Metabolisme Karbohidrat

METABOLISME KARBOHIDRAT KARBOHID RAT dr.Syazili Mustofa Departemen Departemen Bioimia !K "ni#ersitas Lampun$

%E&'A&TAR  Metabolisme Metabolisme Karbohidrat Karbohidrat dimulai dimulai dengan dengan pencernaan pencernaan Amilum Amilum dalam usus halus. Hasil

 pencernaan berupa monosakarida diserap oleh usu halus. Glukosa merupakan senyawa utama yang yang paling paling banyak banyak dibicarakan dibicarakan

dalam metaboli metabolisme sme Karbohidr Karbohidrat. at. Rangkaia Rangkaian n reaksi yang yang

membentuk beberapa jalur , seperti s eperti glikolisis, glikogen sintesis dan pemecahannya, HMP hunt, glukoneogenesis, asam uronat sebenarnya adalah merupakan catabolisme glukosa. Metabolisme !ruktosa !ruktosa dan galaktosa juga diterangka diterangkan. n. "alam bab kontrol metabolisme metabolisme Karbohidrat Karbohidrat dite# rangkan bagaimana metabolisme Karbohidrat terorganisasi dan terkoordinasi. Pengaruh hormon terhadap metabolisme Karbohidrat juga disinggung baik dalam tiap#tiap jalur dan juga ada bab tersendiri. $uga dikenalkan secara singkat tentang aspek klinik dari metabolisme karbohidrat. Metabolisme Karbohidrat adalah salah satu %ab dari &lmu %iokimia, yang merupakan &lmu Kedokt Kedokteran eran "asar "asar dan harus harus dimilik dimilikii oleh oleh mahasis mahasiswa wa 'armas 'armasi. i. "iliha "ilihatt dari dari sudut sudut pandan pandang g meta metabo boli lism smee Karb Karboh ohid idrat rat,, dapa dapatt dite ditera rang ngka kan n

kena kenapa pa timb timbul ul gejal gejalaa (seri (sering ng kenc kencin ing) g)..

Mekanisme bagaimana terjadinya hiperglikemi, dan tak kalah pentingnya mekanisme kerja obat untuk menurunkan hiperglikemi* semuanya ini dapat diterangkan dengan &lmu %iokimia. alah satu jalur dalam metabolisme Karbohidrat dapat mengurangi jumlah reacti! oksigen ( H ++ ) yang penting artinya untuk integritas sel darah merah dan banyak lagi man!aat yang diperoleh dari mempelajari mempelajari mata kuliah ini.leh karena itu, mata kuliah kuliah ini ditawarkan untuk membantu membantu anda memperoleh pemahaman yang komprehensi! yang akan dapat nantinya digunakan dalam  pekerjaan anda sebagai ahli Apoteker. Apoteker. etelah menyelesaikan mata ajar &lmu %iokimia , mahasiswa 'akultas 'armasi diharapkan dapat .menerangkan pencernaan Amilum dalam usus halus dan menyebut dua monosakarida yang diserap secara akti! oleh mukosa usus halus. +.menerangkan jalur Glikolisis /.menerangkan metabolisme Glikogen 0.menerangkan jalur Glukoneogenesis 1.menerangkan jalur 2He3ose Mono Phosphate hunt4 ( HMP hunt ). 5.menerangkan metabolisme 'ruktosa 6.menerangkan metabolisme Galaktosa 7.menerangkan kontrol metabolisme karbohidrat

(.%E&DAH"L"A&.

Hidrat arang (karbohidrat) merupakan makanan pokok kita bangsa &ndonesia.Pada umumnya sumber karbohidrat dalam makanan berasal dari beras, namun ada juga yang berasal dari sagu, ketela pohon atau jagung. "i negara negara yang yang sudah sudah maju, maju, daging daging merupa merupakan kan menu menu utam utamaa dari dari makana makanan n merek mereka. a. Karbohidrat dalam daging namanya glikogen. Karbohidrat merupakan senyawa biomolekul yang paling banyak jumlahnya di permukaan  bumi ini. Polimer karbohidrat yang tidak larut merupakan pelindung dan membentuk dinding sel bakteri bakteri** pada pada tumbuh tumbuhan an senya senyawa wa ini ber!un ber!ungsi gsi sebaga sebagaii penopa penopang ng dan pada pada binata binatang ng  ber!ungsi sebagai jaringan ikat dan 8cel coat8. 'ungsi utama dari metabolisme karbohidrat adalah untuk menghasilkan energi dalam bentuk  senyawa yang mengandung ikatan !os!at bertenaga tinggi.

