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M e d id na
Im p rim ir
C errar
Nota: alg u n as fig uras y cuadros de esta página pudieran precisar im presión en horizontal, C o p y rig h t © M cG raw -H ill E d u catio n . T o d os lo s d e re c h o s re se rv a d o s. H a rriso n P rin c ip io s d e M edicina In te rn a , 18a e d ic ió n > Parte 17. T rastorn os neurológicos > Sección 3. T rastorn os del nervio y m úsculo > C apítulo 386. M iastenia grave y otras e n fe rm e d a d e s de la unión n eu rom u scu lar >
M IA S T E N IA G R A V E Y O T R A S E N F E R M E D A D E S DE LA U N IÓ N
N EURO M USCULAR:
IN T R O D U C C IÓ N La m ia ste nia gra v e (MG, myasthenia gravis) es un t ra s to rn o n e u ro m u s c u la r c a ra c te riz a d o p o r debilidad y fatiga fácil de músculos de fibra e s t r ia d a . El d e fe c to f u n d a m e n t a l es la disminución en el n ú m e ro de re c e p to re s de acetilcolina activos (AChR, acetylcholine receptors) en las u n iones n e u ro m u s c u la re s (s ina ps is ), a causa de un a t a q u e a u to in m u n ita rio m e d ia d o p o r a n tic u e rp o s . El t r a t a m ie n t o con q u e se c u en ta h o y día contra la e n f e r m e d a d es m uy eficaz, a u n q u e t o d a v ía no se ha e n c o n tra d o una cura específica. FIS IO P A T O LO G ÍA
En la unión n e u ro m u s c u la r (fig. 3 8 6 - 1 ) la acetilcolina (AC h) es s in te tiz a d a en la te rm inac ió n nerviosa m oto ra y a lm a c e n a d a en vesículas ( c u a n to s ). C u a n d o un p otencial de acción d e s c ie n d e po r un nervio m o to r y alc a n za su te rm in a c ió n , se libera acetilcolina de 1 5 0 a 2 0 0 vesículas y se combin a con sus re c e p to r e s que e s t á n a p iñ a d o s d e n s a m e n t e en los picos de los pliegues p os ts in á ptic os. La e s tru c tu ra del r e c e p t o r de acetilcolina se ha dilucidado p l e n a m e n t e y consiste en cinco s u b u n id a d e s ( 2 a , l B , 1 5 , y 17 o e.) d is p u e s ta s a lr e d e d o r de un poro central. C u a n d o la acetilcolina se combina con los sitios de unión en las s u b u n id a d e s alfa del re c e p to r, se a b re el conducto en dicho r e c e p t o r que p e rm ite la p e n e tra c ió n rápida de c a tio n e s , p r e d o m i n a n t e m e n t e sodio, todo lo cual d e s p o la riz a la región de la placa t e rm in a l en la fibra m uscular. Si la d e s pola riza c ió n es lo su fic ie n te m e n te g r a n d e , surge un p otencial de acción q u e se p ro p a g a en to d a la fibra m us cular e induce su contracció n. El proceso a n t e r io r te rm in a rá p id a m e n te por in tervención de la hidrólisis de la acetilcolina, po r p a rte de la a c e tilc o lin e s tera s a (AChE, acetylcholinesterase), p r e s e n t e d e n tro de los plie gues sin ápticos, y po r la difusión de la acetilcolina fu e ra del re c e ptor. F IG U R A 3 8 6 -1
AChE
Fuente: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Janieson JL, Loscalzo J: HARRISON Principios de Medicina Interna, 18a edición: www.harrisonmedicina.com Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados. E s q u e m a s d e l a s u n i o n e s n e u r o m u s c u l a r e s ( A ) n o r m a l y (B ) m i a s t é n i c a s . A C h E , a c e tilc o lin e ste ra s a . C o n sú lte se el texto para la d escrip ció n de la tra n sm isió n n e u ro m u s cu la r norm al. La unión en ca so de m iastenia g ra v e (MG) señala una te rm in a ció n nerv iosa norm al; d ism inució n del n úm ero de re ce p to re s a c e tilc o lín ic o s (puntos m otead o s); p lieg u es sin á p tico s a p la n a d o s y sim p lifica d o s; e n s a n ch a m ie n to del e s p a cio sin áp tico. (Con a u to riz a c ió n de DB D ra ch m a n ; N E n g l J M e d 330:1797, 1994.)
En la m ia ste nia g r a v e el d efe c to f u n d a m e n t a l es la disminución en el nú m ero de re c e p to re s de acetilcolina activos en la porción postsin áptica de la m e m b r a n a m uscular. A d e m á s , los p liegues pos ts in á p tico s e s t á n a p la n a d o s o "simplificados", cam bio s que
origin an que la tra ns m is ió n n e u ro m u s c u la r sea m e n o s efic ie nte . P or tal m otivo, a p e s a r de q u e se libera n o rm a lm e n t e acetilcolina, g e n e r a p e q u e ñ o s p o te n ciale s de placa m oto ra q u e no a lc a n z a n a inducir p o te n c ia les de acción m us c ula res . La ineficacia de la tra nsm isió n en m uchas u n io n e s n e u ro m u s c u la r e s culmina en debilidad de la contracción muscular. La ca ntida d de acetilcolina liberada en cada impulso dism inuye n o rm a lm e n t e c u a n d o se repite la actividad ( fe n ó m e n o llamado debilitamiento presináptico). En el e n fe rm o m ias té n ic o , la m e n o r eficiencia de la trans m is ió n n e u ro m u s c u la r, en com bin ación con el d e b ilita m ie n to n orm a l, hace q u e se activen cada v e z m e n o s fibras m u sculares po r acción de impulsos nerv ios os sucesivos y se intensifiq ue la de b ilid a d , e s decir, a p a r e z c a la fatiga miasténica. El m ecanism o m en c io n ad o ta m b ié n explica la reacción cada v ez m e n o r a los e stím ulo s ne rv iosos re p e titiv o s q u e se d e t e c ta en los m é to d o s e le ctro d iag n ó stic o s . Las a n o r m a lid a d e s n e u ro m u s c u la re s en la m ia s te nia gra v e son in ducid as p o r una re s p u e s t a a u to in m u n ita ria m e d ia d a por a n tic u e rp o s específicos contra re c e p t o re s acetilcolínicos. Los a n tic u e r p o s contra dichos re c e p to re s a m in o ra n el n ú m e ro de los que e s t á n activos en las un io n es n e u r o m u s c u la re s , p o r medio de tr e s m e c a n is m o s d ife re n te s : 1) "recam bio" a c e le ra d o de los r e c e p to r e s acetilcolínicos p o r m e c an is m o s que c o m p re n d e n los e n la c e s cru z a d o s y la endocitosis rápida de los r e c e p to re s ; 2 ) daño de la m e m b r a n a m us c ula r postsin áptica p o r p a rte del a n tic u e rp o , ju n to con la acción del co m p le m e n to y 3 ) blo q u e o del sitio activo del r e c e p t o r acetilcolínico, e s decir, el sitio q u e n o rm a lm e n t e se une con la acetilcolina. La re s p u e s t a inmunitaria a la cinasa m usculo específica (MuSK, muscle-specific kinase), p ro te ín a q u e participará en el a g r u p a m ie n to de los re c e p t o re s en las uniones n e u ro m u s c u la re s , ta m b ié n ocasiona m ia s te nia g r a v e , y en e x p e r im e n t o s se ha d e m o s t r a d o disminución en el nú m e ro de r e c e p to r e s acetilcolínicos. Los a n tic u e rp o s nocivos son in m u n oglo bulina s G y d e p e n d e n de los linfocitos T. De e s e m o d o , las e s t r a t e g i a s in m u n o te rá p ic a s o ri e n ta d a s contra los linfocitos B p ro d u c to re s de a n tic u e rp o s o de células T c o o p e r a d o r a s , son eficaces en e s ta e n f e r m e d a d m e d ia d a p o r a n tic u e rp o s . No se conoce en d e talle la form a en q u e c om ienza la re s p u e s t a a u to in m u n ita ria y se p e r p e t ú a en la m iastenia g r a v e , pero al p a r e c e r en tal f e n ó m e n o in te rv ie n e el tim o. Dicha glándula es a n o rm a l en a p r o x i m a d a m e n t e 7 5 % de los p a c ie n te s de MG; en 6 5 % , en p r o m e d io , dicho ó rg a n o p r e s e n t a "h ip e rp la s ia", con la presencia de ce ntros g e r m in a le s activos d e t e c ta d o s h is to ló g ic a m e n te , a p e s a r de q u e el timo hiperplásico no e stá o b l ig a d a m e n t e a g r a n d a d o . El 1 0 % adicio nal de los p a c ie n te s tie n e t u m o r e s tímicos (tim o m a s ). Las células mioides d e n tr o del tim o q u e tie n e n en su superficie r e c e p to re s acetilcolínicos p u e d e n s e r la f u e n t e de a u t o a n t íg e n o s e inducir la reacción a u to in m u n ita ria d e n tro de la g lándula c o m e n t a d a . CU A D R O C LÍN IC O
