METABOLISME NOREPINEFRIN Miftahur Rahman Az Zaki Jurusan Akupunktur Politeknik Kesehatan Kementrian Kesehatan Surakarta
Abstrak Norepinefrin atau noradrenalin adalan hormone dan juga neurotransmitter. Sebagai hormon, norepinefrin di sekresikan oleh kelenjar adrenal dan bekerja bersama epinefrin atau adrenalin untuk memberikan energy tubuh tiba-tiba pada saat stress, yang dikenal dengan respon “melawan atau lari”. Sebagai neurotransmitter, norepinefrin menyampaikan implus saraf dari satu neuron ke neuron yang lain. Obat-obat yang menghambat reuptake norepinefrin dan serotonin mungkin efektif untuk mengobati depresi. Selain itu, beberapa studi telah menemukan kadar norepinefrin yang meningkat pada pasien mengalami mania. Kata kunci: Norepinefrin, Epinefrin, Neurotransmitter
A. Pendahuluan Norepinefrin adalah suatu amin simpatik, yang bekerja melalui efek langsung pada reseptor α dan reseptor β di jantung. Itulah yang menyebabkan vasokontriksi perifer (aksi α-adrenergik), dan efek inotropic positif pada jantung serta dilatasi arteri coroner (aksi β-adrenergik). Aksi ini mengakibatkan peningkatan tekanan darah sistemik dan aliran darah arteri coroner. Pada infark miokard yang disertai dengan hipotensi, norepinefrin biasanya meningkatkan tekanan darah aorta, aliran darah arteri coroner, dan oksigenasi miokard, sehingga akan membantu membatasi area iskemia dan infark miokard. Venous return menignkat dan jantung cenderung kembali ke kecepatan dan ritme yang lebih normal dibandingkan saat keadaan hipotensi.
Pada hipotensi yang menetap setelah dilakukan koreksi terhadap kekurangan volume darah, norepinefrin membantu meningkatkan tekanan darah ke tingkat optimal dan menghasilkan sirkulasi yang lebih kuat. Namun, efek norepinefrin pada reseptor β1 kurang bila dibandingkan dengan epinefrin atau isoproterenol. Diyakini bahwa efek
α-adrenergik dihasilkan dari hambatan
terhadap produksi cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate (AMP) dengan cara menghambat enzim adenil siklase, di mana efek β-adrenergik dihasilkan dari stimulasi aktivitas adenil siklase. B Lokalisasi Norepinefrin Badan sel neuron di otak yang mengandung norepinefrin terletak di lokus seruleus dan nucleus lain di pons dan medula. Dari lokus seruleus, akson neuron noradrenergic membentuk sistem lokus seruleus. Akson-akson tersebut turun ke medula spinalis, masuk ke dalam sereblum, dan naik untuk mempersarafi nucleus paraventrikel, supraoptik dan periventrikel hipotalamus, thalamus, telensefalon basal, dan seluruh neokorteks. Dari badan sel di nucleus motorik dorsal vagus, nucleus traktus solitaries,dan daerah di tegmentum dorsal dan lateral, akson neuron noradrenergic membentuk sistem tegmentum lateral yang berproyeksi ke medula spinalis, batang otak, seluruh hipotalamus dan telensefalon basal. Serat asendens dari lokus seruleus membentuk berkas noradrenergic dorsal, sementara serat asendens sistem tegmentum lateral membentuk berkas noradrenergic ventral. Obat-obat yang meningkatkan kadar norepinefrin ekstrasel di otak akan meningkatkan suasana hati, dan obat-obat yang menurunkan kadar norepinefrin ekstra sel menimbulkan depresi. Namun, seperti yang ditulis di ats, penekanan telah bergeser dari norepinefrin ke serotonin dalam pathogenesis depresi. Selain itu, pada orang dengan defisiensi DBH congenital masih normal dalam hal suasana hatinya. Akan tetapi, tentunya keadaan yang berkaitan dengan monoamine dan fungsi otot kompleks karena kadar neurotransmitter ekstraselular yang tinggi dapat mempunyai pengaruh sekunder, terutama pada reseptor.
