pequeña no hendida. Linfoma de célula pequeña hendida. Linfoma de célula grande no hendida. Linfoma de célula grande hendida.  3.° Working Formulation Formulation (clasificación (clasificación de trabajo  con relevancia clínica)  Bajo grado de malignidad 

Linfocítico de célula pequeña. Folicular de célula pequeña hendida (el más frecuente entre los de bajo grado y global). Folicular mixto de célula pequeña y grande. Grado intermedio de malignidad 

Folicular de célula grande. 1247 

SINDRO INDROMES MES LINFO LINFOPROLI PROLIFERAT FERATIVOS IVOS

Difuso de célula pequeña hendida. Difuso Dif uso de célula célul a pequeña pequeña y grande. Difuso de célula grande (el más frecuente entre los de grado intermedio).  Alto grado de malignidad 

Inmunoblástico de célula grande. Linfoblástico (el 90% son T). Célula pequeña no hendida: Burkitt y no Burkitt.  No clasificables

Linfoma del manto (linfocítico i ntermedio difuso). difuso). Linfoma de M ALT ALT (li (linfoma nfoma del tej ido li nfoide asociado a mumucosas). Linfoma cutáneo de células T. Otros: Linfoma angioinmunoblásti angioinmunoblástico; co; li nfoma monocitoide. Características e inmunofenotipo de los LNH

 Difuso mixto

Comportamiento como un LNH difuso de célula grande. Inmunofenoti po: CD10+. CD10+.  Difuso de célula grande

Prototipo de los LNH y el más frecuente de los de grado intermedio. Inmunofenoti po: CD10+. CD10+. Presentación como poliadenopatías, infiltración extraganglionar gli onar y de MO (en (en el 10-20% de los casos). casos).  Alto grado de malignidad   Inmunoblástico

Adultos mayores de 50 años, con proceso inmunitario o linfoproliferativo subyacente (síndrome de Sjögren, celiaquía, linfoma mediterráneo, macroglobulinemia). Frecuente afectación extraganglionar y de m.o., esta última se correlaciona con la del SNC.

 Bajo grado

Su historia natural no se modif modifica ica con el tratamiento. Diagnóstico Diagnósti co en estadi estadios os avanz avanzados (80% (80% en estadio IV). IV). Subtipos:  Linfoma linfocítico de célula pequeña o linfocítico bien diferenciado

Presentación resentación li nfomatosa de una leucemia li nfática nfáti ca crónica. Inmunofenotipo: panB (CD19,20,DR), CD21+, CD5+ -este último es un Ag característico-. Folicular de célula pequeña hendida

Infiltración de médula ósea -mo- (80%); sangre periférica sp- (10%). Transformación histológica hacia un subtipo más agresivo (60%). Inmunofenotipo: panB, CD10+, CD5-. Folicular mixto de célula pequeña y grande

Grado intermedio de malignidad  Folicular de célula grande

Característi cas semejant semejantes es a un LNH LNH difuso dif uso de de célula grande pero con menor tasa de curaciones. curaci ones. Transformación frecuente a LNH difuso. Inmunofenoti po: CD10+. CD10+.

 Linfoblástico (90% T)

Varones jóvenes con linfadenopatías o gran masa mediastínica. En menor frecuencia, debut extraganglionar (piel, testículo, hueso). En su evolución, ocasiona infiltración de mo, SNC y fase leucémica indistingible de una LLA-T. Inmunofenoti po igual que un LNH T corti corti cal (CD1+) (CD1+)..  LNH de célula pequeña no hendida,  Burkitt y no Burkitt 

 — Burkitt Burkitt : Inmunofenotipo: Inmunofenotipo: pan pan B, CD22+, D22+, CD10 CD10+, +, SIg SIg +. +. El CD21 es el receptor del virus vi rus de Ebstei Ebstein-Barr. n-Barr. • Forma endémica endémica o africana: Niños con tumor mandibular. Diseminación a mo y SNC. Inmunofenoti po: CD21+. CD21+. • Forma esporádica esporádica o americana: americana: Cuadro abdominal masivo. También piel y hueso. Diseminación a mo y SNC menor que en la forma africana. Inmunofenoti po: CD21-. CD21-. Tipos especiales de LNH  Relacionado con el SIDA

Inmunoblástico, LNH de célula pequeña no hendida y menos frecuentemente el LNH primario del SNC. M al pronóstico por recaídas frecuentes frecuentes e infecciones inf ecciones mortales. mortales.

 Difuso de célula pequeña hendida

Comportamiento como LNH folicular de bajo grado. Inmunofenoti po: CD10-. CD10-. 1248

 LNH cutáneo de células T 

M icosis fungoide fungoi de y síndrome síndrome de Séz Sézary. ary.

HEMATOLOGIA

20  Leucemia /linfoma T del adulto 131

 Linfadenopatía angioinmunoblástica

Cuadro agudo de linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y síntomas B. Alterac Alt eraciones iones i nmunit nmunitarias: arias: plasmocitosis, hipergammag hipergammaglobulobulinemia li nemia policlonal, Coombs Coombs positivo.  Linfoma monocitoide

Equivalente ganglionar del linfoma MALT. Comportamiento indolente. Asociado al síndrome de Sjögren.  LNH del manto (linfocítico intermedio difuso)

Inmunofenotipo: CD10-, CD5+, pan B+. Pronóstico

Indice pronóstico internacional para LNH de grado intermedio e inmunoblástico; inmunoblást ico; datos de mal pronóstico: pronósti co:  — M ayores ayores de 60 años. años.   — ECOG COG≥2  performance ).  ( performance status ).   — Localizaciones ocalizaciones extralinfát icas ≥2.   — LDH elevada. elevada. Tratamiento  Bases

Radioterapia: sólo curativa en estadios I y II de LNH de bajo grado. Quimioterapia: estadios III y IV y la mayoría de los II. Trasplante de médula ósea: pobres resultados en linfomas refractarios o en recaída.

¿Cuál de las siguientes alteraciones genéticas es característca de los linfomas foliculares?: 1. 2. 3. 4. 5.

t (8 (8-14 -14): c-m c-myc yc.. t (1 (14-18) -18):: bc bcl-2. l-2. p-53. bcl -1. Inve Invers rsión ión del del crom cromos osom omaa 16. 16.

132

Uno de los siguientes linfomas no Hodgkin no es de grado intermedio: 1. 2. 3. 4. 5.

Folicular olicular de célula célula peq pequeñ ueñaa y grand grande. e. Folicula olicularr de de célu célula la gra grand nde. e. Difuso ifuso de célula célula peq peque ueña ña hen hendid dida. a. Difuso ifuso de célula célula peq peque ueña ña y gran grande de.. Difuso ifuso de de célu célula la gra grand nde. e.

133

Todo lo siguiente es cierto acerca de los linfomas no Hodgkin (LNH) excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

El subtipo histológico histológico más más frecue frecuente nte es el folicular de célula célula pequeña hendida. La mayo mayoría ría de de los LNH LNH corres correspon ponden den a formas formas B. La mayoría mayoría de los LNH LNH cutáneos cutáneos correspon corresponden den a formas T. T. La presenc presencia ia de células células grandes grandes y no hendidas hendidas conlleva conlleva un un peor peor pronóstico que las células pequeñas y hendidas. Los LNH LNH de de bajo bajo grado grado se suelen presentar presentar en estadios localizados y los de al to grado en est adios más avanzados. avanzados.

134

Sobre los linfomas foliculares de célula pequeña hendida señale la falsa:

Tratamiento en función del estadiaje  Bajo Grado

Estadio I y II: sólo radioterapia. Estadio III y IV mayores de 70 años y asintomáticos: vigilancia periódica. Estadio III y IV, jóvenes y/o sintomáticos: mono o poliquimioterapia: CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona). Los regímenes más intensivos (CHOP) o el tratamiento de mantenimiento mient o no aumentan la supervivencia. Grado intermedio

Poliquimioterapia: De elecció el ecciónn CHOP CHOP (C (CVP + doxorrubicina doxorrubi cina).). a Los regímenes de 3. generación (ProMACE/CytaBOOM, M ACOP ACOP-B, etc.) no aumentan l a supervivencia global. gl obal.

1. 2. 3. 4. 5.

Afectación Afectación de de médu médula la óea óea en en el 80% 80% de los pac pacientes ientes.. Evolución en más más del 50% 50% de los casos casos a formas más agresivas agresivas (Síndrome de Ritcher). La leucem leucemiza ización ción no es es un criterio pron pronóstico óstico des desfavo favorab rable. le. Corta orta supe superv rvive ivenc ncia ia sin tratam tratamien iento. to. La poliquimioter poliquimioterap apia ia no aume aumenta nta la super supervive vivencia ncia globa global.l.

135

Respecto al linfoma linfoblástico, señale la FALSA: 1. 2. 3. 4. 5.

Afecta sobr sobree todo a varon varones es jóvene jóveness y adoles adolescen centes. tes. M ayor ayor incidencia incidencia de masas masas mediastín mediastínicas icas.. M ayor ayor inciden incidencia cia de afectación afectación cután cutánea ea,, ósea ósea y de de testículo. testículo. Inmuno Inmunofeno fenotipo tipo panB panB (CD1 (CD19,2 9,20,D 0,DR R)+. )+. Tratam Tratamiento iento como como una una leuce leucemia mia linfoblástica linfoblástica aguda aguda,, incluida proprofilaxis fi laxis del SNC. SNC.

 Alto Grado

Inmunoblástico: como uno de grado intermedio.

 .  4 :  5   3   1  ;  4 :  4   3   1  ;  5 :  3   3   1  ;  1 :  2   3   1  ;  2 :  1   3   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1249

SINDRO INDROMES MES LINFO LINFOPROLI PROLIFERAT FERATIVOS IVOS

TABLA XVIII Clasificación anatomopatológica de la enfermedad de Hodgkin (clasificación de Rye)

Variantes morfológicas

Frecuencia

Pronóstico

Edad y sexo

Tipos celulares

Clínica

Predominio linfocítico

2-10%

El mejor

Varones jóvenes

CRS infrecuentes

Proceso localizado/no síntomas.

Esclerosis nodular

40-80%

Mujeres jóvenes

Célula lacunar

Celularidad mixt mixtaa

20-40%

Depleción linfocítica

2-15%

Afectación mediastínica típica. Afectación ósea (osteoblástica)

Cualquier CRS abundantes/ edad edad Pleo Pleomo morf rfis ismo mo celu celula larr El peor

Mayores 50 años

CRS abundantes/ fibrosis/linfocitos disminuidos

Enfermedad avan avanza zada da (50% (50%)) Enfermedad avanzada

CRS: Célula de Reed-Sternberg

Linfoblástico: como una LLA incluida profilaxis del SNC. LNH de célula pequeña no hendida, Burkitt y no Burkitt: quimioterapia combinada que incluya ciclofosfamida, citarabina (ARA-C) y profilaxis del SNC con metotrexate. ENFERMEDAD DE HODGKIN

Fiebre ieb re > de 38°.  Infecciones

Herpes zoster, zoste r, TBC, TBC, Pneumocystis carinii , hongos. Anergia cutánea por alteración de la inmunidad celular. Otros síntomas

Etiología

Desconocida. Desconocida. Virus de bajo potencial oncógeno (?) (?)..

Fiebre ondul ante de Pel Pel Epstein. pstei n. Signo de Hoster (adenopatías dolorosas tras la ingesta de alcohol).

Clínica  Forma de presentación

La más frecuente como adenopatías cervicales o supraclaviculares. culares. M ediastínicas en más del del 60%. Menos frecuentes: fiebre de origen desconocido, síndrome de vena cava superior, compresión de la médula espinal. Sintomatología general. Síntomas B

Pérdida de peso >10% en los últimos 6 meses. Sudoración nocturna profusa. 1250

Diagnóstico

Células él ulas de Reed-Sternberg Reed-Ster nberg (CR (CRS). Su presencia es imprescindible pero no patognomónica (se observan también en la mononucleosis, carcinoma de mama y LNH). Variantes morfológicas de la célula de Reed-Sternberg:  — Célula élul a de Hodgkin: Variant Variantee mononuclear. mononuclear.  — Célula élul a lacunar: En En subtipo, esclerosis nodular. Sólo se puede establecer por bi opsia. La PAAF PAAF es insuficiente. insufici ente.

HEMATOLOGIA

20 El diagnósti diagnóstico co definit ivo se establece por: Presencia de la CRS (gran tamaño, núcleo multi o bilobulado, con nucléolos prominentes). Entorno histológico pleomorfo. El estudio de extensión y afectación afect ación de otros órganos puede establecerse sin la presenpresencia de l a CRS CRS en un contorno hi stológico stol ógico adecuado. Inmunofenotipo. Los antígenos más exclusivos de la CRS son el CD15 CD15 (excepto (excepto en la variant variant e predominio li nfocítico) nfocít ico) y el CD30 o Ki -1 (en todos los subtipos y en el LNH anaplásico de células célul as grandes). grandes). Clasificación histológica

Clasifi lasi ficación cación de Rye. Rye. Ver tabl a XVIII. Laboratorio

Anemia normocítica-normocrómica. Eosinofilia. Monocitosis. Aumento de cobre, lisoz li sozima, ima, prot eína C reacti reactiva va y LDH. LDH. La VSG VSG es la mejor mej or prueba de control evolutivo evolut ivo aunque carece de especificidad.

136

Todos los siguientes son criterios pronósticos según el índice pronóstico internacional, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Edad. Perfor erforma manc ncee status status.. β2-microblobulina. LDH. Localiz ocalizac acion iones es extralin extralinfática fáticas. s.

137

Uno de los siguientes no se considera síntoma B: 1. 2. 3. 4. 5.

Sudor udorac ación ión noc nocturn turnaa profu profusa sa.. Pruri t o. o. Pérdida érdida de más del del 10% del peso peso en los los últimos 6 meses meses.. Fiebre iebre de de caus causaa no infecc infeccios iosa. a. Todos odos los anteriore anterioress son son síntoma síntomass B. B.

Estadiaje

Clasificación de Ann-Arbor

138

El l infoma de Burkitt Burkitt está constit constit uido fundamentalmente fundamentalmente por linf ocitos:

 Estadios

Estadio I. Afectación de una única región ganglionar o de una única localización localización extralinf ática. Estadio II. Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma. Estadio III. Afectación ganglionar a ambos lados del diafragma. Estadio IV. Afectación diseminada de órganos extralinfáticos o afectación de m.o. o hígado. Subclasificaciones

 —  —  —  —

S: Afec Afectac tación ión esplé esplénic nica. a. E: Afectación Afectación extralinfática extralinfática localiza localizada. da. A: Sin sín síntom tomas as B. B: Con Con sínto síntoma mass B. B.

1. 2. 3. 4. 5.

De célu célula la gra grand ndee nono-he hend ndida ida.. De célula célula gran grande de hend hendida ida.. De célu célula la peq peque ueña ña hend hendida ida.. De célu célula la pequ pequeñ eñaa no no hend hendida ida.. Con núcle núcleoo cereb cerebrifor riforme me..

139

Todos los siguientes hallazgos de laboratorio son frecuentes encontrar en la enfermedad de Hodgkin, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Aum Aumento del del co cobre bre. Inmu Inmuno nofen fenotip otipoo CD3 CD300 o Ki-1+ Ki-1+.. Eosino inofili filiaa. Mon Monocito itosis. is. Basof ilil ia ia.

Tratamiento  Por estadios

Estadio I y II sin masa mediastínica o hiliar mayor de 7 cm. (masa Bulky): Radioterapia sola (los estadios I- y II-B tienen mayor porcentaje de recaídas). recaídas). Estadio II con masa Bulky: radioterapia y quimioterapia. Estadio IIIA: poli quimioterapia con o sin radiot erapia. erapia. Estadio IIIB o IV: poliquimioterapia.  Radioterapia

 — Dosis Dosis:: 4.00 4.0000 cG cGy.  — Campo amposs de de irrad irradiac iación ión:: Campo del manto: enfermedad supradiafragmática.

140

Todo lo siguiente es cierto sobre la variedad esclerosis nodular en la enfermedad de Hodgkin EXCEPTO: 1. 2. 3. 4. 5.

Es la variante variante morfológ morfológica ica más más frecue frecuente. nte. El tipo celular celular más más carac caracterís terístico tico es la célula célula lacuna lacunar. r. Mayor Mayor incide incidenc ncia ia en var varon ones es jóve jóvene nes. s. Afectac Afectación ión media mediastí stínic nicaa carac caracterí terístic stica. a. Afectac Afectación ión óse óseaa (os (osteo teoblá blástic stica) a)..

 .  3 :  0   4   1  ;  5 :  9   3   1  ;  4 :  8   3   1  ;  2 :  7   3   1  ;  3  :  6   3   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1251

SINDRO INDROMES MES LINFO LINFOPROLI PROLIFERAT FERATIVOS IVOS

TABLA XIX Estudio comparativo entre LNH y enfermedad de Hodgkin

LNH

Hodgkin

90% B, 10% T Incidencia: 40.000 casos/año Neoplasia más frecuente entre los 20 y 40 años

Desconocido Desconocido 7.500 casos/año Dos picos: 20 y mayores de 50 años

Infrecuente Adenopatías no contiguas Centrífugas: epitrocleares, abdominales y anillo de Waldeyer Infrecuente (excepto en el linfoma linfoblástico) Localización extraganglionar más frecuente

Frecuente Contiguas Centrípetas o axiales (cervicales y axilares)

Médula ósea SNC

80% en LNH de bajo grado Linfoma oma cerebra bral primario (SIDA/ID*).

Infrecuente Infrecuente

Dérmico/testicular Dérmico/testicular — Síntomas Síntomas B — Alteració Alteración n en la inmunid nidad

LNH de alto grado Infrecuente Infrecuente Humoral Humoral (Hipogammaglo globuli ulinemia/ componente M)

Infrecuente Frecuente Frecuente Celular Celular (In (Inversi rsión cociente T4/T8)

— Origen Origen celular celular — Epidemiología — Edad — Zonas de de afectaci afectación ón Localizada Diseminación ganglionar Adenopatías

Mediastino

Abdominal

— Translocac Translocaciones iones cromosómicas Frecuentes — Pronóstico y tratamiento Subtipo histológico

Frecuente (Esclerosis nodular) Infrecuente

No descritas Estadio de Ann Arbor

*ID: Inmunodeprimidos. Inmunodeprimidos.

Campo paraaórtico: sobre las apófisis transversas de los cuerpos vertebrales vertebral es abdominales abdominales y bazo. bazo. Irradiación Irradiación pelvica: ganglios i líacos e inguinales. Campo en Y invertida: Irradiación paraórtica y pélvica.

ABVD: adriamicina, bleomina, vinblastina y dacarbacina. Toxicidad menor menor a i gual eficacia. Tratamiento combinante: MOPP/ABVD. Tratamiento de rescate

Quimioterapia

MOPP: mostaza nitrogenada (mecloteramida), vincristina, procarbacina, prednisona. 1252

Radioterapia adiot erapia en recaídas sobre zonas zonas no irradiadas. irr adiadas. Recaída antes de 12 meses: ABVD si tratamiento previo con M OPP; M OPP si si trat amiento amient o previo con ABVD.

HEMATOLOGIA

20 Recaída después de 12 meses: Se puede rescatar con el esquema utilizado la primera vez. Trasplante de médula ósea en enfermedades con mal pronóstico. ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE LNH Y ENFERMEDAD DE HODGKIN

Presentado de forma esquemática en la tabla XIX.

141

¿Qué tratamiento indicaría en un paciente con enfermedad de Hodgkin estadio II, con masa Bulky mediastínica?: 1. 2. 3. 4. 5.

Quimiote uimiotera rapia pia tipo tipo MOPP MOPP. Quimiote uimiotera rapia pia tipo ABV ABVD. Trasp rasplan lante te autólo autólogo go de de médu médula la ósea ósea.. Quimio uimio y radio radiotera terapia pia com combin binad ada. a. Covalto ovaltotera terapia pia en en camp campoo de mantle. mantle.

142

A cuál de l as siguientes se asocia asocia característicamete característicamete el linf oma monocitoimonocitoide?: 1. 2. 3. 4. 5.

Síndr índrom omee de de Sjög Sjögre ren. n. Panar anarter teritis itis nodo nodosa sa.. Sarco rcoido idosis. is. Infecc Infección ión por el virus virus de Ebstein bstein Barr. Barr. Infecc Infección ión por por el el virus de de la inmuno inmunodeficie deficiencia ncia hum humana ana..

143

Un paciente afecto de enfermedad de Hodgkin con adenopatías inguinales, mesentéricas, afectación esplénica y sudoración nocturna presenta un estadio: 1. 2. 3. 4. 5.

II-B. III-B. IV-B. IIS-B. IIE-B.

144

Un paciente de 48 años afecto de enfermedad de Hodgkin estadio III y fiebre tumoral al diagnóstico fué tratado con quimioterapia tipo ABVD alcanzando remisión completa. Dieciséis meses después, se constata recaída de la enfermedad con reaparición de fiebre no infecciosa. ¿Cuál sería su act it ud terapéuti ca?: ca?: 1. 2. 3. 4. 5.

Trasplan rasplante te de méd médula ula ósea ósea como como primera primera opc opción. ión. Irra Irradia diació ciónn sobr sobree área áreass afecta afectas. s. Quimiote uimiotera rapia pia tipo ABV ABVD. Quimioterapia uimioterapia tipo MOP MOPP y posterior posteriormen mente te trasplante trasplante autólogo autólogo de stem cells. Quimioterapia uimioterapia tipo ABVD ABVD y posteriorm posteriormente ente trasplante trasplante autólogo autólogo de stem cells.

145

Sólo uno de los siguientes enunciados es más característico de la enfermedad de Hodgkin que de los linfomas no Hodgkin: 1. 2. 3. 4. 5.

Infiltra Infiltraci ción ón de de méd médula ula ósea ósea.. Infiltrac Infiltración ión del del sistem sistemaa nerv nervios iosoo centra central.l. Alteració Alteraciónn de de la inmun inmunida idadd celu celular. lar. Hipoga ipogamm mmag aglob lobulin ulinem emia. ia. Trans ransloc locac acion iones es cromos cromosóm ómica icas. s.

 .  3 :  5   4   1  ;  5 :  4   4   1  ;  4 :  3   4   1  ;  1 :  2   4   1  ;  4 :  1   4   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1253

Capítulo XIII

SINDROMES LINFOPROLIFERAT I VO S C RONICOS CON EXPRESION LEUCEMICA Indice Concepto y clasificación  Leucemia linfática crónica (LLC)

Otros síndromes linfoproliferativos crónicos con ex-  presión leucémica  Enfermedades asociadas a adenopatías y espleno-  megalia.

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

CONCEPTO Y CLASIFICACION

Proliferación clonal de células linfoides maduras (B o T).  — Leucemia Leucemia linf ática áti ca crónica crónica (LL (LLC C), (B 95% / T 5%).  — Leucemia Leucemia prolinf ocítica ocíti ca (LP (LPL) L),, (B (B 70-80% / T 20-30%).  — Tricoleucemia (100% (100% B, sólo un caso T publicado publi cado relacionado con el HTLV-II).  — Leucemia/ Leucemia/ Linf oma T del adulto (LL (LLT-a) T-a)..  — Leucemia Leucemia de células li nfosarcomatosas (LLS (LLS C) o LNH con expresión leucémica. • Linfoma folicular. • Linfoma intermedio. intermedio. • Linfoma de célula grande. grande. • Linfoma cutáneo cutáneo T (micosis (micosis fungoide y síndrome síndrome de Sézary). 1254

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) Definición

Proliferación y acumulación de linfocitos maduros en sangre periférica que infi ltran lt ran médula médula ósea, baz bazo y ganglios linf áticos. Epidemiología

Es la leucemia crónica más frecuente. f recuente. Predomina Predomina en varones mayores de 50 años. Subtipos según la linea celular

Ver tabla XX.

HEMATOLOGIA

20 Curso clínico y evolutivo

Asintomáticos en el debut de la enfermedad (sólo linfocitosis): 25%. Infiltración de órganos hematopoyéticos.   — Adenopatías. Adenopatías.   — Hepatoespleno Hepatoesplenomega megalia. lia.  — Infiltración Infil tración de médula médula ósea. ósea. Cit Citopen openias ias perif periféricas éricas secundarias tardías. Evolución a LNH de alto grado de malignidad: Síndrome de Richter. Alterac Alt eraciones iones en la inmunidad. inmunidad.   — Alterac Alt eración ión en la autoinmunidad: autoinmunidad: Anemia hemolítica hemolítica y trombopenia autoinmunes.  — Trastorno Trastorno en la secreción secreción de inmunoglobulinas. inmunoglobul inas.   — Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemia con con inf ecciones de repetición secundarias.  — Componente omponente monoclonal monoclonal (genera (generalmente lmente Ig M) discreto. discreto.

146

Entre los factores enumerados, ¿cuál es el de peor pronóstico en la leucemia linfát li nfát ica cróni ca (LLC (LLC)? )?:: 1. 2. 3. 4. 5.

Linfoci infocitos tosis is > 30. 30.00 000/m 0/mmc mc.. Aden Adenop opatí atías as múltip múltiples les.. Hepatom tomegalia. lia. Anemia Anemia (hemo hemoglo globin binaa < 10 g/dl). g/dl). Gammap ammapatía atía monoc monoclona lonall aso asociad ciada. a.

147

Uno de los siguientes datos no concuerda con el estadio III de Rai en la LLC: 1. 2. 3. 4. 5.

Hepato epatome mega galia lia de 6 cm. cm. Esplen splenom omeg egalia alia de 3 cm. cm. Poliade oliadeno nopa patía tíass axilare axilares. s. Plaqu laqueta etass 155. 155.00 000/m 0/mmc mc.. Hemog emoglob lobina ina de 12 g/dl. g/dl.

Diagnóstico morfológico. Criterios diagnósticos

Linfocitosis en sangre periférica > 15 x 10 9 /L. Linfocit osis medular medular >30% >30% de l a total idad celular. Linfocit os atípicos <10%. Características del frotis de sangre periférica.   — Linfocit osis absoluta absoluta por por linfocitos linfocit os maduros, maduros, cromaticromatina condensada en acúmulos. lulas as rotas). — Sombras de Gumprecht (cé umprecht  (célul

148

La leucemia linfoide crónica se caracteriza desde el punto de vista inmunológico por: 1. 2. 3. 4. 5.

Poseer oseer inmunog inmunoglobulinas lobulinas de de superficie superficie (IgS (IgS)) muy intensas. Expre xpresa sarr el el antíg antígen enoo B “ FMC7” MC7” . Expres xpresar ar el CD2 CD255 y CD1 CD11c 1c al al i gual gual que la tricoleucem tricoleucemia. ia. Coexpresa oexpresarr el antígeno T (CD5) (CD5) y B (C (CD19). D19). Formar ormar rose rosetas tas con con hem hematíe atíess de carne carnero. ro.

Clasificación pronóstica. Estadiaje

Ver tabla tabl a XXI. Tratamiento  Pacientes asintomáticos

Control periódico.  Indicaciones de tratamiento

Síntomas sistémicos sist émicos (síntomas B). B). Organomegalias sintomáticas y/o adenopatías deformantes. Estadio stadi o C de Binnet.  Modalidades terapéuticas

Monoquimioterapia.  — De elección: elección: clorambucil clorambucil (diario o intermit ente). ente).  — Alternativa: Alternativa: ciclofosfamida ciclofosfamida.. Poliquimioterapia: ciclos de clorambucil-prednisona. No es más eficaz que clorambucil solo. Esteroides: anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y trombopenia autoinmune. Esplenectomía: En AHAI y trombopenia autoinmune refractarias y en el hiperesplenismo.

149

Todos los siguient es son característi cos de la LLC LLC, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Linfocitosis infocitosis medu medular lar > 30% 30% de la totalidad totalidad celular celular.. Sombr ombras as de de Gum Gumpr prec echt. ht. Anemia Anemia hemo hemolítica lítica autoinmu autoinmune ne y/ y/ o trombo trombopen penia ia autoinmu autoinmune ne.. Hipoga ipogamm mmag aglob lobuli uline nemia mia.. Componen omponente te monoclon monoclonal al importante importante (el (el más más frecuente frecuente IgG). IgG).

150

Un varón asintomát ico de 59 años, ha si do diagnosti cado de una LLC LLC.. A l a exploración física presenta poliadenopatías de 1 x 1 cm en todos los territorios ganglionares, polo de bazo y hepatomegalia de 2 cm. ¿Qué actitud tomaría con esta paciente?: 1. 2. 3. 4. 5.

Observ bservac ación ión y controles controles periódic periódicos. os. Monoqu Monoquimio imiotera terapia pia con con clor cloram ambu bucil. cil. Esteroides en prevención prevención de una anemia anemia autoinmune, autoinmune, frecuente frecuente en estos pacientes. Ciclos iclos de clora cloramb mbuc ucil-pr il-pred ednis nison ona. a. Trans Transplante plante autólogo autólogo de médu médula la ósea, ósea, dada dada la edad edad del del paciente. paciente.

 .  1 :  0   5   1  ;  5 :  9   4   1  ;  4 :  8   4   1  ;  5 :  7   4   1  ;  4 :  6   4   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1255

SIND INDROM ROMES ES LIN LINFOP FOPROL ROLIFE IFERAT RATIVO IVOS S CRO CRONIC NICOS OS CON EXP EXPRES RESION ION LEU LEUCEM CEMICA ICA

TABLA XX Subtipos de leucemia linfatica crónica según la linea celular

Línea celular

B

T

Frecuencia

95%

5%

Inmunof Inmunofeno enotip tipo o Ig de supe superfi rficie cie (sob (sobre re todo todo Ig M) M) Rosetas de ratón AcMo pan B: CD 20/ 19/ DR Característicos: Característicos: CD5+/ CD10 -

Rosetas de carnero (Rosetas E) AcMo pan T: CD2/ 3/ 5/ 7

Citoquímica

Descenso de hidrolasas ácidas

Hidrolasas ácidas +

Citogenética

Trisomía 12

t (14;14)./ Inversión 14

Enfermedades asociadas

Ataxia telangiectasia Artritis reumatoide (síndrome de Felty)

*AcMo: anticuerpos monoclonales. Ig: Inmunoglobulinas. Inmunoglobulinas.

TABLA XXI Clasificación pronóstica de la leucemia linfática crónica. Estadiaje

Estadios de Rai

Estadios de Binnet

Supervivencia

0. Linfocitosis >15.000x106 /l I. 0 + Adenopatías

A. <3 áreas linfoides*

7 años

II. 0 + Visceromegalias

B. >3 áreas linfoides*

5 años

III. 0 + Anemia (< 10 g./dl.)

C. Anemia y/o

<2 años

IV. 0 + Trombope Trombopenia nia (< 100.0 100.000/ 00/µl. µl.)) trombo trombocit citope openia nia

* Areas linfoides: cervical, axilar, inguinal, hígado y bazo.

1256 

HEMATOLOGIA

20 OTROS SINDROMES LINFOPROLIFERAT LINFOPROLIFERATIVOS IVOS CON EXPRESION HEMOPERIFERICA Diagnóstico diferencial de los síndromes linfoproliferativos B con expresión hemoperiférica

Ver tabla tabl a XXII. Tricoleucemia

151

La presencia de linfocitos con prolongaciones uni o bipolares es característico de: 1. 2. 3. 4. 5.

Linfoma infoma no Hod Hodgk gkin in leuce leucemiz mizad ado. o. Macro Macrogl gloobulin bulineemia. ia. Linfoma infoma esp esplén lénic icoo vello velloso so.. Leuce eucemia mia pro prolin linfoc focític ítica. a. Leuce eucemia mia linfáti linfática ca cró crónic nica. a.

