METABOLISME PORFIRIN DAN PIGMEN EMPEDU dr Tomy Oky Prasiska (disampaikan pada kuliah S1 keperawatan 22 Desember 2011)
I.
PENDAHULUAN Asam amino merupakan prekursor dari banyak senyawa komplek nitrogen yang penting dalam fungsi fisiologis. Salah satu dari komplek nitrogen tersebut adalah porfirin. Porfirin adalah suatu senyawa organik yang mengandung empat cincin pirol, suatu cincin segi lima yang terdiri dari empat atom karbon dengan atom nitrogen pada satu sudut. Senyawa ini ditemukan pada sel hidup hewan dan tumbuhan, dengan berbagai macam fungsi biologis. Empat atom nitrogen di tengah molekul porfirin dapat mengikat ion logam seperti magnesium, besi, seng, nikel, kobal, tembaga, dan perak. Tiap-tiap logam yang diikat akan memberikan sifat yang berbeda-beda. Jika logam yang diikat di pusat adalah besi, maka kompleks porfirin disebut ferroporfirin atau heme.
++
Gambar 1 : struktur kimia porfirin dengan besi (Fe ) di tengahnya (HEME)
Sebagai gugus prostetik dari banyak protein, heme membentuk sejumlah hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi. Sebagai contoh, enam sampai tujuh gram haemoglobin disintesa setiap hari untuk menggantikan heme yang hilang dalam proses katabolismenya. Pembentukan dan pemecahan komponen porfirin dari haemoglobin berperan dalam menjaga keseimbangan nitrogen tubuh. Sejumlah kelainan dapat terjadi selama proses sintesa porfirin dan hasil penguraian senyawa porfirin akan membentuk pigmen empedu yaitu bilirubin. Gangguan dalam metabolisme bilirubin selanjutnya akan memunculkan keadaan klinis yang sering dijumpai yaitu ikterus. Ikterus disebabkan adanya kenaikan kadar bilirubin karena sintesanya yang berlebih atau gangguan ekskresinya, biasanya
1
muncul pada sejumlah penyakit yang berkisar dari anemia hemolitik hingga hepatitis serta kelainan sekresi empedu (gangguan obstruksi). II. PORFIRIN Di alam semesta, metaloporfirin terkonjugasi dengan protein membentuk senyawa-senyawa antara lain: (1) Haemoglobin (Hb) :merupakan porfirin besi yang terikat pada protein globin, berfungsi : mengangkut oksigen O2 di darah. (2) Eritrokruorin : terdapat pada beberapa invertebrate, fungsi: hampir sama dengan Hb (3) Mioglobin : pengangkut O2 di jaringan otot (pigmen pernafasan) (4) Sitokrom : fungsi: pemindah elektron pada proses redoks. (5) Katalase
:
enzim yang merubah 2H2O2 menjadi 2H2O + O2 (6) Triptofan pirolase : mengkatalisa oksidasi triptofan menjadi formil kinurenin 2.1. FUNGSI PORFIRIN Di dalam tubuh manusia, porfirin berfungsi untuk : a) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan O2 b) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan elektron c) Membentuk senyawa sebagai enzim enzim tertentu 2.2. BIOSINTESA PORFIRIN & HEME Biosintesis heme dapat terjadi pada sebagian besar jaringan kecuali eritrosit dewasa yang tidak mempunyai mitokondria. Sekitar 85% sintesis heme terjadi pada sel-sel prekursor eritoid (retikulosit) di sumsum tulang dan sisanya terjadi di sel hepar. Sintesa heme dalam hepar akan membentuk sitokrom P450. Sedangkan sintesa heme dalam retikulosit membentuk haemoglobin (Hb). Biosintesis heme dapat dibagi menjadi 2 tahap, yaitu: (1) Sintesis porfirin dan (2) Sintesis heme. Biosintesis heme dimulai di mitokondria melalui reaksi kondensasi antara suksinil-KoA (yang berasal dari siklus asam sitrat) dan asam amino glisin. Reaksi ini memerlukan piridoksal fosfat untuk mengaktivasi glisin, diduga piridoksal bereaksi dengan glisin membentuk basa Shiff, di mana karbon alfa glisin dapat bergabung dengan karbon karbosil suksinat membentuk α-aminoβ-ketoadipat yang dengan cepat mengalami dekarboksilasi membentuk δ-
amino levulenat (ALA/AmLev). Rangkaian reaksi ini dikatalisis oleh AmLev sintase yang merupakan enzim pengendali laju reaksi pada biosintesis porfirin. AmLev yang terbentuk kemudian keluar ke sitosol. Di sitosol dua molekul AmLev dengan perantaraan enzim AmLev dehidratase/dehidrase membentuk porfobilinogen yang merupakan prazat pertama pirol. AmLev dehidratase
2
merupakan enzim yang mengandung seng dan sensitif terhadap inhibisi oleh timbale (Pb)