Fungsi normal sistem lokus seruleus masih merupakan teka-teki, meskipun kegiatan listriknya akan meningkat oleh rangsang sensorik yang tak diduga dan mungkin berhubungan dengan perilaku berjaga. Sistem noradrenergik tegmentum ventral berperan dalam pengaturan sekresi
vasopressin dan oksitosin, dan
menyesuaikan sekresi hormone-hormon hipofisiotrofik yang mengatur sekresi hormon-hormon hipofisis anterior. Norepinefrin dan serotonin kedua-duanya tampak berperan dalam pengaturan suhu tubuh. Norepinefrin disekresi oleh ujung neuron-neuron yang badan sel somanya terletak dalam batang otak dan hipotalamus. Secara khas, neuron-neuron penyekresi norepinefrin yang terletak di dalam lokus serules di dalam pons akan mengirimkan serabut-serabut saraf ke daerah yang luas di dalam otak dan akan membantu pengaturan seluruh aktivitas dan perasaan, seperti peningkatan kewaspadaan. Pada sebagian besar daerah ini, norepinefrin mungkin mengaktivasi reseptor eksitasi, namun pada daerah yang lalin malahan menaktivasi reseptor inhibisi. Norepinefrin juga disekresikan oleh sebagian besar neuron postganglion system saraf simpatik, yang epinefrin nya merangsang beberapa organ tetapi menghambat organ lain.
C. Biosintesis & pelepasan katekolamin. Berbagai katekolamin utama yang terdapat dalam tubuh ─ norepinefrin, epinefrin dan dopamin ─ terbentuk melalui hidroksilasi asam amino tirosin. (gambar 4-19) NH2 HC CH2
NH2 COOH
HC Fenilalanin hidroksilase
tetrahidrobiopterin
CH2
NH2 COOH
HC
Tirosin hidroksilase tetrahidrobiopterin
HO
CH2
COOH
OH fenilalanin
OH
Tirosin
Dopa (Dihidroksifenilalanin)
Dopadekarboksilase piridoksalfosfat
HN CH3
NH2
NH2
CH2
CH2
CH2
HC
OH
HC
OH
Feniletanolamin -Nmetiltransferase
HO
Dopamin βhidroksilase
HO Sadenosilmethio nin
OH Epinefrin
CH2
askorbat
HO
OH
OH
Norepinefrin
Dopamin
Gambar 4-19. Biosentesis katekolamin. Garis putus-putus menandakan inhibisi tirosin hidroksilase oleh Norepinefrin dan Dopamin. Kofaktor-kofaktor esensial dicetak miring.
Sebagian tirosin dibentuk dari fenilalanin, tetapi sebagian besar berasal dari makanan. Fenilalanin hidroksilase ditemukan terutama di hati. Tirosin diangkut ke dalam neuron penghasil katekolamin dan sel-sel medula adrenal melalui mekanisme konsentrasi. Tirosin diubah menjadi dopa dan kemudian menjadi dopamin dalam sitoplasma sel oleh tirosin hidroksilase dan dopa dekarboksilase. Dekarboksilase tersebut, yang juga disebut dekarboksilase L-asam amino aromatik,
serupa
tapi
mungkin
tidak
sama
dengan
5-hidroksitriptofan
dekarboksilase. Dopamine kemudian memasuki vesikel-vesikel bergranula, dan diubah menjadi norepinefrin oleh dopamin β-hidroksi-lase. L- dopa merupakan isomer yang berperan, tetapi norepinefrin yang terbentuk adalah dalam