La m ias te nia g ra v e no es una e n f e r m e d a d ra ra , y su prevalencia en la población e s t a d o u n i d e n s e es de dos a siete casos en 10 0 0 0 p e rs o n a s . Afecta to d o s los g ru p o s de e d a d , pero su incidencia m áxim a se o b s e rv a en m u je re s e n t r e los 21 y 3 9 a ñ o s , y en los v a r o n e s e n tr e los 50 y los 6 9 . En form a global, la frecuencia de a t a q u e e s m a y o r en las m u je re s q u e en los v a r o n e s , con una proporción de 3 : 2 , en p ro m e d io . Las m a n ife s ta c io n e s c a rdina le s son: debilidad y fatiga fácil de los músculo s. La debilidad se intensifica con el uso re p e tid o ( fa tig a ), en las h o ra s finales del día y p u e d e m e jo r a r d e s p u é s del re pos o o el s u e ñ o . La evolución de la m ias te nia sue le s e r v a ria b le . Se o b s e rv a n a veces e x a c e rb a c io n e s y rem isione s p a rtic u la rm e n te en los prim eros a ñ o s d e s p u é s de h a b e r c o m e n z a d o la e n f e r m e d a d . Las re m isiones rara v e z son c o m p le ta s o p e r m a n e n t e s . Las infecciones o tr a s to r n o s s istém icos sin relación alg u n a con el tra s to rn o p u e d e n o c a s io n a r m a y o r debilidad m iasténica y d e s e n c a d e n a r una "crisis" (v é a s e d espués). La debilidad m us c ula r sigue una distribución cara cterística. Los músculo s c r a n e a le s , en p a rtic u la r los p á r p a d o s y los e x tra o c u la re s , son a fe c ta d o s típ ic a m e n te en los co m ie n z o s de la e n f e r m e d a d ; m a n ife s ta c io n e s iniciales co m u n e s son la diplopía y la ptosis. La d ebilidad facial ocasiona una e x p re s ió n de "re funfuño" c u a n d o el p a cien te in te n ta sonreír. La debilidad al m a s c a r la p e rs o n a se a d v ie rte m ás d e s p u é s de in te n to s d u r a d e r o s , como sería al m as tic a r un tro zo de ca rn e . El habla p u e d e t e n e r un tim bre n a s a l, por la debilidad del p a l a d a r bla ndo y una característica disártrica " a p a g a d a " , p o r debilidad de la le n g u a . T a m b ié n p u e d e h a b e r dificultad de la deglució n como c onsecuencia de la debilidad del p a l a d a r b la n d o , la len gua o la f a rin g e , to d o lo cual ocasiona reflujo n a s a l o bronco aspiración de líquidos o a lim e n to s . La debilidad de músculo s lu m b a re s es n o t a b le , e s p e c ia lm e n te en la forma de la m ia s te nia con positivid ad de a n tic u e rp o s MuSK. En a p r o x i m a d a m e n t e 8 5 % de los e n fe rm o s la debilidad se g e n e r a liz a y t a m b ié n afe c ta los músculo s de e x t r e m i d a d e s . Si la debilidad se circunscribe d u r a n t e tre s a ñ o s a los músculo s e x tra o c u la re s es posible que no se g e n era lic e y se califica a e s to s p a c ie n te s como con MG ocular. La debilidad de e x t r e m i d a d e s en el caso de la m iastenia gra v e suele s e r proxim al y a v e c e s es a s im étric a . A p e s a r de la debilidad m uscular, no d e s a p a r e c e n los reflejos t e n d in o s o s p ro fu n d o s . Si la debilidad se to rn a m uy g r a v e al g ra d o de s e r necesario el auxilio v e n tila to rio , se dice q u e a p a r e c e una crisis.
C o p y rig h t © M cG raw -H ill G lo b a l Education H oldings, LLC. T o d o s los d e re c h o s re se rv a d o s. A v is o de p riv a c id a d . C u a lq u ie r uso d eb e e s ta r sujeto a los T é rm in o s de Uso y A v is o .
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^SILVERCHAIR In f o r m a t i o n / S Y S T E M S
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D IA G N Ó S T IC O Y V A L O R A C IÓ N IN IC IA L ( C u ad ro 3 8 6 - 1 . ) El diagnóstico se s o s p e c h a con b a se en la debilidad y la fatiga fácil en la distribución típica m e n c io n a d a , sin arreflexia ni disminución de las s e n s a c io n e s o de o tra s funcio nes n e urológica s . El diagnóstico s o s p e c h a d o d e b e s e r confirmado s ie m pre a n t e s de e m p r e n d e r el t r a t a m ie n t o definitivo, situación es e nc ial p o rq u e : 1) o tro s tra s to r n o s t r a t a b l e s se a s e m e ja n de m a n e r a e x tra o rd in a ria a la m ia s tenia g ra v e y 2 ) el t r a ta m ie n to de MG p u e d e incluir la cirugía y el uso d u r a d e ro de fá rm a c o s que p u e d e n t e n e r e fe c to s a d v e rs o s p o te nc ia les . C u a d r o 3 8 6 - 1 D ia g n ó s t ic o d e m ia s te n ia g r a v e (M G )
A n am n es is Diplopía, ptosis, debilidad Debilidad con distribución característica Fluctuación y fa tig a : e m p e o r a m ie n t o con la repetición de laactividad y m ejoría con el reposo Efectos de t r a t a m ie n t o s previos Exploración física Ptosis, diplopía Revisión de la potencia m o to r a : valo ració n c u a n titativ a de la potencia m uscular Tie m po de abducción con el b ra zo hacia a d e l a n te (5 min) C a p a c id a d vital A usencia de o tro s sig nos neurológicos D a to s de e stu d io s de la b orato rio R adioinm unoaná lis is de a n tic u e rp o s contra AChR: en p ro m e d io , positivid ad del 8 5 % en MG g e n e r a l iz a d a ; 5 0 % en MG ocular; el diagnóstico definido si es positivo; re s u lta d o n e g a tiv o no d e s c a rta MG. En p ro m e d io , 4 0 % de los individuos sin a n tic u e rp o s contra A C h R y MG g e n e r a liz a d a tie n e a n tic u e rp o s contra MuSK Estimulación nerviosa re p e titiv a : dism inuciones > 1 5 % a nivel de 3 Hz: m uy probable E lectrom iografía de una fibra: blo q u e o e hipe ra ctiv ida d ; con d e n s id a d norm al de fib ras; es un e s tu d io confirm atorio pero no específico Cloru ro de edrofonio en dosis de 2 mg + 8 mg p o r vía IV; diagnóstico m uy p ro b a b le si in e q u ív o c a m e n te es positivo En el caso de MG e x t r a o c u la r o cra ne a l: d e s c a r t a r lesiones in tra c ra n e a le s p o r práctica de CT o MRI A b r e v ia t u r a s : F u e n te :
AChR, r e c e p t o r de acetilcolina; MuSK, cinasa musculo específica.
