Migrasi, Diferensiasi, dan Aspek Genetik Neural Crest
Pada masa embrional terjadi invaginasi ektoderm yang akhirnya akan membentuk neural tube dan neural crest. Sebenarnya neural crest ini adalah bagian dorsal dari neural tube. Neural Crest ini terdiri te rdiri atas sel-sel sel-s el multipoten. Neural crest ini kemudian akan berdiferensiasi dan bermigrasi ke berbagai tempat, seperti sistem saraf, kulit, gigi, kepala, wajah, hati, kelenjar adrenal, dan saluran pencernaan. Bagain saraf yang yang dibentuk oleh neural crest ini adalah sistem saraf perifer perife r yang mencangkup neuron dan sel-sel ganglianya.1,2,3 Pengetahuan tentang neural crest ini dimulai dengan pemaparan neural crest pada tahun 1868 oleh Wilhelm. Menurut pemaparan beliau neural crest mulai melakukan migrasi sebelum neural tube selesai menutup atau tepatnya tepatn ya pada Carnegie Stages (CS) 12 to 18. 1,2
gambar 1Carnegie Stages Proses migrasi neural crest cell (NCC) ini juga dapat diidentifikasi dengan pengukuran senyawa-senyawa diantaranya adalah fibroblast growth factor (FGF). Sox9,
Sox10 dan Pax3 pada masa premigratory NCC, pada saat NCC telah aktif bermigrasi akan muncul senyawa lain, yakni Pax7 dan AP-2alpha. Untuk mengetahui migrasi lokal, digunakan label HNK-1 untuk migrasi NCC yang sedikit dan p75(NTR) untuk porsi besar dari migrasi NCC. Selain itu BMP4 and BMP7 juga menginduksi terbentuknya protein Slug dan RhoB pada sel neural crest. Pengukuran ini dianggap penting karena kegagalan migrasi neural crest ini diketahui dapat mengakibatkan banyang penyakit diantaranya adalah megakolon kongenital. Untuk kepentingan terapi ini maka sedang dibudi-dayakan pembuatan neural crest dari stem sel dengan alur sebagai berikut:1,2
Stem Cell
Neuroectodermal
Neural Crest
gambar 2 Migrasi Neural Crest 4 Pada gambar diatas warna merah menandakan bahwa adanya migrasi neural crest, warna hijau menunjukan protein RhoB yang meninggalkan neural crest, dan warna kuning menungjukan aktifasi keduanya.4
Perpindahan
protein
RhoB ini menimbulkan reaksi mendorong
dan
sitoskeleton
menarik
sehingga
memcu
terjadinya migrasi. Protein Slug juga
berfungsi
untuk
mendisosiasi tight junction antar sel.
Hal
lain
terjadinya
yang
memicu
migrasi
hilangnya
adalah
N-cadherin
pada
permukaan sel. Beberapa protein yang juga memicu terjadinya migrasi
antara
fibronectin,
lain
laminin,
adalah tenascin,
beberapa molekul kolagen, dan proteoglycans. Namun ada juga protein
yang
menghambat
migrasi yakni ephrin proteins. Protein
ini
diekspresikan
di
bagian posterior tiap sclerotome. Ephrin protein yang muncul akan dikenali oleh reseptor Ephrin di sclerotome. Pada saat ephrin sudah melekat direseptor maka protein
tirosin
kinase
akan
terfosforilasi dan mengganggu pergerakan sitoskeleton sehingga sel tidak bisa bermigrasi. Selama proses migrasi tersebut, terjadi kerjasama antara neural crest melalui kompleks gap juntion.2,4
Derivat Nural Crest
Derifat neural crest bisa dikelompokkan berdasarkan jenisnya dan berdasrkan asalnya. Berdasarkan jenisnya bisa dilihat pada tabel disamping ini: Table 1Derivat Neural Crest3 Berdasarkan asal/lokasinya derivat neural crest dapat dikelompokkkan sebagai berikut:1,2,3 a.
Cranial neural crest Bagian ini berasal dari dorsolateral neural crest dan menjadi lengkung pharyngeal (mandibuar). Kantung dan lengkung pharyngeal akan menjadi thymic cells, gigi odontoblasts, tulang tengah telinga dan rahang. Bagian lain yang membentuk bagian cranial adalah craniofacial mesenchyme yang akan membentuk kartilago(sclera), tulang, otot, saraf cranial, glia, dan jaringan ikat di wajah.
b. Thoracic neural crest cells menjadi cholinergic neurons. c.