konfigurasi D. Hal ini juga terjadi meskipun sifatnya levorotatory (-). Norepinefrin dekstrorotatori (+) sangat kurang aktif. Reaksi yang lebih terbatas pada sintesis adalah pengubahan tirosin menjadi dopa. Tirosin hidroksilase, yang mengkatalisis reaksi ini, dipengaruhi inhibisi umpan balik oleh dopamine dan norepinefrin, dan dengan demikian merupakan pengawasan internal proses sintesis tersebut. Kofaktor tirosin hidroksilase adalah tetrahidrobiopterin, yang berubah menjadi dihidrobiopterin saat tirosin diubah menjadi dopa. Beberapa neuron dan sel-sel medula adrenal juga mengandung enzim sitoplasmik feniletanolamin-N-metiltransferase (PNMT), yang mengatalisis pengubahan norepinefrin menjadi epinefrin. Dalam sel-sel tersebut, tampaknya norepinefrin meninggalkan vesikel, diubah menjadi epinefrin dan kemudian memasuki vesikel-vesikel penyimpanan lain. Dalam vesikel bergranula, norepinefrin dan epinefrin berikatan dengan ATP dan berkaitan dengan protein yang dinamakan kromogranin A, yang fungsinya tidak diketahui. Pada beberapa, tetapi tidak semua, neuron adrenergic, vesikel besar bergranula juga mengandung neuropeptida Y. kromogranin A merupakan suatu 49-kDa protein yang juga terdapat pada berbagai sel endokrin dan neuroendokrin lain, dan mungkin berperan secara umum sebagai penyimpan hormon atau penghasil hormon. Suatu protein yang berkaitan, kromoganin B dibentuk dibeberapa jaringan. Kadar kromogranin A dalam plasma meningkat pada penderita dengan berbagai tumor endokrin. D. Katabolisme katekolamin. Norepinefrin, seperti halnya transmitter amina dan asam amino lainnya, dipindahkan dari celah sinaptik dan berikatan dengan reseptor postsinaptik, berikatan dengan reseptor presinaptik, diambil kembali dengan ke dalam neuron presinaptik atau katabolisme. Pengambilan kembali merupakan mekanisme penting dalam hal norepinefrin, dan hipersensitivitas struktur-struktur yang mengalami denervasi simpatis mungkin dapat diterangkan sebagian berdasarkan hal ini. Setelah neuron noradrenergic dipotong, ujung-ujungnya berdegenerasi,
akibatnya tidak terjadi pengambilan kembali, dan makin banyak norepinefrin dari sumber-sumber lain mampu merangsang reseptor di efektor autonom. Norepinefrin mengalami metabolisme menjadi produk yang tidak aktif secara biologic melalui oksidasi dan metilasi. Reaksi pertama yang dikatalisis oleh monoamine oksidase (MAO) dan reaksi yang berikutnya oleh katekol-Ometiltransferse (COMT). MAO ditemukan dipermukaan luar mitokondria. Terdapat dua isoform MAO, MAO-A dan MAO-B, yang berbeda dalam hal spesifitas substrat dan sensifitasnya terhadap obat-obat. Keduanya terdapat dalam neuron. MAO tersebar luas, terutama bnayak di ujung-ujung saraf tempat katekolamin dilepaskan COMT juga tersebar luas, terutama dijaringan hati, ginjal, dan otot polos. Di otak, COMT terdapat di sel-sel glia, dan sejumlah kecil ditemukan di neuron-neuron postsinaptik, tetapi COMT tidak ditemukan di neuron-neuron presinaptik noedrenergik. Dengan demikian terdapat dua pola metabolisme katekolamin yang berbeda. Norepinefrin ekstraseluler sebagian besar berbentuk O-metilasi, dan pengukuran kadar derivat O-metilasi metanefrin dalam