).%E&*ER&AA& KARBOHIDRAT.

Pencernaan karbohidrat terjadi terutama di usus kecil. 9n:im amilase yang disekresi  pankreas, dengan pH optimum optimum 6 memerlukan ion ;l secara mutlak, menghidrolisis amilosa menjadi maltosa dan glukosa. Apabila amilopektin dan glikogen dihidrolisis* glukosa, maltosa, maltotriosa dan oligosakarida dengan rantai r antai cabang pendek terbentuk. Amilum (starch) dan glikogen yang telah mengalami hidrasi (hydrated starch) akan dicerna oleh amilase pankreas dan menghasilkan maltosa < α#Glk( )Glk=, trisaccharida maltotriosa <α#Glk(0)

αGlk(0) Glk=, a#limit de3trins dan sedikit glukosa. Amilase merupakan endopolisakaridase* α#amilse tidak bisa memutus ikatan α#(0) pada glukosa yang terletak pada titik cabang lihat gambar dibawah ini > 9n:im#en:im yang dapat menghidrolisis disakarida terdapat pada 8brush border8, dengan nama umum disakaridase disakaridase.. Hasil utama hidrolisis hidrolisis disakarida adalah glukosa, glukosa, galaktosa, dan !ruktosa. !ruktosa. Monosakarida Monosakarida yang telah diserap masuk ke ?ena porta setelah melalui hepar beredar  keseluruh tubuh. elulosa tidak dapat dicerna oleh manusia, akhirnya akan dikeluarkan dengan !eses. Monosakarida diserap dengan kecepatan yang berbeda. @rutan menurut kecepatannya adalah sebagai berikut - galaktosa, glukosa !ruktosa, mannosa, 3ilosa (3ylosa) dan arabinosa. Galaktosa dan glukosa diserap secara akti!.

Gambar a - ;ara kerja en:im amilase

atihan . Berangkan bagaimana en:im amilase bekerja, apa yang dihasilkan +.Monosakarida apa saja yang diserap secara akti!. ;atatan -

+.%EMBA'IA& METABOLISME KARBOHIDRAT.

@ntuk mempermudah mempelajari metabo#lisme karbohidrat, maka dibagi menjadi beberapa  jalur metabolisme. Camun hendaknya diingat bahwa dalam tubuh, jalur#jalur ini merupakan kesatuan, yang mana jalur yang paling banyak dilalui tergantung pada keadaan (status nutrisi) waktu itu. Pembagiannya adalah/..Glikolisis (8glycolysis8) /.+.Glikogenesis ( 8glycogenesis8 ). /./.Glikogenolisis ( 8glycogenolysis8 ). /.0.ksidasi asam piru?at. /.1.$alur !os!oglukonat oksidati! ( 8He3ose Mono#phosphate hunt8 atau 8Pentose Phosphate Pathway8 ). /.5.Glukoneogenesis ( 8gluconeogenesis8 ). /.6.Metabolisme !ruktosa, galaktosa dan heksosamin

,. ' L I K O L I S I S.

Glikolisis adalah pemecahan glukosa menjadi asam piru?at atau asam laktat. $alur ini terutama terjadi dalam otot bergaris, yang dimaksudkan untuk menghasilkan energi (ABP). Apabila glikolisis terjadi dalam suasana anaerobik maka akan berakhir dengan asam laktat, dan menghasilkan dua ABP ( gambar#). 0..Bahapan reaksi glikolisis. $alur ini disebut juga jalur 9mbden#Meyerho!. emua en:im yang terlibat terdapat dalam !raksi ekstra mitokhondria (dalam sitosol). Mula#mula glukosa mengalami esteri!ikasi dengan !os!at, reaksi ini disebut juga !os!orilasi glukosa oleh ABP menjadi glukosa 5#P. Heksokinase (glukokinase) MgDD "#glukosa D ABP "#glukosa 5#P D A"P. → Reaksi ini memerlukan ion MgDD. "alam sel , sedikit sekali glukosa berada sebagai glukosa bebas, sebagian besar terdapat dalam bentuk ester glukosa 5#P. Reaksi ini dikatalisis dua en:im - he3okinase dan glukokinase.