Cardiac neural crest Sel asalnya berada antara cranial dan trunk neural crest. Hasilnya berupa neuron, kartilago, and jaringan ikat (Pharyngeal arches 3,4,6). Juga membentuk pembuluh darah berupa Heart outflow tract. Heart outflow tract adalah dari
aortic
arch/pulmonary artery septum menuju large arteries wall musculoconnective tissue. d.
Trunk neural crest Sel-selnya berasal dari dua 2 alur utama somit (dorsolateral) dan antara somit dan neural tube (ventrolateral). Dorsolateral akan menjadi melanosit dan melakukan kolonilisasi dengan kulit dan folikel rambut dibagian lamina basalis.Sedangkan bagian ventrolateral akan membentuk dorsal root ganglia (sensorik), saraf simpatik, medula adrenal dan saraf arteri.
e.
Vagal and sacral neural crest Sesuai namanya neural crest ini tersusun atas 2 bagian yakni vagal (neck) yang terdiri atas somit1-7 dan bagian sacral berasal dari bagian posterior ke somit 28. Bagian ventralnya
terdiri
atas
splanchnic
mesenchyme
dari
sistem
gastrointestinal.
Splanchnic mesenchyme akan membentuk saraf parasimpatik di usus. Bagian ini juga membentuk adrenergic neurons.
gambar 3Derivat Neural Crest5
Diferensiasi sel Neural Crest Secara garis besar diferensiasi neural crest terbagi atas 4 yakni:2, 5 a. Neuron dan sel glia sensori, simpatik dan parasimpatik. Perbahan sel neural crest menjadi sel saraf sensori ditentukan oleh adanya suatu faktor transkripsi, yakni neurogenin. Bone morphogenetic protein 2 (BMP2) memicu neural crest untuk menjadi neuron. Sedangkan glial growth factor (GGF) dan neuregulin menghambat pembentukan neuron dan memicu pembentukan sel glia dari neural crest. Sel saraf sensori ini sama dengan saraf motori dan interneuron mulai berhenti membelah pada masa fetal b.
Sel epineprin (medula) kelenjar adrenal.
c.
Pigmen (melanosit) dipicu oleh faktor marakrin berupa endothelin-3.
d.
Tulang dan jaringan ikat (kepala).
e.
Saraf cranial V, VII, IX, dan X.
gambar 4 Daerah Neural Crest4
Gen-gen yang berperan dalam migrasi neural crest: Gen
Fungsi
Hoxa-1
Migrasi rhombomere 4 neural crest ke kantong pharyngeal kedua dan struktur telinga.
Hoxb-1
Migrasi rhombomere 4 neural crest ke kantong pharyngeal kedua dan struktur telinga.
Hoxa-2
Pembentukan pharyngeal kedua
Hoxa-3
Pembentukan throids, kenejar paratiroid, tulang pendek, dan pembuluh jantung Table 2 gen Neural Crest2
Kegagalan dalam poliferasi, migrasi dan difrensiasi neural creast dapa mengakibatkan abnormalitas. Jarang ditemukan terjadinya abnormalitas wajah dan jantung pada orang yang
sama. Abnormalitas pada bentuk dan fungsi dari neural crest dapat menyebabkan beberapa penyakit diantaranya adalah Waardenburg syndromes, holoprosencephaly (HPE) and the craniosynostoses.3,6 Waardenburg syndromes adalah penyakit yang ditandai dengan pigmentasi yang
a.
tidak normal b.
Holoprosencephaly adalah kelainan pada otak depan dan malformasi wajah. craniosynostoses adalah kelainan karena agenesis atau prematur osifikasi pada
c.
struktur kranial karena mutasi hormon FGFR. d.
1
Melanoma karena gangguan melanosit
. Neural Crest Development. [homepage on the Internet]. 2012 [cited 2012 May 24]. Available
from:
UNSW
Embriology,
Web
site:
http://php.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=Neural_Crest_Development 2
. The Neural Crest. [homepage on the Internet]. No date [cited 2012 May 24]. Available from: NCBI, Web site: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10065/
3
DonkelaarMJT, Lammens M, Hori A. Clinical neuro embriology. Springer:Berlin;2006. P. 191-19
4
Gilbert SF. Developmental Biology. 6th edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000.
5
MariebEN, Wilhelm PB, Mallatt J. Human Anatomy. 6 ed. Pearson:San Francisco;2010. P. 367-369, 458, 478
6
Sadler TW. #9ed. Langman embriologi.Wolters Kluwer ;Philadephia;2004. P. 95