Con au to riz a ció n de RT Jonson, JW Griffin (e d s ): Current Therapy in Neurologic Disease, 4 th e d , St. Louis M o s b y Y e a r Book,
1994. A N T IC U E R P O S C O N T R A R E C E P T O R E S A C E T IL C O L ÍN IC O S (A C H R ) O LA C IN A S A M U S C U L O E S P E C ÍF IC A (M U S K ) Com o ya fue d e s t a c a d o , los a n tic u e rp o s contra r e c e p to re s acetilcolínicos se d e t e c ta n en el su e ro de a p r o x i m a d a m e n t e 8 5 % de to d o s los e n fe rm o s m ia sté nic os, pero sólo en a lr e d e d o r de la m itad de los s u je to s con debilidad circunscrita a los músculos e x t ra o c u la r e s . La presencia de a n tic u e rp o s contra los r e c e p to re s m e n c io n a d o s p rá c tic a m e n te confirma el diagnóstico de la e n f e r m e d a d , pero una p ru e b a n e g a tiv a no la d e s c a rt a . La concentración m edida de los a n tic u e rp o s en cuestión no gu ard a c o rre s p o n d e n c ia e xa c ta con la in te n s id a d de la m iastenia en d i fe re n te s p a c ie n te s . Sin e m b a r g o , en un p a c ie n te individual, la disminución de la concentració n de an tic u e rp o s inducida p o r el t r a ta m ie n to m u e s tra f r e c u e n t e m e n t e correlación con la mejoría clínica, en t a n to q u e el fe n ó m e n o c ontra rio , es decir, el a u m e n t o en la concentración de ellos, se a c o m p a ñ a de e x a c e r b a c io n e s en el t r a s to r n o . Se ha o b s e rv a d o q u e los a n tic u e r p o s contra MuSK a p a r e c e n en a p r o x i m a d a m e n t e 4 0 % de los p a c ie n te s sin el a n ticu e rp o contra el r e c e p t o r acetilcolínico y que tie n e n MG g e n e r a l iz a d a , y su presencia c onstituye un recurso diagnóstico útil en t a le s p a c ie n te s . Los a n tic u e rp o s contra MuSK rara v e z a p a r e c e n en individuos q u e tie n e n a n tic u e rp o s contra re c e p to re s
acetilcolínicos o en la e n f e r m e d a d circunscrita a los músculo s e x t ra o c u la re s . Los a n tic u e rp o s en cuestión p u e d e n in te rfe rir en el " a g ru p a m ie n t o " de los re c e p to r e s acetilcolínicos en las u n ione s n e u ro m u s c u la re s , situación q u e ta m b ié n se o b s e rv a con MuSK d u r a n t e las fa s e s t e m p r a n a s del d e s a rrollo. T a m b ié n h a y d a t o s q u e p ru e b a n que los s u je to s sin an tic u e rp o s d e m o s t r a d o s p o r los m é to d o s c o rrie n te s para identificar A C h R o MuSK p u e d e n t e n e r a n tic u e rp o s de b a ja afin id a d , u otros a n tic u e rp o s no identificados qu e e n to r p e c e n la tra nsm is ió n ne u ro m u sc u la r. E S T U D IO S E L E C T R O D IA G N Ó S T IC O S La estim ulación re p e tid a de nervios p u e d e a p o r t a r d a t o s diagnós tic os útiles en la m ia s te nia g r a v e . Seis a 24 h a n t e s de practicar los m é to d o s se in te rru m p e el consum o de c u a lq u ie r fárm aco an ti-A C h E . Es m e jo r e s t u d ia r los músculos débiles o los grupo s proxim ales . Los c h o q u e s eléctricos se aplican con un ritmo de 2 a 3 /s a los nervios a p r o p ia d o s y se re gis tra n los pote n c ia le s de acción de los m úsculo s. En s u je to s n o rm a le s , la am plitud de los pote n c ia le s p ro v o c a d o s de acción m uscular no cambia con los ritmos m e n c io n a d o s de e s tim ulación. Sin e m b a r g o , en e n fe rm o s de m ia ste nia se a d v ie rte una disminución rápida > 1 0 a 1 5 % en la am plitud de las r e s p u e s t a s p ro v o c a d a s. M É T O D O C O N A N T IC O L IN E S T E R Á S IC O S En la m ias te nia g ra v e los fá rm a c o s que inhiben la e nzim a AChE p e rm ite n a la acetilcolina in te r a c t u a r r e p e t id a s v e c e s con el escaso n ú m e ro de sus re c e p t o re s , y con ello m e jo ra la potencia m uscular. El e d rofonio es el m e d ic a m e n to m ás utilizado para ta le s m é to d o s d iagnós tic os p o rq u e su acción com ienza en térm ino de 30 s y dura en p rom e dio 5 min. El clínico d e b e e s c o g e r un punto final o bje tiv o para v a lo r a r el efe c to del e d ro fo n io , como la debilidad de los músculo s e x t ra o c u la re s , las deficiencias del habla y el tie m p o q u e n ecesita el p a c ie n te para c o n s e rv a r los b ra z o s en abducción hacia d e l a n t e . Se aplica una dosis I V inicial de 2 mg de e d ro fo n io . Si se a d v ie rte m ejoría n e ta se considera que la p r u e b a es positiva y se da po r t e r m i n a d a . Si no s u rg e cambio alg uno se aplican 8 mg a dicionales p o r vía IV . La dosis se adm inistra en dos p a r t e s , p o rq u e a lg u n o s p a c ie n te s reaccio nan al edrofonio con e fe c to s a d v e r s o s como n á u s e a , d ia r r e a , sia lo rre a , fasciculaciones, y en c o n t a d a s o c a s io n e s , s ín to m a s in te ns o s de sincope o bra dic a rdia. Es im p o rta n te e x t r a e r 0 .6 mg de a tro p in a en una je rin g a y te n e rla lista para adm inistración I V en caso de q u e los s ín to m a s s e a n m ás m o les to s . En la a c tu a lid a d se res e rva la p r u e b a con edrofonio para p e r s o n a s con sig nos clínicos q u e sugieren m ia s te nia g ra v e pero que no tie n e n a n tic u e rp o s , y en q u ie n e s los r e s u lta d o s de es tu d io s e le c tro d iag n ó stic o s son n e g a tiv o s . En p a c ie n te s o c a sio n a le s con otros t r a s to r n o s neurológicos se o b tie n e n r e s u lta d o s positivos fa lsos , como el caso de la esclerosis la te ra l am iotrófica o en p e rs o n a s que reaccionan a p la ce b o . T a m b ié n se o b s e rv a n a v e ce s re s u lta d o s n e g a tiv o s falsos o equívocos. En a lg u n a s situa cione s es m u y útil utilizar un fá rm a co de acción m ás larga como la n e os tig m ina ( 1 5 mg in ge rido s ), po rq u e con ella se cu e n ta con m a y o r tie m p o para una valo ració n d e ta lla d a de la potencia muscular. S ÍN D R O M E S M IA S T É N IC O S H E R E D IT A R IO S Los s ín d ro m e s m iasténicos c o n g é n ito s (CM S, congenitalmyasthenicsyndromes) c o m p re n d e n un grupo h e t e r o g é n e o de t r a s to rn o s de la unión n e u r o m u s c u la r q u e no son a u t o in m u n ita rio s sino m ás bien p ro vien e n de m u ta c io n e s g e n é tic a s , y en los q u e p u e d e h a b e r afectación p rá c tic a m e n te de c u a lq u ie r c o m p o n e n te de la unión ne u ro m u s c u la r. Se han identificado en fo rm a s d ife re n te s de CMS a lt e ra c io n e s en la función de la te rm ina c ió n nerviosa p resináptica o en las s u b u n id a d e s de A C h R o AChE. Los tra s to r n o s en cuestión c o m p a rte n m uchas de las características clínicas de la m ias te nia a u to in m u n it a ria , q u e incluyen debilidad y fatiga fácil de músculo s de fibra e s t r ia d a , q u e en a lg u n o s casos a b a rc a n los e x tra o c u la r e s (EOM , extraocularmuscles), p á r p a d o s y músculos p ro xim ales , con distribución similar a la que m u e s tra la m ia ste nia g ra v e a u to in m u n ita ria . H a y q u e s o s p e c h a r la presencia de CMS c ua ndo los s ín to m a s de m ia s te nia c o m e n z a r o n en la lactancia o la n iñez y s ie m p re son n e g a tiv o s los e s tu d io s en busca de a n tic u e rp o s contra AChR. En el cuadro 3 8 6 - 2 se incluyen características de cuatro de las fo rm a s m ás c o m u n e s de CMS. Las m a n ife s ta cio n e s clínicas y los d a t o s de e s tu d io s e le ctro d ia g n ó s tic o s y farm acológicos p u e d e n s u g e rir el diagnóstico preciso, pero se necesita el análisis m ole c ula r para dilucidar con ex a c titu d el d e fe c to , y ello p u e d e s e r útil en el t r a t a m ie n t o y en la orientación g e n é t i c a . En las v a r ia n te s en q u e in te rv ie n e n los re c e p to re s acetilcolínicos se han identificado m u ta c io n e s m u y div e rs a s en cada una de las s u b u n id a d e s , pero en a p r o x i m a d a m e n t e 7 5 % de t a le s casos e s tá a fe c ta d a la s u b -u n id a d épsilo n. En m uchas de las fo rm a s con m e ca n is m o s h e re d ita rio s recesivos de CMS las m u ta c io n e s son h e te ro a lé lic a s , es decir, e s t á n p r e s e n t e s m utac ione s d i fe re n te s q u e a fe c ta n cada uno de los dos alelos. C U A D R O 3 8 6 - 2 S ín d r o m e s m ia s té n ic o s c o n g é n it o s
T ip o
C u a d r o c lín ic o
S ig n o s
F a c to re s
E f e c t o s e n p la c a
e le c t r o fis io ló g ic o s
g e n é t ic o s
t e r m in a l
C a n a l lento Muy f r e c u e n t e ; debilidad de e x t e n s o r e s del a n t e b r a z o ; com ie nza e n tre el s e g u n d o y el t e r c e r de c e n io s de la vida y tie n e in te n sid a d v a riab le
R e s p u e s ta m uscular re petitiva con la estim ulación n e rv io sa ; a b e r t u r a d u r a d e r a de c a n a le s y duración p ro lo n g a d a de MEPP
D o m in a n te a u to s ó m ic o ; m u ta c io n e s de AChR, , 3, y £
Miopatía de placa te rm in a l excitotóxica; disminución del n ú m e ro de AChR; d a ñ o postsináptico
Quinidina: disminuye el d a ñ o de la placa t e rm in a l; el cuadro e m p e o r a po r acción de a n tic u e rp o s contra AChE
Canal
C o m ie n z o t e m p r a n o :
A b e rtu ra s b re v e s y poco
Recesivo
Estructura de
3,4-DAP; anti-AChE
rápido de
m o d e r a d a m e n t e in te n s a ;
f r e c u e n te s de c a n a le s ;
k
au to s ó m ico ;
placa term inal
T r a t a m ie n t o
Deficiencias C o m ie n z o t e m p r a n o , g r a v e s de in ten s id ad v a ria b le ; fa tig a ; AChR sig nos típicos de m iastenia gra v e
R e s p u e s ta cada v ez m e n o r a la estim ulación nerviosa re p e titiv a ; disminución de las a m p litu d e s de MEPP
Recesivo au to s ó m ic o ; son m u y c o m u n e s las m u ta c io n e s £.; m uchas m uta c iones distintas
Duración m a y o r de Anti-AC hE; ?3,4-DAP las placas t e rm in a le s ; p liegues sin ápticos v a ria b les
Deficiencia de AChE
R e s p u e s ta cada v e z m e n o r a la estim ulación nerviosa repetitiva
Gen m u ta n te de la fijación de co lág e n o AChE
Te rm inaciones n erviosas pequeñas; p liegues de la unión degenerados
C o m ie n z o t e m p r a n o ; in te n sid a d v a ria b le ; escoliosis; los EOM p u e d e n s e r n o rm a le s y f a lt a r a las re s p u e s t a s pupilares
E m p e o ra con fá rm a c o s anti-AChE
AChR, r e c e p t o r de acetilcolina; A C h E, a c e tilc o lin e s te ra s a ; EOM, músculos e x t r a o c u la re s ; MEPP, p o te n c ia le s en m iniatura de placa te rm in a l; 3 ,4 -D A P , 3,4 -d iam in o p irid in a .