Gambar 2 (kiri) : reaksi awal kondensasi succinil Co-A dengan glisin (di mitokondria) Gambar 2 (kanan) : reaksi dua molekul ALA menjadi porphobilinogen (di sitosol)
Empat porfobilinogen selanjutnya mengadakan kondensasi membentuk tetrapirol linier yaitu hidroksi-metil-bilana yang dikatalisis oleh enzim
uroporfirinogen I sintase / porfobilinogen deaminase. Hidroksi metil bilana selanjutnya mengalami siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen I yang simetris atau diubah menjadi uroporfirinogen III yang asimetris dan membutuhkan enzim tambahan yaitu uroporfirinogen III kosintase. Pada kondisi normal hampir selalu terbentuk uroporfirinogen III. Uroporfirinogen III selanjutnya mengalami dekarboksilasi, semua gugus asetatnya (A) dirubah menjadi gugus metil (M), membentuk koproporfirinogen III. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase. Enzim ini juga mampu mengubah uroporfirinogen I menjadi koproporfirinogen I. Selanjutnya, koproporfirinogen III masuk ke dalam mitokondria serta mengalami dekarboksilasi dan oksidasi, gugus propionat (P) pada cincin I dan II berubah menjadi vinil (V). Reaksi ini dikatalisis oleh koproporfirinogen oksidase dan membentuk protoporfirinogen IX. Enzim tersebut hanya bisa bekerja pada koproporfirinogen III, sehingga protoporfirinogen I umumnya tidak terbentuk. Protoporfirinogen
IX
selanjutnya
mengalami
oksidasi
oleh
enzim
protoporfirinogen oksidase membentuk protoporfirin IX. Protoporfirin IX yang dihasilkan akan mengalami proses penyatuan dengan Fe2+ melalui suatu reaksi yang dikatalisis oleh heme sintase/ferokelatase membentuk HEME.
3
Gambar : heme
2.3.
PENGENDALIAN BIOSINTESA HEME Enzim yang memegang peranan penting dalam regulator biosintesa
heme adalah δ-amino levulenat sintase (Amlev sintase). Substrat yang dapat meningkatkan fungsi Amlev sintase , yaitu obat / bahan yang metabolismenya menggunakan sitokrom-P450, hal ini menyebabkan konsentrasi heme intraseluler menurun. Heme intraseluler yang menurun menyebabkan represi terhadap
AmLev sintase menurun. Akibatnya aktivitas AmLev sintase menjadi meningkat sehingga sintesis heme juga meningkat. Obat dan bahan yang dapat meningkatkan fungsi Amlev sintase tersebut antara lain : 1) insektisida 2) bahan karsinogen 3) obat-obatan (steroid) 4) hormon estrogen Sedangkan beberapa hal yang dapat menurunkan kerja dan peranan enzim Amlev sintase antara lain: 1) Heme, yang bekerja melalui molekul aporepresor menghambat sintesis AmLev sintase, dalam hal ini kemungkinan terjadi feed back
negative 2) glukosa dan hematin : Pemberian glukosa dan hematin dapat mencegah pembentukan AmLev sintase sehingga menurunkan sintesis heme. 3) hemin(Fe3+), hemin dalam eritrosit mengaktivasi sintesa globin, sehingga mengganggu transport Amlev ke mitokondria dan sitoplasma
4
2.4 KIMIA PORFIRIN Porfirin mengandung nitrogen tersier pada dua cincin pirolen sehingga bersifat basa lemah dan adanya gugus karboksil pada rantai sampingnya menyebabkan juga bersifat asam. Titik isoelektrisnya pada pH 3,0 – 4,0, mudah diendapkan dalam larutan air. Semua porfirin berwarna. Dalam penelitian tentang porfirin atau turunannya, spectrum absorpsinya khas yang diperlihatkan masing-masing dalam region spectrum sinar tampak dan ultraviolet sangat bermanfaat. Salah satu contohnya adalah kurva absorpsi untuk suatu larutan porfirin dalam 5 % asam hidroklorida. Jika porfirin yang dilarutkan dalam asam mineral kuat atau dalam pelarut inorganic disinari oleh sinar ultraviolet, Porfirin tersebut akan memancarkan Fluoresensi merah yang kuat. Fluoresensi ini sedemikian khasnya sehingga sering digunakan mendeteksi adanya sejumlah kecil porfirin bebas. Ikatan yang menyatukan cincin – cincin pirol diporfirin merupakan penyebab utama absorpsi dan fluoresensi khas senyawa golongan ini; ikatan rangkap ini tidak terdapat dalam porfirinogen. Hal yang menarik sifat fotodinamik porfirin adalah kemungkinan pemakaiannya dalam terapi kanker jenis tertentu, suatu prosedur yang disebut fototerapi kanker. Tumor sering membentuk lebih banyak porfirin dibanding jaringan normal.