Clínica y diagnóstico

Ver tabla tabl a XXII.  Pronóstico

Supervivencia del 50% a los 8 años. La causa más frecuente de muerte son las infecciones. Es frecuente la neumon neumonía ía por por legionella. Tratamiento

152

En cuál de las siguientes neoplasias linfoides B es más característico y frecuente frecuente l a mielofibrosis: 1. 2. 3. 4. 5.

Mielo Mielom ma múltip ltiple. le. Macro Macrobl bloobulin bulineemia. ia. Leuce eucemia mia linfáti linfática ca cró crónic nica. a. Trico icoleu leucemia. ia. Infiltrac Infiltración ión med medula ularr por por LNH LNH de de alto gra grado do..

 Indicaciones

Pancitopenia ancit openia marcada. Infecciones frecuentes. Esplenomegalia splenomegali a masiva. Progresión rápida.  Modalidades terapéuticas (los alquilantes están contraindicados)

Esplenectomía: si hiperesplenismo. Interferon-α. Deoxicoformicina (clásicamente de elección). 2-Clorodeoxiadenosina (menor toxicidad que deoxicoformicina e igual eficacia). Diagnóstico diferencial de los síndromes linfoproliferativos T con expresión hemoperiférica

Ver tabla tabl a XXIII. ENFERMEDADES ASOCIADAS A ADENOPATIAS Y ESPLENOMEGAL ESPLENOMEGALIA IA Enfermedades asociadas a adenopatías  Enfermedades infecciosas

Virus: VEB, CMV, VIH, virus de la hepatitis. Bacterias: Bacterias: Sífil is, salmonela, brucela, brucela, leptospira, l isteria, enfermedad por arañazo de gato. Otros: micobacterias (TBC), parásitos (toxoplasma), clamidias (linfogranuloma venéreo).

153

Todo lo siguiente es característico de la Tricoleucemia, excepto: 1. 2. 3., 4. 5.

Tromb romboc ocitos itosis is en san sangr gree perifér periférica ica.. Mielo Mielofi fibbrosis. is. Inmunofeno Inmunofenotipo tipo CD25 CD25,, CD11 CD11cc y FM C7 positi positivo. vo. Linfocitos infocitos fosfata fosfatasa sa ácid ácidaa tartrato tartrato resis resisten tente. te. Infiltrac Infiltración ión en en baz bazo sólo sólo de la pulpa pulpa roja roja..

154

En un varón de 45 años con poliadenopatías, anemia, trombopenia y leucocitosis a expensas de linfocitos hendidos (CD19+, CD5-), el diagnóstico más probable es: 1. 2. 3. 4. 5.

Leuce eucemia mia agud agudaa linfoblás linfoblástica tica.. Trico icoleu leucemia. ia. Leuce eucemia mia pro prolin linfoc focític ítica. a. Linfoma infoma esp esplén lénic icoo vello velloso so.. LNH leu leucemiza izado. do.

155

¿Cuál de los siguientes síndromes linfoproliferativos con expresión leucémica se asocia con más frecuencia a vasculitis tipo eritema nodoso?: 1. 2. 3. 4. 5.

Leuce eucemia mia linfáti linfática ca cró crónic nica. a. Leuce eucemia mia pro prolin linfoc focític ítica. a. Trico icoleu leucemia. ia. Linfoma infoma esp esplén lénic icoo vello velloso so.. LNH leu leucemiza izado. do.

 Enfermedades inmunológicas

Artritis reumatoide, LES, enfermedad del suero.

 .  3 :  5   5   1  ;  5 :  4   5   1  ;  1 :  3   5   1  ;  4 :  2   5   1  ;  3 :  1   5   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1257 

SIND INDROM ROMES ES LIN LINFOP FOPROL ROLIFE IFERAT RATIVO IVOS S CRO CRONIC NICOS OS CON EXP EXPRES RESION ION LEU LEUCEM CEMICA ICA

TABLA XXII Diagnóstico diferencial de los síndromes linfoproliferativos crónicos B con expresión hemoperiférica

LLC

LPL

Tricoleucemia

Linfoma esplénico velloso

LLSC o LNH leucemizado

Clínica Clínica

Adenopatías Adenopatías Visceromegalias

No adenopatías adenopatías Gran esplenomegalia

Esplenomegal Esplenomegalia ia Adenopatías raras Vasculitis (PAN/   /Eritema nodoso)

Gran esplenomegal esplenomegalia ia No adenopatías

Adenomegalia Adenomegaliass

SP

Linfocitos Linfocitos >15.000/µ >15.000/µll Linfocitos atípicos <10% Linfocitos maduros

Leucocitos>1 Leucocitos>100.00 00.000/µl 0/µl

Pancitopeni Pancitopeniaa

Prolinfocitos Prolinfocitos (nucléo cléollo)

Linfocitos con prolongaci aciones múltiples

Linfocitos con prolongaci aciones uni o bipolares

CQ

HA disminuida

HA disminuida

Fosfatasa ácida tart tartra rato to res resis iste tent ntee

Fosfatasa ácida tart tartra rato to sen sensi sibl blee

HA disminuida

IF -RR -Ig S -Pan B -CD5 -CD10 -FMC7 -CD25 -CD11c

++ +/+ + -/+ -

++ + + /++ -

++ + ++ ++ ++

+/+ ++ +/-

-/+ ++ + + + + -

Pulpa blanca± Pulpa roja

Pulpa blanca± Pulpa roja

SOLO Pulpa roja

Pulpa blanca± Pulpa roja

Pulpa blanca± Pulpa roja

BAZO

MO

Leucocitosi Leucocitosiss Linfocitos atípicos >10% Centrocito/  cent entroblasto

Fibrosis +++ (aspirado seco)

 Abreviaturas: LPL: Leucemia prolinfática; LLSC: Leucemia de cél. linfosarcomatosas o LNH leucemizado; SP: sangre periférica; CQ: citoquímica; IF: inmunofenotipo; HA: hidrolasa ácida; RR: rosetas de ratón; Pan B: CD20/19/DR; MO: médula ósea.

 Enfermedades malignas

Hematológicas: Enfermedad de Hodgkin, LNH, LLC, leucemias agudas. Tumores metastásicos: Carcinomas, sarcoma, seminoma, sarcoma de Kaposi.  Enfermedades por depósito de lípidos

Enfermedad de Gaucher 1258

Enfermedad de Niemann-P Ni emann-Pick. ick.  Enfermedades diversas y de causa desconocida

Sarcoidosis, amiloidosis, granulomatosis linfomatoide, enfermedad de Kawasaki. Enfermedades asociadas a esplenomegalia

Esplenomegalia congestiva por hipertensión portal (la causa más frecuente).

HEMATOLOGIA

20  Infecciosas

Bacterianas: Endocarditis, tifus, brucelosis, TBC. Víricas: Mononucleosis infecciosa, CMV, VIH. Parásitos: arásit os: Toxoplasma, Toxoplasma, lei shmania. Hongos: Histoplasma.  Enfermedades inmunológicas

Artritis reumatoide, LES, enfermedad del suero.

156

Ante un varón de 17 17 años con fiebre de 38° C, poliadenopatías perif éricas, linfocitos atípicos en sangre periférica y transaminitis, usted pensaría en: 1. 2. 3. 4. 5.

Monon Mononuc ucleo leosi siss infecc infeccios iosa. a. Primoin rimoinfec fecci ción ón por por VIH VIH.. Infe Infecc cció iónn po por CMV. CMV. Li nf nf om oma. Todos odos los anter anterior iores es..

 Enfermedades hematológicas

Neoplásicas: Enfermedad de Hodgkin, LNH, LLC, síndromes mieloproliferativos. No neoplásicas: anemias hemolíticas crónicas, neutropenia y trombopenia autoinmunes.  Enfermedades metabólicas e infiltrativas

Enfermedad de Gaucher. Enfermedad de Niemann-P N iemann-Pick. ick. Amiloidosis. Histiocitosis. Otros

Hamartomas. Hemangiomas. Metástasis. Síndrome hemofagocítico.

157

¿Cuál de los siguientes diagnósticos es menos probable ante una esplenomegalia gigante?: 1. 2. 3. 4. 5.

Metap Metaplas lasia mielo ieloid idee. Hepato epatopa patía tía crón crónica ica.. Kalala-Aza Azar. Palud ludism ismo. Linfo infom ma es espléni lénicco.

158

Todas las siguientes son indicaciones de la esplenectomía, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Organ rganom omeg egalia aliass sintom sintomátic áticas as.. Púrpu úrpura ra tromb trombop opén énica ica idiop idiopátic ática. a. Esfero sferocito citosis sis here heredita ditaria ria.. Hipe iperesp resple lennism ismo. Leish eishm maniosi iosiss.

159

Todos los siguientes datos son frecuentes en la leucemia-linfoma de células T del adulto, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

M ayor ayor frecu frecuenc encia ia en áreas áreas del del Japón Japón y Caribe. aribe. Se asocia asocia a la infección infección por por el HT HTLV-I. V-I. Clínicamen línicamente te cursa cursa con infeccion infecciones es oportun oportunistas, istas, lesione lesioness cutáneas y óseas. Hipo ipocalce lcemia. ia. Linfocitos infocitos polilob polilobula ulado doss (en (en marga margarita) rita)..

160

Todos los siguientes tratamientos se han mostrado útiles en el Síndrome de Sezary, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Puvatera terappia. ia. Mostad Mostadaa nitro nitroge gena nada da tópica tópica.. Deoxic oxicooform formic icin inaa. IFN. M et et ot ot re rexat e. e.

 .  3 :  0   6   1  ;  4 :  9   5   1  ;  5 :  8   5   1  ;  2 :  7   5   1  ;  5 :  6   5   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1259

SIND INDROM ROMES ES LIN LINFOP FOPROL ROLIFE IFERAT RATIVO IVOS S CRO CRONIC NICOS OS CON EXP EXPRES RESION ION LEU LEUCEM CEMICA ICA

TABLA XXIII Diagnóstico diferencial de los SLP crónicos T con c on expresión hemoperiférica

LEUCE LEUCEMIA MIA-LI -LINFO NFOMA MA T DEL DEL ADULT ADULTO O

SINDRO SINDROME ME DE SEZ SEZARY ARY (Leucemización de la Micosis Fungoide)

Clínica

Adenopatías/visceromegalias/infecciones Adenopatías/visceromegalias/infecciones oportu oportunis nistas tas/hi /hiper percal calcem cemia/ ia/les lesion iones es cutáne cutáneas as y óseas

Eritrodermia (infiltración cutánea) Adenopa Adenopatía tíass y viscer viscerome omegal galias ias

Morfología

Linfocito grande, polilobulado (en margarita)

Célula de Sézary (cerebriforme). Dermis y epidermis: microabscesos de Poitrier

IF

CD4+, CD7-, CD25++

CD4 +, CD7-, CD25 -

Médula ósea

Infiltrada

Indemne (25% de casos infiltrada)

Citoge togené néti tica ca

Tri Trisomí somíaa 3 y 7

Epidemiol Epidemiología ogía Areas de Japón Japón y Caribe Caribe Serología a retr retrov ovir irus us

+ en el 100% de casos a HTLV-I (< del del 1% 1% de de los los infe nfecta ctados dos la la de desarr sarrol olllan) an)

Negativa

Trat Tratam amie ient nto o

Poli Poliqu quim imio iote tera rapi piaa (como los LNH de alto grado)

a-Tó a-Tópi pico co:: -Mecloretamina (mostaza nitrogenada) -Fotoquimioterapia (puvoterapia) b-Sistémico (si afectación extracutánea): -Monoquimioterapia: alquilante/ metotrexate/ IFN o -Poliquimioterapia. No útil la Deoxicoformicina

 Nota: CD25 (receptor de baja afinidad de la IL2). CD71 (receptor de la transferrina).  IF: Inmunofenotipo

1260

Capítulo XIV

GAMMAPATIAS MONOCLONALES Indice Concepto y clasificación  Principios generales  Mieloma múltiple  Gammapatías monoclonales de significado  incierto 

Macroglobulinemia de Waldenström  Enfermedad de las cadenas pesadas  Crioglobulinemias monoclonales  Amiloidosis 

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

CONCEPTO Y CLASIFICACION Concepto

Cuantía excesiva de una determinada inmunoglobulina (Ig) o fragmento de la misma, en sangre u orina, producto de la proliferación de un clon de la línea de diferenciación linfoide B, de carácter inmunosecretor. Clasificación

M ieloma múltiple (M (M M ). Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). M acroglobulinemia acroglobulinemia de Waldenström (M (M W ). Enfermedad nf ermedad de l as cadenas pesadas (ECP (ECP): α, γ, µ, δ. Amiloidosis primaria (AP).

gión γ dando lugar a un pico agudo agudo (componente (componente monoclonal). En ocasiones, puede aparecer en la región β2 (sobre todo la Ig A) o α2. Inmunofenotipo: Inmunofenotipo: análisis cualitativo. cualitat ivo. Electroforesis Electroforesis más precipitación en agar. Se demuestra un único tipo de cadena pesada o ligera. Inmunofijación: más sensible que la anterior. De elección si la proteína M es de escasa cuantía. Nefelometría: Anticuerpos específicos frente a cadenas ligeras (CL) y cadenas pesadas (CH). Otras enfermedades en las que se puede encontrar componente monoclonal (M) además de en las discrasias de células plasmáticas

  — Neoplásic Neoplásicas: as: PRINCIPIOS GENERALES Estudio de inmunoglobulinas

Electroforesis: análisis cuantitativo. Las Igs migran a la re-

Linfoides: Leucemia linfática crónica, LNH. No linfoides: Carcinoma de mama, colon, melanoma.  — No neop neoplás lásic icas as:: 1261

GAMMAP AMMAPATIAS ATIAS MONOC MONOCLONAL LONALES ES

TABLA XXIV Estadiaje del mieloma múltiple

Estadios

I

II

III

Todos los criterios

Intermedio

Uno o varios de los criterios

Hemoglobina

>10 g./dl.

<8.5 g./dl.

Calcio

<12 mg./dl.

>12 mg./dl.

Componente M

IgG <5; IgA <3 (g./dl.)

IgG >7; IgA >5 (g./dl.)

Proteinuria Bence-Jones

<4 g./24 h.

>12 g./24 h.

Radiología ósea

Normal

Lesiones importantes

Masa tumoral

<0.6 x 1012 cel./m2

>1.2 x 1012 cel./m2

Subestadios:

A creatinina < 2 mg./dl.; B creatinina

≥

2 m.g/dl.

TABLA XXV Diagnostico diferencial entre mieloma multiple y macroglobulinem macroglobulinemia ia de Waldenström

1262

Mieloma múltiple

Macroglobulinemia

Célula proliferante

Célula plasmática

Célula linfoplasmocitoide

Para Parapr prot oteí eína na

IgG, IgG, IgA, IgA, CL, CL, IgD, IgD, IgE IgE

IgM IgM (mac (macro rogl glob obul ulin ina) a)

-Sangre periférica

Pancitopenia (+)

Sólo anemia. Rouleaux más frecuentes

-Proteinuria Bence-Jones

++

-/+ (30%). Más frecuente κ .

-Crioglobulinemia

-/+

++

-Osteólisis e hipercalcemia

++

-/+

-Insuficiencia renal

++

-/+

-Infiltración extramedular

+

++ (adenopatías, visceromegalias)

-Sín -Síndro drome me de hipe hiperv rvis isco cosi sida dad d

+

+++ ++ + (lo (lo más más cara caract cter erís ísti tico co). ).

Tratamiento

Melfalán

Clorambucil

Supervivencia media

3 años

5 años

HEMATOLOGIA

20 Autoinmunes: Artritis reumatoide, miastemia gravis, liquen mixedematoso, mixedematoso, crioglobulinemias. Otras: Hepatopatías como cirrosis, infecciones, sarcoidosis.

161

Respecto a l as proteínas monoclonales (M), señale la FALSA: ALSA: 1.

MIELOMA MULTIPLE Concepto

Proliferación incontrolada de células plasmáticas procedentes de un mismo clon.

2. 3. 4.

Etiología y epidemiología

La etiología es desconocida. Afecta más a varones y su incidencia aumenta con la edad (media de 64 años).

5.

El aspecto aspecto electrofo electroforético rético de de una una proteín proteínaa M puede puede prod produc ucirir un patrón de base ancha y sugerir una falsa policlonalidad, sobre todo IgA e IgM. La ban banda da M se puede puede obs observ ervar ar en en la reg región ión β, donde suele emigrar la IgA. La inmuno inmunofijación fijación es la técnica técnica de de elección elección en en caso caso de de que la proteína M sea de escasa cuantía. Puede uede existir existir una proteí proteína na M aunque aunque los niveles niveles de de proteín proteínas as totales, beta y gammaglobulinas, gammaglobulinas, y las inmunoglobulinas inmunoglobulinas cuanti cuantitati tati vas estén dentro de límites normales. En una gam gamma mapatí patíaa monoc monoclona lonall maligna, maligna, el compon componente ente M siemsiempre se observa en el proteinograma.

162

Señale la respuesta FALSA: FALSA:

Patogenia y clínica  Manifestaciones esqueléticas Patogenia

Proliferación de células tumorales. Liberación del factor activador de osteoclastos por la célula mielomatosa, causando causando osteoporosis e hipercalcemia secundaria. Clínica

Dolor óseo (síntoma más frecuente).  — Locali Localizzación más frecuente frecuent e en en columna columna dorsal dorsal y costillas.  — Aumenta con con el el movimiento y la carga. carga. No existe existe reacción osteoblástica (a diferencia de en metástasis óseas).   — Huesos Huesos que que se afect an con con más frecuencia: calota craneal craneal y costil las. Fracturas patológi pat ológicas. cas. Deformidades óseas.

1. 2. 3. 4. 5.

163

¿En cuál de los siguientes procesos no suele observar componente M en el suero?: 1. 2. 3. 4. 5.

Respecto a la l a enfermedad de W aldenström, señale la respuesta r espuesta FALSA: FALSA: 1. 2.

Patogenia: el factor más importante es la hipogammaglobulinemia difusa. Clínica:

3. 4. 5.

 Manifestaciones renales  Insuficiencia renal crónica

La más frecuente, Riñón de mieloma. M ecanismo: ecanismo: toxicidad tubular por l as cadenas cadenas ligeras de inmunoglobulinas. La proteinuria de Bence-Jones no implica necesariamente disfunción disf unción renal. Presente Presente en el 60 a 90% de pacientes con mieloma múltiple.

Enferm nfermed edad ad de Hodg Hodgkin kin.. Leuce eucemi miaa linfática linfática cró crónic nica. a. Sarco rcoido idosis. is. Liquen iquen mixed mixedem emato atoso so.. Linfom infomaa med mediter iterrá ráne neo. o.

164

 Infecciones

  — Neumonías: Neumonías: Neumococo; Neumococo; Haemophilus Haemophilus inf luenzae, luenzae, Staphil ococcus ococcus aureus.  — Pielo ielonnefri efritis tis:: Escherichia coli y coli  y otros gram negativos.

Las células células plasmá plasmáticas ticas madur maduras as tienen tienen inmunoglo inmunoglobu bulinas linas de susuperficie. El mieloma mieloma IgG IgG es el el más frecue frecuente nte.. El síndrome síndrome de Fanco Fanconi ni puede puede ser ser una manif manifestación estación de mieloma. mieloma. En 2/3 de los casos casos la cad cadena ena ligera ligera de las inmun inmunoglo oglobu bulinas linas sériséricas monoclonales es de ti po Kappa. El 1% de los mieloma mielomass múltiples múltiples no sec secretan retan parap paraproteí roteínas nas..

Aparec Aparecee frecuentem frecuentemente ente hepato hepatoesp esplene lenemo moeg egalia alia y linfadenop linfadenopatíatías. El síndrome síndrome de hiperviscosidad hiperviscosidad es carac característico terístico de esta enfermeenfermedad, aunque también se ha descrito en el MMIgG e IgA. La célula célula proliferante proliferante es la célula célula linfoplasmo linfoplasmocitoide citoide.. Son Son carac caracterís terísticas ticas las lesione lesioness líticas ósea óseass y la hiperca hipercalcem lcemia. ia. Aparec Aparecen en crioglobu crioglobulinas linas en en el 15% 15% de los pac pacientes ientes..

165

¿Cuál es el factor más importante e la génesis de la insuficiencia renal del mieloma?: 1. 2. 3. 4. 5.

Hipe iperca rcalce lcemia. ia. Hipe iperur rurice icemia. ia. Deshid shidra rata tacción. ión. Hipo ipoten tensión ión arte arteria rial.l. Eliminación limi nación de caden cadenas as ligera li gerass en orina (P (Proteinuria de Bence-JoBence-Jones).

 .  5 :  5   6   1  ;  4 :  4   6   1  ;  5 :  3   6   1  ;  1 :  2   6   1  ;  5 :  1   6   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1263

GAMMAP AMMAPATIAS ATIAS MONOC MONOCLONAL LONALES ES

TABLA XXVI Enfermedad de las cadenas pesadas

Cadena pesada (H)

γ

α

µ

Nombre propio

Enfermedad de Franklin

Enfermedad de Seligman o linfoma intestinal mediterráneo

Enfermedad de Forte

Edad

Adultos

Clínica

Edema de paladar

Síndrome de malabsorción

La de la LLC

Adenopatías

Periféricas (++)

Mesentéricas

Periféricas(-/+)

Hepatoesplenomegalia

+

-

+

Histología

Infiltración linfoplasmocitaria en médula y anillo de Waldeyer

Infiltración linfoplasmocitaria en lámina propia de intestino delgado

Vacuolas en li l infocitos maduros de médula ósea

Electroforesis (pico M sérico) Proteinuria de Bence-Jones

+

-

-

-

-

+ (k)

Tratamiento

Poco eficaz (muerte por infecciones)

Tetraciclinas El de la LLC a Quimioterapia de 2. elección

Histología: cili ndros tubulares. tubulares.

Jóvenes

Adultos

Clínica: Compresión medular o lesión radicular, Polineuritis sensitivo-motora y síndrome del túnel carpiano.

 Insuficiencia renal aguda (rara)

Mecanismo: precipitada por urografía (UIV) o por crisis hipercalcémica.  Disfunción glomerular 

Síndrome nefrótico por amiloidosis. Disfunción tubular: la más frecuente y precoz es la proximal: (síndrome de Fanconi).

 Infiltración extramedular

 — Adenopa Adenopatías tías y hepatoes hepatoesplen plenome omegalia galia infrecuentes infrecuentes..  — Leucemia eucemia de de células células plasm plasmáticas áticas:: infilt ración ración de sansangre perif periférica érica (2% (2% de M M ). Criterios diagnósticos: >2 x 10 9 /L o >20% de células plasmáticas en la fórmula l eucocitaria. eucocitaria. M ás frecuente frecuent e en el M M IgE (1.°) (1.°) e IgD (2.° (2.°). ).

 Manifestaciones neurológicas

Síndrome de hiperviscosidad 

Mecanismos: Hipercalcemia, Síndrome de hiperviscosidad (SHV).

Más frecuente cuando el componente M es IgM (Macroglobulinemia). También en el mieloma Ig A e Ig G3.

1264

HEMATOLOGIA

20 Clínica  — El hallazgo hallazgo más más carac caracterís terístico tico es la retinopatía. retinopatía.  — Son Son frecue frecuentes ntes las hemorr hemorragia agias. s.   — Alt eraciones eraciones neurológicas neurológicas:: cefaleas, cefaleas, vérti vértigo, go, convulconvulsiones.  — Alteracione Alteracioness cardiova cardiovasc sculare ulares: s: insuficiencia insuficiencia cardíac cardíacoocongestiva, trombosis.  — Altera Alteracio cione ness renale renales. s.

166

Respecto al síndrome de hiperviscosidad, señale la respuesta CORRECTA: 1. 2. 3. 4. 5.

Es más más frecue frecuente nte en el el mieloma múlti múlti ple que que en la mac macrog roglobu lobulilinemia de Waldeström. El compone componente nte monoc monoclona lonall más frecue frecuente nte es el IgA. La retinopa retinopatía tía es es un un hallaz hallazgo go infrecuen infrecuente. te. El tratamiento tratamiento de elección elección es la plasm plasmafére aféresis. sis. Son Son carac caracterís terísticas ticas las trombo trombosis sis pero pero no las hem hemorra orragias gias..

Tratamiento  — Plasma lasmafér féres esis is.. Diagnóstico  Exploraciones complementarias

Hemograma:   — Anemia normocítica-normocrómica (80%). (80%).  — La trombope trombopenia nia y granulo granulocitope citopenia nia son más más raras raras.. Coagulación:  — Alteracione Alteracioness en los factores factores de de coagula coagulación ción y en en el funcionalismo plaquetario.   — Predominio redominio de las diátesis hemorrágica hemorrágicass sobre sobre las trombóticas.  — M arcado arcadores res de activida actividad: d: aumen aumento to de la VSG VSG,, β2 microglobulina y proteína C reactiva.  — Inmuno Inmunofenotipo fenotipo:: el antígeno antígeno más más carac caracterís terístico tico y frecuente es el CD38.  — Radiología adiología ósea ósea (utili (utili dad mayo mayorr que la gamma gammagrafía grafía ósea):  — Lesione esioness osteolíticas osteolíticas y osteope osteopenia nia difusa. difusa. Proteinograma y electroforesis. Clases de paraproteínas por orden de frecuencia:  — 1.° 1.° IgG IgG (60 (60%). %). Relac Relación ión kapp kappa/lambd a/lambdaa >2/ >2/ 1 o lamblambda/kappa >1/ >1/ 1.  — 2.° 2.° IgA IgA (25%) (25%).P .Pue uede de emig emigra rarr a la región región β en electroforesis.  — 3.° Cadenas adenas ligeras (20%). 20%). M ieloma de de Benc Bence-Jon e-Jones es.. Sin banda M en el proteinograma.  — 4.°IgD (1%). (1%). Sin band bandaa monoc monoclonal lonal en el el proteinograma proteinograma..  — 5.° No secreto retorr (1% (1%)).  — 6.° Ig E (0.01%) (0.01%) Es el que que con con más más frecuencia frecuencia se se leucemiza. Criterios diagnósticos (SWOG) Criterios mayores

I. Plasmocitoma por biopsia. II. Plasmocitosis medular>30%. III. Componente monoclonal: IgG>3.5 g./l.; IgA>2 g./l. o proteinuria Bence-Jones>1 g./24 h.

167

El mieloma múltiple que con más frecuencia se leucemiza es el: 1. 2. 3. 4. 5.

IgA. IgG. IgD. Caden denas lige ligeras. ras. IgE.

168

El antígeno más característico del mieloma múltiple es el: 1. 2. 3. 4. 5.

CD10. CD19. CD38. CD5. HLA DR DR.

169

Señale la respuesta incorrecta respecto al plasmocitoma extramedular: 1. 2. 3. 4. 5.

El plasmoc plasmocitoma itoma óseo óseo solitario solitario es muy muy sens sensible ible a radioterap radioterapia. ia. El plasmocitoma plasmocitoma extramedular extramedular se acompaña acompaña de proteína proteína M en suero en la mayoría de l os casos. El plasmocitoma plasmocitoma extram extramed edular ular afecta afecta con frecuen frecuencia cia a los senos senos paranasales. El plasmocitoma plasmocitoma extram extramedu edular lar raramen raramente te progresa progresa a mieloma mieloma múltiple generalizado. La super supervive vivenc ncia ia media media es sup superior erior al al mieloma múltiple clásico clásico..

170

Respecto a la enfermedad de las cadenas pesadas α señale la respuesta FALSA: 1. 2. 3. 4. 5.

La forma más típica de de prese presentación ntación clínica es el el síndrome síndrome de malabsorción malabsorción intesti nal. El tratamiento tratamiento de de primer primeraa elecc elección ión son son las las tetraciclina tetraciclinas. s. La hepa hepatoes toesplen plenom omega egalia lia no es frecuen frecuente. te. Es más más frecue frecuente nte en jóven jóvenes es.. Se observa observa una una banda banda M en la región gamma gamma en suero y orina. orina.

 .  5 :  0   7   1  ;  2 :  9   6   1  ;  3 :  8   6   1  ;  5 :  7   6   1  ;  4 :  6   6   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1265

GAMMAP AMMAPATIAS ATIAS MONOC MONOCLONAL LONALES ES

TABLA XXVII Clasificación de la amiloidosis

TIP0

Proteína fibrilar/ amiloide

Proteína sérica relacionada

AL AL AL AA

Región V de cadena L Región V de cadena L Región V de cadena L SAA, proteína de origen hepático

Amiloidosis heredo-familiar: -Fiebre mediterránea familiar -Tipo portuguesa (herencia AD) o Tipo I

AA AF

SAA Prealbúmina

Amiloidosis endocrina -Carcinoma medular de tiroides.

AEt

Protiro calcitonina

Amiloidosis senil -Cardíaca -Cerebro

A Sc ASb

Prealbúmina, ANF Prealbúmina, β proteína de Alzheimer

Amiloidosis por hemodiálisis

AH

β2 microglobulina

Amiloidosis primaria Amiloidosis asociada a mieloma Amiloidosis localizada Amiloidosis secundaria -Artritis reumatoide (lo más frecuente)

Criterios menores

a. Plasmo lasmocito citosis sis medu medular lar 10 10 a 30%. 30%. b. Compon omponente ente M en menor menor cuantía cuantía que en criterio criterio mamayor III. c. Lesion esiones es osteo osteolític líticas as.. d. Desc Descens ensoo de inmunoglobu inmunoglobulinas linas policlonales policlonales:: IgG <500 <500;; IgA <100; <100; IgM <50 mg./ mg./ dl. El diagnóstico se establece cuando un paciente sintomático presenta un criterio mayor y uno menor o bien tres menores.  —  —  —  —

I+b; I+c; I+d. II+ II+a; II+ II+c; II+ II+d. III+a; III+c; III+d. a+b+ a+b+c; c; a+b+ a+b+d. d.

Pronóstico

Supervivencia media con tratamiento: 3 años. Causas de mortalidad: mortal idad: 1.° Infecciosas. Infecciosas. 2.° Insufi Insuficiencia ciencia renal. renal. Factores pronósticos más importantes: Niveles de β2 microglobulina al diagnósti diagnóstico, co, cuadro cuadro de insufi ciencia renal y grado de respuesta respuesta al t ratamiento. Formas clínicas especiales  Asintomático

Mieloma indolente. Mieloma quiescente.  Mieloma osteoesclerótico

Estadiaje

Ver tabla tabl a XXIV. XXIV. 1266 

Lesiones radiológicas escleróticas. Forma parte del síndrome de POEMS: Polineuropatía, orga-

HEMATOLOGIA

20 nomegalias, alteraciones endocrinológicas, componente M y enfermedades de la piel.  Mieloma extramedular (sin invasión de médula ósea)

171

Respecto a la gammapatía monoclonal de significado incierto señale la FALSA:

Características diferenciales con el mieloma múltiple clásico

1. 2.

Edad menor, supervivencia mayor, componente M en menos del 30% de casos.

3. 4.

Tipos

5.

 — Plasmocit oma óseo solitari soli tari o (PO (POS): S): Lesión única ósea lítica (más frecuente en columna dorsal). Frecuente evolución a mieloma múltiple.  — Plasmo lasmocitom citomaa extram extramed edula ular: r: Locali Localizzación: nasofari nge o senos paranasales Evolución a mieloma múlti ple infrecuen i nfrecuente. te. Tratamiento

Su frecu frecuen encia cia aum aumen enta ta con con la edad edad.. Existe un un riesgo riesgo de de transform transformación ación maligna maligna del del 25% a los 10 años. La transform transformació aciónn maligna maligna más más frecu frecuente ente es es a mieloma mieloma múltiple. múltiple. El porcentaje porcentaje de células células plasm plasmáticas áticas en en médula médula ósea ósea no es es criterio diagnóstico. diagnóstico. La presen presencia cia de anem anemia, ia, hiperca hipercalcem lcemia, ia, insuficienc insuficiencia ia renal renal u oteolisis descartan su diagnóstico.