A b r e v ia t u r a s :
D IA G N Ó S T IC O
D IF E R E N C IA L
Entre las e n t id a d e s p a toló gic a s q u e o c as iona n debilidad en los músculo s c r a n e a le s , los s o m á tico s , o en los de a m b o s tipos, e s tá n los CMS no a u to in m u n ita r io s s e ñ a la d o s en p á rra fo s a n t e r io r e s , la m ia ste nia fa rm a c o in d u c id a , el sín drom e m iasténico de L a m b e rtE aton (LEMS, Lambert-Eaton myasthenicsyndrome), la n e u r a s t e n i a , el hipertiroidism o, el botulism o, las m a s a s in tra c ra n e a le s patoló gica s y la oftalm ople jía e x t e r n a pro g r es iv a . La adm inistración de penicilamina (contra la e s c le ro d erm ia o la artritis r e u m a t o id e ) ocasiona a v e c e s MG a u to in m u n ita ria v e r d a d e r a , pero la debilidad suele s e r p e q u e ñ a y el s u je to se rec u p era en té rm in o de s e m a n a s o m e s e s de h a b e r in terrum pido el uso de dicho fá rm a c o . Los antib ióticos a m inog lucósidos o la pro cainam ida e x a c e rb a la debilidad en los e n fe rm o s m ia sté nic os; dosis m u y g ra n d e s p u e d e n orig in a r debilidad n e u ro m u s c u la r en p e rs o n a s norm a le s. El LEMS e s un t r a s to rn o presináptico de la unión n e u r o m u s c u la r que origina debilidad similar a la que es propia de MG. Los músculo s p roxim ales de e x t r e m i d a d e s pélvicas son los m ás a f e c ta d o s , pero p u e d e h a b e r a t a q u e de otros t a m b ié n . Los sig nos de p a re s c ra n e a le s que incluyen ptosis de los p á r p a d o s y diplo pía, se identifican incluso en 7 0 % de los p a c ie n te s y se a s e m e ja n a a lg u n a s m a n ife s ta cio n e s de MG. Sin e m b a r g o , los dos tr a s to r n o s se p u e d e n d ife re n c ia r fá cilm ente po rq u e los individuos con LEMS m u e s tra n hiporreflexia o arreflexia y ta m b ié n cam bio s del s is tem a a u t ó n o m o como x e ro s to m ía e im pote nc ia . La estim ulación nerviosa origina una r e s p u e s ta inicial de baja am p litu d , y con ritmos p e q u e ñ o s de estim ulación re p e titiv a (2 a 3 H z) surgen r e s p u e s t a s cada v e z m e n o r e s , similares a las de MG; sin e m b a r g o , con ritmos m a y o re s ( 5 0 H z ) o d e s p u é s de ejercicio a p a r e c e n r e s p u e s t a s cada v e z m a y o re s . El LEMS es ca u s a d o p o r a u to a n t ic u e r p o s dirigidos contra los c a n a le s de calcio de tipo P/Q en las te r m in a c io n e s n e rvio s a s m o to ra s , que se d e t e c ta n en a p r o x i m a d a m e n t e 8 5 % de los p a c ie n te s de LEMS p o r medio de ra d io in m u n o an á lis is . Los a n tic u e rp o s m e n c io n a d o s e n to r p e c e n la liberación de acetilcolina d e s d e las t e rm in a c io n e s ne rv ios a s. Muchos individuos con LEMS tie n e n ta m b ié n un cáncer, m uy a m e n u d o carcin oma microcítico p u lm o n a r, q u e p u e d e e x p r e s a r canales de calcio q u e e stim u la n la re s p u e s t a a u to in m u n ita ria . La presencia de LEMS p u e d e t ra d u c ir la existencia de un t u m o r mucho a n te s de q u e se le d e t e c te p o r otros m e d io s , y ello perm ite su e xtirpación t e m p r a n a . El t r a t a m ie n t o de LEMS c o m p r e n d e p la s m a fé re s is e in m u n o d e p r e s ió n , al igual q u e se hace contra MG. Para c o m b a tir los sín to m a s p u e d e n s e r útiles la 3,4 -d ia m in o p irid in a ( 3 ,4 -D A P ) y la piridostigm ina; la prim era actúa al b l o q u e a r los c ondu ctos de p o ta s io , con lo cual s u rg e d e s pola riza ció n d u r a d e r a de las te r m in a c io n e s n e rvio s a s m o to ra s , situación que intensifica la liberación de acetilcolina. La piridostigmina prolonga la acción de ACh y ello pe rm ite las in teracciones r e p e t id a s con los re c e p to r e s de dicho n eu ro tra n s m is o r. El botulismo (cap. 1 4 1 ) es c a u s a d o p o r las p o t e n t e s t o x in a s b a c te ria n a s produ cidas p o r c u a le s q u ie ra de las s ie te cepa s de Clostridium botulinum. P or m e c a n is m o s e n z im átic o s las t o x in a s d e g r a d a n p ro te ín a s específicas que son es e n c ia le s para la liberación de acetilcolina d e s d e las te rm in a c io n e s n e rv io s a s m o to ra s , con lo cual in te rfie ren en la transm isió n n e u ro m u s c u la r. Muy a m e n u d o , el botulism o es c a u s a d o po r la in gestión de a lim e n to s mal p r e p a r a d o s q u e c o n tie n e n la to x in a . En c o n t a d a s o c a s io n e s en las h erid a s p u e d e n g e r m in a r las e s p o ra s de C. botulinum de distribución m uy am plia. En la c t a n t e s , las e s p o ra s p u e d e n g e r m in a r en el tu b o digestivo y libera r t o x in a , lo cual o c a s iona rá debilidad m uscular. El cuadro inicial es de debilidad de músculo s lu m b a re s , similar a la de la m ia s tenia (diplopía, disartria o d is fa g ia ) y la des a paric ión de sín to m a s y sig nos sensitivos. La debilidad p u ed e g e n e r a liz a r s e y a b a r c a r las e x t r e m i d a d e s e incluso culm inar en insuficiencia re s p ira to ria . En los c o m ie n z o s se c o n s e rv a n los refle jos , pero p u e d e n disminuir conform e evolucio na la e n f e r m e d a d . Las funcio nes psíquicas son no rm a les . Entre los sig nos del sistem a a u t ó n o m o e s t á n íleo paralítico, e s tr e ñ im ie n t o , retención urina ria , midriasis o poca re actividad p upila r y x e r o s t o m ía . D e m o s t r a r la p resencia de la toxina en el s u e ro p o r biocuantificaciones es un hecho defin itivo, pero para o b t e n e r los re s u lta d o s se n ecesita que tra n s cu rra algún tie m p o para q u e se c o m p le te n , y p u e d e n s e r n e g a tiv o s . Los e s tu d io s de estim ulación nerviosa indican sig nos de b loque o n e u r o m u s c u la r presináptico con disminución de los pote n c ia le s com plejos de acción m us c ula r (CMAP,
compound muscle action potential) cuya a m plitu d a u m e n t a d e s p u é s de la estim ulación re p etitiv a de alta fre cue nc ia. El t r a ta m ie n to incluye a p o y o v e n tila to rio , m e d id a s de a p o y o in te nsiv a s in tra h o s p ita la ria s (como nutrición, profilaxis contra DVT), s e g ú n se n e c e s ite n . La a n tito x in a se a d m in is trará lo m ás p r o n t a m e n t e posible para s e r eficaz. Se c u e n ta con una v a cu n a pre v e n tiv a para q u ie n e s t r a b a ja n en la b o ra to rio s u o tra s p e r s o n a s que e s tá n e x p u e s t a s m uy f r e c u e n t e m e n t e a las toxinas . La neurastenia es el té rm in o histórico que se d a b a a un s ín drom e de fatiga similar a la m ia s te n ia , sin un fu n d a m e n t o orgánico. El cuadro inicial en ta le s casos p u e d e incluir s ín to m a s s u b je tiv o s de debilidad y f a tig a , pero los e s tu d io s en músculos po r lo común indican la presencia de una "debilidad d e s p u é s de un hecho c o n s u m a d o " que e s característico de t ra s to r n o s no orgánicos; el s e ñ a la m ie n to de fatiga en dichos p a c ie n te s d e n o t a cansancio o a p a tía y no disminución de la potencia m usc ula r con e s fu e rzo s re p e tid o s . El hipertiroidism o se diagnostica fácilm ente o se d e s c a rta po r es tu d io s de función tiroidea q u e d e b e n re a liza rse s is te m á tic a m e n te en quien se s ospe cha la presencia de MG. Las a n o r m a lid a d e s de la función tiroide a (hip ertiroid ism o o hipotiroidism o) p u e d e n in tensificar la debilidad de origen m iasténico. La diplopía q u e se a s e m e ja a la de la MG en ocasiones p rov ie ne de una m asa in tra c ra n e a l patoló gica q u e com prim e los nervios q u e llegan a los músculo s e x tra o c u la re s (como el m e ning iom a del borde e s f e n o id e o ), pero p o r m edio de la re s onanc