kemih merupakan indikator yang baik untuk menunujukan kecepatan sekresi norepinefrin. Derivate O-metilasi yang tidak disekresi sebagian besar mengalami oksidasi, dan asam 3metoksi-4-hidroksi mandelat (asam vanililmandelat, VMA). Merupakan metabolit katekolamin yang paling banyak dalam kemih. Sejumlah kecil derivat O-metilasi juga berkonjugasi dengan sulfat dan glukuronida. Di ujung-ujung saraf noradrenergic, sebaliknya sebagian norepinefrin terus menerus diubah oleh MAO intrasel menjadi derivate deaminasi yang secara fisiologis tidak aktif, yaitu asam 3,4- dihidroksimendelat (DOMA) dan suatu senyawa glikol (DPHG), yang selanjutnya di ubah menjadi derivat-derivat Ometil-nya, VMA dan MHPG. E. Reseptor Alfa dan Beta Epinefrin
dan nor epinefrin
β,dengan nor epinefrin
kedua nya bekeja pada reseptor α dan
mempunyai afinitas lebih besar terhadap reseptor
aderenergik α,sedangkan epinefrin terhadap terhadap reseptor aderenergik
β.seperti tertera diatas,reseptor-reseptor α dan β merupakan reseptor serpentin yang khas,berikatan dengan protein G,dan masing-masing mempunyai beragram bentuk.reseptor-reseptor tersebut memiliki keserupaan dengan reseptor-reseptor dopamine dan serotonin serta reseptor asetilkolin serta reseptor asetilkolin muskarinik. F. Efek epinefrin dan nor epinefrin. Selain
menyerupai
efek
pelepasan
muatan
saraf
nor-adrenergik,
norepinefrin dan epinefrin memperlihatkan efek metabolik yang mencakup glikogenolisis di hati dan otot rangka, mobilisasi ALB(asam lemak bebas), peningkatan laktat plasma, dan stimulasi tingkat metabolik. Efek norepinefrin dan epinefrin dilakukan melalui kerja dua kelas reseptor, reseptor adrenergik-α dan –β. Reseptor α dibagi menjadi dua kelompok, reseptor α1 dan α2, dan rseptor β dibagi menjadi reseptor β1, β2, dan β3. Ada 3 tiga subtipe dari reseptor α1, dan tiga subtipe reseptor α2. Norepinefrin dan epinefrin keduanya meningkatkan kekuatan dan kecepatan kontraksi jantung terisolasi. Respon ini di perantarai oleh reseptop β1. Katekolamin
juga
meningkatkan
eksibilitas
miokardium,
menyebabkan
ekstrasistol dan, kadang-kadang, aritmia jantung yang lebih serius. Norepinefrin menyebabkan vasokontriksi pada sebagian organ melalui reseptor α1, tetapi epinefrin menyebabkan dilatasi pembuluh darah di otot rangka dan di hati melalui reseptor β2. Hal ini biasanya mengatasi vasokontriksi yang ditimbulkan oleh epinefrin di tempat lain, dan resitensi prifer total menurun. Bila norepinefrin diinfuskan secara lambat pada manusia atau hewan normal, tekanan darah sistolik dan diastolik meningkat. Hiprtensi merangsang baroreseptor karotis dan aorta, menimbulkan bradikardia refleks yang mengatasi efek kardioakselerasi langsung norepinefrin. Akibatnya, curah jantung permenit turun. Epinefrin menyebabkan melebarnya tekanan denyut/nadi, tetapi karena stimulasi baroreseptor tidak cukup untuk menutupi efek langsung hormon pada jantung, kecepatan denyut dan curah jantung meningkat.