172

El mieloma miel oma que con más frecuencia se asocia en el síndrome de PO POEM S es el: 1. 2. 3. 4. 5.

Mielo Mielom ma ind indolen lente. te. Mielom Mielomaa qu quies iescen cente. te. Plasmo lasmocito citoma ma óseo óseo solitario solitario.. Plasmo lasmocito citoma ma extram extramed edula ular. r. Mieloma Mieloma osteo osteosc scler lerótic ótico. o.

Quimioterapia y/o esteroides

173

M elfalán-prednisona elfalán-prednisona es el tratamiento t ratamiento de preferencia. a 1. Línea: ínea: Agente alquilante (ciclofosfamida, (ciclofosfamida, melf alán o clocl orambucil) + prednisona. 2.a Línea: VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona); pulsos de esteroides. Tratamiento de mantenimiento: Interferon -puede prolongar la respuesta, no la supervivencia-.

¿Cuál de las siguientes manifestaciones es la menos compatible con el diagnóstico de AMILOIDOSIS PRIMARIA asociada a paraproteína monoclonal?: 1. 2. 3. 4. 5.

Mac Macroglos losia. ia. Sínd Síndro rome me del del túnel túnel car carpia piano no.. Neur Neurop opatí atíaa perifé periféric rica. a. Alteració Alteraciónn de de la funció funciónn pulm pulmon onar ar.. Miocar Miocardio diopa patía tía restr restrictiv ictiva. a.

 Radioterapia local. Indicaciones

Plasmocitoma óseo solitario. Plasmocitoma extramedular. Analgesia en dolores localizados. GAMMAPATIAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO Concepto y evolución

Presencia de una proteína monoclonal en ausencia de gammapatía monoclonal maligna. Es el desorden más frecuente en relación con la patología de la célula pl asmática. asmática. Riesgo de transformación maligna del 25% (sobre todo a mieloma múltiple) con un intervalo medio de 10 años. Criterios diagnósticos

1. Componente sérico M <3 g./dl. 2. Proteinuria de Bence-Jones negativa o mínima. 3. Medulograma Medul ograma con menos del 5% de células célul as plasmáti cas. 4. Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal u osteólisis.

174

Respecto a la AMILOIDOSIS SECUNDARIA, señale la FALSA: 1. 2. 3. 4. 5.

Se depo deposita sita amiloide amiloide de tipo AA. Complica omplica enferme enfermedad dades es crónica crónicass infecciosa infecciosas, s, inflamatorias inflamatorias o neoplásicas. Debe Debe sospec sospechar harse se cuand cuandoo aparece aparece hepa hepatome tomegalia galia o proteinuría proteinuría en el seno de una enfermedad inflamatoria. Es frecue frecuente nte la afecta afectació ciónn cardí cardíac aca. a. El depósito depósito de amiloide amiloide es prominen prominente te en hígad hígado, o, baz bazo, o, riñones riñones y suprarrenales.

175

Respecto especto a l a amiloidosis famil iar t ipo I señale la f alsa: 1. 2. 3. 4. 5.

Se hered heredaa con con rasg rasgoo AR AR. Desc Descrita rita en en familias familias portug portugue uesa sas. s. La proteí proteína na amiloide amiloide que que se se depos deposita ita es de de tipo AF. AF. Clínicame línicamente nte es una polineur polineuropa opatía. tía. La proteí proteína na sérica sérica relaciona relacionada da es es la prea prealbúm lbúmina. ina.

 .  1 :  5   7   1  ;  4 :  4   7   1  ;  4 :  3   7   1  ;  5 :  2   7   1  ;  4 :  1   7   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1267 

GAMMAP AMMAPATIAS ATIAS MONOC MONOCLONAL LONALES ES

MACROGLOBULINEMIA MACROGLOBULINEMI A DE WALDENSTROM

Ver tabla tabl a XXV. XXV.

AMILOIDOSIS Concepto

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS

Enfermedad sistémica con depósito extracelular de sustancia fibrilar que con Rojo-Congo presenta birrefringencia verde al microscopio óptico de luz polarizada.

Ver tabla tabl a XXVI. XXVI. Son neoplasias linfoplasmocitarias raras productoras de cadenas pesadas anómalas.

Clasificación

CRIOGLOBULINEMIAS MONOCLONALES

Clínica multisistémica

Concepto

Son inmunoglobulinas que precipitan a bajas temperaturas y se redisuelven por calentamiento. Clasificación y clínica Tipo I 

El componente M actúa por sí mismo como una crioglobulina. Clínica: lesiones cutáneas (Raynaud; úlceras y necrosis en partes acras); diátesis hemorrágicas.

Ver tabla tabl a XXVII. XXVII.

Riñón: Síndrome nefrótico, proteinuria. Evolución a insuficiencia renal crónica (1. a causa de muerte). Hígado: Hepatomegalia, púrpuras. Puede afectarse el bazo, pero cursa sin anemia ni leucopenia. Corazón: Insuficiencia cardíaco-congestiva, arritmias (hipovoltajes, bloqueos, causa de muerte súbita). Piel: Púrpura en pliegues, equimosis periorbitarias. Tracto gastrointestinal: Macroglosia, síndrome de malabsorción. Sistema nervioso: Síndrome del túnel carpiano, polineuropatía periférica. Otros: Sistema endocrino (raramente causa disfunción), factores de coagulación (déficit de FX, hipofibrinogenemia). Diagnóstico

Tipo II 

El componente M posee actividad antigénica frente a otro componente sérico. Lo más frecuente es una IgM monoclonal frente a la IgG policlonal. Clínica: artrit is e insuficiencia insufi ciencia renal. renal.

1268

Histológico por biopsia de mucosa rectal, encías o grasa subcutánea del abdomen. Tratamiento

No hay específico. La colchicina es efectiva en la fiebre mediterránea familiar.

Capítulo XV

PAT OLOGIA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCITICO Indice Características generales  Clasificación de los síndromes histiocíticos 

Histiocitosis de células de Langerhans 

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

CARACTERISTICAS GENERALES

Síndromes histiocíticos

Concepto

Grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferación de macrófagos macrófagos y/ y/ o histiocit os. Pueden ser reactivas, secundarias a alteraciones metabólicas o proliferaciones malignas.

Se denomina sistema mononuclear fagocítico (SMF) al con junto de células con actividad fagocítica, cuyo origen es la célula lul a madre pluri potencial (CF (CFU-GM U-GM ). El primer precursor identificable en médula ósea es el monoblasto, que da lugar al promonocito y éste al monocito, que circula en s.p. y una vez en los tejidos, se diferencia morfológica y funcionalmente en macrófagos macrófagos libres li bres o fijos fi jos (histiocitos). Funciones

Antimicrobiana. Aclaramiento de células sanguíneas viejas o alteradas. Presentador de antígenos y modulador de la respuesta inmune. M ediador de de la respuesta respuesta i nflamatoria.

CLASIFICACION DE LOS SINDROMES HISTIOCITICOS Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis tipo I)

Equivalente a l a histi ocitosis X, incluye: Granuloma eosinófilo. Enfermedad de Hand-Schüller-Christi Hand-Schüller-Christi an. Enfermedad de Letterer-Siwe. 1269

PAT ATOL OLOG OGIA IA DE DEL L SI SIST STEM EMA A MO MONO NONU NUCL CLEA EAR R FA FAGO GOCI CITI TICO CO

TABLA XXVIII Histiocitosis de células de Langerhans

Granuloma eosinófilo

Enfermedad de Ha Hand-Schüller-Christian

Enfermedad de Letterer-Siwe

Forma Curso Frecuencia Gravedad Edad

Localizada Crónico 60-80% Autolimitada 5-10 años Jóvenes menores de 30 años

Sistémica Crónico 15-40% Elevada morbilidad 2-5 años

Sistémica Agudo o subagudo 10% Elevada mortalidad Menores de 2 años

Clínica

— Huesos planos, sobre todo — Afectación de silla turca. cráneo. Tríada clásica (10%). — Pulmón: Adultos jóvenes • Osteólisis * Varones (4:1) (cráneo geogr ográfic fico). o). * Patrón reticulonodular • Diabetes insípida. bilateral. • Exoftalmos. * Ne Neumotórax (f (frecuente). — Mu Multiorgánica. — Esta Estado do gene genera rall cons conser erva vado do.. • Hepa Hepato toes espl plen enom omeg egal alia ia.. • Pancitopenia. • Infiltrados, otitis.

— Fiebre y mal estado general. — Erupción cutánea nea maculopapular. — Adenopatías. — Hepatoesplenomegalia. — Diát Diátes esis is hemo hemorr rrág ágic ica. a. — Infiltración pulmonar. — Pancitopenia.

Tratamiento

Cirugía y radioterapia local

Poliquimioterapia

Poliquimioterapia con/sin radioterapia Interferon-α Trasplante medular

Síndromes hemofagocíticos (histiocitosis tipo II) Síndrome hemofagocítico reactivo

Virus (CMV, VEB, varicela-zoster, VHS). Clínica: fiebre, afectación del estado general, hepatoesplenomegalia, erupción cutánea y pancitopenia. Infecciones (micobacterias, brucella, candida, toxoplasma, leishmania). Neoplasias (leucemia/linfoma, SMD, carcinoma). Otros: fármacos (fenitoína, (fenit oína, i nmunosupresores) nmunosupresores),, LES. LES.  Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Herencia autosómica recesiva. Poco frecuente. Afecta a niños menores de 7 años. Clínica similar a la asociada a virus, de evolución evolución rápidamente fat al. 1270

Interferon-α Trasplante medular

 Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (Enfermedad de Rosai-Dorfman)

Jóvenes de 20 años. Raza negra. Grandes masas adenopáticas supraclaviculares, lat erocervicales y submandibulares (cuell (cuelloo proconsular), proconsular), de de evolución benigna y sin afectación afect ación del estado general. Síndromes histiocíticos malignos (histiocitosis tipo III)  Leucemias

Leucemia aguda monocítica (M4 y M5). Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

HEMATOLOGIA

20  Histiocitosis maligna

Varones (3:1). (3:1). Cuadro Cuadro agudo de fiebre, fi ebre, hepatoesplenomegahepatoespl enomegalia li a y pancitopenia. M enos frecuentes frecuentes las adenopatias, adenopatias, icteri cia e infiltración cutánea. Evolución fatal. Tasa de supervivencia menor a 1 año.  Linfoma histiocítico (menos del 1% de los LNH)

Adenomegalias e infiltración extraganglionar frecuente (cutánea, pulmonar), con poca alteración del estado general. Evoluciona como un LNH de alto grado. Es preciso realizar profilaxis del SNC, SNC, por la elevada frecuencia de recaídas a dicho nivel.  Reticulocitosis medular histiocítica de Scott y Robb-Smith

Término en desuso. Formas clínico-patológicas incluidas en los síndromes síndromes hemofagocíti cos reactivos reacti vos o en histioci hist iocitosi tosiss malignas.

176

Dentro de los síndromes histiocíticos no se incluye: 1. 2. 3. 4. 5.

Granu ranulom lomaa eosi eosinó nófilo filo.. Sarco arcoma ma gra granu nuloc locític ítico. o. Linfo infom ma histio histioccític ítico. o. Enferm nfermed edad ad de Ros Rosai-D ai-Dor orfma fman. n. Todos odos son son síndr síndrom omes es histioc histiocític íticos os..

177

En lo referente a los síndromes hemofagocíticos, es cierto que cursan clínicamente con: 1. Hepato epatoes esple pleno nome mega galia lia.. 2. Pancito citope pennia. ia. 3. Afecta Afectació ciónn cután cutánea ea.. 4. 1 y 2 son cierta iertass. 5. Todas odas son son cierta ciertas. s. 178

Histiocitosis acumulativas o tesaurismosis Concepto

Enfermedades genéticas caracterizadas por un déficit enzimático, que conduce a la acumulación de sustratos en células del SMF, dando lugar a hepatoesplenomegalia, adenopatías, citopenias y vacuolización de células mononucleares. Destaca la afectación del SNC y ósea. Casi todos se transmiten de forma autosómica recesiva, excepto la enfermedad de Fabry y la de Hunter, que lo hacen ligados al sexo. Se engloban en glucogenosis, esfingolipidosis, mucopolisacaridosis y mucolipidosis.  Enfermedades más frecuentes en la práctica clínica  Enfermedad de Gaucher (autosómico recesiva)

Déficit Déficit de β-glucocerebridasa.  — Tipo I (99%). (99%). Diagnóstico Diagnóstico en edad edad adulta. Espleno Esplenomemegalia gigante, hepatomegalia, hepatomegalia, pancit pancitopen openia ia y alt alteraeraciones óseas. No afecta SNC .  — Tipo II : Manif estaciones estaciones neuro neurológicas lógicas grave graves. s. M uerte antes de los 2 años.  — Tipo III : Forma Forma juvenil. Inicio tardío, tardío, curso curso prolongado prolongado y afectación del SNC.  Enfermedad de Niemann-Pick (autosómico recesivo)

Déficit de esfingomielinasa. Trastornos neurológicos, hepatoesplenomegalia y manchas rojo cereza en cereza en retina.

En la hist iocitosis t ipo II, señale señale l a respuesta respuesta falsa: 1. 2. 3. 4. 5.

La histi histiocitosis ocitosis sinusal sinusal cursa cursa con grandes grandes masas masas adenopáticas. adenopáticas. La linfohistiocitosis linfohistiocitosis hemo hemofago fagocí cítica tica familiar se se transm transmite ite con herencia autosómica recesiva y es de evolución benigna. Incluy Incluyee formas formas reactivas reactivas a infeccione infeccioness víricas víricas,, bacterian bacterianas as o fúngicas. Ciertas neoplasias, neoplasias, como los carcinoma carcinomas, s, puede puedenn dar dar clínica de síndrome hemofagocítico. El t ratamiento ratamiento de las formas formas reactivas reactivas es es el del proces procesoo de base base..

179

Señale la respuesta correcta: 1. 2. 3. 4. 5.

Los linfomas linfomas histiocítico histiocíticoss cursa cursann con frecu frecuente ente afectac afectación ión extraextraganglionar. Las aden adenome omegalias galias cerv cervicales icales,, que dan dan el caracterís característico tico “ cuello cuello proconsular”, son típicas de la enfermedad de Rosai-Dorfman. Dentro Dentro de de las histiocitosis histiocitosis tipo IIII se incluye incluyenn leucem leucemias ias agud agudas as con componente monocitario. La histiocitosis histiocitosis maligna maligna suele suele cursa cursarr con men menor or afectación afectación cutácutánea. Todas odas las las anterio anteriore ress son son ciertas ciertas..

180

Dentro de la enfermedad de Gaucher, incluida dentro de las histiocitosis acumulativas, qué forma no afecta al SNC: 1. 2. 3. 4. 5.

Ti po I. Ti po II. Ti po III. Todas odas afecta afectann al al SNC SNC.. Ningu Ninguna na afecta afecta al SNC. NC.

Síndrome del histiocito azul marino (autosómico recesivo)

Déficit parcial de esfingomielinasa. Variante del anterior.

 .  1 :  0   8   1  ;  5 :  9   7   1  ;  2 :  8   7   1  ;  5 :  7   7   1  ;  2 :  6   7   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1271

PAT ATOL OLOG OGIA IA DE DEL L SI SIST STEM EMA A MO MONO NONU NUCL CLEA EAR R FA FAGO GOCI CITI TICO CO

Hepatoesplenomegalia, púrpura trombocitopénica y alteraciones neurológicas. Otras enfermedades pueden cursar con histiocitos azul marino: LMC, anemias hemolíticas, púrpura trombocitopénica idiopática. HISTIOCITOSIS DE CELULAS DE LANGERHANS

181

Las tesaurismosis se caracteri zan zan por: 1. 2. 3. 4. 5.

Cursan ursan con con adenopatías adenopatías,, hepatoes hepatoesplenom plenomegalia egalia y citopenias periféricas. Es frecuen frecuente te la afectac afectación ión óse óseaa y del SNC SNC.. La mayor mayoría ía se trans transmiten miten de forma forma autos autosóm ómica ica domina dominante. nte. 1 y 2 so son cie ciert rtaas. Toda odas son son ciert iertas as..

182

Concepto

Previamente denominadas histiocitosis X. Prolif eración eración de histi ocitos con morfología idéntica a las células lul as de Langerhans Langerhans normales. Etiología

Alteración del sistema inmune (hipótesis más aceptada) . Diagnóstico Exige la demostración de gránulos de Birbeck (cuerpos en raqueta ) mediante microscopia electrónica o positividad al anticuerpo monoclonal CD 1 (Ag T-6). Pronóstico

Depende de tres factores:  — Edad dad al diagn diagnós óstico tico..  — Número Número de órgano órganoss afectados afectados..  — Grado rado de de disfunc disfunción ión de de los mismos mismos.. Clasificación

Tabla XXVIII. Clasificación de las histiocitosis de Langerhans.

Un niño de 4 años ingresado por fiebre y dolor abdominal presenta a la exploración física exoftalmos izquierdo y hepatoesplenomegalia dolorosa. En la analítica realizada destacaban Hb 8,4 mg/dl, leucocitos 2000/µl, 60.000 plaquetas y un sodio de 155. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?: 1. 2. 3. 4. 5.

Reticulo eticulocito citosis sis med medula ularr histioc histiocític ítica. a. Enferm nfermed edad ad de Gauch aucher er.. Enferm nfermed edad ad de Lettere etterer-S r-Siwe. iwe. Enfermed nfermedad ad de de Hand Hand-Sc -Schüller hüller-C -Christian hristian.. Enfermed nfermedad ad de Neuman Neumann-P n-Pick. ick.

183

Los histiocitos azul marino reciben su nombre por la tonalidad azul-verdosa que adquieren cuando cuando se ti ñen, con los colorantes panópticos habi tuales, l as inclusiones inclusi ones citoplasmáti casque poseen. poseen. Se Se encuentran en: 1. 2. 3. 4. 5.

Anem Anemias ias hemo hemolític líticas as.. Sínd Síndro rome me del del histioc histiocito ito azul azul marin marino. o. Leuce eucemia mia mieloid mieloidee crón crónica ica.. Sólo la 2 es es cie cierta rta.. Todas odas son son cier ciertas tas..

184

Respecto a la histiocitosis de células de Langerhans, señale la respuesta falsa: 1. 2. 3. 4. 5.

El granulo granuloma ma eosinó eosinófilo filo suele suele aparec aparecer er en adultos adultos jóvenes jóvenes,, siendo frecuente la afectación pulmonar en forma de neumotórax. El diagnós diagnóstico tico se realiza realiza media mediante nte microsc microscopí opíaa electrónic electrónicaa al demostrar los gránulos de Birbeck en las células proliferantes. En la enfermeda enfermedadd de Hand Hand-Sc -Schüller-C hüller-Christian, hristian, la triada clásica clásica osteólisis, diabetes insípica y exoftalos aparece en el 80% de los casos. La positividad positividad al al anticuerpo anticuerpo CD1 CD1 en en los tejidos afectos afectos es critecriterio diagnóstico. diagnóstico. El pronóstico pronóstico depend dependee de la edad edad y número número de órgan órganos os afectados afectados..

185

Respecto al tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans: 1. 2. 3. 4. 5.

La poliquimiotera poliquimioterapia pia está está indicada indicada en en los casos casos de afectación afectación sistémica. El t rasplan rasplante te alogénico alogénico de de médula médula ósea ósea pued puedee ser ser una opció opciónn terapéutica. El inte interf rfeerón rón-α tiene su indicación en formas generalizadas. En caso casoss de afectación afectación localiza localizada da pued puedee ser ser útil el t ratamiento ratamiento radioterápico. Toda odas son son ciert iertas as..

  8   1  ;  3 :  4   8   1  ;  5 :  3   8   1  ;  4 :  2   8   1  ;  4 :  1   8   1 :  . .  5 :  5    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1272

Capítulo XVI

V I RUS LINFOT ROPOS

Indice Virus de Epstein-Barr (VEB) Citomegalovirus (CMV)

Retrovirus 

Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VEB)

 Diagnóstico

Generalidades

Clínico: Fiebre + faringitis + adenopatías. Biológico: Linfocitosis atípica (linfocitos T activados) en sangre periférica. Serológico: Anticuerpos heterófilos (reacción Paul-Bunnell positiva). Tratamiento: si ntomático.

Virus ADN del grupo de los Herpes virus. Linfotropismo B. Los linfocitos B presentan receptores específicos en su superficie, como el C3d (CD 21). Replicación en células epit eliales de orofaringe. Clínica en relación con las características inmunológicas del huésped, desde cuadros autolimitados a procesos malignos. Mononucleosis infecciosa ( MNi) o enfermedad del beso Clínica

Fiebre, faringitis, linfadenopatías, esplenomegalia, aumento de enz enzimas hepatocelulares y linfocit li nfocit osis atípica. Exantema Exantema maculopapuloso maculopapuloso pruriginoso tras administración de amoxicili na y derivados (90-100%). Complicaciones

Rotura esplénica (< 1%), anemia hemolítica autoinmune (crioaglutininas anti-i ), meningoencefalitis, pericarditis, neumonitis monitis intersticial. intersticial.

Síndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X (síndrome de Duncan)

Respuesta anormal a l a inf ección por el VEB, VEB, de carácter hereditario, con cuadros clínicos que varían desde formas agudas graves de mNi con anemia aplásica hasta linfomas B agresivos. Inmunodeprimidos: Linfomas B

Aproximadamente el 50% de linfomas B observados en inmunodeprimidos muestran muest ran secuencias del VEB. VEB. Al producirse inmunosupresión (trasplantados, infección VIH, ataxia-telangiectasia) se reactiva el VEB latente, dando lugar a linf omas linfocíticos B. 1273

VIRU IRUS S LIN LINFOT FOTROP ROPOS OS

Linfoma de Burkitt

Linfoma de Burkitt africano: asociado a infección por VEB, detectándose fragmentos del ADN viral en más del 90% de los afectados. Tumor de localización mandibular, de presentación en niños y con translocación cromosómica característica, t (8; 14), 14), asociada al protooncogén c-myc. Linfoma de Burkitt americano: Menor asociación al VEB (15%), localización intraabdominal, aparición en adultos jóvenes. Carcinoma nasofaríngeo anaplásico

Frecuente en Cantón (China). Presencia de secuencias del VEB en el tejido tumoral.

RETROVIRUS Generalidades. Características comunes

Virus ARN. Precisan, para replicarse, una transcriptasa inversa. Linfotropismo T (linfocitos CD4 +). El mecanismo de producción de enfermedades malignas puede ser: directo (integración clonal de secuencias del ADN proviral en celulas tumorales) o indirecto (interviniendo sobre la proliferación neoplásica de células no infectadas; ej., linfomas B y sarcoma de Kaposi en VIH).

Leucoplasia vellosa

Virus linfotropo T humano I (HTLV-I)

Lesión característica en enfermos por VIH; se manifiesta como lesiones blanquecinas frondosas en cara lateral lingual y mucosa vestibular adyacente, en las que se ha evidenciado genoma del VEB.

Endémico en sudeste de Japón, Caribe, sureste de Estados Unidos y Sudamérica.

CITOMEGALOVIRUS (CMV) Generalidades

Herpes virus (ADN). Efecto citopático ci topático en cultivos celulares. Las células infectadas muestran grandes inclusiones intranucleares, rodeadas por un halo claro, que les confiere la forma típica en ojo de buey . Infección congénita en recién nacidos

Infección aguda materna durante el embarazo . Se caracteriza por hepatoesplenomegalia, ictericia, púrpura trombocit trombocitopén opénica, ica, anemia hemolítica, coriorretinit is, retraso en el crecimiento i ntrauterino, microcefali microcefali a y calcificaciones calcif icaciones cerecerebrales periventriculares. Síndrome mononucleósico

A diferencia del producido por el VEB, son raras las adenopatías cervicales y la faringitis, siendo el Paul-Bunnell negativo. Frecuentes esplenomegalia y hepatitis anictérica. Infección en inmunodeprimidos

En pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor, trasplantados, plant ados, VIH. VIH. Reactivación endógena (lo más frecuente) o transfusión de productos sanguíneos con leucocitos infectados por CMV. Manifestaciones clínicas variables: neumonitis intersticial, coliti s, retinit is y ceguera secun secundaria, daria, meningoenc meningoencefali efalititis. s. El órgano trasplantado es particularmente vulnerable a la infección por CMV (hepatitis en trasplantes hepáticos, neumonía en trasplantes de pulmón). Tratamiento: Tratamiento: Ganciclovir Ganciclovir con/ con/ sin i nmunoglobulinas nmunoglobulinas antiCMV. Alternativa: Foscarnet. 1274

 Leucemia-linfoma T del adulto

La enfermedad se desarrolla en menos del 1% de los infectados. Período de latencia largo, incluso décadas. Curso agresivo: adenopatías, hepatoesplenomegalia, infiltrados cutáneos (50%), lesiones osteolíticas, hipercalcemia e infecciones oportunistas. Mal pronóstico.  Paraparesia espástica tropical o mielopatía  asociada al HTLV-I 

Encefalopatía progresiva crónica con afectación simétrica de la motoneurona superior. Posible etiología autoinmune. Otras

Circunstancialmente relacionado con LNH de células T, leucemia proli nfocítica nfocít ica T, síndrome de Sézary. Sézary. Virus linfotropo T humano II (HLTV- II)

Asociado a una variante T de tricoleucemia . Virus de la inmunodeficiencia humana I o Virus linfotropo T humano III

VIH-I y II / HTLV-III. Generalidades

Lentivirus. Linfotropismo Linfot ropismo T (CD4) (CD4) y neurotropismo . El VIH-I predomina en Occidente y el VIH-II en Afri ca EcuatoEcuatorial y Portugal, siendo éste de menor poder patógeno y con mayor neurotropismo.

HEMATOLOGIA

20 Clasificación de la infección por VIH (CDC)

Grupo I: Infección aguda; Síndrome mononucleosis-like. Grupo II: Infección asintomática. Grupo III: Linfadenopatía persistente generalizada. Grupo IV: SIDA establecido. establ ecido.  —  —  — —

CRS (complej (complejoo relacionado con el SIDA). SIDA). Enferme nfermeda dadd neuro neurológ lógica ica.. Infec Infeccio cione ness opo oportun rtunista istas. s. Neo Neoplas lasias ias : • • •

Sarcoma Sarcoma de Kaposi. Kaposi. Li nf omas. Displa isplasia sia intrae intraepite pitelial lial de de cér cérvi vixx o ano. ano.

 — Otras : Neum Neumon onia ia intersticial intersticial linfoide. linfoide.....  Linfomas asociados a infección por VIH 

186

Respecto al virus de Epstein-Barr, señale la respuesta correcta: 1. 2. 3. 4. 5.

Tiene Tiene recep receptores tores en la superficie superficie de de los linfocit os B como como el el CD21. Es un virus virus DNA DNA pertenec perteneciente iente a la familia familia de los herpe herpess virus, virus, al al igual que el citomegalovirus. citomegalovirus. La linfocitosis linfocitosis atípica atípica en sangre sangre periférica periférica es a expens expensas as de de linfocitos T estimulados. La clínica clínica depen depende de de las las carac caracterís terísticas ticas del del huésped huésped.. Toda odas son son ciert iertas as..

187

El síndrome de Duncan Duncan se caracteriza por t odas las sigui entes, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Respue espuesta sta anorm anormal al a la infección infección por por citomega citomegaloviru lovirus. s. Puede uede curs cursar ar con con anemia anemia aplás aplásica. ica. No es es raro raro que que des desarro arrollen llen linfomas linfomas de alto grado grado.. Heren Herencia cia asociad asociadaa al al cromos cromosom omaa X. X. Todas odas son son cier ciertas tas..

Generalidades

Incidencia 3% (60 veces mayor respecto a la población general). Mayor incidencia en el grupo de hemofílicos y menor en ADVP. Manifestación tardía de la enfermedad, cuando CD4< 200  /µL. Fenotipo enoti po B (90%). (90%). La La mitad mit ad contienen ADN del VEB. VEB.  Destacan tres grandes categorías de linfomas no  Hodgkin asociados a VIH 

Linfoma inmunoblástico B (60%): Más frecuente en el grupo de pacientes de mayor edad. Estado Estado inmune deteri orado. FreFrecuente asociaci ón al VEB. VEB. Linfoma Burkitt (20%): t (8;14) o t (8;22). En el grupo de pacientes jóvenes. Menos de la mitad contienen el genoma del VEB VEB (a diferencia dif erencia del linf oma Burkitt af ricano -más del 90%-). Estado inmune relativamente conservado. Linfoma primario cerebral (20%): no tiene predilección por un grupo de edad, suele darse en fases tardías de la enfermedad (estado (estado i nmune muy deteriorado). En la mayor parte se hal la el genoma del VEB. VEB. Clínica

Síntomas B en el 80%. Estadios III y IV de Ann Arbor en las 3/4 partes de los enfermos al diagnóstico. Afectación Af ectación extragangli onar (70-80%): (70-80%): SNC (60%), (60%), gastroi gastroinntestinal (25%), pulmonar (10%), hepática (10%).

188

Un joven de 22 años consulta en el hospital por dolor agudo en hipocondrio izquierdo tras traumatismo casual. Previamente refería un cuadro de fiebre, odinofagia y poliadenopatías que había sido interpretado como un síndrome mononucleósico. ¿Qué ¿Qué estaría obligado obli gado a descartar?: 1. 2. 3. 4. 5.

Fract ractur uraa co costal. tal. Ape Apendic ndicitis itis aguda uda. Rotura otura esplé esplénic nica. a. Pielone ielonefritis fritis agud aguda. a. Perfora erforació ciónn de vís vísce cera ra huec hueca. a.

189

Señale la correcta: 1. 2. 3. 4. 5.

El genoma genoma del del VEB VEB ha sido sido identifi identifi cado cado en células células epiteliales epiteliales de la cavidad oral en sujetos sanos. El CM CM V tiene tiene un efecto efecto citopático citopático sobre sobre cultivos cultivos celulare celulares. s. La neumo neumonitis nitis intersticial por CM V es es una una complica complicación ción seve severa ra en pacientes inmunodeprimidos. El Paul-B Paul-Bun unnell nell es un test test diagnó diagnóstico stico rápido rápido e mNi. Todas odas son son cier ciertas tas..

190

El linfoma T asociado al HTLV-1 se caracteriza por lo siguiente, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Hepato epatoes esple pleno nome mega galia. lia. Lesion esiones es osteo osteolític líticas as.. Hipo ipocalce lcemia. ia. Afec Afectac tación ión dé dérmic rmicaa. Polia oliade dennopa opatía tías.

 .  3 :  0   9   1  ;  5 :  9   8   1  ;  3 :  8   8   1  ;  1 :  7   8   1  ;  5 :  6   8   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1275

VIRU IRUS S LIN LINFOT FOTROP ROPOS OS

Pronóstico

Malo. Mediana de supervivencia 5-10 meses . Virus linfotropo T humano V (HTLV-V)

Asociado a un subgrupo de linfomas cutáneos T.

191

Los retrovirus se caracterizan por: 1. 2. 3. 4. 5.

Precisan recisan para para replicar replicarse se una nucleo nucleotidasa tidasa.. Son viru irus DNA. NA. Linfotrop infotropism ismoo T (CD8) D8). El VIH VIH per perten tenec ecee a la familia familia lentiv lentivirus irus.. En tejidos afectos afectos pres presenta entann las células células típicas típicas en “ ojo de de buey”.

192

No es cierto respecto a los linfomas asociados a la infección VIH: 1. 2. 3. 4. 5.