ia m a g n é tic a de la c a b e z a y las órb ita s s ue le identificarse la lesión. La oftalm ople jía e x t e r n a p rogresiva es un t r a s to rn o raro q u e ocasiona debilidad de los músculos e x tra o c u la re s y se p u e d e a c o m p a ñ a r de debilidad de los músculos p roxim ales de las e x t r e m i d a d e s y o tra s m a n ife s ta c io n e s de o rd e n g e n e r a l. Muchos s u je to s con e s te t r a s to r n o tie n e n a lte ra c io n e s de la mitocondria que se p u e d e n d e t e c t a r en la biopsia de músculo (cap. 3 8 7 ) . B Ú S Q U E D A D E C U A D R O S IN T E R C U R R E N T E S ( C u a d ro 3 8 6 - 3 . ) Las p e r s o n a s con m ias te nia m u e s tra n una m a y o r incidencia de t e n e r o tro s tr a s to r n o s c o e x is te n te s . C om o ya fue s e ñ a l a d o , en a p r o x i m a d a m e n t e 7 5 % de los p a c ie n te s se a d v ie rte n a n o r m a lid a d e s del tim o. Los cam bios ne oplásicos ( tim o m a ) p u e d e n orig in ar a g r a n d a m i e n to de dicha g lá n d u la , que se d e te c ta p o r CT en el m e d ia stin o a n te rio r. N o rm a lm e n te se identifica la s om bra tímica en CT en la e t a p a jo v e n de la vida a d u lta , pero el a g r a n d a m i e n t o del timo en p e rs o n a s m a y o re s de 4 0 a ñ o s d e b e d e s p e r t a r la fu e r te so s p e c h a de un t im o m a . El hipertiroidism o a p a re c e en 3 a 8 % de s u je to s y p u e d e a g r a v a r la debilidad de origen m ia s ténico. H abrá que p racticar las p r u e b a s de función tiroidea en to d o p a c ie n te en quien se s os p e c h e MG. A nte el vínculo de MG con otros tra s to r n o s a u to in m u n ita rio s , h a b rá q u e p racticar es tu d io s h e m a to ló g ic o s en busca del fa c to r r e u m a to id e y de a n tic u e rp o s a n tin u c le a re s . La infección crónica de c u a lq u ier tipo e x a c e rb a la m ia s tenia g ra v e y h a y que identificarla con gran cuidado. Por último, son útiles las m ediciones de la función v e n tila to ria , p o r la frecuencia y g r a v e d a d de la deficiencia respiratoria en p e r s o n a s con m ia s te n ia . C U A D R O 3 8 6 - 3 E n f e r m e d a d e s q u e a c o m p a ñ a n a la m ia s te n ia g r a v e y e s t u d io s r e c o m e n d a d o s d e la b o r a t o r io
E n fe r m e d a d e s a c o m p a ñ a n t e s Trastornos del timo: tim o m a , hiperplasia Otros trastornos autoinmunitarios: tiroiditis de H a s h im o to , e n f e r m e d a d de G ra v e s , artritis r e u m a to id e , lupus e r it e m a to s o , d e rm a to s is , a n t e c e d e n t e fam iliar de un t r a s to rn o au to in m u n ita rio Trastornos o circunstancias que pueden exacerbar la miastenia grave: hipertiroidism o o hipotiroidism o, infección oculta, t r a ta m ie n to médico de o tra s e n f e r m e d a d e s (c o n s u lta r el cuadro 3 8 6 - 4 ) Trastornos que pueden interferir en el tratamiento: tu b e rc u lo s is , d i a b e t e s , úlcera p é p tic a, h e m o rra g ia de vías g a s tro in te s tin a le s , e n f e r m e d a d de riñ o n e s , h ip e r te n s ió n , a s m a , o s te o p o ro s is , o b e s id a d . M é to d o s o e s tu d io s de lab ora to rio r e c o m e n d a d o s CT o MRI del m ediastin o Estudios en busca de lupus e r it e m a t o s o , an tic u e rp o s a n t in u c le a re s , fa c to r re u m a to id e y a n tic u e rp o s antitiro ideos P ru e b a s de función tiroidea C utirreacció n con PPD Radio grafía de t ó r a x Medición de la glucemia con s u je to en a y u n a s ; hem o g lo b in a A1c P ru e b a s de función p u lm o n a r D e n s ito m e tría ó se a en ancianos
Abreviatura: PPD, de riv a d o proteín ico purificado. Fuente: Con a utoriza c ión de RT J oh n s o n , JW Griffin, (e d s ): Current Therapy in NeurologicDisease, 4 th e d , St. Louis M os b y Y e a r Book, 1993, p 379.
A nte los e fec tos a d v e rs o s de los glucocorticoides y o tro s a g e n t e s in m u n o d e p r e s o r e s utilizados en el t r a t a m ie n t o de MG, h a b rá que e m p r e n d e r una in vestigació n médica minuciosa en que se b u s q u e n de m a n e ra específica m a n ife s ta c io n e s de infección crónica o la t e n t e (como tube rc ulosis o h e p a titis ), h ip e rte n s ió n , d i a b e t e s , n e fro p a tía y g lauc om a. T R A T A M I E N T O : M ia s te n ia g r a v e
El pronóstico ha m e jo ra d o n o t a b l e m e n t e como consecuencia de los p ro g r es o s en el t r a t a m ie n t o . Es posible q u e casi to d o s los p a c ie n te s m iasténicos re c u p e re n una vida productiva con el t r a t a m ie n t o a p ro p ia d o . Los recursos m ás útiles contra la MG incluyen a n tico lin e ste rá sico s , in m u n o d e p r e s o r e s , tim ecto m ía y p la s m a fé re s is o adm inistración de c o n c e n tra d o inmunoglobulínico in tra v e n o s o ( I V I g ) (fig. 3 8 6 - 2 ) . F IG U R A 3 8 6 -2
A l g o r i t m o p a r a e l t r a t a m i e n t o d e la m i a s t e n i a g r a v e . FVC , c a p a cid a d vital fo rzad a.
A N T IC O L IN E S T E R Á S IC O S Los fá rm a c o s de e s te tipo p e rm ite n o b t e n e r una m ejoría parcial (cua ndo m e n o s ) en m uc ha s p e rs o n a s con m ia s te n ia , pero sólo en u n a s c u a n t a s la m ejoría es c o m p le ta . La piridostigmina es el m e d ic a m e n to m ás u s a d o d e n tro de es ta c a te g o ría . Su acción d e s p u é s de ingerida com ienza en té rm ino de 1 5 a 30 min y dura 3 a 4 h, a u n q u e son v a ria b le s las r e s p u e s t a s in dividuales. El t r a ta m ie n to se com ienza con una dosis m e d ia n a , de 30 a 6 0 mg tres o cuatro v ec e s al día. La frecuencia y la c antida d de la dosis d e b e n a d a p t a r s e a las n e c e s id a d e s de cada p e rs o n a d u r a n t e todo el día. P or e je m p lo , los p a c ie n te s con debilidad para la masticación y la deglució n p u e d e n beneficiarse de la in gestión del fá rm a c o a n t e s de las com idas , para q u e la potencia m áxim a m usc ula r coincida con los horarios de c onsum ir alim e n to s . En o c as io n e s la piridostigmina p u e d e s e r útil para que el p a c ie n te d u e rm a a d e c u a d a m e n t e en la n o c h e , pero no se utilizará en horarios diurnos, po r su absorción v a ria b le . La dosis m áxim a útil de piridostigmina rara v e z es m a y o r de 1 2 0 mg cada 4 a 6 h d u r a n t e las h ora s diurnas. Las dosis exce s iv a s de e s te a n ticolin esterásico p u e d e n in tensificar la d ebilidad y g e n e r a r otros e fe c to s a d v e r s o s . En a lg u n o s p a c ie n te s , los e fe c to s a d v e rs o s muscarínicos (d ia rr e a , cólicos a b d o m in a le s , s ia lo rre a , n á u s e a ) p u e d e n limitar la dosis t o le r a d a . La a t ro p in a /d ife n o x ila to o lo p e ram id a son útiles en el t r a ta m ie n to de los s ín to m a s del tu b o digestivo. T IM E C T O M ÍA En e s t e re nglón h a y que d ife re n c ia r dos a s p e c to s d ife r e n te s : 1) la extirpación quirúrgica de un tim om a y 2 ) la tim ecto m ía como