Jadi, hematoporfirin atau senyawa terkait, dapat diberikan
kepada pasien yang mengidap tumor – tumor tertentu. Kemudian, tumor diberi laser asrgon yang akan menyebabkan eksitasi porfirin dan menimbulkan efek – efek sitotoksik. 2.4. KELAINAN SINTESA PORFIRIN – HEME Kelainan sintesa porfirin yang paling dikenal adalah porfiria.
Porfiria
adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh abnormalitas jalur biosentesis heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan porfirin di jaringan atau di dalam urine. Penyakit ini dapat bersifat genetik atau didapat. Meskipun jarang terjadi, penyakit ini penting diingat dalam keadaan tertentu. sebagai diagnosis banding nyeri abdomen dan kelainan neuropsikiatrik. Porfiria dikelompokkan menjadi dua golongan besar yaitu : a. porforia yang herediter (faktor keturunan) 1. Porfiria eritropoetik 2. Porfiria hepatik 3. Protoporfiria (gabungan) b. porfiria yang didapat (acquired)
5
Porfiria eritropoetik, merupakan kelainan kongenital. terjadi karena ketidakseimbangan enzim kompleks uroporfirinogen sintase dan cosintase. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I, yang tidak diperlukan dalam jumlah besar. Porfiria ini juga terjadi penumpukan uroporfirin I, koproporfirin I dan derivat simetris lainnya. Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa eritrosit yang berumur pendek, urine pasien merah kecoklatan karena ekskresi uroporfirin I dalam jumlah besar, gigi yang berfluoresensi merah karena deposisi porfirin dan kulit. Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain : a) Intermitten acute porfiria ( IAP ) b) Koproporfiria herediter c) Porfiria variegata d) Porfiria cutanea tarda e) Porfiria toksik
Intermitten acute porfiria (IAP) diturunkan secara otosomal dominan, terjadi karena defisiensi partial enzim uroporfirinogen I sintase akibatnya terjadi peningkatan enzim Amlev sintetase. Gejala klinis : nyeri perut, muntah, kelainan cardiovaskuler, gangguan neuropsikiatri. Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan amlev yang meningkat menyebabkan urine berwarna gelap. Koproporfiria herediter diturunkan secara autosomal dominan, terjadi karena defisiensi enzim koproporfirinogen oksidase, oleh karenanya terjadi penumpukan koproporfirinogen dan uroporfirinogen. Gejala klinik : gangguan fotosensitifitas ringan. Terdapat peningkatan ekskresi koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah. Terapi : infuse hematin Porfiria variegata diturunkan secara otosomal dominan, terjadi karena defisiensi enzim protoporfirinogen oksidase dan ferokelatase, sehingga terjadi hambatan parsial perubahan koproporfirinogen
menjadi heme. Gejala :
fotosensitivitas pada kulit. Pada urine dan feces didapatkan peningkatan ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesa heme. Porfiria cutanea tarda diturunkan secara otosomal dominan (tetapi baru muncul jika ada kerusakan hati), terjadi karena defisiensi enzim uroporfirinogen
dekarboksilase. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria ini paling sering dijumpai dibanding yang lainnya . gejala yang muncul : fotosensitivitas pada kulit. Porfiria toksik atau akuisita disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin, barbiturat, heksachlorobenzene, Pb dan sebagainya. Zat toksik tersebut menghambat beberapa enzim sintesa heme : amlev dehidrase,
uroporfirin sintetase dan ferokelatase.