Suelen Suelen ser ser de alto grado grado y apare aparecen cen cuan cuando do el deterioro deterioro inmun inmunee es severo. El más frec frecue uente nte es es el inmun inmunob oblás lástico tico.. La transloca translocación ción (8;2 (8;22) 2) está asoc asociada iada al al l infoma de de Burkitt. Burkitt. Son criterio criterio de Sida Sida esta estable blecid cido. o. La mayor mayor incide incidenc ncia ia se da da en el el grupo grupo de ADVP ADVP..

193

Sólo una de las siguientes afirmaciones es correcta, señale cual: 1. 2. 3. 4. 5.

El HTL HTLV-I está asociad asociadoo a una variante de tricoleucemia tricoleucemia de de fenotipo T. El li nfoma nfoma de Burkitt Burkitt africano africano suele suele man manifestars ifestarsee en adultos adultos jóvenes con grandes masas abdominles. Es exce excepc pciona ionall l a afectación afectación extra extragan ganglion glionar ar en los linfoma linfomass asociados a la infección por el VIH. El l infoma primar primario io cerebr cerebral al suele suele aparec aparecer er cuan cuando do el deterioro deterioro inmune es severo. La parap parapare aresia sia espás espástica tica tropical tropical se asoc asocia ia a la infección infección por por el HTLV-II.

194

Un paciente ADVP activo consulta en un Centro de Salud por fiebre, cefalea fronto-orbitaria y quebrantamiento del estado general. En el examen físico destacaban adenopatías cervicales e inguinales bilaterales e i ctericia subconjuntival. subconjuntival. Señale Señale cuál sería la acti tud a seguir: 1. 2. 3. 4. 5.

El paciente paciente tiene un linfoma linfoma cereb cerebral ral primario primario y habrí habríaa que que rearealiza li zarr un TAC craneal. Un TAC TAC abdom abdominal inal es obligado obligado para para desc descartar artar la posibilidad posibilidad de de un Burkitt Burkitt.. Podemos odemos encontrar encontrarnos nos ante la primoinfecc primoinfección ión por por VIH VIH y sería sería aconsejable realizar serología de confirmación. Sólo la 1 es corr correc ecta. ta. La 1 y la 2 son son corr correc ectas tas..

195

El tratamiento de elección de la infección por CMV en un trasplantado de médula ósea es: 1. 2. 3. 4. 5.

Aci cl cl ov ovi r.r. Ganciclo iclovvir. ir. Foscarnet. Riva ivabirin irinaa. Ningu Ninguna na de las anter anterior iores es..

 .  2 :  5   9   1   ;  3 :  4   9   1  ;  4 :  3   9   1  ;  5 :  2   9   1  ;  4 :  1   9   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1276 

Capítulo XVII

TERAPIA ANTINEOPLASICA Y TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Indice Clasificación de los antineoplásicos por grupos  Clasificación de los antineoplasicos según su rela-  ción con el ciclo celular  Generalidades del trasplante de Médula Osea  Tipos de trasplante de Médula Osea 

Técnica del Trasplante  Complicaciones del Trasplante  Indicaciones y resultados globales del Trasplante  de Médula Osea 

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN Dra. M.a DEL MAR OSMA CORDOBA

CLASIFICACION DE LOS ANTINEOPLASICOS POR GRUPOS

GENERALIDADES DEL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Concepto

Resumidos en t abla XXIX. CLASIFICACION DE LOS ANTINEOPLASICOS SEGUN LA RELACION CON EL CICLO CELULAR. MECANISMO DE ACCION

Resumidos en tabla t abla XXX y figura 10.

Infusión de células madre totipotenciales, obtenidas de médula ósea o sangre periférica con la finalidad de restaurar la actividad hematopoyéti hematopoyética ca e inmunológica. inmunológica. Finalidad e indicaciones

Aportar células con capacidad de autorrenovación: en aplasia medular, inmunodeficiencias severas y alteraciones sistema mononuclear-fagocítico. 1277 

TER ERAP APIA IA AN ANTI TINE NEOP OPLA LASI SICA CA Y TR TRAS ASPL PLAN ANTE TE DE ME MEDU DULA LA OS OSEA EA

TABLA XXIX Clasificación de los antineoplásicos por grupos

Clasificación

Indicaciones

1.1 Alquilantes

Mielosupresión/alopecia/  2.° neoplasia neoplasias/est s/esterili erilidad dad Vesicante

A. Metocloteramina

Enfermedad de Hodgkin (MOPP); Tópico: Micosis fungoide

B. Ciclofosfamida

Linfomas, leucemias, sarcomas, carcinomas.

Cardiotoxicidad/fibrosis pulmonar/  SIADH/cistitis hemorrágica

C. Ifosfamida

Ca. testicular, Ca. ovario, sarcomas

Semejantes a ciclofosfamida

D. Clorambucil

LLC, linfomas de bajo grado, MM, MW

Alquilante menos tóxico

E. Melfalán

MM, Ca. ovario

Fibrosis pulmonar/dermatitis

F. Thiotepa

Ca. mama, Ca. ovario, Ca. vejiga (intravesical), derrames malignos

Reacciones alérgicas/fiebre

G. Busulfán

LMC, acondicionamiento de T MO

Addison/cataratas/ginecomastia/  Addison/cataratas/ginecomastia/  fibrosis pulmonar-retroperitoneal/   aplasias irreversibles/hepatotoxic irreversibles/hepatotoxicidad idad

H. Nitrosoureas - BCNU; CCNU - Estreptozotocina

Mielosupresión tardía/enfermedad Enfermedad de Hodg odgkin, LNH, MM venocl oclusiva hepát pática y pul pulmonar Tumor carcinoide, Ca. de páncreas

1.2. Antimetabolitos A. Análogos del ac. fólico - Metotrexate B. Análogos de las pirimidinas -5-Fluorouracilo - Citarabina (Ara C)

Intensa mucositis LLA, LNH, quimioterapia intratecal

Ca. de mama y colon Inducción de LMA

C. Análogos de las purinas -6-Mercaptopurina Mantenimiento de LLA -6-Tioguanina LMA D. Análogos de la adenosina adenosina - Fludarabina LLC, LNH, LMA, LLA, MM, SMP - Pentostatina Tricoleucemia, LNHT, LLC-T

1278

Efectos secundarios (de grupo y específicos)

Toxicidad hepática/renal/pulmonar/  hepática/renal/pulmonar/  intratecal. Síndromes mano-pie/   cerebeloso/ocular Pigmentación ungueal angor Rash cutáneo/colestasis cutáneo/colestasis hepática Colestasis intrahepática/pancreatitis intrahepática/pancreatitis Hepatotoxicidad

Neuritis óptica/mielitis transversa Depresión del SNC/fiebre/   nefrotoxicidad

HEMATOLOGIA

20 Erradicar el clon neoplásico (leucemias (leucemias y otras hemopatías hemopatías malignas) o alterado genéticamente (talasemias) y sustituirlo por tejido tej ido hematopoyéti hematopoyético co normal. normal. En tumores sóli sólidos dos quimi quimiosensibles, osensibles, erradicación de la neoneoplasia con altas dosis de quimioterapia, y rescate medular con el t rasplante rasplante medular.

196

El trasplante de médula ósea es una opción terapéutica en cada vez más procesos onco-hematológicos. Su finalidad es: 1.

TIPOS DE TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

2. 3.

Según la identidad donante-receptor

4. 5.

Trasplante singénico

El donante es un gemelo gemelo univit elino, eli no, por tanto genética- e inmunológicamente idéntico (TMO genotípicamente idéntico).

197

Entre las ventajas del trasplante de precursores hematopoyéticos de sangre periféri peri féri ca (TASPE (TASPE), es ciert o:

Trasplante alogénico (TMO)

1.

Donante y receptor comparten una similitud A, B , C y D dentro del sistema HLA, HLA, con cult cultivo ivo mixto linfocit l infocit ario negativo.

2.

  — TMO HLA HLA idéntico: Hermanos Hermanos HLA HLA idénti cos (sólo (sólo 1/4) o donantes no relacionados (TMO fenotípicamente i déntico). déntico).   — TM O HLA HLA parcialme parcialmente nte idéntico idéntico (familiar (familiar o no familiar): Diferencia en un locus de locus  de un haplotipo. Incremento signif significativo icativo en el rechaz rechazoo del del injerto inj erto y en en la incidencia de EICH conforme aumenta el grado de disparidad HLA . La incompatibilidad de grupos saguíneos eritrocitarios (ej., ABO) no es limitante del TMO. Trasplante autólogo

Los progenitores hematopoyéticos proceden del mismo paciente cuando no hay evidencia evidencia de inf ilt ración por la enfermedad de base. Según el origen de las células germinales (trasplantes autólogos) Tipos

Trasplante autólogo de médula ósea: TAMO. Trasplant Trasplantee autól ogo de sangre periféri peri féri ca: TASPE TASPE.

Aportar células células con con capacidad capacidad de autorrenova autorrenovación ción como como en la anemia aplásica. Erradicación rradicación del del clon neop neoplásico lásico como como sucede sucede en las leucemias. leucemias. Recupe ecuperar rar la hematop hematopoye oyesis sis tras altas dosis dosis de quimio-ra quimio-radioter dioteraapia como en las neoplasias sólidas. Sólo la 2 es cier cierta ta.. Todas son son cie cierta rtass.

3. 4. 5.

La recons reconstitución titución hema hematopo topoyética yética es es más más rápida rápida que que en el el t rasrasplante a partir de células de médula ósea. Teóricame Teóricamente nte hay hay menor menor contaminac contaminación ión tumoral tumoral cuando cuando la médumédula está afectada. No prec precisa isa ane anestes stesia ia gener general al para para su su obten obtención ción.. 1, 2 y 3 so son cie cierta rtass. Aún no hay estudios que demuestren demuestren ventajas ventajas del del TASP TASPE.

198

Respecto al régimen de acondicionamiento en el TMO, es falso: 1. 2. 3. 4. 5.

La finalidad es es preven prevenirir la enfermeda enfermedadd injerto contra contra hués huésped ped.. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias severas severas no precisan precisan acondicionamien acondicionamiento. to. En leucemia leucemiass aguda agudass suele suele ser ser con Ciclofosfamida iclofosfamida ± Busulfán Busulfán o irradiación corporal corporal total . Son Son diferentes diferentes los regíme regímene ness utilizados utilizados en las las neoplas neoplasias ias sólidas sólidas en función del del ti po de tumor y la quimioterapia quimioterapia previa recibida. recibida. Sólo la 3 es cier cierta ta..

199

El régimen de acondicionamiento conlleva severas complicaciones en el TMO, señale la correcta: 1. 2. 3. 4. 5.

M uc ucosi t is is. Cistitis istitis hemo hemorr rrág ágica ica.. Enferm nfermed edad ad veno venoclu clusiv siva. a. 1 y 2 son ciert iertas as.. Todas odas son son cor corre recta ctas. s.

Características de trasplante autólogo

200

Igual Igual que en el trasplante singénico, singénico, no existe toxicidad tipo EICH, ni efecto antitumoral injerto contra leucemia. Principal problema, la recaída de la enfermedad de base.

Respecto a la enfermedad venoclusiva, señale la respuesta falsa:

Ventajas del TASPE sobre el TAMO (fundamentalmente tres)

No precisa anestesia para su obtención, reconstit ución hehematológica más rápida y evita, teóricamente, teóricamente, l a contaminación contaminación por células tumorales cuando la médula ósea esté afectada.

1. 2. 3. 4. 5.

Suele Suele desa desarrollars rrollarsee en las tres tres primeras primeras sem semana anass del TM TM O. No tiene tiene tratamie tratamiento nto espe especí cífico fico.. Clínicame línicamente nte se carac caracteriz terizaa por ictericia, ictericia, hepatom hepatomega egalia lia y ascitis. La biops biopsia ia hepá hepática tica es es diagn diagnós óstica tica.. Todas son son cie cierta rtass.

 .  5 :  0   0   2  ;  5 :  9   9   1  ;  1 :  8   9   1  ;  4 :  7   9   1  ;  5 :  6   9   1 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1279

TER ERAP APIA IA AN ANTI TINE NEOP OPLA LASI SICA CA Y TR TRAS ASPL PLAN ANTE TE DE ME MEDU DULA LA OS OSEA EA

TABLA XXIX Continuación

1.3. Alcaloides de las plantas A. Alcaloides de la vinca LLA, LNH, Hodgkin, MM, Neurotoxicidad (periférica/autonómica (periférica/autonómica)/  )/  (vincristina, vinblastina) sarcoma de Ewing, tumor de Willms SIADH/alopecia/mielotoxicidad SIADH/alopecia/mielotoxicidad mínima B. Epidofilotoxinas - Etopósido (VP16) LNH, Hodgkin, Ca. testicular, Dérmico (síndrome de Steven-Johnson)/  Ca. microcítico de pulmón reacciones anafilácticas/hepatotoxicidad, anafilácticas/hepatotoxicidad, leucemias secundarias 1.4. Antibióticos antitumorales A. Antraciclinas - Doxorrubicina/ Ca. mama, Ca. ovario, Epirrubicina Oat Cell, Hodgkin, LNH, - Dauno/Idarrubicina LMA (inducción), LLA (recaída) B. Mitroxantrone En pacientes geriátricos (en lugar de antraciclinas) C. Acti Actino nomi mici cina na D Sarc Sarcom omaa de Ewin Ewing, g, tumo tumorr de Will Willms ms D. Mitomicina C Ca. gástrico, Ca. de origen desconocido E. Bleomicina Tumores germinales, sarcoma de Kaposi, Hodgkin, LNH 1.5 Miscelánea A. Cisplatino/ Carboplatino B. No clasificables - Procar Procarbac bacina ina - Dacarbacina

Mielosupresión/emesis/alopecia/vesicante Cardiotoxicidad

Menor cardiotoxicidad que antracíclicos/  coloración de la orina Derm Dermat atit itis is sobr sobree área áreass irra irradi diad adas as Tox. renal (SHU)/pulmonar/vesicante Neumonitis/pigmentación en látigo Neumonitis/pigmentación Mielotoxicidad, emesis y alopecia ausentes

Ca. ovario, testículo, pulmón

Intestinal (el más emetógeno)/renal(SHU)/  sordera/vascular (Raynaud, IAM, ACV)

-L-Asparraginasa

Enferm Enfermeda edad d de Hodgki Hodgkin n (MOPP) (MOPP) Sarcomas de partes blandas/ Melanoma LLA

- Hidroxiurea

SMP

Efecto Efecto disulf disulfira iram/s m/segu egunda ndass neopla neoplasia siass Síndrome de Budd-Chiari/flush facial/  Muy emetógena/no alopecia Reacción de hipersensibilidad/   hipoglucemia/hipolipoproteinemia/  mielosupresión y alopecia ausentes Intestinal (estreñimiento)/dermat (estreñimiento)/dermatológica ológica

TECNICA DEL TRASPLANTE Régimen de acondicionamiento Objetivos

Producir inmunosupresión para disminuir el rechazo del in jerto, eliminar las células tumorales y proporcionar un espacio medular a la nueva hematopoyesis. 1280

 Regímenes

Dependen de la enfermedad de base: Inmunodeficiencia combinada severa: No requieren (no hay función inmunitaria acti va ni células t umorales) umorales).. Anemia aplásica: Ciclofosfamida con/sin irradiación linfonodal total (efecto inmunosupresor). Hemopatías Hemopatías malignas: malignas: Ciclofosfamida iclof osfamida con con irradiación corcor-

HEMATOLOGIA

20 poral total ( ICT ); Busulfán y Ciclofosfamida ... (efectos inmunosupresor y erradicación del clon neoplásico). Neoplasias sólidas: diversos regímenes (drogas efectivas en eliminación de l as diferentes células t umorales) umorales).. Obtención de progenitores hematopoyéticos TMO y TAMO

Precisa anestesi a general o raquídea. Para Para obtener la médula ósea se realizan múltiples punciones-aspiraciones en crestas iliacas i liacas y esternón. esternón. TASPE

Recolección de células stem de stem de sangre periférica, mediante citoaféresis, utilizando separadores celulares automáticos. La movilización de células madre, desde médula ósea a sangre periférica, se realiza con factores de crecimiento hematopoyético con/sin quimioterapia. Procesamiento e infusión

Los progenitores hematopoyéticos obtenidos pueden: Infundirse vía endovenosa directamente. Manipularse ex vivo , para destruir las células tumorales residuales o eliminar las responsables de la EICH . Criopreservarse para utilización posterior . COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE Toxicidad del acondicionamiento

Mielosupresión: aplasia severa durante 2-3 semanas. Toxicidad gastro-intestinal: náuseas, vómitos y diarrea. Mucositis: oral, perineal, esófago-gástrica, traqueobronquial. Cistitis hemorrágica (ciclofosfamida) . Enfermedad venoclusiva hepática (EVOH): se desarrolla en las tres primeras semanas. Caracterizada por aumento de peso, hepatomega hepatomegalilia, a, ictericia icterici a y ascitis. asciti s. Aparece Aparece en el 25-30% 25-30% de trasplantes alogénicos. alogénicos. Tratamiento de soporte. M ortalidad en la t ercera ercera parte. Fallo o rechazo del injerto injerto

Rechazo echazo por las células inmunocompetentes inmunocompetent es del huésped, huésped, que reconocen reconocen como como extraña la médula infundida, infundi da, consecuenconsecuencia de sensibilización por transfusiones previas y/o utilización de regímenes de acondicionamient o poco inmunosupresores. Incapacidad Incapacidad de la médula trasplantada para recuperar la hemopoyesis en el receptor. M ayor ayor incidenc i ncidencia ia en aplasia medular. medular.

201

Señale la respuesta falsa: 1. 2. 3. 4. 5.

En el trasplan trasplante te autólogo autólogo el el principal principal problem problemaa cons consiste iste en la rerecaída de la enf ermedad de base. En el trasplante trasplante singé singénico nico no no está está indicado indicado realiz realizar ar profilaxis profilaxis de la enfermedad injerto contra huésped. La incompa incompatibili tibili dad dad de grup grupos os san sanguí guíneo neoss eritrocitarios eritrocitarios es limitante del TMO. Las células células stem stem obtenida obtenidass de sangr sangree periférica periférica se están están utili utili zanando como fuente para la realización de trasplantes autólogos y alogénicos. El fallo del injerto es es una una comp complicación licación frecuente frecuente en la aplas aplasia ia medular.

202

Respecto a la EICH-aguda, es falso: 1. 2. 3. 4. 5.

Es más más frecue frecuente nte a may mayor or dispa disparidad ridad HLA. HLA. Es una una comp complicació licaciónn frecuen frecuente te del del TMO alogé alogénico nico.. Suele Suele apar aparec ecer er al al mismo tiempo que que el injerto injerto leuco leucocitario. citario. Es más más frecuente frecuente en receptores receptores mujeres mujeres de donan donantes tes varones varones.. La mortalidad mortalidad asoc asociada iada es es elevad elevada, a, por por lo que está está indicad indicadaa su profilaxis.

203

Los órganos diana en la EICH-aguda son: 1. 2. 3. 4. 5.

Hígad ígado, o, riñón riñón y piel. piel. Híga Hígado do,, baz bazoo y gang ganglios lios.. Piel, híga hígado do y pulmo pulmone nes. s. Piel, tubo tubo dige digestiv stivoo e híga hígado do.. Ning Ninguna una es cierta ierta..

204

En la profilaxis de la EICH-aguda, no es efectivo: 1. 2. 3. 4. 5.

Deplec Deplección ción de linfocitos T en el produc producto to a infund infundir. ir. Meto Metotr treexate. te. Ciclo iclossporin rina A. Ciclo iclofo fossfam famida ida. Ester teroide ides.

205

Un paciente de 31 años sometido a TMO alogénico por leucemia linfoblástica ti ca aguda, aguda, desarrolla en el día + 45 un cuadro cuadro de fiebre de 39° C y disnea. En la gasometría destacaba hipoxemia sin hipercapnia y en la Rx de tórax un patrón intersticial difuso. ¿Cuál de las siguientes respuestas es fal sa?: sa?: 1. 2. 3. 4. 5.

El cuadro cuadro es comp compatible atible con con una una neum neumonitis onitis intersticial intersticial linfoide. La caus causaa más más frecue frecuente nte de neumo neumonitis nitis intersticial intersticial es el CMV. CMV. Podría odría tratarse tratarse de de una infecc infección ión por por Pne Pneum umocis ocistis tis carinii. Técnicas écnicas agres agresivas ivas como como bronco broncosco scopia pia y biopsia transbro transbronqu nquial ial son obligadas para el diagnóstico etiológico. Dado Dado que que el pronóstico pronóstico es es bueno bueno,, podría podría demorarse demorarse el tratamiento hasta obtener la confirmación microbiológica. microbiológica.

Infecciones

Enumeradas en tabla XXXI.

 .  5 :  5   0   2  ;  4 :  4   0   2  ;  4 :  3   0   2  ;  4 :  2   0   2  ;  3 :  1   0   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1281

TER ERAP APIA IA AN ANTI TINE NEOP OPLA LASI SICA CA Y TR TRAS ASPL PLAN ANTE TE DE ME MEDU DULA LA OS OSEA EA

Enfermedad injerto contra huésped aguda (EICH-A)  Incidencia

Incidencia 35-40% en pacientes HLA idénticos. Aumenta al 80-90% con disparidades HLA crecientes. Complicación más característica del TMO alogénico. Aparece en la 2.a - 3. a semana post-TMO, coincidiendo con la llegada del del injerto i njerto leucocitario. Más frecuente a mayor edad, y en receptores varones-donante mujer (potencialmente sensibilizada por embarazos o transfusiones previas).  Patogenia

Reacción citotóxica mediada por los linfocitos T inmunocompetentes del donante frente a determinados antígenos diana del huésped, fundamentalmente HLA de clase II, expresados en células epiteli ales y del sistema mononuclear mononuclear-fagocítico. -fagocítico. Dicha reacción se dirigiría, además, contra las células tumorales del receptor (reacción injerto contra leucemia), por tanto si es limitada li mitada ejerce un efecto protector.

 Manifestaciones clínicas

Tres órganos diana, en orden de afectación:   — Piel: Rash maculopapulos maculopapulosoo de distribución caracteríscaracterística. Inicio en cara y zona retroauricular, extendiéndose a toda la superficie corporal, sin respetar palmas ni plantas; plant as; incluso puede puede producir epidermólisis epidermóli sis completa. completa.  — Hígad Hígado: o: Hepa Hepatome tomegalia, galia, ictericia ictericia y coles colestasis. tasis.   — Tubo digesti vo: Diarrea Diarrea acuosa (> 1.5 l /día), con frecuencia hemorrágica, acompañada de dolor abdominal; puede puede llegar a íleo paralítico paralítico .  Diagnóstico

Sospecha clínica. Confirmación histológica con biopsia de órganos afectos. Tratamiento

Corticoides (de elección) con/sin globulina antitimocítica (ATG (ATG) con/sin con/ sin anticuerpos anti cuerpos monoclonales (anti -CD25, -CD25, anti-C anti -CD3) D3)..

TABLA XXX Clasificación según la relación con el ciclo celular. Mecanismo de acción

— Cicloines Cicloinespecí pecíficos ficos:: Actúan sobre sobre células células en división y en reposo. reposo. • Antibióticos antitumorales (excepto bleomicina): Mecanismo de acción acción múltiple. El más importante sobre la topoisomerasa II. • Estreptozotocina. Mecanismo de acción: Alquilación e inhibición de la glucogénesis. — Cicloespecíficos: Actúan sobre las las células del ciclo celular, independientemente independientemente de la fase. • Alquilantes (excepto Estreptozotocina). Mecanismo de acción: Alquilación (enlaces covalentes con el ADN). • Epidofilotoxinas (VP16 y VM26): Mecanismo Mecanismo de acción: acción: Rotura del ADN por interacción con la topoisomerasa II. • Cisplatino y Carboplatino. • Procarbacina. Dacarbacina. — Fase específicos: Efectivos sólo en una fase del ciclo ciclo celular. • Alcaloides de la vinca: Fase M. Mecanismo de acción: acción: Inhibe la formación formación de microtúbulos por unión a la tubulina. • L-asparagi L-asparaginasa: nasa: Fase G1. Mecanis Mecanismo mo de acción: acción: Inhibe Inhibe la síntes síntesis is protei proteica. ca. • Antimetabolitos: Fase S. Mecanismo de acción: acción: Inhibe la síntesis síntesis de ADN por inhibición de diferentes enzimas. Metotrexate: Inhibe la dihidrofolatorreductasa. Pentostatina: inhibe la adenosín deaminasa. • Hidroxiurea: Fase S. Mecanismo de acción: Inhibición de la ribonucleótido reductasa.

1282

HEMATOLOGIA

20  Profilaxis

Pretrasplante: Depleción in vitro de vitro  de linfocitos T medulares del donante, por métodos físicos, químicos o inmunológicos (anticuerpos monoclonal es). es). Postrasplant e: M etot rexate y Ciclosporina icl osporina A . Pronósti ronóstico: co: Mortalidad Mort alidad 20% . Enfermedad injerto contra huésped crónica (EICH-C)

Incidencia: En el 25-40% de pacientes que sobreviven más de tres meses postrasplante alogénico (día + 100). La mayoría evolucionan desde EICH-A previa. De novo , 5-10%. Clínica: Tejidos diana, el conjuntivo y el inmune. Similar a una enfermedad autoinmune multisistémica. Organos más afectados: piel (100%) como una esclerodermia, hígado (90%), mucositi s y síndrome seco (80%) (80%) ... Tratamiento: Corticoides con/sin ciclosporina o azatioprina. Neumonitis intersticial linfoide  Epidemiología

Incidencia 10-20 % de alo-TMO, 3% en autólogos, excepcional en singénicos. Aparece en los días +30 a +60. +60. M ortal idad del 50%.  Etiología

CMV (causa el 50%). Pese al tratamiento precoz con ganciclovir e inmunoglobuli nas la mortali dad oscila en torno al 40%. Otros virus: VHS, VHS, varicela-herpes zoster zoster (tratamiento (tratami ento aciclovir), adenovirus, VSR. Pneumocystis carinii, su frecuencia ha disminuido desde el uso de profilaxis con cotrimoxazol. Tóxica Tóxica (quimi (quimio-, o-, radiot radiot erapia); más frecuente frecuent e en leucemias agudas (ICT), que en aplasias medulares. Idiopática. Clínica

Fiebre, tos no productiva, insuficiencia respiratoria hipoxémica y patrón patrón intersti cial dif uso.  Diagnóstico

206

Clásicamente el tratamiento antibiótico estándar en pacientes con neutropenia severa y prolongada, como en los sometidos a TMO, ha sido: 1. 2. 3. 4. 5.

207

Es falso respecto a las indicaciones del TMO: 1. 2. 3. 4. 5.

En las aplacias medulares, el resultado que se obtiene tras el TMO viene condicionado por: 1. 2. 3. 4. 5.

En el trat amiento de la EICH-aguda EICH-aguda establecida, ¿qué ¿qué fármaco i ndicaría?: 1. 2. 3. 4. 5.

Meto Metotr treexate. te. Ciclo iclossporin rina A. Ester teroide ides. Globulin lobulinaa antianti-timo timocí cítica tica.. Anticue Anticuerp rpos os mono monoclo clona nales les..

210

No es cierto respecto al TMO:

Recidiva de la enfermedad de base

3.

Resumidos en tabla XXXII.

Edad de del pac pacien iente. te. Trans ransfus fusion iones es pre previa vias. s. Inten Intensid sidad ad de aplas aplasia. ia. 1 y 2 son ciert iertas as.. 1, 2 y 3 so son cie cierta rtass.

209

1.

INDICACIONES Y RESULTADOS GLOBALES DEL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

En LL LLA de riesgo riesgo estánda estándarr en niños está está indicado tras la segunda segunda remisión completa. En las LM C en pacientes pacientes jóvenes, jóvenes, el trasplante debe debe postponerse postponerse hasta iniciar la f ase de aceleración. aceleración. En las LMA LMA el trasplante trasplante pue puede de estar estar indicad indicadoo tras primera primera remiremisión completa si hay donante histocompatible. En los linfomas linfomas está está indicado indicado el trasplan trasplante te autólogo autólogo en recaí recaídas das quimiosensibles. Son Son candida candidatos tos al TMO niños niños con inmuno inmunode deficiencia ficienciass severa severas. s.

208

Debe ser precoz y exige broncoscopia, lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial. transbronquial.

Fracaso en la erradicación del clon neoplásico . El desarrollo de EICH, sobre todo crónica, se relaciona con menor riesgo de recidivas (efecto injerto contra leucemia).

Vanco ancomic micina ina + Amika Amikaci cina na.. Ceftacid eftacidima ima + Amik Amikac acina ina.. Anfotericina Anfotericina B si la fiebre no cede cede tras 5-7 5-7 días días de antibioticoter antibioticoter-pia empírica. Anfotericina Anfotericina B desde desde el inicio del síndro síndrome me febril. 2 y 3 son ciert iertas as..

2.

4. 5.

En la aplasia aplasia medu medular lar el principal principal problem problemaa es el el rechaz rechazoo del del in jerto. En el trasplante trasplante singén singénico ico es excepc excepcional ional el el desarrollo desarrollo de una neumonía neumonía intersticial li nfoide. El trasplante trasplante autólogo autólogo se utili utili za en el oat-cell oat-cell pulmonar pulmonar com comoo tratamiento coadyuvante de consolidación. El trasplante trasplante autólog autólogoo en en el el mieloma mieloma múltiple múltiple es el único único tratatratamiento curativo. En la talasemia talasemia maior maior está está indicado indicado el el t rasplan rasplante te alogén alogénico ico si hay donante histocompatible.

 .  4 :  0   1   2  ;  3 :  9   0   2  ;  5 :  8   0   2  ;  2 :  7   0   2  ;  5 :  6   0   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1283

TER ERAP APIA IA AN ANTI TINE NEOP OPLA LASI SICA CA Y TR TRAS ASPL PLAN ANTE TE DE ME MEDU DULA LA OS OSEA EA

Fase-específicos: Alcaloides de la vinca

Ciclo-específicos: Agentes alquilantes

Ciclo-inespecíficos: Antibióticos antitumorales

Inhibición de la síntesis proteica: L-asparaginasa

M

DNA

G1

RNA G2

G1 intermedia G1 larga

G0?

Proteínas S

Meses

Fase-específicos: Antimetabolitos

Ciclo ce celular

Días Burkitt

Semanas Leucemia aguda

Leucemia crónica

Fig. 10. Clasificación de los antineoplásicos según su relación con el ciclo celular. Mecanismo de acción (Fuente: Pregrado).

TABLA XXXI Infecciones postrasplante

Días post-TMO

Problema subyacente

Infecciones

Tratamiento

0-30

Neutropenia

Bacterias

Antibióticos de amplio espectro 1.° Gram (-): Ceftaci Ceftacidima+ dima+ Amikacina 2.° Gram (+): (+): Vancomicin Vancomicinaa Anfotericina B, si no cede la fiebre en 7 días.

Hongos (candida y aspergillus).

30-100

EICH-A Inmunodeficiencia

Virus: CMV VHS Pneumocystis

Ganciclovir. Foscarnet Aciclovir Cotrimoxazol

>100

EICH-C Inmunodeficiencia

Bacterias capsuladas Herpes zoster Pneumocystis

Inmunoglobulinas endovenosas Aciclovir Cotrimoxazol

Fuente modificada: Pregrado

1284

HEMATOLOGIA

20 211

Notas 

Los quimioterápicos fase específicos se caracterizan por actuar en una fase concreta del ciclo celular. Indique la FALSA: 1. 2. 3. 4. 5.

Alcalo Alcaloide idess de de la vinca vinca:: fase fase M. L-Aspa -Asparra rragin ginas asa: a: fase fase G1. G1. Bleomic leomicina ina:: Fas Fasee G1. G1. Antime Antimetab taboli olitos tos:: Fas Fasee S. S. Hidrox idroxiur iurea ea:: Fas Fasee S. S.