t r a t a m ie n t o de la m ia ste nia g r a v e . La extirpación quirúrgica del tim om a es nec e s aria a n te la posibilidad de p ro p ag a c ió n local del tu m o r , a u n q u e m uc ha s de e s t a s n e o p la s ia s son h isto ló g ic am e n te b e n ig n a s . En caso de no h a b e r t u m o r , las p r u e b a s disponibles s u g ie re n q u e incluso 8 5 % de los p a c ie n te s p r e s e n t e m ejoría d e s p u é s de la extirpación del tim o; de e s e g r u p o , 3 5 % en prom edio p r e s e n t a remisión sin c onsum o de fá rm a c o s . A p e s a r de ello, la m ejo ría se re tra s a típ ic a m e n te m e s e s o a ñ o s . La v e n t a ja de la tim ecto m ía es q u e pe rm ite la posibilidad de beneficio a largo pla zo , y en a lg u n o s casos dism inuye o elimina la n e ce s id a d de q u e el t r a t a m ie n t o médico sea in in te rru m p id o . A nte los beneficios posibles m e n c io n a d o s y el p e q u e ñ ís im o riesgo en m a n o s de p e rs o n a l e x p e r t o , la tim ectom ía ha te n id o a c e p tac ió n m uy amplia en el t r a t a m ie n t o de MG. Por c o n se n s o se a c e p ta q u e la tim ectom ía d e b e rea liz a rs e en to d o s los p a c ie n te s con MG g e n e r a l iz a d a , que e s t á n e n tre los prim eros a ñ o s de la p u b e r t a d y (como m ínimo) 55 a ñ o s . Sigue siendo un punto d e b a tib le si la tim ectom ía es re c o m e n d a b le en niños, en a d u lto s q u e tie n e n > 5 5 a ñ o s de vida y en individuos cuya debilidad se circunscribe a los músculos e x t r a o c u la re s . H a y p r u e b a s q u e s u g ie re n q u e los individuos con m ia stenia g ra v e con positivid ad de a n tic u e rp o MuSK p u e d e n m o s tr a r una r e s p u e s ta m e n o s satisfactoria a la extirpación del tim o. La o p era c ión d e b e re a liz ars e en un hospital en q u e se le practique con re g u la rid a d y c u e n te con p e rs o n a l e x p e rt o en la asistencia p r e o p e ra to ria y p o s o p e r a to r ia , la a n e s t e s ia y las técnicas o p e r a t o r ia s de la tim ectom ía to ta l. IN M U N O D E P R ES IÓ N
La in m u n o d e p r e s ió n con glucocorticoides, a z a tio p rin a u otros fá rm a c o s es eficaz en casi to d o s los individuos con MG. En la selección de los fá rm a c o s y otros t r a t a m ie n t o s in m u n o m o d u la d o re s se d e b e c o n t a r con orientación de los beneficios y riesgos relativos en cada p a c ie n te , y de la urgencia del t r a t a m ie n t o . Es útil e la b o r a r un plan t e r a p é u tic o b a s a d o en o b je tiv o s a corto, m e d ia n o y largo p lazo s . P or e je m p lo , si e s es e nc ial la m ejo ría in m e d ia ta p o r la in ten s id ad de la debilidad o p o rq u e el paciente n ecesita r e a n u d a r sus a c tiv id a d e s con la m a y o r prontitud posible, se a d m in is tra rá el c o n c e n tra d o de IV Ig o se e m p r e n d e r á la p la s m a fé re s is . Si se buscan re s u lta d o s a m e d ia n o pla zo, con glucocorticoides y ciclosporina o tacrolim ú s, po r lo r e g u la r se o b tie n e m ejo ría clínica en té rm in o de uno a tre s m e s e s . Los e fe c to s beneficiosos de la a z a tio p rin a y el mofetilo de m icofenolato po r lo común c o m ie n z a n d e s p u é s de vario s m e s e s (incluso a v e c e s un a ñ o ) , pero los dos fá rm a c o s tie n e n v e n t a ja s para el t r a t a m ie n t o a largo plazo de p e r s o n a s con MG. Para el p a c ie n te ocasional con MG g e n u i n a m e n t e r e s is t e n t e , el t r a ta m ie n to óptim o con los in m u n o d e p r e s o r e s o rd in a rio s, con un ciclo de ciclofosfamida en a lta s dosis se p u e d e inducir beneficio p e rd u ra b le al "lograr" re bote del s istem a in m un itario. La ciclofosfamida en dosis g ra n d e s elimina los linfocitos m a d u ro s pero c onserva los pre c urs ore s h e m a to p o y é tic o s (células m a d r e ), po rq u e e x p r e s a n la e n z im a a ld e h id o d e s h id r o g e n a s a q u e hidroliza la ciclofosfamida. En la actu a lid a d se re s e rv a e s te m é to d o para e n fe rm o s r e s is te n te s al t r a t a m ie n t o y d e b e a d m in is tra rs e s o la m e n t e en una instalación q u e conozca en d e ta lle ta l técnica. Los a u t o r e s re c o m ie n d an in m u n o te r a p ia de s o s té n d e s p u é s del re b o t e para q u e p e rd u r e el e fecto beneficioso. C O R TIC O TE R A P IA
Con los glucocorticoides, utilizados en forma a p r o p i a d a , se o b tie n e m ejo ría en la debilidad m iasténica en la m a y o r p a rte de los e n fe r m o s . Para lle va r al mínimo los e fe c to s a d v e r s o s h a b rá que a d m in is tr a r la p re d n is o n a en una sola dosis y no en fracciones d u r a n t e el día. La prim era dosis d e b e s e r re la t iv a m e n t e p e q u e ñ a (1 5 a 2 5 m g /d ía ) , para e v it a r el d e b ilita m ien to inicial o t e m p ra n o q u e a p a re c e en a p r o x i m a d a m e n t e 3 3 % de los p a c ie n te s que recib en inicialm ente una dosis a lta . La dosis se a u m e n t a poco a poco, s e g ú n lo to le re la p e rs o n a ( p o r lo común 5 m g /d ía , a in te rv a los de dos a tre s d ía s ), h a sta o b t e n e r n o ta b le m ejo ría clínica o llegar a una dosis de 5 0 a 6 0 m g /d ía ; la dosis no se cambia d u r a n t e uno a tre s m e s e s y d e s p u é s de esa fecha se modifica poco a poco h a s ta llegar a un régim e n en q u e se adm inistra cada 4 8 h d u r a n t e uno a tre s m e s e s adicionales; el o bje tivo es disminuir la dosis en el "día sin acción de fárm a c o" h as ta lle g a r a 0 o a un nivel mínimo. Por lo re g u la r, los p a c ie n te s c o m ie n z a n a m e jo r a r en el té rm in o de las p rim e ras s e m a n a s d e s p u é s de h a b e r llegado a la dosis m áxim a y la m ejoría continúa h a s ta e v o lu c io n a r d u ra n te m e s e s o a ñ o s . La dosis de p r e d n is o n a se p u e d e disminuir poco a poco, pero a v e c e s se n e c e s ita n m e s e s o a ñ o s para fijar la dosis mínima eficaz, y se n ecesita vigilancia m inuciosa. Unos pocos p a c ie n te s p u e d e n e v o lu c io n a r del to d o sin a g e n t e s in m u n o d e p r e s o r e s . Los individuos q u e po r largo tie m p o reciben glucocorticoides d e b e n s e r v igilados con gran cuidado para e v ita r los efe ctos a d v e r s o s , o com batirlos. Los e r ro re s m ás c o m u n e s en la corticoterapia de los e n fe r m o s de m iastenia incluyen: 1) persistencia insuficiente (la m ejoría p u e d e ta r d a r s e y s e r g ra d u a l) ; 2 ) disminuir en fecha d e m a s ia d o t e m p r a n a la dosis con d e m a s ia d a ra p id e z o en form a excesiva y 3 ) no p r e s t a r a tenc ión a la pre ve nción y al t r a t a m ie n t o de los e fe c to s a d v e rs o s . El t r a t a m ie n t o de p a c ie n te s t r a t a d o s con glucocorticoides se e x p o n e en el capítulo 3 4 2 . O t r o s in m u n o d e p r e s o r e s
El mofetilo de m ic o fen o la to , la a z a tio p r in a , la ciclosporina, el tacrolimús y a v e c e s la ciclofosfamida, solos o en c o m b in ac io n e s , son eficaces en m uchos p ac ie n tes . El mofetilo de m icofenolato se ha vuelto uno de los m e d ic a m e n to s m ás utilizados en el t r a t a m ie n t o de la m ia s te nia g r a v e , p o r su eficacia y po rq u e no g e n e r a re la t iv a m e n t e e fe c to s a d v e rs o s . Se rec o m ie n d a una dosis de 1 a 1 .5 g dos v e ces al día. Su m ecanism o de acción e n t r a ñ a la inhibición de la sín tesis de purina p o r la vía de novo. Los linfocitos no tie n e n la otra vía co la te ral que a p a r e c e en o tra s célu las, ra zón p o r la cual el m icofenolato inhibe la proliferación de los linfocitos, pero no la de o tra s células. No d e s t ru y e ni elimina los linfocitos a u t o re a c t iv o s p r e e x i s te n t e s , y con ello la m ejo ría clínica a v e c e s no a p a r e c e d u r a n t e m e s e s o un a ñ o , hasta qu e m u e re n de m a n e ra e s p o n t á n e a los linfocitos a u to rre a c tiv o s p r e e x i s te n t e s . La v e n t a ja del m icofenolato incluye su ausencia relativa de efe c to s a d v e rs o s y la producción ocasional de s ín to m a s del tu b o dig e s tiv o , la aparición rara de leucopenia y riesgos p e q u e ñ ís im o s de c á n c e r o PML in h e re n te en to d o s los t r a t a m ie n t o s in m u n o d e p r e s o r e s . En dos e s tu d io s publicados no se