6
Protoporfiria
atau
protoporfiria
gabungan
diturunkan
secara
autosomal dominan, terjadi karena defisiensi partial enzim ferrokatalase, Terdapat peningkatan ekskresi protoporfirin dalam urine. Gejala klinik : urtikaria akut oleh sinar matahari. Gejala porfiria secara umum dapat dikelompokkan menjadi neuropsikiatri dan gejala fotosensitivitas. Bila kelainan enzim sintesa heme menyebabkan penumpukan asam amino levulenat dan porfobilinogen di sel atau cairan tubuh akan menghambat kerja ATP ase dan meracuni neuron sehingga menimbulkan gejala-gejala neuro-psikiatri. Sedangkan bila kelainan enzim sintesa heme menyebabkan penumpukan porfirinogen dikulit dan dijaringan lain akan teroksidasi spontan membentuk porfirin yang apabila terpapar dengan cahaya, porfirin akan bereaksi dengan O2 molekuler membentuk suatu radikal bebas yang sangat reaktif dan merusak jaringan atau kulit dimana porfirin terdeposisi, peristiwa ini memunculkan gejala-gejala fotosensitivitas. Terapi yang dapat diberikan untuk porfiria hanyalah bersifat simptomatik karena terapi kausal yang bersifat genetik masih sulit dikerjakan. Beberapa tindakan yang dianjurkan, seperti hindari preparat atau obat yang merangsang aktifitas sitokrom P450 seperti obat anestesia, alkohol, steroid dan lain-lain. Hindari zat-zat toksik penyebab porfiria. Obat yang bisa digunakan antara lain 1
pemberian zat-zat seperti glukosa dan hematin, yang menekan kerja Amlev
sintase untuk menghambat pembentukan pra zat porfirin. 2Pemberian anti oksidan seperti karoten, vitamin E dan C, juga dapat dianjurkan 3pemakaian tabir surya guna menggurangi pemaparan terhadap cahaya. III. KATABOLISME HEME 3.1.
KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBIN Dalam keadaan fisiologis, masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari, 8
eritrosit mengalami lisis 1-2×10 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, dimana diperhitungkan haemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya.
Jika
haemoglobin
dihancurkan,
besi
heme
akan
memasuki
kompartemen besi (untuk didaur ulang), bagian porfirin yang bebas-besi juga diuraikan (terutama di sel repikulo endotel hati, limfa dan sumsum tulang), sedangkan globin akan di urai menjadi asam-asam amino pembentuknya yang kemudian dapat di gunakan kembali. Katabolisme heme dari semua protein heme dilaksanakan di fraksi mikrosom sel oleh suatu sistem enzim komplek yang
7
disebut heme oksigenase.
Pada saat heme yang berasal dari protein heme
mencapai sistem oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri (Fe3+) (yang membentuk hemin). Sistem heme oksigenase adalah sistem yang dapat di induksi oleh substrat.
Besi feri dengan penambahan
oksigen akan dirubah menjadi fero(Fe2+). Fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri (Fe3+). Dengan beberapa kali reaksi oksidasi reduksi, terjadi pengeluaran besi feri dan karbon monoksida untuk menghasilkan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh enzim biliverdin
reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III – IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. Diperkirakan bahwa satu gram
hemoglobin menghasilkan 35 mg
bilirubin. Pembentukan bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoiesis inefektif dan berbagai protein heme lain, misalnya sitokrom P450. Perubahan kimia heme menjadi bilirubin oleh sel retikuloendotel dapat diamati in vivo sebagai warna ungu heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi pigmen kuning bilirubin. Bilirubin yang dibentuk di jaringan perifer diangkut ke hati oleh albumin plasma.
Gambar skematis proses katabolisme heme
Metabolisme
bilirubin
selanjutnya,
berlangsung
terutama
dihati.
Metabolism ini dapt dibagi menjadi tiga proses, yaitu : 1. Penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati 2. Konjugasi bilirubin dengan glukuronat di retikulum endoplasma 3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu
8
3.2 HATI MENYERAP BILIRUBIN Sifat kimiawi bilirubin sukar larut dalam air. Agar bisa larut, bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdifusi kejaringan. Kelarutannya dalam plasma meningkat oleh pembentukan ikatan non kovalen dengan albumin. Sejumlah senyawa, misalnya antibiotik dan obat lain bersaing dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas tinggi di albumin. Jadi obat-obat itu dapat menggeser bilirubin dari albumin dan menimbulkan dampak klinis yang signifikan. Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya. Setelah masuk ke dalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein sitosol tertentu yang membantu senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi. Ligandin (anggota famili glutation S-transferase) dan protein Y adalah protein-protein yang mencegah aliran balik bilirubin kedalam aliran darah. 3.3.