212

Todos los siguientes antineoplásicos pertenecen al grupo de los alquilantes, excepto uno. Señale cuál: 1. 2. 3. 4. 5.

Busul fá fán. Clora loram mbucil. M el el f al án. Thi ot ot ep epa. Cita itarabina ina.

213

¿Con cuál de los siguientes agentes emplearía una profilaxis antiemética más potente? potent e?:: 1. 2. 3. 4. 5.

Adr Adriam iamicin icinaa. M el el f al án. Meto Metotr treexate. te. Thi ot ot ep epa. Cisp isplati latinno.

214

Todos los siguientes quimioterápicos no producen mielotoxicidad o ésta es mínima excepto uno de ellos. Señálelo: 1. 2. 3. 4. 5.

Adr Adriam iamicin icinaa. Bleo leomicin icinaa. Vinc incristi istinna. L-As -Asparr parraagina inasa. sa. Ester teroide ides.

215

Indique la asociación incorrecta entre quimioterápicos y toxicidad: 1. 2. 3. 4. 5.

Ciclofosfamida-SIADH iclofosfamida-SIADH (Secrec (Secreción ión inadecu inadecuada ada de ADH). ADH). Ifosfa Ifosfamid mida-C a-Cistitis istitis hemo hemorrá rrágic gica. a. Busu Busulfán lfán-P -Pse seud udoa oadd ddiss isson on.. Ara C o Citarabin Citarabina-R a-Rush ush cutáne cutáneo. o. Cloramb lorambuc ucil-Ne il-Nefroto frotoxic xicida idad. d.

 .  5 :  5   1   2  ;  1 :  4   1   2  ;  5 :  3   1   2  ;  5 :  2   1   2  ;  3 :  1   1   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1285

TER ERAP APIA IA AN ANTI TINE NEOP OPLA LASI SICA CA Y TR TRAS ASPL PLAN ANTE TE DE ME MEDU DULA LA OS OSEA EA TABLA XXXII Indicaciones y resultados globales del trasplante de médula ósea

Indicacione Indicacioness

Tipo TMO

Candidatos Candidatos

Superviven Supervivencia cia % Comentario Comentario (3-5 años)

Enfermedades genéticas*

Alogénico

Niños con donante compatible

70-90

Mortalidad 10% Recidivas 10%

Anemia aplásica

Alogénico

Jóvenes menores de 20 años, con aplasia severa, no transfundidos

70-90

Mayor problema: RECHAZO Resultados dependen: - Edad. - Intensidad aplasia. - Transfusiones previas.

Leucemia mieloide crónica

Alogénico

Fase crónica. 1-2.° año del diagnóstico

40-60

Unico tratamiento CURATIVO Pronóstico edad y fase clínica.

Leucemia mieloblástica Alogénico aguda (LMA)

Tras 1.ª remisión completa

60

Indicaciones: - <20 años con donante idéntico. - 1.ª recidiva precoz o 2.ª R.C. - 1.ª R.C. en LMA secundarias.

Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

Alogénico

Adultos: tras 1.ª R.C. 40 Niños: tras 2.ª o pos posteriores R.C. 40-5 0-50

Indicaciones: - Recaída precoz (antes 2 años). - Factores de mal pronóstico al diagnóstico tras 1.ª R.C.

Mieloma múltiple

Autólogo

<60 años

Aumento de tasa de supervivencia

Linfomas

Autólogo

Recaída

Tumores sólidos

Autólogo

- Médula ósea libre de enfermedad - Tumor quimiosensible

• Ca. mama • Oat-cell pulmonar • T. testicular. T. ovario • Sarcoma de Ewing. • Neuroblastoma

25-40

Indicaciones: - Recaída quimiosensible. - Enfermedad de Hodgkin. Tratamiento precoz, como terapia adyuvante de consolidación, en tumores quimiosensibles.

* Enfermedades genéticas subsidiarias de TMO alogénico: A) Inmunodeficiencias: Combinada Severa, Ataxia Telangiectasia, Wiskott-Aldrich... B) Defectos hematológicos: Fanconi, Blackfan-Diamond, Talasemia Maior, Chediak-Higashi, Drepanocitosis, Enf. granulomatosa crónica... C) Osteopetrosis D) Mucopolisacaridosis Mucopolisacaridosis y mucolipidosis.  R.C. remisión completa; T. Tumor; Ca. Carcinoma.

1286 

Capítulo XVIII

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA Y FIBRINOLISIS Indice Concepto  Hemostasia primaria: células endoteliales y  plaquetas  Hemostasia secundaria: Sistema de la coagulación 

Sistema fibrinolítico  Sistema de anticoagulación  Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia 

CONCEPTO

Proteínas plasmáticas -sistema de la fibrinólisis-: Están implicadas en la degradación del tapón de fibrina una vez que el daño vascular se ha r eparado.

Definición

La hemostasia consiste en una serie de mecanismos fisiológicos que impiden la pérdida de sangre a través de los vasos sanguíneos. El sistema fibrinolítico es el encargado de destruir el tapón hemostático de fibrina una vez que la lesión vascular ha sido reparada. Componentes

Vasos sanguíneos: Circuito que permite la circulación de sangre. Plaquetas: Tras el daño en la superficie de los vasos sanguíneos forman tapones plaquetarios, impidiendo el sangrado. Proteínas plasmáticas -sistema de la coagulación-: Están implicadas en el proceso de conversión del fibrinógeno en fibrina, necesaria para reforzar el tapón hemostático.

HEMOSTASIA PRIMARIA: CELULAS ENDOTELIALES Y PLAQUETAS Células endoteliales

Cuando ocurre un daño en el endotelio vascular se produce una exposición del colágeno de la membrana basal, lo que ocasiona una activación de los factores de la coagulación. Tras el daño vascular inmediatamente ocurre una vasoconstricción tri cción por: por:  — Libera iberació ciónn de TxA 2 y serotonina por las plaquetas.  — Liberación de sustancias sustancias vasocon vasoconstrictoras strictoras por las células endoteliales. Una vez que el daño vascular se ha taponado se produce 1287 

FIS ISIO IOLO LOGI GIA A DE LA HE HEMO MOST STAS ASIA IA Y FI FIBR BRIN INOL OLIS ISIS IS

Vía Intrínseca Kininógeno de alto peso molecular

Kininas Vía Extrínseca

Precalicreína

Calicreína XIIa

V I Ia XII

XI

Colágeno Superficies cargadas negativamente

V II

Ca+2 Factor tisular

XIa Ca+2 IXa

IX VIII

VIIIa Ca+2 Fosfolípidos Vía Común

X

Xa XIII

Protrombina (II)

Trombina (IIa)

Ca+2

XIIIa Polímero soluble de fibrina (Ia)

Fibrinógeno (I)

Polímero estable de fibrina

Fig. 11. Cascada de la coagulación

una liberación de prostaciclina (PGI 2) de la pared vascular, ocasionando: Vasodilatación. Inhibición plaquetaria. Además las células endoteliales intervienen en la síntesis de determinados factores como factor von Willebrand (FvW) y factores de adhesión celular. Plaquetas Cinética

Células élul as discoides anucleadas (1,5 a 3 µ) procedentes de me1288

gacariocitos tras 4 a 5 días de maduración. Vida media circulando de 9 a 10 días. La liberación temprana de plaquetas desde la médula ósea en caso de necesidad ocasiona un volumen plaquetario elevado.  Estructura  Membrana

Posee numerosos canalículos que aumentan el área de superficie. Contiene glicoproteínas que sirven de receptores a los factores de la coagulación como la GP Ib/IX (FvW), GP IIb/IIIa (fibrinógeno).

HEMATOLOGIA

20  Red de microtúbulos

Responsable de la actividad contráctil de la célula. Organelas

Gránulos densos: Conti Contienen enen ADP, ADP, ATP, ATP, serotonina, serot onina, f osfato osfat o e iones calcio. Gránulos α, contienen proteínas que intervienen en la coagulación como FvW, FvW, FV, FXI, FXI, fi brinógeno, prot eína S, β tromboglobulina. Lisosomas: Contienen enzimas hidrolíticas necesarias para la degradación de proteínas.

216

La adhesión plaquetaria se realiza a través de: 1. 2. 3. 4. 5.

El factor von von Willebra Willebrand nd y la glico glicopr prote oteín ínaa Ib. Ib. La tromb trombina ina y la antitrom antitrombin binaa III III.. El plasm plasminó inóge geno no y la fibrina fibrina.. El factor factor VIII III y el facto factorr V. V. La trombos trombospo pondin ndinaa y la glicopr glicoproteí oteína na IIbIIb-III IIIa. a.

217

Las plaquetas se adhieren a:

 Formación del tapón hemostático primario Paso I 

Adhesión Adhesión plaquetaria. Se produce un puente de unión entre la GP Ib de las plaquetas y las fibras de colágeno del subendotelio a través del FvW.

1. 2. 3. 4. 5.

La mem membra brana na de la célula célula end endote otelial. lial. El múscu músculo lo de la pare paredd vas vascu cular. lar. La tromb trombom omod odulin ulina. a. El colá coláge geno no sube subend ndote otelial. lial. Los fosfolí fosfolípid pidos os circula circulante ntes. s.

Paso II 

218

Activación y secreción. Las plaquetas pierden la forma discoide, volviéndose esféricas y extendiendo pseudópodos, lo que aumenta la posibilidad de ponerse en contacto con otras plaquetas. Se produce un aumento en la superficie de receptores para agonistas (trombina, ADP, colágeno, adrenalina). Al ocuparse dichos receptores ocurre una respuesta de liberación de gránulos densos (ADP) (ADP) y la producción de eicosanoides, que i ncluyen TxA2 y prostaglandinas (PGE2 y PGF2).

Los gránulos densos plaquetarios contienen:

Paso III 

Agregación Agregación plaquetaria. Tanto el ADP como el TxA 2 actúan como factores de activación que ocasionan la agregación y la formación de un tapón inestable en el lugar del daño vascular. En pequeñas heridas generalmente ocurre el cese del sangrado en pocos minutos. Paso IV 

Hemostasia secundaria. Con la exposición de los receptores plaquetari os a las proteínas de la coagulación coagulación se activan las enzimas enzimas que modifi modifi can dichos factores. Se producen hebras de fibrina que conectan con las paredes del vaso. Paso V 

Estabilización del tapón hemostático. La contracción de las hebras de fibrina ocasiona un tapón firme fi rme y estable. estable.

1. 2. 3. 4. 5.

Fibro ibronnectina tina. ATP ATP, ADP ADP, sero seroton tonina ina y calcio calcio.. β-tromboglobulina. Enzima nzimass lisoso lisosoma males les.. Trom rombos bospond ondina. ina.

219

De los siguientes factores que intervienen en la cascada de la coagulación, ¿cuál se sintetiza a nivel del endotelio capilar?: 1. 2. 3. 4. 5.

Factor tor VI VII. Protr rotroombina ina. Antit Antitro rom mbina ina IIIII. Prote roteín ínas as C y S. S. Factor actor de von von Willebr Willebran and. d.

220

¿Cuál de estos enunciados sobre la estructura y función de las plaquetas es falso?: 1. 2. 3. 4. 5.

Contienen ontienen un un potente potente factor factor de crec crecimiento imiento que que estimula estimula la multimultiplicación de las células musculares lisas y fibroblastos. Son Son ese esencia nciales les para para la hemos hemostasia tasia primaria. primaria. El test que mejor mejor refleja su su función función in vivo vivo es es el tiempo tiempo de hemohemorragia de Ivy. La vida media media plaqueta plaquetaria ria es de de alrede alrededor dor de de 9 días días.. Produc roducen en y liberan liberan prostaglan prostaglandina dinas, s, entre entre ellas la PGI2. PGI2.

 .  5 :  0   2   2  ;  5 :  9   1   2  ;  2 :  8   1   2  ;  4 :  7   1   2  ;  1 :  6   1   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1289

FIS ISIO IOLO LOGI GIA A DE LA HE HEMO MOST STAS ASIA IA Y FI FIBR BRIN INOL OLIS ISIS IS

TABLA XXXIII Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia

Normal

D. Angiopáticas

D. Trombopáticas Coagulopatías

<6 pete petequi quias as

>6 pete petequ quia iass

>6 pete petequ quia iass

<6 pete petequ quia iass

<10 minutos Normal

>10 minutos Normal

>10 minutos Anormal en EvW y S. Bernard-Soulier

<10 minutos Normal

Normales

Normales

Anormal Anormal en hipoen tromboastenia o disfibrinogenemias de Glanzmann y otras trombopatías

30-40 segundos

Alargado en EvW Alargado en: Déficit de F XII, XI, IX, VIII, X, V, II y I, heparina, hepatopatía, CID, avitaminosis K

10-15 segundos

10-15 segundos

10-15 segundos

Alargado en: - Déficit de F VI VII X, V, II y I -Hepatopatía, CID, avitaminosis K

15-20 segundos

15-20 segundos

15-20 segundos

Alargado en: Hipo- y disfibrinogenemias - Inhibición de trombina (heparina, PDF)

200-400 200-400 mg./dl mg./dl 200-400 200-400 mg./dl mg./dl

200-400 200-400 mg./dl mg./dl

-PDF

<10 µg./ml

<10 µg./ g./ml

< 10 µg./ g./ml

-Test de lisis de euglobinas Explora paso de FIa a PDF

60-300 minutos

60-300 minutos

60-300 minutos

Dismin Disminuid uido o en: - Hipofibrinogenemias y CID >10 µg./m ./ml. en CID y fibrinólisis Acortado en fibrinólisis

Hemostasia primaria — Frag Fragil ilid idad ad capi capila larr (Rumpeld-Leede) — Tiempo hemorragia Ivy (antebrazo) — Aglutinación a ristocetina

— Agregaciones a agonistas

Hemostasia secundaria -TTPA (tiempo cefalina-caolín) 30-40 Explora vías segundos intrínseca y común (F XII-XI-IX-VIII + F X-V-II-I) -TP (Quick) Explora vías extrínseca y común (F VII + F X-V-II-I) -Tiempo de trombina. Explora paso de F I a F Ia

Fibrinólisis -Fibri -Fibrinóg nógeno eno

1290

HEMATOLOGIA

20 HEMOSTASIA SECUNDARIA: SISTEMA DE LA COAGULACION Cascada de la coagulación

Ver figura 11. Factores de coagulación  Factores sin actividad proteolítica

— Factor tores. FI: Fibrinógeno. FV: Proacelerina. FVIII: Antihemofílico A. FXIII: Estabi Estabililizzador de fi brina.  — Activación Activación en presen presencia cia de trombina. trombina.  — No se se enc encue uentr ntran an en suer suero. o.  — Aumentan con la infl amación, amación, embaraz embarazoo y con con la toma de anticonceptivos.  Factores vitamina K dependientes

— Fa c t or or es es. FII: Protrombi na. FVII: Proconvert ina. FIX: Anti hemofílico B. FX: Stuart-Power. — Síntes íntesis is hepá hepática tica..   — Depen Dependientes dientes de de vitamina K (se (se inhiben con con cucumarínicos).  — Se ads adsorb orben en a hidróx hidróxido ido de aluminio aluminio y sulfato sulfato de bario. bario.  Factores pertenecientes al grupo de contacto

— Factor tores FXI: Antecedente tromboplastínico del plasma. FXII: Hageman. Kininógeno de alto peso molecular (HMWK): Fitzgerald. Precalicreína: recali creína: Fletcher.  — Requieren equieren para para la activació activaciónn contacto contacto con con una supe superfirficie cargada electronegativamente. SISTEMA FIBRINOLITICO

221

¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el tiempo de hemorragia de IVY es correcta?: 1. 2. 3. 4. 5.

Mi de el el ti empo empo de de hemor hemorrag ragia ia de una una pequ pequeñ eñaa incisión incisión en el lóbulo de la oreja. Está alarga alargado do en los los déficits congé congénitos nitos sever severos os de de los factores factores VIII y IX (Hemofi (Hemofililias). as). Si es repe repetidame tidamente nte norma normall excluye excluye la existen existencia cia de una una tromtrombocit bocitopen openia ia importante o de trombocit trombocitopatía opatía clínicamente clínicamente significativa. Es habitualmente habitualmente normal normal en en las coagulopatías coagulopatías de consumo consumo y enenfermedad de Von Willebrand. Todas odas son son cor corre recta ctas. s.

222

De las siguientes condiciones, ¿cuál no se asocia con un alargamiento en el tiempo de hemorragia?: 1. 2. 3. 4. 5.

Uremi a. Ci rr rrosi s. s. Mielo Mielom ma múltip ltiple. le. Hemof ilil ia ia. Enferm nfermed edad ad de von von Willebra Willebrand nd..

223

La vitamina K se requiere para la síntesis de los siguientes factores de coagulación, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Prote roteíína C. Factor tor II. Factor tor VI VIII. Prote roteíína S. Factor tor IX IX.

224

¿Cuál es el papel del factor fact or VIII en la coagulaci ón?: ón?: 1. 2. 3. 4. 5.

Activ Activaar al al facto factorr XII XII.. Inhib Inhibir ir la agre agrega gació ciónn plaq plaque uetaria taria.. Trans ranspo portar rtar al al factor factor von von Willebran Willebrand. d. Actuar Actuar como como cofactor cofactor de la proteí proteína na C. Actuar Actuar como como cofactor cofactor en la activación activación del del factor X. X.

Concepto

Enzimas proteolíticas que destruyen el tapón de fibrina y restablecen restabl ecen la circulación circulaci ón una vez que la lesión en el árbol circulatorio ha sido reparada. Mecanismo de acción

El plasminógeno se convierte en plasmina, que transforma la fibrina en productos de degradación de la fibrina (PDF) (fragmentos D, E, Y, X).

225

El déficit congénito severo de fibrinógeno, ¿qué efecto tendría sobre las plaquetas?: 1. 2. 3. 4. 5.

Incre Increme mento nto del del tiempo tiempo de de hemo hemorra rragia gia.. Efecto fecto simi similar lar a asp aspirin irina. a. Respue espuesta sta alterad alteradaa a agentes agentes agreg agregante antes. s. Disminu isminució ciónn del del recuen recuento to plaqu plaqueta etario. rio. Si n ef ec ect o. o.

 Activadores del plasminógeno

 — Intríns Intrínsec ecos: os: FXI FXIIa, Ia, calicre calicreína ína..

 .  3 :  5   2   2  ;  5 :  4   2   2  ;  3 :  3   2   2  ;  4 :  2   2   2  ;  3 :  1   2   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1291

FIS ISIO IOLO LOGI GIA A DE LA HE HEMO MOST STAS ASIA IA Y FI FIBR BRIN INOL OLIS ISIS IS

 — Extrínse xtrínseco cos: s: Activado Activadorr tisular del del plasminóg plasminógeno eno (proproducido por el endotelio); se promueve su liberación por ejercicio, shock y drogas. Activador tipo urokinasa.  — Exógen xógenos os:: Urokina Urokinasa sa,, estreptoqu estreptoquinas inasa. a.  Inhibidores de la plasmina

—

Fisio isioló lóggico icos: α2 antiplasmina (síntesis hepática). α2 macroglobulina.   — Exógenos: xógenos: Acido épsilon-aminoépsilon-amino-capr caproico, oico, ácido tranexámico.

226

Un paciente tiene un tiempo de protrombina alargado con normalidad del tiempo parcial de tromboplastina activado, del tiempo de trombina y de la concentración de fibrinógeno y PDF. El diagnóstico más probable es: 1. 2. 3. 4. 5.

Déficit éficit de de factor factor VIII. III. Déficit ficit de de fac factor tor X. Déficit Déficit de todos todos los factores factores depend dependientes ientes de vitamina vitamina K? K? Déficit ficit de de fac factor tor VI VII. Disfib isfibrin rinoogen genemia emia..

SISTEMAS DE ANTICOAGULACION

227

Antitrombina III (AT III)

Cuando la sangre se expone a una superficie de carga negativa in vitro comienzan una serie de reacciones en las que se ven implicadas cuatro proteínas. Señale la proteína NO implicada:

Inactiva Inacti va a las seri nproteasas: IIa, IXa, Xa, XIa, XIa, XIIa. En presencia de heparina ocurre un cambio conformacional en la AT III, resultando en una inactivación inmediata de la trombina (FIIa). Proteína C

Inactiva a los cofactores Va y VIII a. Se activa por la trombina, en presencia de trombomodulina y proteína S. Las proteínas C y S son vitamina vit amina K dependient es. Inhibidor tisular de la vía extrínseca (EPI)

Inactiva Inacti va al FVIIa. DIAGNOSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA

Resumidos en la l a tabla t abla XXXIII.

1. Factor tor XII. 2. Factor tor XI XIII. 3. Factor tor XI. 4. Preca recalic licre reíína. na. 5. Quininógen uininógenoo de alto peso peso molecu molecular. lar.

228

El plasminógeno puede ser transformado en plasmina por: 1. La uro urokkina inasa. 2. La prote roteíína C. 3. El fac factor tor VI VIII. 4. El fac factor tor tisul tisular ar.. 5. El trom tromboxano ano A2 A2.

229

Referida a la proteína C señale la formulación incorrecta: 1. 2. 3. 4. 5.

Se acti activa va por por la trom trombin bina. a. Estimula stimula la fibrin fibrinólis ólisis. is. Unida Unida a la proteí proteína na S desdob desdobla la los factores factores Va Va y VIII VIIIa. a. Es un un zimógen zimógenoo independ independiente iente de la vitamina K para su activaactivación. Se activa en conjun conjunción ción con con la tromb trombomo omodulina dulina..

230

La antitrombina II no inhibe por sí sola una de estas serin-proteasas: 1. 2. 3. 4. 5.

Factor actor II activ activad ado. o. Facto ctor X ac activa tivado. Factor actor VII activa activado do.. Factor actor XII activa activado do.. Factor actor IX activ activad ado. o.

 .  3 :  0   3   2  ;  4 :  9   2   2  ;  1 :  8   2   2  ;  2 :  7   2   2  ;  4 :  6   2   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1292

Capítulo XIX

TRAST ORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA Indice Generalidades  Púrpuras vasculares 

Púrpuras plaquetarias 

GENERALIDADES

Hemartrosis: Hemorragia en articulaciones. Hematuria/ Hematuria/ hematoquecia/ hematoquecia/ melenas/ melenas/ rectorragias/ rectorragias/ metrorragias.

Clasificación etiológica de los trastornos hemorrágicos

Los trastornos hemorrágicos habitualmente son expresión de alteraciones específicas de elementos celulares (endotelio y plaquetas) o plasmáticos (factores de coagulación y fibrinolíticos). Así se distinguen:  — Púrpuras úrpuras vasc vasculares ulares y plaquetarias plaquetarias (trastornos (trastornos de la hemostasia primaria).  — Trastorno rastornoss de la coagulac coagulación ión sangu sanguíne ínea. a. Clasificación morfológica de los trastornos hemorrágicos

Petequias: Pequeñas manchas puntiformes rojas en la piel. Púrpura: Manchas rojas resultado de la fusión de varias petequias. Equimosis: Acúmulo de sangre bajo la piel. Hematoma: Acúmulo de sangre que penetra en el tejido celular subcutáneo. Telangiectasias: Manchas rojas debidas a la dilatación anómala de vasos.

Diagnóstico diferencial de los trastornos de la hemostasia

Resumidos en la tabla XXXIV. PURPURAS VASCULARES Hereditaria Telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler-Weber

Herencia autosómica dominante. Angiopatía neoformativa de t elangiectasias. elangiectasias. Localización de lesiones preferente en lengua y labios. También en mucosa nasal, estómago, pelvis renal, aneurismas arteriovenosos bronquiales, etc. Manifestaciones clínicas: Epistaxis (más frecuente), disnea, sangrados digestivos, síntomas relacionados con angiodisplasia de SNC. 1293

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA HE HEMO MOST STAS ASIA IA PR PRIM IMAR ARIA IA

TABLA XXXIV Características diferenciales de las diátesis hemorrágicas

D. Angi Angiop opát átiicas cas

D. Trom rombopá bopáti tica cass

Coag Coagul ulop opat atía íass

Patogenia

*Alteración en pared vaso *Trombopatías *Alteración tejido *Trombopenias conjuntivo perivascular

*Déficit/alteración de los factores *Aum *Aumeento de consumo factores *Anticoagulantes

Fuente sangrado Expr Expreesión sión hemorrágica

Capilares Pete Petequ quia ias, s, equi equim mosis osis y sang sangra rado doss por por pie piel y mucosas (nariz, tractos GI G I y GU)

Arteriolas Hem Hematom atomas as y hemo hemorr rrag agia iass musculares y/o articulares

Desencadenantes Espontáneas o postraumáticas Comienzo Inmediato Control sangrado Medidas locales Defe Defect ctos os más más Idio Idiopá páti tica ca,, este estero roid idea ea,, *Adq *Adqui uiri rida da:: PTI PTI frecuentes senil *Hereditaria: EvW

Pruebas de coagulación normales. Se asocia con frecuencia con enfermedad de von W illebrand. il lebrand. Evolución progresiva. Tratamiento:  — Sulfato ferros ferrosoo si ane anemia mia..   — En ocas ocasiones iones son útil es los andrógeno andrógenoss en en episodios episodios hemorrágicos.  — Electroco lectrocoagu agulación lación o tratamiento tratamiento quirúrg quirúrgico. ico. Conectivopatías hereditarias

Formación anómala de colágeno en vasos sanguíneos. Síndrome de Marfan: No suelen presentar tendencia generalizada al sangrado. Osteogénesis imperfecta y síndrome de Ehler Danlos: En ambos cuadros son frecuentes las hemorragias en relación tanto con el defecto en la síntesis de colágeno como con anomalías en la agregación plaquetaria.

Traumatismo previo frecuente Retardado Terapia sistémica *Adq *Adqui uiri rida da:: Hepa Hepato topa patí tíaa *Hereditaria: Hemofilia A

 Púrpura esteroidea

Destrucción de fibras de colágeno en tejidos subcutáneos. En síndrome de Cushing y tratamiento con esteroides.  Escorbuto

Déficit de vitamina C, necesaria para la conversión de prolina a hidroxiprolina, y estabilización de la estructura helicoidal del colágeno.  Púrpuras idiopáticas

Púrpura simple: simpl e: Generalment Generalmentee en mujeres y en piernas. Etiología desconocida. No precisan tratamiento. Púrpura anular telangiectásica de Majocchi. Dermatitis pigmentaria de Schamberg.  Púrpuras por hipersensibilidad cutánea al ADN 

Adquirida  Púrpura senil de Bateman

Lesiones en manos y brazos en relación con atrofia de tejido conjuntivo perivascular. No requiere tratamiento.

1294

Tras hemorragias leves varios meses después aparecen equimosis dolorosas en el lugar del traumatismo. Más frecuente en mujeres. Es recidivante y se provoca por la inoculación de la propia sangre. Tratamiento: cloroquina.

HEMATOLOGIA

20  Púrpuras mecánicas

En 1/3 inferior de piernas en relación con el ortostatismo. También pueden ocurrir en conjuntivas o en SNC en relación con la tos. Tratamiento: Vitamina C, vitamina P (citrina), calcio.  Hematoma digital paroxístico

Dolor, hematoma y vasoespasmo, vasoespasmo, espontáneos o en relaci ón con mínimos traumatismos a nivel de vénulas digitales.  Diátesis hemorrágicas en las disproteinemias

Mecanismos: Trombopenia, por infiltración medular y secuestro esplénico. Trombopatía, por alteración en el funcionalismo de plaquetas recubiertas de inmunoglobulinas. Angiopatía, por infil tración de la pared vascular. vascular. Trastornos de la coagulación, al disminuir el paso de protrombina-trombina y fi brinógeno-fibrina brinógeno-fibrina en presencia presencia de la paraproteína.  Púrpura de Schönlein-Henoch Concepto

Reacción inmunoalérgica caracterizada por inflamación aguda de los pequeños vasos de la microcirculaci ón. Se Se produce produce infiltración vascular por neutrófilos y si el cuadro está desencadenado por fármacos, también por linfocitos.  Incidencia

Mayor incidencia entre los 2-20 años.  Etiología

Estímulos endógenos: Conectivopat Conectivopatías, ías, neoplasias. Estímulos exógenos: Infecciones por estreptococos grupo A o VHB. Drogas (penicilina). Alimentos. Clínica

Comienzo brusco brusco con malestar y febrícula. febrícul a. Cutáneo: Petequias, equimosis, pápulas y eritemas circunscritos. Abdominal: Dolor de tipo cólico, con diarreas o melenas. Renal: Hematuria que puede evolucionar a síndrome nefrótico o nefrítico. En la biopsia renal puede aparecer una glomerulonefritis (GN) proliferativa-local o difusa-, GN parcelar o GN lobular. Tratamiento

Reposo. En casos graves, prednisona 1 mg./kg./ día. Prednisona-azati rednisona-azatioprina oprina en GN.

231

Un paciente de 40 años acude por anemia posthemorrágica crónica. En la exploración se comprueba la existencia de máculas rojo vinosas, con tamaño variable entre puntiformes y 5 mm., localizadas en pulpejos de dedos, labios, lengua y mucosa oral. Interrogado intencionadamente refiere antecedentes familiares de lesines similares. ¿Cuál será el diagnóstico más probable?: 1. 2. 3. 4. 5.

Cirros irrosis is he hepátic ática. a. Enferm nfermed edad ad de Ren Rendu du-O -Osle sler. r. Enferm nfermed edad ad de Fabry abry.. Pseud seudox oxan antom tomaa elástic elástico. o. Enfermeda nfermedadd de Schön Schönlein-H lein-Heno enoch. ch.

232

En el mieloma múltiple, un factor que influye en el sangrado es: 1. 2. 3. 4. 5.

Hipe ipervis rvisco cossida idad. Anoma Anomalía líass en en la func función ión plaq plaque uetaria taria.. Trom rombocito ocitoppenia nia. Uremi a. Todas.

233

Ante el hallazgo de una trombopenia aislada en una persona que no toma medicación y que carece de historia de sangrados el primer paso a dar es: 1. 2. 3. 4. 5.

Tiempo iempo de hemo hemorr rrag agia. ia. Estudios studios de agreg agregac acione ioness plaqueta plaquetarias. rias. Exame xamenn de médu médula la ósea ósea.. Frotis rotis de de sang sangre re perifér periférica ica.. Empez mpezar ar tratam tratamien iento to estero esteroide ideo. o.

234

En un paciente afecto de síndrome de Wiskott-Aldrich encontrará todos los datos siguientes a excepción de: 1. 2. 3. 4. 5.

Hipoga ipogamm mmag aglob lobulin ulinem emia. ia. Infec Infeccio cione ness reci recidiv divan antes tes.. Púrpura. Plaque laquetas tas de de pequ pequeñ eñoo tamañ tamaño. o. Eczema.

235

La asociación de trombopatía y cuerpos de Döhle en los granulocitos es característica de: 1. 2. 3. 4. 5.

Pelge lger-H r-Huet. May May-Hegglin lin. Ald Alder-R r-Reilly illy. Chedd heddiak iak-H -Higa igash shi.i. Sínd índrom rome de Job. Job.