ob tu v ie ro n re s u lta d o s positivos, pero m uchos e x p e r t o s a trib u y e n los re s u lta d o s n e g a tiv o s a s e s g o s y deficiencias en los diseños de la investigació n y el m icofenolato se utiliza a m p lia m e n t e para el t r a ta m ie n to a largo plazo de los e n fe rm o s m iasténicos. Hasta fecha re c ie n te , la a z a tio p rin a era el producto in m u n o d e p r e s o r m ás utilizado contra la MG, p o r su inocuidad relativa en muchos e n fe rm o s y el a n tig u o historial de uso. Su e fecto t e ra p é u tic o se p u e d e s u m a r al de los glucocorticoides, perm itir disminuir las dosis de e s to s últimos o recurrir a a m b a s a lt e r n a t iv a s . Sin e m b a r g o , incluso 1 0 % de los p a c ie n te s no tole ra la a z a tio p rin a a causa de r a z o n e s idiosincrásicas, q u e consisten en s ín to m a s similares a los de la g rip e , como son fiebre y m a le s t a r g e n e r a l; supresión de m édula ó s ea o a n o r m a lid a d e s de la función h e p á tic a . H a y q u e a d m in is tra r una dosis inicial de 5 0 m g /d ía d u r a n t e v ario s días, para id entificar los e fec tos a d v e rs o s m e n c io n a d o s . Si el p a c ie n te tolera dicha dosis, se a u m e n t a g r a d u a l m e n te h as ta lle g ar a 2 a 3 m g /k g de peso corporal t o t a l o h a s ta que el r e c u e n to leucocítico disminuya a 3 0 0 0 a 4 0 0 0 /W . Se n ecesita q u e t ra n s c u rra n tre s a seis m e s e s para q u e com iencen los efec tos beneficiosos de la a z a tio p rin a e incluso lapsos m a y o re s para lle g a r a su nivel m áxim o. En individuos que reciben dicho fá rm ac o nunca se utilizará a lopurinol para t r a t a r la h iperuricem ia. Los dos m e d ic a m e n to s c o m p a r te n una vía común de d e g r a d a c ió n y el re s u lta d o p u e d e s e r la s u pres ión in tensa de m édula ó s e a , p o r los e fectos intensificados de la a z a tio p rin a . Los in hib idores de calc ineurina, ciclosporina y tacrolim ús ( F K 5 0 6 ) , tie n e n casi la misma eficacia q u e la a z a tio p rin a y se les ha utilizado cada v e z m ás en el t r a ta m ie n to de MG. Su e fecto beneficioso a p a r e c e con m a y o r ra p id e z que la de la a z a tio p rin a . C u a lq u ie ra de los dos fá rm a c o s se p u e d e utilizar solo, pero p o r lo común se utiliza sólo como c o m p le m e n to de los glucocorticoides para perm itir la disminución de la dosis de e s to s últimos. La dosis usual de la ciclosporina e s de 4 a 5 m g/kg al día y la dosis prom e dio del tacrolim ús es de 0 .0 7 a 0 .1 m g /k g al día, en dos fracciones ig ua le s (p a ra llevar al mínimo los e fe c to s a d v e r s o s ) . Este tipo de efe c to s con los dos fá rm a c o s m e n c io n a d o s incluyen h ip e rte n s ió n y n efro to x icid a d , q u e es n e cesario vig ilar con gran d e t e n im ie n to . Doce h o ra s d e s p u é s de la dosis c o r re s p o n d ie n te a la t a r d e se m iden las c onc e n tra c io n e s s a n g u ín e a s "m ín im as". Los límites te r a p é u t ic o s de la c oncentración mínima de la ciclosporina son 1 5 0 a 2 0 0 n g /L y para el tacrolimús lo son de 5 a 15 ng/L. La ciclofosfamida se re s e rv a para a lg u n o s p a c ie n te s q u e son r e s is te n te s a o tro s m e d ic a m e n to s (c o n s ú lte n s e los c o m e n ta rio s de a d m in is tra r ciclofosfamida en a lta s dosis). Se ha utilizado el rituxim ab , a n tic u e rp o m onoclonal q u e a g o t a el n ú m e ro de células B C D 2 0 con re s u lta d o s v a ria b le s s a tisfacto rios y a v e c es im p re s io n a n te s en el t r a ta m ie n to de MG, en p articular en s u je to s con a n tic u e rp o s contra MuSK. P L A S M A F É R E S IS Y C O N C E N T R A D O IN T R A V E N O S O
D E IN M U N O G L O B U L IN A
La p la s m a fé re s is se ha utilizado con fines t e r a p é u t ic o s en la m ias te nia g r a v e . El plasm a que c o n tie n e los a n tic u e rp o s p a t ó g e n o s es s e p a r a d o m e c á n ic a m e n te de las células h e m á tic a s , que son d e v u e lta s al p a c ie n te . P or lo común se practica un ciclo de cinco cam bio s (3 a 4 L p o r c am b io ) en un lapso de 10 a 14 días. El m é to d o logra una disminución en la concentración de a n tic u e rp o s contra A C h R a corto pla zo , con mejoría clínica en m uchos s u je to s . Es útil como un recurso t e m p o r a l en individuos a fe c ta d o s g r a v e m e n t e o para m e jo r a r el e s t a d o del e n fe rm o a n t e s de o p e ra rlo (como el caso de la tim ec to m ía). Las indicaciones para u s a r IV Ig son ig uales a las que se sig uen con la pla sm a fé re s is : inducir m ejo ría rápida para q u e el paciente s u p e re un periodo difícil de debilidad m iasténica o como pre p a rac ió n para la o p e ra c ió n . El t r a t a m ie n t o en cuestión tie n e e n t r e sus v e n t a j a s , que no se n e cesita e quipo e spe cial ni accesos v e n o s o s de g ru e s o calibre. La dosis usual es de 2 g /k g , que se a dm in is tra n de form a típica en un lapso de cinco días ( 4 0 0 m g /k g al día ). Si el s u je to la t o le r a , se p u e d e a d m in is tr a r la dosis to ta l del c o n c e n tra d o en un lapso de tre s a cuatro días. En a p r o x i m a d a m e n t e 7 0 % de los p a c ie n te s c om ie nza la m ejo ría d u r a n t e el t r a t a m ie n t o o en té rm in o de una s e m a n a , que persiste p o r s e m a n a s o m e s e s . Se de sc ono c e el m ecanism o de acción del c o n c e n tra d o de IV Ig ; el t r a t a m ie n t o no tie n e efecto c o n s ta n te en la c a n tid a d m e s u ra b le de a n tic u e r p o s circulante contra el r e c e p t o r acetilcolínico. Las reaccio nes a d v e r s a s , en térm in o s g e n e r a l e s , no son g r a v e s , pero incluyen c e fa le a , s o b re c a rg a de líquidos y en ra ras o c a s io n es m enin gitis a sé ptic a o insuficiencia renal. El c o n c e n tra d o d e b e utilizarse en c o n ta d a s o c a sio n e s por largo tiem p o en v e z de la t e r a p é u tic a in m u n o d e p r e s o r a c ontrola da sobre b a s e s rac io na les . P or d e s g ra c ia , los médicos poco c o n o c e d o re s de los t r a t a m ie n t o s in m u n o d e p re s o re s t ie n d e n a d e p e n d e r de la a dm inistración re p e tid a de los c o n c e n tra d o s IV Ig en g o t e o , con lo cual se o b tie n e sólo beneficio in te rm it e n t e , no dism inuye la re s p u e s t a a u to in m u n ita r ia prim aria, y son caros. El t r a t a m ie n t o a m e d ia n o y largo p la zo s de los e n fe rm o s de m ia s te n ia obliga a recurrir a otros m é to d o s , ya m e n c io n a d o s en los c o m ie n z o s de e s te capítulo. T R A T A M IE N T O
D E LA C R IS IS M IA S T É N IC A
La crisis m iasténica se define como la e x a c e rb a c ió n de la debilidad q u e b a s ta para p o n e r en peligro la vid a; p o r lo común c o m p re n d e insuficiencia respiratoria c a u s a d a p o r debilidad del d iafra g m a y de los músculo s in terc o s tales . La crisis rara v e z a p a r e c e en e n fe rm o s t r a t a d o s a p r o p i a d a m e n t e . El t r a ta m ie n to se d e b e r á e m p r e n d e r en u n id a d e s de cuidado in tensivo q u e c u e n te n con p e rs o n a l e x p e rt o en la asistencia de e s to s ca s os , de la insuficiencia res pira toria y de e n f e r m e d a d e s infecciosas, y adm in istración de solucio nes y electrólitos. Se exclu ye m e jo r la posibilidad de q u e el d e te rio ro pudo p ro v e n ir del ex ceso del fármaco a n ticolin esterásico ("crisis colinérgica"), al in te rru m p ir t e m p o r a lm e n t e el c onsum o de los a ntic olin e ste rás ic os . La causa más f r e c u e n te de la crisis es la infección in te r c u rre n te ; d e b e s e r t r a t a d a de m a n e r a in m e d ia ta po rq u e se s u p o n e q u e dism inuye las d e f e n s a s m e c ánicas e in munológicas del p a c ie n te . El s u je to m iasténico con fiebre e infección incipiente d e b e s e r t r a t a d o de la misma m a n e ra que se hace con otros p a c ie n te s in m u n o d e fic ie n te s . E le m e n to s e s e n c ia le s del p r o g r a m a te ra p é u tic o son la a n tib io tic o te ra p ia t e m p r a n a y eficaz, el auxilio respiratorio (de pre fe rencia con técnicas no in va s ora s y uso de BiP ap) y la fisioterapia p u lm o n a r. C om o ya fue e x p u e s t o , la pla s m a fé re s is y la adm inistración del c o n c e n tra d o IV Ig s uele n s e r útiles para