Katekolamin meningkatkan kewaspadaan. Dalam hal ini, epinefrin dan norepinefrin sama kuatnya, walaupun pada manusia epinefrin biasanya lebih menimbulkan kecemasan dan kekuatan. Katekolamin memiliki beberapa efek berbeda yang mempengaruhi glukosa darah. Epinefrin dan norepinefrin keduanya menyebabkan glikogenelisis. Efek ini terjadi melalui reseptor adrenergik β yang meningkatkan AMP siklik, disertai pengaktifan fosforiase, dan melalui reseptor adrenergik-α yang menignkatkan CA2+ intrasel. Selain itu, katekolamin meningkatkan sekresi insulin dan glukagen melalui mekanisme adrenergik-β dan menghambat sekresi hormon-hormon ini melalui mekanisme adrenergik-α. Norepinefrin dan epinefrin juga menyebabkan peningkatan cepat tingkat metabolik yang independen terhadap hati dan peningkatan ringan yang timbul lebih lambat yang hilang dengan hepatektomi serta bersamaan dengan peningkatan konsentrasi laktat darah. Efek kalorigenik ini tidak terjadi bila tidak teradpat tiroid dan korteks adrenal. Penyebab peningkatan awal pada kecepatan metabolik tidak diketahui pasti. Hal ini mungkin disebabkan oleh vasokontriksi kulit, yang menurunkan kehilangan panas dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh, atau oleh peningkatan aktivitas otot, atau oleh keduanya. Peningkatan kedua mungkin disebabkan oleh oksidasi laktat di hati. Tikus yang tidak mampu membuat norepinefrin atau epinefrin karenan gen β-hidroksilase dopaminnya dirusak, menjadi tidak toleran terhadap dingin, tetapi taraf metabolisme basalnya meningkat. Peningkatan peningkatan ini tidak diketahu. Bila disuntikan, epinefrin dan norepinefrin mula-mula menyebabkan peningkatan K+ plasma karena pelepaan K+ dari hati, kemudian penurunannya K+ plasma berlangsung berkepanjangan karena meningkatnya pemasukan K+ ke dalam otot rangka yang diperantarai oleh reseptor adrenergik -β2. Terdapat beberapa bukti bahwa pengaktifan reseptor α menghambat efek ini. Dengan demikian, katekolamin mungkin berperan penting dalam mengatur rasio antara K+ ekstrasel dan intra sel.
Peningkatan norepinefrin dan epinefrin plasma yang dibutuhkan untuk menimbulkan berbagai efek yang tercantum di atas telah ditetapkan melalui infus katekolamin pada manusia istirahat. Secara umum, ambang untuk efek kardiovaskuler dan metabolik norepinefrin adalah sekitar 1500 pg/mL, yaitu sekitar lima kali nilai istirahat. Epinefrin, di pihak lain menimbulkan takikardia bila kadar plasma sekitar 50 pg/mL, yaitu sekitar dua kali nilai istirahata. Ambang untuk peningkatan tekanan darah sistolik dan lipolisis adalah sekitar 75 pg/mL, ambang untuk hiperglikemia, peningkata laktat plasma dan penurunan tekanan darah diastolik adalah sekitar 150 pg/mL dan ambang untuk penurunan sekresi insulin yang diperantarai oleh reseptor α adalah sekitar 400pg/mL. Epinefrin plasma sering melebihi ambang-ambang tersebut. Di pihak lain, norepinefrin plasma jarang melebihi ambang untuk efek kardiovaskuler dan metaboliknya dan sebagian besar efeknya disebabkan oleh penglepasan lokal dari neuron-neuron simpatis pascaganglion. Sebagian besar tumor medula adrenal (feokromositoma) mensekresikan norepinefrin, dan temuan yang paling mecolok adalah hipertensi episodik atau menetap. Feokromositoma yang mensekresikan epinefrin kurang menimbulkan hipertensi dan sering menyebabkan hiperglikemia episodik, glikosuria, dan efek metabolik lainnya. G. Kesimpulan Norepinefrin merupakan katekolamin natural yang beredar dalam sirkulasi darah. Kadar katekolamin dalam plasma adalah berfluktuasi dan dapat meningkatkan sebagai respon tubuh terhadap stimulus yang diterima. Epinefrin dan Norepinefrin juga disebut sebagai neurotransmiter yang merupakan meditor kimia yang dilepas ke dalam celah sinap akibat timbulnya potensial aksi pada ujung saraf. Keduanya terdapat dalam jumlah besar pada sistem aktivasi retikulas dan hipotamulus. Norepinefrin akan meningkat bersamaan dengan meningkatnya hormon stres seperti kortisol dan glukagon. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya penurunan cadangan glikogen dan peningkatan glukogenesis.
Norepinefrin memiliki potensi stimulasi yang sama dengan Epinefrin pada reseptor β1. Sementara potensi stimulasi reseptor β2 Norepinefrin adalah sangat kecil. Potensi terbesar Norepinefrin adalah stimulasi reseptor α. Maka disebutkan bahwa Epinefrin dan Norepinefrin akan menstimulasi insulin lewat reseptor β dan menginhibisinya lewat reseptor α.