 .  2 :  5   3   2  ;  1 :  4   3   2  ;  4 :  3   3   2  ;  5 :  2   3   2  ;  2 :  1   3   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1295

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA HE HEMO MOST STAS ASIA IA PR PRIM IMAR ARIA IA

TABLA XXXV Púrpura trombocitopénica idiopática

PTI AGUDA

PTI CRONICA

Definición

Trombocitopenia por Ac antiplaquetas IgG o IgM. Son trombopenias megacariocíticas, megacariocíticas, sin esplenomegalia y no asociadas a otras enfermedades (VIH, drogas, LES)

Comienzo

Agudo

Insidioso

Antecedentes de viriasis

Común

Poco frecuente

Ac. antiplaquetas

Reacción cruzada con Ag virales

Anti GP IIb-IIIa o Ib-IX en el 75%

Incidencia de edad

2-8 años

Todas las edades (adolescentes; 20-40 años)

Incidencia de sexo Niveles de Ac. Número de plaquetas Duración tromb ombope openia Anomalías inmunológicas

Hombres = Mujeres Extremadamente altos < 20.000/  µl. < 6 meses (varias semanas) Raras

Mujeres/Hombres (3:1) Altos < 20-80.000/ µ l. > 6 meses (generalmente años) os) Frecuentes: 20-30% tiene Coombs +, ANA +, ↓ inmunoglobulinas séricas

Evolución

Frecuentes remisiones espontáneas

En brotes. Remisiones espontáneas raras

Tratamiento

*En formas sintomáticas: Esteroides *Si hemorragias graves: Transfusión *Plasmaféresis en casos rebeldes

* Corticoides: El 75% responden inicialmente pero sólo el 15% consigue remisión completa. * Esplenectomía si no responden a esteroides (80% de de remisiones completas). * Otros: Danazol, inmunosupresores, vitamina C, colchicina, plasmaféresis.

PURPURAS PLAQUETARIAS Anomalías cuantitativas (trombopenias)  Producción disminuida

Fallo medular global: Anemia aplásica, mieloptisis, mielofibrosis, radioterapia, anemia de Fanconi, SMD, defectos nutricionales. Fallo medular parcial (disminución/ausencia de megacariocitos): Amegacariocit osis simple o asociada asociada a ausencia de radios (TAR). 1296 

Fallo medular global o parcial: Inducido por drogas (fenilbutazona, cloranfenicol, tiazidas, etanol, quimioterapia) o por infecciones (CMV, VEB, VIH, parvovirus). Hemoglobinuria paroxística nocturna. Trombopenia cíclica (enfermedad de García). Trombopenias hereditarias Plaquetas gigantes (macrotrombia)

 — Síndr Síndrom omee de de Bern Bernard ard Soulier. Soulier. Herencia autosómica recesiva. Descenso de la GP Ib/IX de la membrana.

HEMATOLOGIA

20  —

 —

 —

 —

 —

Disminución Disminución a la aglut inación a ristocetina. Síndr índrom omee de Montrea Montreal.l. Herencia autosómica dominante. GP Ib normal o reducida. Disminución a la agregación con trombina. Anoma Anomalía lía de M ay-H ay-Heg egglin. glin. Herencia autosómica dominante. Cuerpos de Döhle en l eucocitos. Funcionalismo plaquetario normal. Síndrome Síndrome de Epstein-F Epstein-Fechtner echtner o síndrom síndromee de Alport. Herencia autosómica dominante. Sordera, nefropatía y plaquetas gigantes. Pueden haber inclusione i nclusioness l eucocitarias. eucocitarias. Funcionalismo plaquetario normal. Síndr índrom omee de la plaq plaque ueta ta gris. gris. Herencia autosómica dominante. Disminución de gránulos α en plaquetas y megacariocitos. Funcionalismo plaquetario normal. Trombocitope rombocitopenia nia genética genética (síndro (síndrome me de Najean-L Najean-Leecompte). Herencia autosómica dominante. Funcionalismo y microscopia de plaquetas normales.

Plaquetas de tamaño normal (normotrombia)

 — Trombocitopenia rombocitopenia con con ausenc ausencia ia de radio radio (TAR (TAR)). Herencia autosómica recesiva. Megacariocitos disminuidos, pulgares normales, ausencia de radio. Funcionalismo plaquetario normal.  — Síndr Síndrome ome de Ched Chediak-H iak-Higas igashi. hi. Herencia autosómica recesiva. Albinismo oculocutáneo, infecciones recurrentes, grandes gránulos en neutrófilos y macrófagos. Alteración en las agregaciones plaquetarias.  — Defecto Defecto plaquetario plaquetario intrínseco intrínseco (sí (síndr ndrome ome de Murphy) Murphy). Herencia autosómica dominante. Supervivencia plaquetaria acortada. Funcionalismo uncionali smo normal.  — Alteración Alteración plaquetar plaquetaria ia familiar (sínd (síndrom romee de Dowt Dowt on): on): Herencia autosómica dominante. Asociado con una tendencia aumentada a presentar neoplasias hematológicas. Alteración en las agregaciones plaquetarias. Plaquetas pequeñas (microtrombia)

 — Síndr índrom omee de Wiskott-Aldr Wiskott-Aldrich ich Herencia ligada al sexo. Supervivencia plaquetaria disminuida. Infecciones recurrentes, currentes, eczema, eczema, déficit inmunitario. Alteración en las agregaciones plaquetarias.

236

Ante una pancitopenia periférica, usted sospechará de alguna de las siguientes enf ermedades, excepto excepto una: 1. 2. 3. 4. 5.

Ane Anemia aplá aplássica ica. Hipe iperes resplen lenism ismo. Síndr índrom omee mielod mielodisp isplás lásico ico.. Síndr índrom omee de de Eva Evans ns.. Leuce eucemia mia agud agudaa oligo oligoblá blástic stica. a.

237

La púrpura trombopénica idiopática se caracteriza por: 1. 2. 3. 4. 5.

No hay hay megac megacarioc ariocitos itos en en la médula médula ósea. ósea. La vida vida media media plaque plaquetaria taria está está alargad alargada. a. Existe anem anemia ia y leuc leucope openia nia aco acomp mpaña añantes ntes.. Hay Hay un un aum aumento ento del del consum consumoo de de fibrinógen fibrinógeno. o. Existen xisten antic anticue uerp rpos os antipla antiplaqu queta etas. s.

238

Señale la respuesta incorrecta respecto a la púrpura trombopénica idiopática: 1. 2. 3. 4. 5.

La destruc destrucción ción plaqu plaquetaria etaria se se realiza realiza en en el baz bazo. Interv Intervien ienee el sistem sistemaa del del comple compleme mento nto.. Su forma agud agudaa puede puede aparecer aparecer en los pródromos pródromos de infecciones víricas. La forma forma aguda aguda es poco poco frecuente frecuente en en adultos. adultos. La mayo mayoría ría de de casos casos en en adultos adultos ocurre ocurre en mujere mujeres. s.

239

Uno de los siguientes datos no está presente en la púrpura trombopénica idiopática: 1. 2. 3. 4. 5.

Disminu isminució ciónn de la vida vida media media plaq plaque uetar. tar. Aumen Aumento to de megac megacarioc ariocitos itos en la médu médula la ósea. ósea. Presenc resencia ia de anticue anticuerpo rposs antiplaqu antiplaquetario etarioss en el el plasma. plasma. Nacimiento Nacimiento de niños niños tromboc trombocitopénico itopénicoss en mujere mujeress embar embaraz azaadas diagnosticadas de PTI. Linfa infaddenop nopatía atías. s.

240

Uno de los siguientes fármacos puede producir trombopenia: 1. 2. 3. 4. 5.

Tratam ratamien iento to con con ace aceno nocu cuma maro rol.l. Tratam ratamien iento to con con hepa heparin rina. a. Tratram ratramien iento to con con dipirida dipiridamo mol.l. Tratam ratamien iento to con con aspir aspirina ina.. Tratamiento ratamiento con ácido ácido epsilón epsilón-am -aminoc inocapr aproico oico..

 .  2 :  0   4   2  ;  5 :  9   3   2  ;  2 :  8   3   2  ;  5 :  7   3   2  ;  4 :  6   3   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1297 

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA HE HEMO MOST STAS ASIA IA PR PRIM IMAR ARIA IA

TABLA XXXVI Púrpura trombótica trombocitopénica y síndrome hemolítico urémico

Púrpura Púrpura trombótica trombótica trombo trombocitop citopénic énica a Síndrome Síndrome hemolíti hemolítico co urémico urémico Rasgos Rasgos comune comuness

*Alter *Alterac acion iones es cara caracte cteriz rizada adass por por oclus oclusion iones es difu difusas sas de la la micro microvas vascul culatu atura ra que produce una disfunción isquémica de múltiples órganos.

Comienzo y curs urso

*Pico de de inc inciidencia en en la la 3. 3.ª dé década *Mujeres > Hombres *Pródromos poco frecuentes *Recaídas frecuentes

1298

*Ge *Generalmente en en ni niños ños menores de 3 años *Hombres = Mujeres *Pródromos (infecciones, diarrea sanguinolenta) común *Recaídas raras

Diagnóstico

Pentada: • Alteraciones SNC • Alteraciones renales • Fiebre • Trombocitopenia • Microangiopatía (Es poco frecuente el fallo renal agudo)

Tríada: • Fallo renal agudo • Trombocitopenia • Microangiopatía (Son poco frecuentes alteraciones SNC y fiebre)

Etiología

*Desconocida en la mayoría de los casos *Secundaria: Embarazo, enfermedad autoinmune, neoplasias, drogas (sulfamidas, anticonceptivos, yodo)

*Fre *Freccuente por por infe nfecciones: E. coli, neumocócica, gastroenteritis por Shigella *Formas raras familiares y recurrentes *Otras: Postparto, mitomicina A, ciclosporina A

Tratamiento

*Plasmaféres resis y transfusión de de pla plasma *Corticoides *Antiagregantes plaquetarios *Esplenectomía *Vincristina *Evitar transfusiones de plaquetas (peligro de trombosis)

*Hemodiálisis en en fa fallo re renal nal ag agudo *Los esteroides no son útiles *Heparina si hay CID asociada

Pronóstico

*90% de remisiones completas con plasmaféresis *Mortalidad del 9-15%

*Re *Recuperación con medidas das de soporte en el 90% *Raramente se produce la muerte

HEMATOLOGIA

20  Destrucción y/o secuestro plaquetario aumentado Trombopenias inmunes

 — Primarias: Púrpur Púrpuraa trombocit trombocitopén opénica ica idiopática (PTI (PTI)) o enfermedad de Werlhoff (tabla XXXV).  — Secun ecunda daria riass: • •

• •

•

Infecciones: Infecciones: Víricas, Víricas, bacterianas, bacterianas, protozoos. protozoos. Alteracione Alteracioness autoinmun autoinmunes es * LES. LES. * Síndrome de Evans: PTI+anemia TI+anemia hemolít ica autoinmune Coombs positiva. Tratamiento similar a PTI. Neoplasias: Linfoma, enfermedad enfermedad de Hodgkin, Hodgkin, carcinomatosis. Drogas: Drogas: Heparina Heparina (10% de de los enfermos desarrodesarrollan trombocitopenia; mecanismo doble inmune y por aglutinación plaquetaria) ,cimetidina, sales de oro, digoxina, quinina, ácido valproico, penicilina, α-interferon. Postran ostransfu sfusió sión: n: Afecta Afecta a mujer mujeres es multíp multípar aras as que que no poseen el Ag PLA-1. PLA-1. Aparece a los 7-10 días postransfusión y se resuelve solo a los 10-15 dias.

241

¿En cuál de estos procesos se ha descrito la existencia de trombopenias de origen i nmune?: nmune?: 1. 2. 3. 4. 5.

242

Atendiendo a los mecanismos de produccón de la trombopenia, ¿en cuál de las situaciones siguientes puede existir trombopenia por destrucción acelerada mediada por anticuerpos?: 1. 2. 3. 4. 5.

Señale la respuesta falsa en relación a la púrpura trombótica trombocitopénica: 1.

Cardiopatía congénita o adquirida. Catéteres, prótesis o by-   pass cardiopulmonar.  pass cardiopulmonar. Hiperesplenismo. Síndrome de Kasabach-M Kasabach-Merrit errit t (hemangioma (hemangioma cavernoso). cavernoso). CID. Púrpura trombóti t rombótica ca trombocitopéni t rombocitopénica ca (PTT (PTT)) o enfermedad de Mosckowitz y síndrome hemolítico urémico (SHU) o enfermedad de Gasser (tabla XXXVI).

2.

 Hereditarias Tromboastenia de Glanzmann

Herencia autosómica recesiva. Se caracteriza por diátesis hemorrágica leve con plaquetas normales en número y deficitarias en el complejo GP IIb/IIIa (receptor para el fibrinógeno). Se produce una aglutinación normal a ristocetina, pero la respuesta agregatoria a diversos agonist agonistas as (ADP (ADP,, adrenalina, colágeno) está alterada. Tratamiento: Soporte transfusional si hemorragias. Síndrome de Bernard Soulier 

Herencia autosómica recesiva. Se caracteriza por trombocitopenia moderada y plaquetas gigantes deficitarias en el complejo GP Ib/IX (receptor fundamental en el proceso de adhesión plaquetaria al subendotelio).

Leuce eucemia mia linfáticalinfática-cr crón ónica ica.. Coagulac oagulación ión intravasc intravascular ular disemina diseminada da.. Espleno splenome megalia galia por hipertens hipertensión ión portal. portal. Síndr índrom omee de de Wisko Wiskott tt Aldrich Aldrich.. Carcin arcinom omaa metas metastás tásic ico. o.

243

Trombopenias no inmunes

Alteraciones cualitativas (trombopatías)

La cirr cirros osis is hepá hepática tica.. Las cone conectiv ctivop opatí atías as.. La fibro fibrosi siss quís quístic tica. a. La enfe enferm rmed edad ad de Gauch aucher er.. La enferm enfermed edad ad de de Ren Rendu du-o -osle sler. r.

3. 4. 5.

Clínicame línicamente nte se manifiesta manifiesta con con fiebre, fiebre, insuficienc insuficiencia ia renal renal y fluctuación del nivel de conciencia. El dato histológico histológico caracter característico ístico es es la prese presencia ncia de trombosis trombosis hialina a nivel de la microcirculación. En algunos algunos casos casos presenta presenta un un curso curso crónico recidivante. Cursa ursa con trombo trombopen penia ia y anemia anemia hemo hemolítica lítica Coo Coombs mbs pos positiva. itiva. La plasm plasmafére aféresis sis con constituye stituye el el tratamiento tratamiento actual actual dispon disponible. ible.

244

La etiología de la anemia en la púrpura trombótica trombocitopénica es: 1. 2. 3. 4. 5.

De natu natura ralez lezaa inmu inmune ne.. Secun ecunda daria ria a hipere hiperesp splen lenism ismo. o. Resulta esultado do de sang sangra rado dos. s. Resulta esultado do de infecc infeccion iones es.. Resultado esultado de la formación formación de tapon tapones es plaqueta plaquetarios rios en peque pequeños ños vasos.

245

Entre las alteraciones producidas por la púrpura trombopénica trombótica no aparece: 1. 2. 3. 4. 5.

Esquisto istoccitos itos. Leve eve altera alteració ciónn de la coag coagula ulació ción. n. Desce Descenso nso de haptog haptoglobina lobina plasmá plasmática. tica. Inflam Inflamac ación ión per periva ivasc scula ularr en la biops biopsia. ia. Tromb rombos os hialin hialinos os intrav intravas ascu culare lares. s.

 .  4 :  5   4   2  ;  5 :  4   4   2  ;  4 :  3   4   2  ;  1 :  2   4   2  ;  2 :  1   4   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1299

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA HE HEMO MOST STAS ASIA IA PR PRIM IMAR ARIA IA

Las agregaciones plaquetarias son normales, pero la aglutinación a ristocetina está alterada. A diferencia de la enfermedad von Wil lebrand, lebrand, la l a adición de plasma fresco o crioprecipitados no corrige corrige la alteración en la aglut inación. Tratamiento: Soporte transfusional si hemorragias.  Defectos de secreción plaquetaria

 — Déficit éficit de grán gránulo ulos: s: Déficit de gránulos gránulos α: Síndrome de la plaqueta gris. Déficit de gránulos densos: Se asocia entre otros a síndrome de Wiskott- Aldrich, síndrome de ChediakHigashi, TAR y síndrome de Hermansky Pudlak. Déficit de gránulos gránulos α y densos.   — Defec Defectos tos metab metabólic ólicos os:: Deficiencia de la ciclooxigenasa o tromboxano sintetasa. Defectos en la movilización del calcio. Defectos en el metabolismo de los fosfoi nositoles.  Adquiridas

246

En la pentada característica de la Púrpura Trombótica Trombocitopénica no está incluída : 1. 2. 3. 4. 5.

Anemia Anemia hemo hemolítica lítica micro microan angio giopá pática tica.. Fi ebre. Esplen lenome omegalia alia.. Ins Insufic uficie ienc ncia ia ren renal. Altera Alteracio cione ness neur neuroló ológic gicas as..

247

Mujer de 28 años, sin antecedentes de interés, que ingresa por presentar sintomatología neurológica neurológica cambiante, f iebre, anemia hemolítica microangiopática, discreta alteración de la función renal y trombopenia. El cuadro es característico de: 1. 2. 3. 4. 5.

PTT (púrpur púrpuraa trombótica trombótica tromboc trombocitopén itopénica ica ). PTI (púr (púrpur puraa trombo trombocitopé citopénica nica idiopática) idiopática).. Sínd Síndro rome me de Kasab asabac achh-Merritt. Merritt. Drep repano anocito citosi siss. Prese resenc ncia ia de Antico Anticoag agula ulante nte lúpic lúpico. o.

Trastornos no hematológicos

Uremia, Uremia, hepatopatía, hepatopatía, hi potiroidismo. Esplenomegalia masiva, aneurisma aórtico, hemangioma cavernoso, valvulopatías. CID, SHU, PTT. Alteraciones autoinmunes (LES, PTI). Aumento de PDF: CID, hepatopatía, fibrinólisis. Infecciones: Mononucleosis infecciosa, VIH, septicemia.

248

El síndrome de Bernard-Soulier se asocia con todas las siguientes anomalías, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Tiempo iempo de de hemo hemorra rragia gia pro prolon longa gado do.. Plaquetas laquetas gigantes gigantes en el el frotis de sangr sangree periférica periférica.. Tenden Tendencia cia a sangra sangrados dos anómalos anómalos y hematomas hematomas espon espontáneos táneos.. Agregac Agregación ión plaque plaquetaria taria alterada alterada con con ADP ADP. Unión Unión dism disminu inuíd ídaa al factor factor Von Von Willebra Willebrand nd..

Trastornos hematológicos

Patología de la célula stem : SMP, SMD, HPN, leucemias agudas. Disproteinemias: Mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström. Fármacos

Antiinfl Anti infl amatorios: Indometacina, Indometacina, sulfi npirazona, npirazona, fenilbutaz fenil butazoona. Antiagreg Anti agregantes: antes: Acido acetilsali acetilsali cílico, ticlopidi na. Antibióticos: β lactámicos, nit rofurantoína. rofurantoína. Otros: Etanol, IECA, dextrano.

249

Un tiempo de hemorragia alargado con un recuento de plaquetas normal, agregaciones plaquetarias normales y una ausencia de aglutinación inducida por ristocetina es compatible con: 1. 2. 3. 4. 5.

Enferm nfermed edad ad de Von Von Willebra Willebrand nd.. Inge Ingesta sta de aspir aspirina ina.. Sínd Síndro rome me de Glanz lanzmann mann.. Sínd Síndro rome me de Ber Berna nard rd Sou Soulier. lier. 1 y 4.

250

Entre los hallazgos sugestivos de la trombastenia de Glanzmann no se incluiría : 1. 2. 3. 4. 5.

Déficit Déficit de la glicop glicoprote roteín ínaa Ib de de memb membra rana na.. Ausen Ausencia cia de de retrac retracció ciónn del del coágu coágulo. lo. Tiempo iempo de de hemo hemorra rragia gia alarg alargad ado. o. Alteración Alteración en en la respue respuesta sta agre agregan gante te al ADP ADP. Diates Diatesis is hem hemorr orrág ágica ica seve severa ra..

 .  1 :  0   5   2  ;  5 :  9   4   2  ;  4 :  8   4   2  ;  1 :  7   4   2  ;  3 :  6   4   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1300

Capítulo XX

TRAST ORNOS DE LA C OAGULACION Indice Coagulopatías congénitas  Coagulopatías adquiridas 

Hipercoagulabilidad sanguínea  Tratamiento anticoagulante 

COAGULOPATIAS CONGENITAS

Herencia ligada al sexo (las mujeres son portadoras, padeciéndola l os varones). varones).

Generalidades

Clínica

Cuadros clínicos con prevalencia prevalencia baja baj a que refl ejan anomalías cuantitativas o cualitativas de proteínas implicadas en sistemas enzimáticos de la coagulación sanguínea. Las deficiencias congénitas de la mayoría de proteínas implicadas en la fase de contacto (FXII, precalicreína, kininógeno de alto y bajo peso molecular) y gran parte de las alteraciones del fibrinógeno (hipo- y afibrinogenemia) cursan sin manifestaciones clínicas. En el resto de coagulopatías la frecuencia e intensidad del cuadro hemorrágico se relacionan con los niveles funcionantes de la proteína defi citaria, localizándos localizándosee por lo general general en t erritorios musculares o articulares. El diagnóstico y tipificación exige, además de diferentes pruebas de hemostasia, la determinación de la actividad funcional de los factores fact ores de coagulación (tablas XXXVII XXXVII y XXXVIII). XXXVIII). Hemofilia A Concepto

Expresión de una anomalía congénita del Factor VIII (FVIII).

 — Guarda correlación correlación con con los niveles niveles de F VIII: VIII: FVIII < 1%: Hemofilia A severa. FVIII 1-5%: Hemofilia A moderada. FVIII: 5-50%: Hemofilia A leve. FVIII > 50%: Asintomáticos.  Hemartrosis

Constituyen el 75% de las complicaciones, siendo las más importantes import antes por las secuelas residuales (pueden (pueden llegar ll egar a anquilosis). Localización: Rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muñecas. En el 2% de los pacientes se detectan quistes óseos y pseudotumores que plantean problemas diagnósticos con auténticas neoplasias.  Hemorragias musculares

Pueden inducir contracturas, atrofia muscular o parálisis nerviosa. 1301

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA CO COAG AGUL ULAC ACIO ION N

TABLA XXXVII Coagulopatias congénitas

Deficiencia Fibrinógeno Afibrinogenemia Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia

Tipo de herencia

Prevalencia (x106)

Autosómica recesiva/intermedia. Autosómica recesiva/dominante. Autosómica dominante/en raros casos recesiva. Autosómica recesiva incompleta. Autosómica recesiva incompleta. Autosómica intermedia. Recesivo ligado al sexo. Recesivo ligado al sexo. Autosómica recesiva incompleta. Autosómica recesiva incompleta Autosómica recesiva. Autosómica recesiva/recesiva incompleta Autosómico dominante/recesiva. Autosómica dominante/recesiva.

<0,5 <0,5 ≈1

Protrombina (FII) Proacelerina (FV) FVII FVIII FIX FX FXI FXII FXIII Enf. de Von Willebrand Precalicreína Kininógenos de alto y bajo peso molecular Autosómica recesiva. Deficiencias combinadas de factores. FV + FVIII Autosómica recesiva FII + FVII + FIX + FX Autosómica recesiva.

 Hematomas abdominales

Causan complicaciones por compresión de órganos, raíces nerviosas o vasos. En psoas ilíaco el cuadro se asemeja a una apendicitis aguda. Diagnóstico Diagnósti co por ecografía, TAC o resonancia resonancia nuclear nucl ear magnética. SNC (manifestación hemorrágica más grave)

Prevalencia en hemofilia severa de 2,5 - 8%. Ante la aparición repentina de cefalea intensa debe iniciarse inmediatamente inmediatamente t erapia sustit sustit utiva.  Diagnóstico

Historia hemorrágica, antecedentes familiares solamente en varones y prolongación exclusiva del TTPA con tiempo de hemorragia normal. Diagnóstico definitivo: Descenso o ausencia de FVIII. 1302

<0,5 <0,5 <0,5 60-100 10-20 <0,5 ≈1 ? <0,5 10.000-30.000 ? ? <0,5 <0,5

Diagnóstico prenatal y de portadoras: Análisis de fragmentos de restricción polimórficos conseguidos tras la digestión del ADN. Tratamiento Triple norma ante sospecha de complicación hemorrágica

Hay que tratar lo más precoz posible. En caso de duda hay que trat ar. Un tratamiento precoz limita limi ta l a lesión residual. residual.  Hemofilia A severa (tabla XXXIX)

Administración de concentrados plasmáticos de FVIII sometidos a inactivación vírica o conseguidos por recombinación genética. Otra opción menos válida es la administración de crioprecipitados (FVIII, FvW, FXIII y fibrinógeno).

HEMATOLOGIA

20  Hemofilias A leves o moderadas

La primera opción terapéutica es el DDAVP subcutáneo o intravenoso (0,3 µg/kg.) µg/ kg.).. No tiene efectos secundarios relevantes. Evita el riesgo inherente al uso de derivados plasmáticos. Complicaciones terapéuticas  Infecciosas

El uso de concentrados de FVIII sometidos a inactivación vírica impide la transmisión de VIH y VHC, disminuyendo el riesgo de VHB. M ás del 60% de l os hemofíli hemofíli cos A severos severos politransfundidos con concentrados que no habían sido sometidos a inactivación vírica son seropositivos para el VIH y en mayor proporción para el VHC. VHC. Debe vacunarse contra VHB a todo hemofílico recién diagnosticado.

251

La deficiencia de cuál del siguiente factor prolonga el TTPA y ocasiona una tendencia hemorrágica: 1. 2. 3. 4. 5.

Kininóg ininógen enoo de de alto peso peso molec molecula ular. r. Prec recalic alicre reín ínaa. Factor tor XI XIII. Factor tor XI XII. Factor tor XI.

252

La hemartrosi hemartrosi s aparece con más frecuencia en: 1. 2. 3. 4. 5.

La deficienc deficiencia ia de kininóg kininógeno eno de alto alto peso peso molecu molecular. lar. La tromboas tromboastenia tenia de Glanzma lanzmann. nn. La hemofilia filia A. La PTI. El síndr síndrom omee hemo hemolítico lítico urém urémico ico..

 Inhibidor contra el FVIII 

Del 15-25% de hemofíli cos politransfundidos desarrollan desarrollan dicho inhibidor:  — De baja baja respuesta: respuesta: No exced exceden en un título tít ulo de 10 unidades Bethesda (u.B.)/ml (u.B.)/ml .  — De alta respuesta: respuesta: Sobre Sobrepasa pasann las 10 10 u.B./ml. u.B./ml. La aparición de dicho inhibidor complica notablemente el tratamiento. Las posibilidades terapeúticas en este caso comprenden el uso de FVIII porcino o recombinante, complejo de FXa-fosfolípidos, Xa-fosfol ípidos, factor fact or ti sular recombinante, complejo protrombínico, plasmaféresis y altas dosis de inmunoglobulinas. Hemofilia B Concepto

Coagulopatía secundaria a una anomalía cualitativa o cuantitati ti tati va del FIX. FIX. Es también un t rastorno hereditario hereditario l igado al sexo; la patología molecular es heterogénea en cuanto a su origen siendo las principales las deleciones del gen que codifica el FIX-parciales o completas-.

253

La posibilidad de que la hija de un paciente con hemofilia A severa sea portadora de la enfermedad es de: 1. 2. 3. 4. 5.

0% . 25% . 50% . 75% . 100% .

254

En un paciente hemofílico, con un nivel de factor VIII de un 15%, que nunca ha requerido tratamiento y va a ser sometido a una extracción dentaria, el t ratamiento de elección es: 1. 2. 3. 4. 5.

Criop riopreci recippitado itadoss. Conce oncentra ntrado doss de de factor factor VII VIII. I. Desmo esmopr pres esina ina (DD (DDAV AVP P). Acido Acido trane tranexá xámic micoo loca local.l. Plasma lasma fresco fresco cong congela elado do..

255

Clínica

Clínicamente viene definida por un cuadro hemorrágico indistinguible de la hemofilia A, clasificándose de forma similar en severa, moderada y l eve.  Diagnóstico

La ti pifi cación cación del defecto exige no solamente la determinación de la actividad coagulante del FIX, sino también su cuantificación inmunológica y la determinación del tiempo de protrombina con tromboplastina de buey.

En un enfermo portador de hemofilia A severa que va a ser intervenido quirúrgicamente debe administrarse: 1. 2. 3. 4. 5.

DDAVP. Plas lasma fre fresco. Vi ta tami na na K. K. Criop riopreci recippitado itadoss. Factor tor VI VIII.

 .  5 :  5   5   2  ;  3 :  4   5   2  ;  5 :  3   5   2  ;  3 :  2   5   2  ;  5 :  1   5   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1303

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA CO COAG AGUL ULAC ACIO ION N

TABLA XXXVIII Expresión biológica de las diferentes diátesis hemorrágicas congénitas

Deficiencia

T.H.

T.P.

T.T.P.A.

T.T.

Característica

Trombopatías Hemofilia A

P N

N N

N P

N N

Enf. Von Willebrand

P

N

NoP

N

Hemofilia B

N

N o P*

P

N

FIX: P

FXI

N

N

P

N

FXI: P

FX

N

P*

P

N

F: X

FVII

N

P*

N

N

FVII: P

FV

N

P

P

N

FV: P

F II

N

P

P

N

FII: P

FI

NoP

P

P

P

FI: P

Difibrinogenemia

N

P

P

P

Discrepancia valor coagulativo/antigénico

FXIII

N

N

N

N

Solubilidad del coágulo en urea

FV FVIII: P FvW: N FVIII: N o P FvW: P

 N= Normal; P= Patológico; T.H.= Tiempo de hemorragia; T.P.= Tiempo de protrombina; T.T.P.A.= Tiempo de trombo plastina parcial activado; T.T.= Tiempo de trombina. * Diferente comportamiento dependiendo del tipo de tromboplastina usada.

La utilización de sondas de ADN facilita la identificación de portadoras y el diagnósti co prenatal. prenatal .

fenómenos tromboembólicos, por lo que los niveles de FIX nunca deben sobrepasar el 60%.  — El uso de de DDAVP DDAVP no tiene ningú ningúnn valor. valor.

Tratamiento y complicaciones terapéuticas

 — Concentrados oncentrados de FIX FIX previame previamente nte inactivados para virus (tratamiento de elección). El uso de 25-50 u/kg. es suficiente para alcanzar niveles hemostáticos t erapéuticos. erapéuticos. La prevalencia de inhibidores contra el FIX en hemofílicos li cos B polit polit ransfundidos ransfundidos es solamente solamente del 5% . En hemofilias B severas deben administrarse 25-50 u/kg. de FIX dos veces por semana para prevenir el sangrado espontáneo.   — Concentrados oncentrados plasmáti plasmáticos cos de complejo complejo protrombínico protrombínico (FII, FVII, FIX, FX). Con el uso de estos concentrados se pueden provocar 1304

Enfermedad de von Willebrand Concepto

Es la coagulopatía hereditaria más frecuente. Se debe a trastornos cualit cualitativos ativos o cuantit cuantit ativos del del FvW. FvW. La función del FvW es doble:  — Es una una de las principales principal es proteínas adhesivas adhesivas que mediatiz diati zan la unión plaquetaria al subendo subendoteli teli o vascular. vascular.   — Es la proteína transportadora del FVIII FVIII,, manteniendo los niveles circulantes circulantes de dicho factor. El estudio de la composición multimérica del FvW se usa pa-

HEMATOLOGIA

20 ra clasificar clasif icar la EvW EvW,, habiéndose descrit descritoo tres tipos con subvariedades diferentes (tabla XL). Tipo I: Corresponde a una reducción de los niveles de FvW estructuralmente estructuralmente normal. normal. Tipo II: Engloba a las formas conocidas como variantes de la enfermedad, pudiendo existir valores circulantes de FvW normales o reducidos. Tipo III: Forma severa de la enfermedad, no detectándose FvW plasmático. El gen del FvW FvW se locali za en el cromosoma 12.   — La anomalía anomalía más frecuente responsable responsable del del t ipo III son importantes deleciones de la secuencia génica.   — Las Las formas variantes suelen suelen corresponder corresponder a mutaciomutaci ones puntuales puntual es de de la secuencia del del gen. Clínica

Las manifestaciones hemorrágicas más frecuentes son en mucosas: epistaxis, gingivorragias y metrorragias. En el tipo III, correspondiente a la forma clínica más severa, donde tampoco se detecta detect a FVIII, FVIII, pueden ocurrir ocurrir hemorragias musculares y articulares. En el tipo II, pese a la posible existencia de niveles elevados de FvW, al existir una anomalía cualit ati va de la molécula, también se pueden observar graves complicaciones hemorrágicas.