KONJUGASI BILIRUBIN dengan ASAM GLUKORONAT TERJADI DI RETICULO ENDOTHELIAL SYSTEM (HATI) Bilirubin bersifat non polar dan akan menetap disel (misalnya terikat pada lipid) jika tidak diubah menjadi bentuk larut air (polar). Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang mudah disekresikan ke dalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan
dengan
bilirubin,
proses
ini
dikatalisis
oleh
enzim
glukoronosiltransferase, proses ini disebut konjugasi. Konjugasi bilirubin dikatalisis oleh suatu glukuronosiltranferase yang spesifik. Enzim ini terletak di retikulum endoplasma, menggunakan UDP asam glukuronat sebagai donor glukuronosil, dan disebut sebagai bilirubin UGT. Aktifitas bilirubin UGT dapat diinduksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis,
misalnya
fenobarbital. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzim glukoronil transferase yang terutama terdapat pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini berlangsung
dua
tahap,
Tahap
pertama
akan
membentuk
bilirubin
monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian (tahap kedua) dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang bersifat larut. 9
3.4.
BILIRUBIN TERKONJUGASI DISEKRESIKAN KE DALAM KANDUNG EMPEDU Sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme transpor aktif, yang menetukan laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin dihati. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi. Protein yang berperan adalah MRP-2 (multidrug resistancelike protein) /
multispesific oganic anion transporter (MOAT). Protein ini terletak di membran plasma kanilukulus empedu dan menangani sejumlah anion organik. Protein ini merupakan anggota famili transporter ATP binding cassette (ABC). Transpor bilirubin terkonjugasi di hati ke dalam empedu dapat diinduksi oleh obat-obatan yang juga mampu menginduksi konjugasi bilirubin. Jadi, sistem konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin bertindak seperti satuan unit fungsional terpadu.
3.5.
PEMBENTUKAN UROBILIN Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan usus besar akan dihidrolisa oleh enzim bakteri β glukoronidase. Pigmen yang bebas tersebut kemudian direduksi oleh bakteri usus menjadi suatu senyawa tetrapirol tak berwarna yang di sebut urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sebagian kecil urobilinogen direabsorpsi dari usus ke perdarahan portal dan di ekskresi ulang melalui hati sehingga membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Hasil ekskresi dibawa ke ginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan. Pada keadaan normal, sebagian besar urobilinogen yang tak berwarna dan dibentuk di usus besar oleh bakteri usus mengalami oksidasi dan dirubah menjadi urobilin (senyawa berwarna) dan diekskresikan di tinja. Pada keadaan abnormal (terutama jika terbentuk pigmen empedu yang berlebihan atau terdapat penyakit hati yang menganggu siklus intrahepatik ini), urobilinogen juga dapat diekskresikan ke urine.
3.6.
GANGGUAN KATABOLISME HEME (HIPERBILIRUBINEMIA) Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah melebihi 1 mg/dl. Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl, hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik / jaundice. Ikterik / jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam darah. 10
Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan penyebabnya yaitu : 1) hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang berlebihan, dan 2) hiperbilirubinemia regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier. Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus hemolisis berat dan gangguan konjugasi. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan mengekskresikan lebih dari 3000 mg bilirubin per harinya, sedangkan produksi normal bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati masih akan mampu meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi lisisnya eritrosit secara masif (misalnya pada kasus sickle cell anemia, malaria) akan menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati mengkonjugasinya sehingga akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam darah. Peninggian kadar bilirubin tak larut dalam darah tidak terdeteksi didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterik acholuria. Pada neonatus terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut (bilirubin indirek) terjadi secara fisiologis dan sementara, dikarenakan haemolisis cepat dalam proses penggantian hemoglobin fetal ke hemoglobin dewasa dan juga oleh karena hepar belum matur, dimana aktivitas glukoronosil
transferase masih rendah. Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui kemampuan albumin mengikat kuat, bilirubin akan berdifusi ke basal ganglia pada otak dan menyebabkan enselolopathy toksik yang disebut sebagai kern ikterus. Beberapa kelainan penyebab hiperbilirubinemia retensi diantaranya seperti
1
Syndroma Crigler Najjar I yang merupakan gangguan konjugasi
karena enzim glukoronil transferase tidak aktif, diturunkan secara autosomal resesif, kasus jarang terjadi dan konsentrasi bilirubin mencapai lebih dari 20 mg/dl.