acelerar la recuperación. F Á R M A C O S Q U E N O D E B E N U S A R S E EN M IA S T É N IC O S S eg ú n s e ñ a la m ie n to s , m uchos fá rm a c o s e x a c e r b a n la debilidad en p e rs o n a s con MG (cuadro 3 8 6 - 4 ) , pero no to d o s los p a cien tes reaccionan de m a n e r a a d v e r s a . Por el c ontra rio , no to d o s los fá rm a c o s "inocuos" p u e d e n utilizarse in d is tin ta m e n te en s u je to s con m ia s te nia g r a v e . P or regla g e n e r a l , será m e jo r no utilizar los fá rm a c o s del cuadro 3 8 6 - 4 en la medida de lo posible y h a b rá que vig ilar con gra n minuciosidad a los p a c ie n te s de e sta e n f e r m e d a d c u an d o se com ience a u s a r cualquier fármaco nuevo. C U A D R O 3 8 6 - 4 F á r m a c o s q u e in te r a c tú a n c o n la m ia s te n ia g r a v e (M G )
F á r m a c o s q u e p u e d e n e x a c e r b a r la M G A n t ib ió t ic o s
Aminoglucósidos: como e s tre p to m ic in a , t o b ra m ic in a , kanamicina Q u in o lo n a s : como cip rofloxacin o, levofloxacino, ofloxacino, gatifloxacino Macrólidos: como eritrom icina, azitromicina M io r r e la ja n t e s n o d e s p o la r iz a n t e s p a ra o p e r a c io n e s D-tu b o c u ra rin a
( c u ra re , p a n c u ro n io , v e c u ro n io , a trac urio)
B lo q u e a d o r e s b e ta
P ro pra nolol, a te n o lo l, m etop rolol A n e s t é s ic o s lo c a le s y a g e n t e s s im ila r e s
Procaína y xilocaína en g r a n d e s dosis Procainam ida (contra a rritm ias) T o x in a b o tu lín ic a
El b ó to x e x a c e r b a la debilidad D e r i v a d o s d e q u in in a
Q u in in a , q uinid ina , clo roquina, mefloquina M a g n e s io
Dism inuye la liberación de acetilcolina P e n ic ila m in a
( P u e d e o c a s io n a r MG) F á r m a c o s c o n in t e r a c c io n e s im p o r t a n t e s e n M G C ic lo s p o r in a
Gran v a r ie d a d de in teracciones m e d ic a m e n t o s a s q u e p u e d e n a u m e n t a r o disminuir las c o n c e n trac io n e s de ciclosporina A z a t io p r in a
Es im p o rta n te no u s a r s im u l tá n e a m e n t e alo purin ol, pue s la com bin ación p u e d e o rig in a r m ielosupresión
E V A L U A C IÓ N S E R IA D A D EL P A C IE N T E
Para v a lo r a r la eficacia del t r a t a m ie n t o e identificar los e fe c to s a d v e rs o s fa rm a c o in d u c id o s , es im p o rta n te v a lo r a r el e s t a d o clínico del individuo de m a n e ra sistem ática en la primera v e z y con e s tu d io s a in te rva los re p e tid o s . La m ia ste nia gra v e m u e stra variabilidad de sus s ín to m a s , razón p o r la cual es n e cesario t o m a r en consideración los d a t o s de a n a m n e s is y sig nos físicos en la e xp lo ra c ió n , a d e t e r m in a d o s in te rv alos . Los es tu d io s clínicos m ás útiles incluyen el tie m p o de abducción de b ra z o s hacia a d e la n te (incluso 5 min c o m p le to s ), la capacidad vital f o r z a d a , el arco de los m o v im ien to s de músculo s e x t ra o c u la r e s , y el tie m p o h a s ta que su rg e ptosis con la m irada hacia arrib a . T a m b ié n es im p o rta n te v a lo r a r los músculos de las m a n o s o de p re fe re n c ia , practicar din a m o m e tría c u a n tita tiva de músculos de e x t r e m i d a d e s , en particular, los de z o n a s prox im a les . Una forma de in tervalo perm ite h a c e r un re s u m e n bre v e del e s t a d o del s u je to con lo cual se o b tie n e una guía de los re s u lta d o s del t r a t a m ie n t o ; la figura 3 8 6 - 3 incluye una forma r e s u m id a . La disminución progresiva en la concentració n de a n tic u e rp o s contra AChR del e n fe rm o perm ite o b t e n e r una confirmación útil clínicamente de la eficacia del t r a t a m ie n t o ; al c ontrario , el a u m e n t o en las conc e n tra c io n e s de dichos
a n tic u e r p o s d u r a n t e la fas e de disminución g ra d u a l de las dosis de in m u n o d e p r e s o r e s p u e d e a ntic ip a r una e xa c e rb a c ió n clínica. Para cuantificación fiable de las c o n c e n tra c io n es de a n tic u e r p o s contra AChR, es m e jo r c o m p a ra rla s a p a rtir de m u e s tr a s parciales de s u ero c o n g e la d o con las m u e s tr a s séricas a c tu a le s en d ive rs as cuantificaciones s im u ltá n e a s . F IG U R A 3 8 6 -3
Lista de revisión de la miastenia grave
Anamnesis
General
Normal
Diplopía
Mediana
Inadecuada
Ninguna Rara
Ocasional
Constante
Ptosis
Ninguna Rara
Ocasional
Constante
Brazos
Normal
Limitación moderada
Déficit moderado de las actividades de la vida diaria
Limitación definitiva
Piernas
Normal
La caminata y las carreras fatigan
Camina distancias Locomoción limitadas mínima
Habla
Normal
Disartria
Disartria grave
Habla ininteligible
Voz
Normal
Apagamiento
Disminución
Disminución grave
Masticación Normal
Fatiga con alimentos normales
Fatiga con alimentos blandos
Alimentación por sonda
Deglución
Alimentos normales
Consumo únicamente de alimentos blandos
Alimentación por sonda
Normal
Respiración Normal
Buena
Disnea con Disnea con esfuerzo cualquier extraordinario esfuerzo
Disnea en reposo
Explotación Peso____ T A ______ Pulso. Edema Capacidad vital____ " ¿Cataratas? Der__ ” Músculos extraoculares derecha " ~ Tiempo de ptosis. ■ C ara. -
Tiempo de abducción de brazos Deltoides Bíceps Tríceps Prensión manual Psoas iliaco Cuadríceps Músculos isquiotibiales Otros
D er___ Izq___ D e r_ Der Der Der Der Der Der___
Izq___ iz q . Izq___ Izq___ Izq___ Izq___ Izq___
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Fuente: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J: H A R R IS O N Prin cipio s de M ed icin a Interna, I8 a edición: www.harrisonmediclna.com
Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados. F o r m a a b r e v i a d a d e v a l o r a c i ó n e n e l i n t e r v a l o para v a lo ra r el tra ta m ien to de la m iastenia grave.
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L E C T U R A S A D IC IO N A L E S D ra c h m a n DB: C h a p t e r 8. T h e r a p y o f m y a s th e n ia gravis. H a n d b Clin N eurol 9 1 : 2 5 3 , 2 0 0 8 [PMID: 1 8 6 3 1 8 4 6 ] e t al: R e booting th e im m une s y s te m w ith high dos e c y clo p h o s p h am id e fo r t r e a t m e n t o f re fra c to ry m y a s th e n ia gravis. Ann NY Acad Sci 1 1 3 2 : 3 0 5 , 2 0 0 8 Farrugia ME, V in c e n t A: A u to im m u n e m e d ia t e d n e u ro m u s c u la r ju nction d e fe c ts . C u rr Opin N eurol 2 3 : 4 8 9 , 2 0 1 0 [PM ID : 2 0 6 5 1 5 9 2 ] Lang B, V in c e n t A: A u to im m u n e dis orde rs of th e n e u ro m u s c u la r ju n c tio n . C u rr Opin P ha rm a col 3 : 3 3 6 , 2 0 0 9 Leite MI e t al: Ig G 1 a n tib o d ie s to acetylcholin e re c e p to rs in " s e ro n e g a tiv e " m y a s th e n ia gravis. Brain 1 3 1 : 1 6 8 4 , 2 0 0 8 Oh SJ: Muscle-specific r e c e p t o r tyrosine kinase a n t ib o d y positive m y a s th e n ia gravis c u rre n t s t a tu s . J Clin N e urol 5 : 5 3 , 2 0 0 9 [PMID: 19587811] P han SJ e t al: M y c o p h e n o la te mofetil in m y a s th e n ia gravis: The u n a n s w e r e d q u e s tio n . E x p e rt Opin P h a r m a c o t h e r 14: 2 5 4 5 , 2 0 0 8 S keie GO e t al: G uidelines fo r t r e a t m e n t of a u to im m u n e n e u ro m u s c u la r t ra ns m is sion dis o rd e rs . E ur J Neurol 1 7 : 8 9 3 , 2 0 1 0 [PMID: 20402760] Z in m a n L e t al: IV im m unoglobulin in p a t ie n t s w ith m y a s th e n ia gravis: A ra n d o m iz e d controlled trial. N e u ro lo g y 6 8 : 8 3 7 , 2 0 0 7 [PMID: 17353471]
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