256

En qué situación puede aparecer un anticoagulante circulante: 1. 2. 3. 4. 5.

Enferm nfermed edad ad de Ber Berna nard rd-S -Sou oulier. lier. Púrpur úrpuraa de Schö Schönle nlein-H in-Hen enoc och. h. Hemof ilil ia ia. Púrpur úrpuraa senil senil de de Batema ateman. n. Deficien eficiencia cia de vitamin vitaminaa K. K.

257

La hemofilia B tiene un modo de herencia: 1. 2. 3. 4. 5.

Ligada igada al cro cromo moso soma ma X. Autos Autosóm ómica ica domin dominan ante. te. Ligada igada al cro cromo moso soma ma Y. Autos Autosóm ómica ica rece recesiv siva. a. Ligada igada a la translo transloca cació ciónn t (8; (8; 14) 14).

258

¿Cuál de las siguientes complicaciones hemorrágicas es excepcional en la hemofilia B?: 1. 2. 3. 4. 5.

Hermartro tros. Men Menorragias ias. Hemo Hemorra rragia giass poste postextra xtracc cción ión den dental. tal. Hemat ur uri a. a. Ningun Ningunaa de de ellas ellas es es exc excep epcio ciona nal.l.

 Diagnóstico

Debe establecerse la sospecha de EvW en sujetos con historia hemorrágica de localización en mucosas con historia familiar mil iar positiva posit iva que afecte afect e a ambos sexos y tiempo ti empo de hemohemorragia constantemente alargado. TTPA normal o alargado dependiendo de la tasa circulante de FVIII. Las agregaciones plaquetarias (excepto la aglutinación a ristocetina) son normales. El FvW: Ag en los tipos I y III es reducido o indetectable. Debe intentarse clasificar a cada enfermo dentro de los diferentes tipos de EvW basado en la estructura multimérica del FvW, ya que además de de facil itar it ar el consejo consejo genético, posibilit a la elección terapéutica correcta. correcta.

259

Tratamiento

Los siguientes trastornos se heredan con caracter ligado al cromosoma X, excepto:

— Ti po po I: De elección el DDAVP capaz de li berar FvW FvW de los depósitos endoteliales y producir un aumento de FvW y FVIII que dura varias horas. — Tipo ipo II: Administración de crioprecipit crioprecipitados ados.. Contraindicado el DDAVP al inducir trombocitopenia por desencadenar agregación plaquetaria in vivo. — Tipo ipo III: Crioprecipitados con/sin transfusión de plaquetas. plaquetas.

¿Cuál de estas combinaciones de hallazgos es correcta con relación a la hemofilia y enfermedad de Von Willebrand?: 1. 2. 3. 4. 5.

Tiempo iempo de hemo hemorrag rragia ia de Ivy Ivy prolong prolongad adoo en amba ambas. s. Tiempo iempo de Ivy Ivy prolon prolongad gadoo en la enferme enfermedad dad de Von Von Willebrand Willebrand y normal normal en la hemofili a. Niveles deF deFactor VIII VIII muy muy bajos bajos (<5%) (<5%) en ambos ambos procesos. procesos. Tiempo iempo de Ivy bajo bajo en la hemo hemofili fili a y norm normal al en la enferm enfermeda edadd de Von Wil lebrand. lebrand. Tiempo iempo de de Ivy Ivy norm normal al en ambas ambas entidade entidades. s.

260

1. 2. 3. 4. 5.

Hemof ilil ia ia A. Enferm nfermed edad ad de Von Willebrand Willebrand.. Hemof ilil ia ia B. B. Deficienc Deficiencia ia de glucosa glucosa 6 fosfato fosfato dehidro dehidrogen genasa asa.. La mayoría mayoría de caso casoss de enfermedad enfermedad granulomatosa granulomatosa crónica de la infancia.

 .  2 :  0   6   2  ;  2 :  9   5   2  ;  2 :  8   5   2  ;  1 :  7   5   2  ;  3 :  6   5   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1305

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA CO COAG AGUL ULAC ACIO ION N

TABLA XXXIX Dosis sugeridas de FVIII para el tratamiento de diferentes complicaciones hemorrági hemo rrágicas cas en hemofílicos hemofílicos A severo severos s

Lugar de sangrado

% de FVIII deseado

Dosis recomendada (unidades/kg.)

Frecuencia (horas)

Hemartrosis Tubo digestivo Muscular Epistaxis Sistema nervioso Hematuria

30-50 50-100 30-50 30-50 75-100 30-75

≈ 25 ≈ 25-50 ≈ 25 ≈ 25 ≈ 50 ≈ 25-40

12-24 12-24 24 12 12 12

#Las dosis indicadas de FVIII así como la frecuencia de su administración son orientativas. Deberá v alorarse la gravedad y evolución de la sintomatología en cada enfermo. Estas pautas no tienen validez en hemofílicos con inhibidor.

Concentrados de FVIII/FvW (el 10% desarrollan anticuerpos contra FvW). El DDAVP está también contraindicado. Al igual que en la hemofilia, los fibrinolíticos son útiles como profilaxis y tratamiento de hemorragias en mucosas. Déficit de FXI o Hemofilia C

Prevalencia importante en la raza judía de origen Ashkenazi. Herencia recesiva incompleta. Aunque curse con sintomatología hemorrágica, la intensidad es mucho más leve que en el resto de hemofilias. Tratamiento: Plasma fresco congelado (20 ml./kg.). Anomalías congénitas del fibrinógeno  Disfibrinogenemias

Se han descrit descritoo más de 150 mutaciones diferentes en l as secuencias cuencias de los l os tres genes que codifi can las cadenas α, β y γ . Clínica:  — 50% 50% asintom asintomátic áticos os toda toda la vida. vida.   — Del 50% 50% restante, el 10% cursa cursa con con complicaciones complicaciones trombóticas y el 90% presenta presenta manifestaciones hemorrágicas muy moderadas.

Otras coagulopatías congénitas  Deficiencias de los factores II, V, VII y X  Clínica

Sintomatología hemorrágica en territorios musculoesqueléticos o metrorragias. En el déficit de FVII hay tendencia a presentar episodi episodios os hemorrágicos y trombóticos. trombót icos. Tratamiento

Plasma f resco congelado. Concentrados del complejo protrombínico (FII, FVII, FIX y FX) o concentrados de factores purificados VII y X en las deficiencias correspondientes.  Deficiencia de α  2-antiplasmina (inhibidor del sistema fibrinolítico)

Síndrome hemorrágico similar a los anteriores. Las pruebas rutinarias de coagulación son normales, encontrándose exclusivamente evidencias de fibrinólisis aumentada.  Deficiencias combinadas

De los factores V y VIII o del complejo protrombínico (FII, FVII, FIX, FX). Extremadamente raras.

El diagnóstico se realiza al comprobar resultados discrepantes entre la l a actividad coagulati coagulati va y antigénica del plasma.

COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS

 Afibrinogenemias

Generalidades

Son menos frecuentes. Puede cursar con graves complicaciones complicaci ones hemorrágicas. hemorrágicas. 1306 

Trastorno hemorrágico mucho más frecuente que las coagulopatías congénitas.

HEMATOLOGIA

20 Clínicamente se suelen manifestar por equimosis y hematomas. El tratamiento de la enfermedad de base mejora la situación hemostática. Mecanismos responsables:   — Trastorno rastorno en en la síntesis síntesis de de factores factores funcionan funcionantes tes de coagulación.  — Aparición Aparición de anticoagu anticoagulantes lantes circulan circulantes. tes.  — Consumo onsumo de de factores factores (C (CID) ID). Trastorno en la síntesis de factores funcionantes de la coagulación  Déficit de vitamina K  Concepto

La deficiencia en l a disponibilidad de esta vi tamina da lugar a proteínas (FII, FVII, FIX, FX) agammacarboxiladas no funcionantes (proteínas inducidas por ausencia de vitamina K o PIVKAs).  Etiología

 — Absor Absorció ciónn deficitar deficitaria ia de vitamin vitaminaa K. K. Síndromes malabsortivos. Antibioterapia Anti bioterapia prolongada. prolongada. Ictericia obstructiva.  — Fármac ármacos os que que interfieren interfieren con con la vitamina vitamina K. K. Anticoa Anti coagulantes gulantes orales. Quelantes del calcio.  — Enfermeda nfermedadd hemorrá hemorrágica gica del del recién recién nacido. nacido.  Diagnóstico

Enfermedad de base + TP muy alargado + TTPA alargado con TT y fibrinógeno normales. Tratamiento

Vitamina K. Diez mg. parenterales reponen los niveles del complejo protrombínico en 8-10 horas. Plasma f resco congelado en caso de hemorragia hemorragi a severa.

261

El trataiento con 1-desamino 8D arginina vasopresina (DDAVP) es útil en la: 1. 2. 3. 4. 5.

Enferm nfermed edad ad de de Von Von Willebra Willebrand nd tipo I.I. Púrpur úrpuraa trombop trombopén énica ica autoin autoinmu mune ne.. Ane Anemia refra refracctari tariaa. Anem Anemia ia sider siderob oblás lástica tica.. Púrpur úrpuraa trombótic trombóticaa tromboc trombocitop itopén énica ica..

262

La transfusión de crioprecipitado aumenta el nivel plasmático de: 1. 2. 3. 4. 5.

Haptog toglob lobina ina. Al búmi na na. Factor actor von von Willebra Willebrand nd.. Factor tor IX. Factor tor XI.

263

La hipofibrinogenemia habitualmente existe en las siguientes circunstancias clínicas excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Embarazo. Necr Necros osis is hepá hepática tica mas masiv iva. a. Tratamie ratamiento nto con con L-as L-aspa parag ragina inasa sa.. Coagula oagulación ción intravas intravascula cularr disemina diseminada. da. Leuce eucemia mia agu aguda da prom promielo ielocí cítica tica..

264

Juan padece un trastorno hemorrágico con tiempos de coagulación, de trombina y parcial de tromboplastina alargados, nivel de factor VIII normal, fi brinógeno de 20 mg/100 y 250.000 plaquetas/ µL. µL. El El diagdi agnóstico más probable sería: 1. 2. 3. 4. 5.

Coagula oagulación ción intravas intravascula cularr disemina diseminada. da. Enferm nfermed edad ad hep hepáti ática ca.. Déficit Déficit con congé génito nito de fibrinóg fibrinógen eno. o. Presen resencia cia de sus sustanc tancias ias con con actividad actividad antitrombí antitrombínica nica.. Tratamie ratamiento nto con con dicu dicuma marín rínico icos. s.

 Enfermedad hepatocelular

  — Causas de sangrado: Incapacidad para almacenar y utilizar correctamente la vit amina K. K. Defecto en la síntesis de fibrinógeno y FV. Alterac Alt eración ión en el aclaramiento aclaramiento de proteínas proteínas implicada impli cadass en los sistemas fibrinolíticos y protrombínicos (ATIII y proteínas C y S). Hipertensión portal (varices esofágicas y gástricas), ulcus péptico y trombocitopenia por hiperesplenismo.  — Tratamiento: ratamiento: Plasm Plasmaa fresco cong congelado elado con/sin con/sin conconcentrados de plaquetas.

265

En las hepatopat ías no suele encontrarse: 1. 2. 3. 4. 5.

Desc Descen enso so del del fibrinó fibrinóge geno no.. Trom rombopenia. ia. Alarga Alargamie miento nto del del tiempo tiempo de de protro protromb mbina ina.. Deficien Deficiencia cia del del factor factor von von Willebra Willebrand nd.. Desce escens nsoo del del facto factorr VII VII..

 .  4 :  5   6   2  ;  3 :  4   6   2  ;  1 :  3   6   2  ;  3 :  2   6   2  ;  1 :  1   6   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1307 

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA CO COAG AGUL ULAC ACIO ION N

   d   n   a   r    b   e    l    l    i    W   n   o    V    d   a    d   e   m   r   e    f   n    L  e    X  e    A   d    L  s    B  o   p    A   i    T   T

1308

  a   n    i   m   r   e    t   e    d   e   s  .   s   g   a    A    d   :   a    I   v    I    I   a  .    l    V   s   s    F   e   a    l    l    t   a   e    E   n  .    l   o   u   q   s   a   e    i   c   l   r    l   p   a   o    d   p   n   n   e    á   o   a    t     s   n   e   o   i    t   s   n    t   o   e   c   s   o   m   t   e    t   s   c   i   r    A   r   o   r   p   n   o   a   n   p   e    ó    l   a    i   c   p   d    i   a   m   i    d    d   c    i   e   e   u   e   u    t   e    d    M   u   n   n  .    i   q   i   n   e   s    W   m   n    i   s   v   s    ó   s    i   u    i    E    i    l   c    D    A   y    á   a   n   n    A   a   i    t   a   o   u    i   n    l    l   u   g    i    f   m  a   o   n   a   m    l   e    i   r   e   i    h    t    t   n    i   n    l   a   m   o    i   a   r   c    d   e   e   m   s   p   r   e   m  e    %    t   o    3   n   s    d   e  .   o    N    <    i    d   c   s    i    W   e   d   a   v   p   l   e   F   a   e    l   n   o   e    d   l   o   m   d    d    i   a   c   W    )    i    l   u   v   d    l    F   a   n   %   m   a   s   o    i    d    l    0   p   a   m   y    l   e   e   r   m   1   p   o   d   i   u   i     s   o   p      1   s   o   n    N    M    d   (   e   o   r   o   n   c   p   o    i   o    d   n   l   a    i   m   é   c   s   o   o   g   c   u   A   i    d    d    t    E    d   a   a   :   e   n   n   a   a   g   g   r   a   r   r   n   s   o   e   e   i   a    l   a    l   c   l    t    t    i   p   e    l    A    A   c    í   m  n    f   a   o   o   e   i   n   t   s   e   m   i   m   r   e   u   r   q    h   e   e    i    t   s    d    t   o   o    i   e   n   v   v   r   s   o    i   a   i    l    D   s    i   s    t   r   :    á   c   e   e   o   n   )   a   c   c    t   g   f   a   c   e   e   a   o   A   :   o   c    R    R    F   n    F   l   u   :   e    I   m   W    d    I   v   n    I    i    (    V   e    d   a    C    I    t    W   r    d    I    I    i   v   n    I    I   o   v    t   a   F   i    i   c   o   o    t    d   a   e   g   c   p    i   p    i    F   m    A   *    A    T    T    *    *

   W   v    F   a   c    i   r    é   m    i    t    l   u   m   a   r   u    t   c   u   r    t   s    E

  a   m   s   a    l   p   s   a   o    t   a    t    l   n   e   e   r   u   m   a   a   q   s   e   e   e   a    d   l   a    d   l    d    l   u   s   s   p   s   c   p   e   o   o   o    l   n   y   r   r   r   e   o   o    t   e   e   s   e   e   a   n   e   r   m   m  p   m    í   m  a    í   m   e    í    t    t    t   o   s    l   o   s    l    l    l   s   u   a   u   i    l   u   c   u   e   u   a   e   m   d   m   l   m  p   t   e   e   p   o   n   e   o   e   i   e   m  n   e    d   r   r    d   m    d   d   e   e   a   a   t   a   o    i   a   e   l   m    i    i    l    l   n   c   c   s   c   r   m  r    i   u   a   a   e   n   e   c   n   p   n   e   e   e    l   e   e   t   n   m   s   e   r   s   s   o   o   o   n   e   o   u   t   u    t   u    i    l    l    N    A  a   m    A  a    A  e   G

  e   a    d   d   i   n   a   r   t    d   o   e    i    t   c   v   c   o    i   a   t    t   c   f   s    A  o   c   i   r

  a   a    d    d    i    i   u   u   n   n    i    i   m   y   m   s   u   i   s    i    D    M   d

  a    d    i    /   u    l   n   a   i   m   m   r   s   o   i    N   D

   W   v    F   o   n   e   g    í    t   n    A

  o   o    d    d    i    i   u    /   u   n    l   n   a   i    i   m   m   r   s   m   s    i   o   i    D    N   D

  o    d    i    /    l   u   n   a   i   m   m   r   s   o   i    N   D

  o   o    d    d    i    i   u    /   u   n    l   n   a   i    i   m  m   m   r   s   s    i   o   i    D    N   D

  o    d    i    /    l   u   n   a   i   m  m   r   s   o   i    N   D

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  e    t   e    t   n   n   a   a   n    i   n    i   m   m   o   o    D    D

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   A    I    I   o   p    i    T

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   I    I    I    V   r   o    t   c   a    F   a    i   g   o   a   r   r   p   o   m  m   e    i   e    T   h   a    i   c   n   e   r   e    H

   I   o   p    i    T

HEMATOLOGIA

20 Anticoagulantes circulantes Tipos Congénitos

Anticoagulante contra el FXII.  Adquiridos (enfermedades que cursan con disregulación inmune)

Conectivopa onect ivopatítías: as: FVIII, FVIII, FvW, FX y FXII. FXII. Embarazo: FVIII. Reacciones alérgicas a fármacos: FII, FVII, FIX, FX, FVIII, FXIII. Amiloidosis: FX. Síndromes linfoproliferativos B: FVIII, FvW. Neoplasias: Trombina. Anticoa Anti coagulante gulante lúpico: Es Es un anticuerpo antifosfol ipídico sin actividad específica contra un factor determinado de la coagulación. Clínica

Variable, desde hallazgo casual de laboratorio a graves complicaciones hemorrágicas. La presencia del anticoagulante lúpico se asocia más a una tendencia trombótica que hemorrágica.  Diagnóstico (tanto de inhibidores específicos  como de inhibidor lúpico)

Incapacidad para corregir el TP y/o TTPA al añadir plasma normal al plasma problema. Tratamiento: El de la enfermedad de base con asociación de esteroides o inmunosupresores. Coagulopatía por consumo de factores (CID)  Factores etiológicos y formas clínicas  de presentación de la CID CID aguda

Cuadros sépticos. sépt icos. Aborto séptico. Embolismo de líquido amniótico. Placenta lacent a previa. Feto muerto retenido. Traumatismo extenso. Quemaduras extensas. Hemólisis intravascular aguda. CID crónica

Neoplasias mucosecretoras. Leucemia promielocítica. Síndrome de Kasabach-Merritt.

266

Unos niveles de factor VII disminuidos a un 20% se asocian a: 1. 2. 3. 4. 5.

Tiempo iempo de de protro protromb mbina ina alarg alargad ado. o. Deform eformida idade dess articula articulare res. s. Sangra ngraddo sev severo. ro. Sangr angrad adoo por por muco mucosa sas. s. Todos ell elloos.

267

Un paciente con infección urinaria por Escherichia coli con hemocultivos positivos presenta prolongación del tiempo protrombina, prolongación del ti empo parcial parcial de t romboplastina romboplastina con disminución disminución del f ibrinógeno y elevación de productos de degradación de fibrina es probable que haya desarrollado: 1. 2. 3. 4. 5.

Défic éficitit de vitam itamina ina K. K. Coagulac oagulación ión intravasc intravascular ular disemina diseminada da.. Púrpura úrpura trombop trombopénic énicaa autoinmu autoinmune ne.. Disfib isfibri rino noggene enemia. ia. Síndr índrom omee de de Kas Kasab abac achh-Merrit. Merrit.

268

Respecto a la coagulación intravascular i ntravascular di seminada (CID) (CID) es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5.

Un fibrinógeno fibrinógeno normal normal desc descarta arta el el diagnóstico diagnóstico de de CID CID.. Hay Hay siempre siempre elevació elevaciónn de factor VIII. VIII. El cuadro cuadro está está dominado, dominado, en genera general,l, por trombosis trombosis masivas masivas,, vevenosas y arteriales. Los PDF (produc (productos tos de degradación degradación del fibrinógeno/ fibrinógeno/ fibri na) retrasan la polimerización polimerización de la f ibrina. El t ratamiento ratamiento de la enferm enfermed edad ad subya subyacen cente, te, motivo motivo de la CID CID,, tiene escasa influencia en el curso de la CID.

269

¿En cuál de estos trastornos no es habitual encontrar hallazgos de laboratorio típicos de coagulación intravascular diseminada?: 1. 2. 3. 4. 5.

Leuce eucemi miaa prom promiel ieloc ocític ítica. a. Púrpura úrpura trombótica trombótica tromboc trombocitopén itopénica. ica. Carcin arcinom omato atosis sis disem disemina inada da.. Heman Hemangiom giomas as gigantes gigantes (Kas (Kassab sabac ach-Merritt). h-Merritt). Traum raumatis atismo moss masiv masivos os..

270

El síndrome antifosfolípido primario produce todas las siguientes manifestaciones, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Tromb rombos osis is veno venosa sas. s. Tromb rombos osis is arter arteriale iales. s. Altera Alteracio cione ness neur neuroló ológic gicas as.. Abor Abortos tos de repe repetic tición ión.. Trom rombocitos itosis. is.

 .  5 :  0   7   2  ;  2 :  9   6   2  ;  4 :  8   6   2  ;  2 :  7   6   2  ;  1 :  6   6   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1309

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA CO COAG AGUL ULAC ACIO ION N

Fisiopatología

Liberación de materiales tromboplastínicos que desbordan a los inactivadores naturales de la coagulación (ATIII, α2 macroglobulina y α1 antitripsina), por lo que se forma fibrina que se deposita en los vasos (trombosis sistémica). La activación de la fibrinólisis y generación de PDF interfieren en la coagulación, produciendo un estado hemorragíparo que se va perpetuando.

Enfermedades sistémicas, sobre todo neoplasias. Inmovilidad. Puerperio.  Epidemiología

Las complicaciones trombóticas son más frecuentes que las hemorrágicas y constituyen una de las primeras causas de muerte en el mundo civilizado.

Clínica

 Profilaxis

CID aguda

De los factores predisponentes. No hay pruebas específicas de laboratorio útiles en profilaxis.

Síndrome hemorrágico severo con hematomas extensos asociados a manifestaciones purpúricas, hemorragias en mucosas y en zonas de punciones. CID crónica

Asintomáticos. Hallazgo casual de laboratorio.  Diagnóstico

Alargamiento de TP, TTPA y TT. Descenso de fibrinógeno, de plaquetas circulantes, de ATIII y de factores (sobre todo FVIII y FV). Aumento de PDF. Detección Detección en f rotis de esquistocit esquistocit os. Tratamiento

Es fundamental corregir el factor responsable. No t ratar las alt eraciones eraciones de laboratorio, sí las complicaciocomplicaciones. En caso de hemorragias debe considerarse el uso de plasma fresco congelado, crioprecipitados o concentrados de plaquetas hasta conseguir cifras > 40.000/ µl. En caso de trombosis, administrar heparina. HIPERCOAGULABILIDAD HIPERCOAGULABILID AD SANGUINEA Generalidades  Factores predisponentes a trombosis  arteriales y venosas

 — Tromb rombos osis is arteria arteriales les:: HTA. Hipercolesterolemia. Tabaquismo. Obesidad. Sexo masculi masculino. no. Edad avanzada. Grupo sanguíneo A.  — Tromb rombos osis is ven venos osas as:: Anticonc Anti conceptivos eptivos orales. Intervenciones quirúrgicas. Traumatismos. 1310

 Diagnóstico

Flebo- y arteriografías. El fibrinógeno-I 131 rastrea depósitos de trombos. Tratamiento

 — Tromb rombos osis is ven venos osas as:: Anticoag Anti coagulantes: ulantes: Heparina. Heparina. Agentes trombolíticos: Estreptoquinasa y urokinasa. Incremento del flujo sanguíneo: Movilización, compresión intermitente, dextrano.  — Tromb rombos osis is arteria arteriales les:: Bypass. Endarterectomía. Embolectomía. Angioplastia. Agentes fibrinolíticos. Estados de hipercoagulabilidad primaria  Déficit de proteína C (PC) Generalidades

Proteína vitamina K dependiente dependiente que actúa actúa inacti vando vando a FVa y FVIIIa, requiriendo la presencia de la proteína S, que actúa como cofactor y activándose por la presencia de trombina y trombomodulina.  Déficit parcial de PC 

La prevalencia del déficit heterocigoto de PC en adultos sanos es de 1/200. La mayoría son asintomáticos. Pueden producirse trombosis recurrentes de carácter familiar, más frecuentes en piernas, de comienzo comienzo alrededor de l os 30 años. Tratamiento: Heparina y anticoagulantes orales.  Déficit total de PC 

Cuadro gravísimo en homocigotos que desarrol lan un cuadro conocido como púrpura neonatal fulminante a las 6-24 horas

HEMATOLOGIA

20 del nacimiento; desarrollan trombosis en la microcirculación y lesiones ampollosas rojo-violáceas. Tratamiento: Plasma fresco congelado, concentrados de PC, anticoagulantes orales.

271

¿Por cuál de las siguientes características se caracteriza el llamado inhibidor o anticoagulante del lupus eritematoso?:

 Déficit de proteína S (PS)

1.

Trastorno autosómico dominante caracterizado por una disminución de la forma activa o libre de PS, estando la mayor parte de la proteína ligada a la fracción C4b del complemento (forma inactiva), por lo que la PC no actúa correctamente. Clínica similar a déficit parcial de PC. Tratamiento: Anticoagulante. Todavía no se dispone de concentrados de PS.

2. 3.

 Resistencia a la proteína C activada

La anomalía anomalía corresponde a un FV FV resistent e a la l a acción de l a proteína C acti vada (Factor (Factor V Leiden) consecuencia consecuencia de l a mutación arginina 506 por glicina. Constituye el trastorno más frecuente de los estados trombofílicos. La anomalía está presente en el 3-5% de la población sana y en el 20-50% de los sujetos con trombosis venosa. Clínica y t ratamiento simi lar al resto de estados de hipercoagulab hipercoagulabili ili dad primaria.  Déficit de antitrombina III (ATIII)

Alfa2-globulina que inhibe los factores IIa, IXa, Xa, XIa y XIIa y plasmina; actúa como cofactor de la heparina, a la que potencia. Herencia autosómica dominante afectando a 1/2.000 personas. Para que se produzca clínica los niveles de la proteína estarán por debajo debajo del 50%. En caso de hepatopatía, CID y toma de anticonceptivos pueden aparecer déficit secundarios, provocando un descenso de un 10-20% 10-20% del f actor. Clínica: Trombosis venosas profundas en extremidades; tromboembolismos pulmonares. Tratamiento: Plasma fresco congelado o concentrados de ATIII.

4. 5.

Es una una IgM dirigida contra contra las proteí proteínas nas de de la membra membrana na plaqu plaqueetaria. Es una una IgG dirigida contra contra el el f actor actor VIII VIII de la coag coagulac ulación. ión. No prolonga prolonga el PTT PTT (tiempo de trombop tromboplastina lastina parcial) parcial) y sí sí el tiempo de hemorragia. No provoc provocaa diátesis diátesis hemorrá hemorrágica gica pero pero sí sí tendencia tendencia a proce procesos sos trombóticos. Nin Ninguna de de ella ellass.

272

El déficit congénito de proteína S puede producir: 1. 2. 3. 4. 5.

Episod pisodios ios rep repetid etidos os de de trombo trombosis sis.. Afib Afibrino rinogen genemia. ia. Crisis hemo hemolítica líticass de de rep repetic etición ión.. Hemo Hemorrag rragias ias frecue frecuentes ntes en las articulac articulacione iones. s. Desc Descens ensoo del del númer númeroo de plaqueta plaquetas. s.

273

¿Cuál de las siguientes alteraciones NO se asocia a un riesgo aumentado de trombosis t rombosis venosas?: venosas?: 1. 2. 3. 4. 5.

Hemo Hemoglob globinuria inuria parox paroxística ística nocturn nocturna. a. Déficit éficit de prote proteín ínaa C y S. S. Prese resenc ncia ia de antico anticoag agula ulante nte lúpico lúpico.. Déficit éficit del activa activado dorr de plas plasmin minóg ógen eno. o. Déficit éficit de Alfa2 Alfa2 antip antiplas lasmi mina na..

274

La ausencia de cuál de los siguientes factores de la coagulación puede ser responsab responsable le de trombofili a hereditaria: 1. 2. 3. 4. 5.

Kalic licreína. Proteí teína S. S. α2-antiplasmina. Fibri ibrino noppéptid éptidoo A. A. Factor tor IX.

 Presencia de un plasminógeno anormal 

Al no producirse la conversión a plasmina se condiciona la aparición de complicaciones trombóticas. TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Generalidades  Indicaciones

Trombosis venosas y arteriales. Tromboembolismos. CID. Profilaxis en: ACxFA, prótesis valvulares, IAM, intervenciones quirúrgicas, tromboembolias recurrentes.

275

¿Qué sospecharía Vd. si un paciente de 25 años que va a ser dado de alta con dicumarínicos por un cuadro de trombosis venosa, desarrolla una necrosis cutánea hemorrágica en abdómen y extremidades?: 1. 2. 3. 4. 5.

Intox Intoxica icació ciónn por por dicu dicuma marín rínico icos. s. Sepsis epsis men mening ingoc ocóc ócica ica.. Neo Neoplasi lasiaa oculta culta.. Déficit éficit de de prote proteín ínaa C. Coagulac oagulación ión intravasc intravascular ular disemina diseminada da..

 .  4 :  5   7   2  ;  2 :  4   7   2  ;  5 :  3   7   2  ;  1 :  2   7   2  ;  4 :  1   7   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1311

TRA RAST STOR ORNO NOS S DE LA CO COAG AGUL ULAC ACIO ION N

Contraindicaciones

Hemorragia activa. HTA grave. Cirugía reciente. No seguimiento de un control adecuado. Heparina sódica o cálcica  Mecanismo de acción

Actúa formando un complejo con la ATIII e inactivando rápidamente los factores IIa, IXa, Xa y XIa. No produce lisis de trombos ya formados.  Administración

Heparina sódica por vía i.v. a dosis para conseguir un TTPA 1,5-2,5 mayor que el control tras 4 horas de administración. De forma profiláctica se utilizan dosis de 5.000 U/8-12 horas (1 mg. de heparina corresponde a 100 U). De forma terapéutica se comienza con bolo de 5.000-10.000 U para continuar conti nuar ajustando ajust ando dosis dosis para mantener TTP TTPA A en torno a 1,5-2,5 veces el control (aproximadamente 1.000 U/hora en infusión continua). También puede emplearse heparina cálcica de forma subcutánea a dosis terapéuti terapéuticas cas o a dosis profi profilácti lácticas cas.. Complicaciones

Hemorragias. Trombocitopenia. Reacciones alérgicas. al érgicas. En tratamientos prolongados: Osteoporosis, alopecia, hipoaldosteronismo. Neutralizante: Sulfato de protamina (cada mg. neutraliza 100 U de heparina). Heparinas de bajo peso molecular

El nivel máximo se alcanza a las 12 horas y su mayor efecto en 4-6 días. En primer lugar se inactiva el FVII (vida media de tres horas) y en último el FII (vida media de tres días). Dado que la vida media de la PC es de 8-10 horas, existe un período de tiempo en el que está presente un estado de hipercoagulabilidad, debiendo mantenerse la heparina hasta pasados al menos 3 días desde el inicio del tratamiento con anticoagulantes orales.  Administración de acenocumarol 

Inicio con 4 mg./día durante tres días ajustando posteriormente la dosis, que suele ser entre 1-4 mg./día. El control de anticoagulación adecuado se realiza con el INR (International Normalized Ratio). Toxicidades

Cumarínicos: Necrosis cutánea (en individuos con deficiencia congénita congénit a de PC PC o PS) PS) y toxici dad hepática. Indandionas: Toxicidad cutánea, renal, hepática. Agranulocitosis. Orinas rojas.  Interacciones farmacológicas Fármacos que potencian el sangrado

Acido acetilsalicílico. AINE. Cimetidina. Alopurinol. Antibióti Anti bióticos cos:: M etronidazol, etronidazol, cotrimox cotri moxaz azol. ol. Fármacos que disminuyen el efecto anticoagulante

Barbitúricos. Rifampicina. Anticonceptivos. Complicación más frecuente: Hemorragias

Son eficaces en la profilaxis de la trombosis porque tienen el mismo efecto sobre Xa pero menor sobre IIa, con lo que se reduce el riesgo de hemorragia. No necesitan control de laboratorio. Las dosis dependen de la presentación y unidades de cada fármaco.