2
Syndroma Crigler Najjar II, merupakan kasus yang lebih ringan dari
tipe I, karena kerusakan pada isoform glukoronil transferase II, didapati bilirubin monoglukoronida terdapat dalam getah empedu.
3
Syndroma Gilbert,
merupakan kelainan yang diturunkan secara autosomal dominan, terjadi karena hemolisis yang terjadi bersama-sama dengan penurunan up take bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi. Hiperbilirubinemia regurgitasi paling sering terjadi karena terdapatnya obstruksi pada saluran empedu, misalnya karena tumor, batu, proses peradangan dan sikatrik. Sumbatan pada duktus hepatikus dan duktus
koledokus akan menghalangi masuknya bilirubin ke usus dan kenaikan
11
konsentrasinya pada hati menyebabkan refluks bilirubin larut (bilirubin direct) ke vena hepatika dan pembuluh limfe. Bentuknya yang larut menyebabkan bilirubin ini dapat terdeteksi dalam urine dan disebut sebagai ikterik choluria. Karena terjadinya akibat sumbatan pada saluran empedu disebut juga sebagai ikterus kolestatik. Bilirubin terkonjugasi dapat terikat secara kovalen pada albumin dan membentuk θ bilirubin yang memiliki waktu paruh yang panjang mengakibatkan gejala ikterik dapat berlangsung lebih lama dan masih dijumpai pada masa pemulihan. Beberapa kelainan lain yang menyebabkan hiperbilirubinemia regurgitasi adalah
1
Syndroma Dubin Johnson, diturunkan secara autosomal
resesif, terjadi karena adanya defek pada sekresi bilirubin terkonjugasi dan estrogen ke sistem empedu yang penyebab pastinya belum diketahui. 2
Syndroma Rotor, terjadi karena adanya defek pada transport anion an organik
termasuk bilirubin, dengan gambaran histologi hati normal, penyebab pastinya juga belum dapat diketahui. Hiperbilirubinemia toksik adalah gangguan fungsi hati karena toksin seperti chloroform, arsfenamin, asetaminofen, carbon tetrachlorida, virus, jamur dan juga akibat cirhosis. Kelainan ini sering terjadi bersama dengan terdapatnya obstruksi. Gangguan konjugasi muncul besama dengan gangguan sekresi bilirubin dan menyebabkan peningkatan kedua jenis bilirubin baik yang larut maupun yang tidak larut. Terapi hiperbilirubinemia adalah dengan pemberian obat questran dan Phenobarbital. Questran bekerja mirip dengan enzim glukoronosil transferase, sedangkan phenobarbital bekerja dengan menginduksi proses konjugasi dan sekresi bilirubin. Phenobarbital merupakan preparat yang menolong pada kasus ikterik neonatus tapi tidak pada sindroma Crigler najjar. Selain dengan obatobatan, hiperbilirubinemia juga bisa diatasi dengan foto terapi ; dengan cahaya dapat merubah bilirubin menjadi lebih polar dan merubahnya menjadi beberapa isomer yang larut dalam air (meskipun tanpa proses konjugasi dengan asam glukoronida) sehingga dapat diekskresikan ke empedu. Terapi terhadap ikterus yang disebabkan karena obstruksi umumnya ditangani dengan tindakan bedah.
Perhatikan tabel di halaman berikut ….
12
Tabel di bawah ini menunjukkan perbandingan kadar urobilinogen dan bilirubin. Pada hepatitis didapatkan penurunan kadar urobilinogen dalam urine maupun feces, terjadi bilirubinuria dan peningkatan kadar bilirubin darah (baik direk maupun indirek). Pada kasus hemolitik (retensi) yang signifikan meningkat adalah bilirubin indirek, sedangkan pada kasus obstruksi (regurgitasi) yang dominan meningkat adalah bilirubin direk. UROBILINOGEN KLINIS
BILIRUBIN PLASMA
URINE
FESES
mg/hari
mg/hari
NORMAL
0-4
40-280
(-)
0,2-0,7
HEPATITIS
↓
↓
(+)
↑
↑
HEMOLITIK
↑
↑
(-)
↑↑
↑
OBSTRUKSI
(-)
(-)
(+)
↑
↑↑
mg/hari
URINE
indirect
direct 0,1-0,4
13