Administración de plasma fresco o de concentrados del complejo protrombínico. La administración intravenosa de vitamina K puede corregir un INR alargado al cabo de 6-8 horas.

Anticoagulantes orales

Agentes antiagregantes

Tipos

 Indicaciones

Cumarínicos: Acenocumarol y warfarina. Indandionas: Fenindiona. Son más tóxicas y se utilizan sólo en caso de alergias a cumarínicos.

En trombosis arteriales. En válvulas cardíacas.  Fármacos

 Mecanismo de acción

Interfieren con la acción de la vitamina K, impidiendo la gammacarboxilación de los factores II, VII, IX, X, PC y PS produciéndose las llamadas ll amadas PIVK PIVKAs. As. 1312

Aspirina: Inhibe l a ciclooxigenasa ciclooxigenasa plaquetaria. Dipiridamol: Inhibe la fosfodiesterasa plaquetaria. plaquetaria. Ticlopidina: Provoca un aumento del AMPc plaquetario e inhibe la unión del f ibrinógeno a la plaqueta. plaqueta.

HEMATOLOGIA

20 Complicaciones

Sangrados si se administran junto a anticoagulantes. Tienen un efecto antiagregante de 7-10 días de duración. En caso de sangrado hay que transfundir plaquetas. Tratamiento fibrinolítico  Indicaciones

Trombosis arterial. Trombosis venosa acompañada de embolismo pulmonar agudo.  Fármacos

Estreptoquinasa (proteína bacteriana). Puede dar lugar a reacciones acciones f ebriles. Urokinasa (endopeptidasa (endopeptidasa extraída ext raída de la orina). Elevado Elevado coste. Activador tisular del plasminógeno (t-PA). Obtenido mediante ingeniería genética. genética.  Administración

Control de dosis vigilando cada 12 horas niveles de fibrinógeno, TP y TTPA. Ante una hemorragia aguda deben administrarse fármacos antif ibrinolíti cos como como el ácido épsilon-amino caproico. caproico. Generalmente el tratamiento debe acompañarse de heparina, manteniendo manteniendo ésta ésta una vez finaliza fi nalizada da la fibrinólisis. fi brinólisis.

276

El defecto genético más frecuentemente asociado a cuadros de trombosis venosas es: 1. 2. 3. 4. 5.

Déficit éficit de de prote proteín ínaa C. Déficit éficit de antitro antitromb mbina ina III. III. Resistenc esistencia ia a la proteín proteínaa C activada activada.. Déficit ficit de prote roteíína S. Todos odos tiene tienenn una una prev prevale alenc ncia ia similar. similar.

277

¿Qué sospecharía en un paciente de 35 años con historia familiar positiva de episodios trombóticos, que ingresa por trombosis venosa profunda y resistencia a la acción de la anticoagulación por heparina, precisando grandes cantidades del anticoagulante para conseguir una prolongación del TTPA?: 1. 2. 3. 4. 5.

Déficit éficit de de prote proteín ínaa C. Resistenc esistencia ia a la proteí proteína na C activada activada.. Déficit ficit de prote roteíína S. Presen resencia cia de de un un plasm plasminóg inógen enoo ano anorma rmal.l. Déficit éficit de antitro antitromb mbina ina III. III.

278

¿En cuál de las siguientes situaciones existe indicación de administración de vitamina K?: 1. 2. 3. 4. 5.

En la hemo emofilia B. En la coagu coagulación lación intravasc intravascular ular disemina diseminada da.. En la deficiencia deficiencia hered hereditaria itaria de proteín proteínaa C. C. En la tromb trombos osis is veno venosa sa pro profun funda da.. En los los sínd síndrom romes es de malabs malabsorc orción. ión.

279

Para el control de pacientes en tratamiento con cumarínicos el parámetro analítico de mayor valor es: 1. 2. 3. 4. 5.

Tiempo iempo de coag coagula ulació ciónn en en tubo tubo.. Tiempo iempo de de reca recalc lcifica ificació ción. n. Tiempo iempo de trombo trombopla plastin stinaa par parcia cial.l. Tiempo iempo de protr protrom ombin bina. a. Tiem iempo de tro trombina. ina.

280

¿Cuál de los siguientes fármacos interacciona con los cumarínicos inhibiendo su efecto anticoagulante?: 1. 2. 3. 4. 5.

Fenilb enilbut utaazona. na. Clofi lofibbrato. to. Contra ontrace cepti ptivo voss orale orales. s. Qui ni ni na na. Sulfon lfonilur ilureas.

 .  3 :  0   8   2  ;  4 :  9   7   2  ;  5 :  8   7   2  ;  5 :  7   7   2  ;  3 :  6   7   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1313

Capítulo XXI

HEMOTERAPIA

Indice Principios generales  Indicaciones 

Puntualizaciones sobre almacenamiento  y transfusión  Complicaciones 

Dra. FRANCISCA FERRER MARIN

PRINCIPIOS GENERALES

Indicaciones de la distintas modalidades de aféresis:

Modalidades de la donación

Plasmaféresis

Altruista. Remunerada.  Donación familiar dirigida. Indicaciones

Plaquetas de la madre en neonatos con trombopenia aloinmune. Fenotipos eritrocit arios raros de famil iares compati compatibles. bles. Transfusión autóloga. Indicaciones

Autodonación (cirugía electiva). Recuperación intraoperatoria. Hemodilución (en cirugía extracorpórea).

Síndrome de hiperviscosidad. Síndrome de Goodpasture. Síndrome de Guillain-Barré.  Hemaféresis

Complicaciones agudas de la drepanocitosis (apoplejía, priapismo).  Leucaféresis

Síndrome de hiperviscosidad. Plaquetaféresis

Trombocitopenia -donación altruista- .  Donación mediante aféresis

Separadores automáticos de células sanguíneas que permiten la donación selectiva de alguno de los componentes sanguíneos. 1314

Células stem

Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE).

HEMATOLOGIA

20 Procesamiento de la sangre

Fraccionamiento raccionamient o sanguíneo:  — Centrifugac entrif ugación ión de la sangre sangre total tot al a 3.400 3.400 rpm.   — Tres capas: capas: 1.° Hemática Hemática ; 2.° 2.° Leucoplaq eucoplaquetar uetaria; ia; 3.° 3.° Plasma. Estudio de la sangre del donante y del receptor. Tanto en donante como receptor:  — Grupo ABO, ABO, Rh Rh y escrutinio escrutini o de anticuerpos irregul ares. En donante:  — Serologías Serolo gías a VHB, VHC, VHC, VIH, VIH, Lúes. En receptor:  — Prueba rueba cruz cruzada mayor. mayor. INDICACIONES Sangre total

Sangre entera fresca con menos de 48 horas de almacenamiento. Hemorragias catastróficas agudas: Transfusión masiva (reposición con sangre almacenada de un volumen equivalente al volumen sanguíneo del enf enfermo ermo en menos de 24 horas). horas). Exanguinotransfusión en la enfermedad hemolítica del recién nacido. Cirugía extracorpórea.

281

Uno de los siguientes es indicación de hemaféresis: 1. 2. 3. 4. 5.

282

Una de las siguientes determinaciones NO es obligatoria en las donaciones de sangre: 1. 2. 3. 4. 5.

Tratamiento de soporte de las pérdidas sanguíneas perioperatorias o anemias agudas. Anemia crónica sintomática en la que no se puede corregir la causa de forma rápida. En anemias hemolíticas autoinmunes sólo en caso de hipoxemia o descompensación descompensación cardíaca.  Modalidades

  — Concentrados oncentrados de hematíes hematíes lavados lavados (retirada (retirada del del plasma). Hemoglobinuria paroxística nocturna. Reacciones alérgicas a proteínas plasmáticas. Déficit de IgA.   — Concentrados oncentrados de de hematíes hematíes congelados congelados (criopreserv (criopreservaados). Grupos sanguíneos raros. Autotransfusión en pacientes pacientes polisensibilizados. polisensibilizados. Concentrados de plaquetas (CP)

Escru scrutinio tinio de anticu anticuer erpo poss irregula irregulare res. s. Serolo rologgía a CMV. MV. Sero Serolog logía ía a VH VHB y VH VHC. Serolo rologgías ías a VI VIH. Serolo rologgía a Lu Lues. es.

283

Las transfusiones de plaquetas en la trombopenia están indicadas: 1. 2. 3. 4. 5.

Concentrado de hematíes (CH)  Indicaciones

Tromb romboc ocitos itosis is sintomá sintomátic tica. a. Sínd Síndro rome me de hiper hipervis visco cosid sidad ad.. Apople Apoplejía jía secu secund ndar aria ia a drepa drepano nocito citosis sis.. Sínd Síndro rome me de Guillain Barré Barré.. Enferm nfermed edad ad de de Goo Goodp dpas asture ture..

En la púrpura púrpura tromb trombopé opénica nica idiopática idiopática refrac refractaria taria a esteroid esteroides. es. Sistemá Sistemáticame ticamente nte en la púrp púrpura ura trombó trombótica tica tromboc trombocitopén itopénica. ica. Profilácticamen rofilácticamente te en un pac paciente iente con con fiebre y 50.0 50.000 00 plaqu plaquetas etas.. Profilácticame rofilácticamente nte cuan cuando do la cifra de de plaque plaquetas tas sea sea inferior inferior a 10.000 ó 20.000, en trombopenias central es. En caso caso de de sangrad sangradoo amenaz amenazante ante de vida, indepen independientemen dientemente te de la cifra de plaquetas.

284

Sobre las transfusiones de hematíes indique la correcta: 1. 2. 3. 4. 5.

Deben Deben trans transfund fundirse irse hematí hematíes es lavado lavadoss a pacientes pacientes politrans politransfunfundidos. Deben Deben transfundirse transfundirse hematíes hematíes lavados lavados en caso caso de EC ECPNC (ede(edema agudo de pulmón no cardiogénico) postransfusional previo. Deben Deben transfu transfundirs ndirsee hematíe hematíess lavados lavados en en pacientes pacientes con con déficit déficit de IgA. Deben Deben transfundirse transfundirse hematíes hematíes lavados lavados en caso caso de grupos grupos sanguíneos raros. Deben Deben transfu transfundirs ndirsee hematíe hematíess lavado lavadoss en caso caso de hem hemólisis ólisis tardías por transfusiones previas.

285

Una de las siguient es NO es una una compli complicación cación postransf postransf usional: 1. 2. 3. 4. 5.

Hipo ipoter termia. ia. Hipe iperca rcalce lcemia. ia. EICH ICH (en (enferme fermedad dad de de injerto contra contra huéspe huésped) d).. Anaf ilil ax axi a. a. Hipe iperka rkaliem liemia. ia.

 Indicaciones.

Trombopenia grave o disfunción plaquetaria asociada a hemorragia morragia activa.

 .  2 :  5   8   2  ;  3 :  4   8   2  ;  4 :  3   8   2  ;  2 :  2   8   2  ;  3 :  1   8   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1315

HEMOTERAPIA

TABLA XLI Complicaciones transfusionales

Cuadro - Inmunológicas a) Hemólisis* (ver abajo) - Inmediata. - Tardía (> de 5 a 10 días) b) Febri Febrile less no hemo hemolí líti tica cass

c) Anafilaxia

d) Urticaria e) Edem Edemaa agud agudo o de pulm pulmón ón no cardiogénico (SDRA) f) Aloinmunización

g) EICH

Etiopatogenia

Tratamiento/Profilaxis

Hemólisis intravascular Hemólisis extravascular

De soporte Conservador

Anti Anticu cuer erpos pos leuc leucop opla laque queta tari rios os o frente a proteínas plasmáticas p lasmáticas

Anti Antipi piré réti tico cos/ s/de desl sleu euco coti tiza zaci ción ón

Anticuerpos anti IgA

Vasopresores y esteroides/CH lavados o CH pobres en IgA

Anticuerpos antiproteínas plasmáticas

Antihistamínicos

Anti Anticu cuer erpo poss anti antile leuc ucoc ocit ito o con secuestro pulmonar

Prod Produc ucto toss desl desleu euco coti tiza zado doss

Anticuerpos frente a antígenos de hematíes o del sistema HLA Linfocitos alogénicos en inmunodeprimidos

Irradiación gamma

Sobrecarga circulatoria

Diuréticos/enlentecer Diuréticos/enlentecer la transfusión

Depósitos de hierro aumentados en transfusiones crónicas

Quelantes del hierro

VHC (la más frecuente); VHB; VIH; CMV

Selección de donantes/test de laboratorio Transfusión de donantes CMV(-) Antimicrobianos Antimicrobianos

-No inmunológicas a) Insuficiencia cardiacocongestiva b) Hemosiderosis c) Infecciosas -Víricas

-Bacterianas -Otras d) Otras - Hipotermia - Me Metabó tabóli lica ca:: hi hiperk perkal alie iemi miaa hipocalcemia *Hemólisis: -Etiopatogenia -Clínica

-Laboratorio

1316 

Staphilococo aureus, Yersinia Lúes, paludismo Transfusión masiva rápida Trans ransfu fusi sión ón de sang sangre re vie vieja Toxicidad por citratos

Inmediata Tardía Incompatibilidad ABO Ac. de sistema Rh, Kell, Duffy Rubor, dolor lumbar y en el lugar Malestar general; ictericia; fiebre de infusión fiebre, shock e insuficiencia renal Aumento de Hb libre, hemoglobinuria, Aumento de bilirrubina indirecta dism dismin inuc ució ión n de hap hapto togl glob obin inaa no inc incre reme ment nto o del del Hto. Hto. pos postr tran ansf sfus usio iona nall

HEMATOLOGIA

20 Profilaxis (cifra umbral controvertida): menor de 10.00020.000/µL con factores de consumo asociados: fiebre, sepsis, tratamiento con β-lactámicos, esplenomegalia. Granulocitos  Indicaciones

En pacientes seleccionados con enfermedad granulomatosa crónica o fiebre neutropénica de origen infeccioso persistente a pesar de tratamiento antibiótico antibiót ico adecuado. adecuado. Complicaciones

Enfermedad injerto contra huésped (EICH); transmisión de CMV; aloinmunización y lesión pulmonar. Productos desleucotizados

— Méto Métoddos: Filtros especiales; aféresis o irradiación gamma (profilaxis de la EICH). — Ventaja tajass: Reducción de reacciones febriles. Reducción del riesgo r iesgo de aloinmunización al oinmunización HLA. HLA. Disminución del riesgo de refractariedad secundaria a aloinmunización. Reducción del riesgo de transmisión de virus (CMV, HTLV I y II). Disminución de reactivaciones de virus latentes en el receptor. Disminución del riesgo de EICH asociada a transfusión. Componentes del plasma  Plasma fresco congelado (PFC)

Contenido: todos los factores de la coagulación que se encuentran en el plasma fresco. Indicaciones:  — Pacientes acientes hemor hemorrág rágicos icos con con deficienc deficiencias ias múltiples de factores de la coagulación. • • •

Fallo hepático. hepático. CID. Tran ransfus fusión ión masiva iva.

 — Déficit de factores de coagulación coagulación vit vitamina amina K dependependientes inducido por w arfarina en sit uaciones uaciones de sangrados activos. Riesgos: transmisión de agentes infecciosos (al igual que el crioprecipitado).

286

Sobre las complicaciones hemolíticas de las transfusiones, señale la falsa: 1. 2. 3. 4. 5.

Hemólis emólisis is inmedia inmediata: ta: incom incompa patibilida tibilidadd ABO. ABO. Hemó Hemólisis lisis tardía: tardía: incomp incompatibilidad atibilidad Rh, Kell, Kell, Duffy. Duffy. Hemó Hemólisis lisis tardía: tardía: aum aumento ento de la Hb Hb libre y hemoglo hemoglobinu binuria. ria. Hemólis emólisis is inmed inmediata: iata: intrava intravasc scula ular. r. Hemó Hemólisis lisis inmediata: inmediata: dolor dolor lumbar lumbar y en el lugar lugar de infusión de la sangre, insuficiencia renal.

287

¿Cuál de los siguientes métodos emplearía para prevenir la enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión en un paciente que va a ser sometido a trasplante de médula ósea?: 1. Leucafé aféres resis. is. 2. Plas lasmafére féressis. is. 3. Filtr iltraación ión. 4. Irra Irradia diació ciónn gamm gamma. a. 5. Auto Autoddonación ión.

288

La viabilidad de los concentrados de plaquetas es de hasta: 1. 2. 3. 4. 5.

3 días. 5 días. 7 días. 9 días. 6 semanas.

289

Sobre la administración de plasma fresco congelado en una de las siguientes situaciones no está indicada: 1. 2. 3. 4. 5.

Fallo hepá epático tico. CID. Sobredo Sobredosifi sifi cación cación por por acenocu acenocumaro marol,l, en paciente paciente con con gingivorragias. Cirrótico sang sangran rante te inestable inestable hemo hemodiná dinámica micame mente. nte. Sobredo Sobredosifi sifi cación cación por por aceno acenocum cumarol, arol, en paciente paciente con con hematom hematomaa de la vaina de los rectos e hipotensión.

290

En una de las siguientes enfermedades NO emplearía crioprecipitados: 1. 2. 3. 4. 5.

Déficit éficit de de factor factor XIII. III. Enferm nfermed edad ad de Von Von Willebra Willebrand nd.. CID. Hipo ipofibrin fibrinoogen genemia emia.. Déficit ficit de fac factor tor VII VII..

Crioprecipitado

Contenido: Fibrinógeno, FVIII, FvW y FXIII.

 .  5 :  0   9   2  ;  3 :  9   8   2  ;  2 :  8   8   2  ;  4 :  7   8   2  ;  3 :  6   8   2 :    S    A    T    S    E    U    P    S    E    R

1317 

HEMOTERAPIA

Indicaciones:  — Enferme nfermeda dadd de von von Willebran Willebrand. d.  — Hipofibrinog Hipofibrinogene enemia mia congén congénita ita o adquirida adquirida (CID (CID)).  — Déficit éficit de FXIII. III. Concentrados de factores de la coagulación  y proteínas recombinantes

Indicaciones:  — Concentrados de FVIII: Hemofil ia A.   — Concentrados oncentrados de FIX (complejo (complejo de protrombina): protrombina): Hemofilia B y déficit congénitos de FVII y FX. Ventajas: Inactivación Inacti vación de agentes agentes inf ecciosos (VIH (VIH y VHB) VHB) mediante calor. PUNTUALIZACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Y TRANSFUSION

Concentrados de plaquet as: entre 3 y 5 días. Se debe mantener la compatibilidad ABO y Rh en la transfusión de:

Concentrados de hematíes, plaquetas y granulocitos (por la contaminación de hematíes en la bolsa) y plasma fresco congelado (por la presencia de isoaglutininas de grupo ABO). Recuentos postransfusionales esperados:

Una unidad de hematíes produce un aumento de la Hb en 1 g./dl . y del del Hto. en 3 puntos. puntos. Una unidad de plaquetas produce un aumento mínimo de 5.000 célul células/ as/ µl. Si la recuperación es menor menor hay que sospesospechar refractariedad. COMPLICACIONES TRANSFUSIONALES

Ver tabla tabl a XLI. XLI. Viabilidad de los productos almacenados

Concentrados de hematíes y sangre entera: hasta 6 semanas dependiendo del anticoagulante.

BIBLIOGRAFIA BEUTLER, E.; LICHTMAN, M.; C OLLER, B.; KIPPS, T.: «Williams Hematology». McGraw-Hill Inc McGraw-Hill  Inc.. 1995. H AE N , P. J.: «Principles of Hematology». Wm. C. Brown Publishers, 1995. H A R R I S O N , T.; B RAUNWALD , E.; I S S E L B A C H E R , K. J.; PETERSDORF, R. G.; W ILSON, J. D.; F AUCI, A. S. Y COLS.:

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1318

Sección 20

INDICE DE M ATERIAS

Activación y secreción, 1289 Activadores del plasminógeno, 1291 Adenopatías, 1251 Adhesión plaquetaria, 1289 Agentes antiagregantes, 1312 Agranulocitosis aguda alérgica de Schultz, 1228 Agregación plaquetaria, 1289 Alcaloides de l as plantas, 1280 Alquilantes, Alquil antes, 1278 1278 Amiloidosis Amiloi dosis primaria, 1261 Anemia, aplásica, 1188 de la enfermedad crónica, 1203 perniciosa, 1208 Anemias, ferropénicas, 1201 hemolíticas, 1212 extrínsecas no inmunes, 1218 inmunes, 1215 megaloblasticas, 1207 sideroblásticas, 1205 Anomalía, de Alder-Reilly, 1225 de Chédiak-Higashi, Chédiak-Higashi, 1225 de May-Hegglin, 1297

de Pelger-Huët, Pelger-Huët, 1225 Antibióti Anti bióticos cos antit umorales, umorales, 1280 1280 Anticoa Anti coagulantes gulantes circulantes, 1309 Anticoagulantes orales, 1312 Antimetabolitos, 1278 Antineoplásicos, 1277 Antitrombina III (AT III), 1292 Aplasia pura de células rojas, 1190 Basófilos, 1225 Bioquímica del hematíe, 1195 Células endoteliales, 1287 Citomegalovirus it omegalovirus (CM (CM V), V), 1274 cloromas, 1242 Coagulopatía por consumo de factores (CID), 1309 Componentes sanguíneos, 1183 Concentrado de hematíes, 1315 Concentrados de pl aquetas, 1315 Crioglobulinemias monoclonales, 1268 Crioprecipitado, 1317 Cromosoma Phil Philadelphia, adelphia, 1240 Déficit de, ácido fóli co, 1210 1210 antitrombina III (ATIII), 1311 glucosa-6-fosfato desidrogenasa, 1214 piruvato quinasa, 1214 1319

IND NDIC ICE E DE MATERIAS

proteína C (PC), 1310 proteína S (PS), 1311 vitamina B12, 1208 vitamina K, 1307 Enfermedad, de Gaucher, 1271 de Hand-Schüller-Christian, 1269 de Hodgkin, 1250 de las cadenas pesadas, pesadas, 1261 de Letterer-Siwe, 1269 de Ni emann-Pick, emann-Pick, 1271 de Rendu-Osler-W Rendu-Osler-W eber, 1293 de Rosai-Dorf Rosai-Dorfman, man, 1270 de von Willebrand, 1304 hepatocelular, 1307 injerto contra huésped huésped aguda, 1282 injerto contra huésped huésped crónica, 1283 venoclusiva hepática, 1281 Eosinófilos, 1225 eritroblastosis, 1217 eritropoyetina, 1243 Esferocitosis hereditaria, 1215 Esplenomegalia, splenomegali a, 1257 estreptoquinasa, 1291 Factores de coagulación, 1291 Fallo o rechazo del injerto, 1281 fosfatasa ácida granulocitaria, 1242 Gammapatía monoclonal de significado incierto, 1261 glicoproteínas, 1288 globina, 1194 Granuloma eosinófilo, 1269 Hemaféresis, 1314 hematopoyesis, 1185 heme, 1194 Hemofilia, A, 1301 B, 1303 C, 1306 Hemoglobinuria paroxística nocturna, 1190 Heparina sódica o cálcica, 1312 Histiocitosis Histiocit osis de células células de Langerhans, 1269 histiocit osis X, 1269 1269 Inhibidor contra el FVIII, 1303 Inhibidor tisular de la vía extrínseca (EPI), 1292 inmunoglobulina, 1261 INR, 1312 Leucemia, 1230 aguda aguda li nfoblástica, 1233 aguda mieloblástica, 1233

1320

linf ática crónica, 1254 1254 mieloide cronica, 1239 prolinfocítica, 1254 Linfoma T del adulto, 1254 Leucoféresis, Leucoféresis, 1314 Leucoplasia vellosa, 1274 Linfocitos, 1226 Linfohisti ocitosis hemofagocíti hemofagocítica ca familiar, 1270 Linfoma, de Burkitt, 1274 histiocítico, histiocíti co, 1271 1271 no Hodgkin, 1247 Linfopoyesis, 1185 M acrocitosis, acrocitosis, 1211 M acroglobulinemia acroglobulinemia de Waldens Wal denström, tröm, 1261 M embrana embrana eritrocitaria, 1194 M etabolismo del hierro, 1201 1201 M etaplasia mieloi de agnogénica, agnogénica, 1239 1239 micosis fungoide, 1254 Mielofibrosis, 1246 Mieloma, extramedular, 1267 indolente, 1266 múltiple, múlti ple, 1261 1261 osteoesclerótico, 1266 quiescente, 1266 M ielopoyesis, ielopoyesis, 1185 M onocit onocitos, os, 1225 1225 M ononucleos ononucleosis is infecciosa, 1273 Neumonitis intersticial linfoide, 1283 Neutrófilos, Neutrófi los, 1225 1225 Neutropenia, 1228 Osteogénesis imperfecta, 1294 Pancitopenia, ancit openia, 1192 Paraparesia espástica tropical, 1274 Plaquetaféresis, 1314 Plaquetas, laquet as, 1288 Plasma f resco congelado, 1317 plasminógeno anormal, 1311 Policitemia vera, 1239 poliglobulias, 1244 Proteína C, 1292 proteinuria de Bence-Jones, 1263 Púrpura, de Schönlein-Henoch, 1295 senil de Bateman, 1294 trombocit trombocitopén opénica ica i diopática, 1299 Púrpuras vasculares, 1293 Quimioterapia, 1252 Radioterapia, 1251 Reacción, leucemoide, 1237 leucoerit leucoeritroblástica, roblástica, 1246

transfusional hemolítica, 1217 Régimen de acondicionamiento, 1280 Resistencia esist encia a la l a proteína C, 1311 Reticulocitosis medular histiocítica de Scott y Robb-Smith, 1271 Retrovirus, etrovi rus, 1274 Sangre total, 1315 Sarcoma granulocítico, 1235 Semil Semilogía ogía eritrocitaria, 1196 Síndrome de, Bernard Souli Soulier, er, 1299 de Chediak-Higashi, 1297 de Duncan, 1273 de Ehler Ehler Danlos, 1294 de Epstein-Fechtner, 1297 de Evans, 1299 de Gainsböck, 1244 de hiperviscosidad, 1264 de Kasabach Kasabach-M -Merritt erritt , 1299 de la plaqueta gris, 1297 de leucostasis, 1236 de M arfan, 1294 1294 de Montreal, M ontreal, 1297 1297 de Sézary, 1254 de Wiskott-Aldrich, 1297 del histi ocito azul azul marino, 1271 hemofagocítico reactivo, 1270 hemolítico urémico, 1299 Síndromes histiocíticos, 1269 Síndromes mielodisplásicos, 1191 tesaurismosis, 1271 Trasplant Trasplantee de médula ósea, 1278 Tratamiento Tratamiento fi brinolítico, 1313 Tricoleucemia, 1254 Tromboastenia de Glanzmann, 1299 Trombocitemia esencial hemorrágica, 1239 trombosis arteriales y venosas, 1310 Urokinasa, 1291 Virus, de Epstei Epstein-Barr, n-Barr, 1273 de la inmunodeficiencia humana I, 1274 linfotropa li nfotropa T humano I (HTLV-I), 1274 linfotropo T humano, 1276 linfotropo li nfotropo T humano II (HLTV-II), 1274

APOYO ICONOGRAFICO EN HEMATOLOGIA

Tinció Tinción n de azul azul cresi cresill brillan brillante. te. Obsé Obsérve rvese se los los reticu reticuloc locito itos. s.

Frotis Frotis de sangr sangree perifér periférica ica en en el que se aprec aprecian ian hema hematíe tíess de diferentes formas (poiquilocitosis), y contenido.

Sideroblastos en anillo. Tinción de Perls.

Macrocitos ov ovales y neutrófitos hi hipersegmentales (p (pleocariocitos), en la sangre periférica de un paciente con anemia megaloblástica.

ICO CONO NOGR GRAF AFIA IA

HEMA HE MATO TOLO LOGI GIA A

Tinción azul cresil brillante. Obsérvese los cuerpos de Heinz

Punteado basófilo en el interior de los hematíes.

 Hematíes en forma de hoz o drepanocitos, en anemia de células falciformes.

 Nótese las alteraciones fenotípicas del cráneo, facies, columna  y abdomen (hepatoesplenomegalia) en niño con talasemia.

  Anemia hemolítica microgiopática. Se observan hematíes  fragmentados (esquistocitos).

 Neumonía por Nocardia en un paciente con A. medular.

 Biopsia ósea de aplasia medular. Se aprecia una médula vacía y un solo islote celular.

 Múltiples absecesos en paciente con enfermedad glanulomatosa crónica.

 Leucemia aguda linfoblástica tipo L-1. Blastos uniformemente  pequeños con escaso citoplasma .

 Leucemia aguda linfoblástica tipo L-3. Obsérvese la intensa basofilia y vacuolización citoplasmática. citoplasmática.

Ulcera en cavidad oral. Agranulocitosis.

Leucemia aguda promielocítica hipergranular (M-3).

ICO CONO NOGR GRAF AFIA IA

HEMA HE MATO TOLO LOGI GIA A

Frotis de sangre periférica en un paciente con leucemia mieloide crónica.

Trombosis de la vena central de la retina. Se observa edema de papila, hemorragias y exudados.

  Mielofibrosis. Obsérvese un frotis de sangre periférica con un eritroblasto y hematíes en lágrima (dacriocito).

 Diseritropoyesis. Hematíes Hematíes con dos y tres núcleos.

Sideroblastos en anillo: Tinción de Perls.

 Herpes zoster intercostal en paciente con LLC.

Linfocito granular grande.

Célula binucleada de Reed Sternberg.

 Herpes zoster oftálmico. E. de Hodgkin.

 Linfoma difuso. Estructura ganglionar destruida por una in filtración en «sabana» de linfocitos neoplásicos.

  Infiltración ocular por linfoma no Hodgkin. Obsérvese la  protrusión del ojo.

 Infiltración dérmica por linfoma. Nódulos linfomatosos.

ICO CONO NOGR GRAF AFIA IA

HEMA HE MATO TOLO LOGI GIA A

Plasmocitos y plasmoblastos. Aspirado medular de mieloma múltiple.

 Linfocitos T estimulados, propios de la MNI. Nótese el amplio citoplasma adaptado a los hematíes de su entorno.

Sarcoma de Kaposi en mucosa oral. Paciente con SIDA.

Células de Guacher en un frotis de médula ósea.

 Eplenomegalia gigante extirpada en un paciente con tricoleucemia.

 Necrosis tisular por extravasación de adriamicina.

Frotis de sangre periférica en el que se observan hematíes y dos plaquetas.

  Megacariocitos maduro en la médula ósea. A la derecha se observa un megacariocito megacariocito inmaduro.

 Dis  Distr trib ibuc ució ión n típi típica ca en la púrp púrpur ura a de Schö Schönl nlin in-H -Hen enoc och. h.

Hema Hemato toma ma tras tras una una caíd caída a en en niño niño con con hemo hemofi fili lia a A seve severa ra..

 A. CID. Se aprecia púrpura petequial y equimosis.

Fenómeos de necrosis dérmica en un paciente con deficiencia de proteína C en tratamiento con dicumarínicos.