 Hexokinase terdapat dalam ber#macam+ sel,kecuali di sel hepar dan pankreas. 9n:im ini sesuai dengan namanya dapat pula mengkatalisis esteri!ikasi heksosa lainnya

dengan ABP* contoh-

!ruktosa menjadi !ruktosa 5#P. "alam sel binatang dan manusia en:im ini merupakan en:im regulator, karena dapat dihambat oleh hasil reaksinya.  

Glukokinase terdapat dalam hepar dan pankreas. Mempunyai Km untuk "#glukosa jauh

lebih tinggi dari en:im he3okinase. Glukokinase memerlukan glukosa lebih tinggi untuk  menjadi akti! bila dibandingkan dengan heksokinase (gambar +7) elain itu glukokinase tidak dihambat oleh hasil reaksinya yaitu glukosa 5#P. Glukokinase  berperan biasanya pada waktu kadar glukosa darah tinggi (sesudah makan). Pada penderita "iabetes Mellitus en:im ini jumlahnya berkurang. Reaksi !os!orilasi ini boleh dikatakan reaksi satu arah. elanjutnya glukosa 5#P diubah menjadi !ruktosa 5#P. Reaksi ini dikatalisis en:im !os!oheksosa isomerase, dimana terjadi aldosa#ketosa isomerasi. Hanya "#anomer dari glukosa 5#P yang bisa dipakai sebagai substrat. Reaksi ini merupakan reaksi bolak#balik. Reaksi selanjutnya adalah pembentukan !ruktosa ,5#di!os!at oleh en:im !os!o!ruktokinase# . Reaksi ini boleh dikatakan reaksi satu arah. 9n:im !os!o!ruktokinase# merupakan en:im yang bisa diinduksi. 9n:im ini memegang peran yang penting dalam mengatur kecepatan glikolisis.   !os!o!ruktokinase#  'ruktosa 5#P D ABP  'ruktosa ,5#%P D A"P. MgDD Akti!itas en:im ini meningkat apabila konsentrasi A"P, AMP, !os!at inorganik ( Pi ) meningkat. 9n:im !os!o!ruktokinase# dihambat oleh ABP, asam sitrat dan +,/#"P gliserat (dalam sel darah merah). Apabila pemakaian ABP meningkat (kadar ABP menurun) maka akti!itasnya meningkat, sebaliknya apabila kadar ABP tinggi akti!itas en:im tersebut menurun. 9n:im ini juga dihambat oleh meningkatnya kadar asam lemak bebas, sehingga apabila senyawa ini meningkat dalam darah, yang akhirnya masuk ke dalam sel , maka pemakaian glukosa akan berkurang.

 

'ruktosa ,5#%P akan dipecah menjadi dua triosa oleh en:im aldolase. Aldolase 'ruktosa ,5#%P → "ihidroksi aseton!os!at D gliseraldehida /#P Pada sel binatang sedikitnya ada dua macam aldolase, aldolase A yang terdapat dalam

sebagian besar jaringan , aldolase % terdapat dalam sel hepar dan ginjal. emuanya terdiri dari empat subunit polipeptida yang berbeda komposisi as am amino#nya.

Gliseraldehida /#!os!at ↔ "ihidroksi aseton!os!at ("HAP). Kedua triosa tersebut diatas 8intercon?erted8, dapat saling berubah dengan adanya en:im !os!otriosa isomerase. ampai dengan reaksi ini satu glukosa terpakai dan memerlukan dua ABP. elanjutnya glikolisis berjalan dengan oksidasi gliseraldehid /#!os!at (gliseraldehida /#P) menjadi

,/#bis!os!ogliserat.

Karena adanya

en:im !os!otriosa

isomerase,

dihidroksi

aseton!os!at juga dioksidasi.9n:im yang bertanggung jawab pada reaksi ini adalah gliseraldehida /#P dehidrogenase yang mana akti!itasnya tergantung adanya &AD-. 9n:im ini terdiri dari empat polipeptida yang identik membentuk tetramer. 9mpat gugusan #H terdapat  pada tiap polipeptida, mungkin berasal dari residu sistein (cysteine). atu gugusan #H terdapat  pada 8acti?e site8. Reaksinya berjalan sebagai berikut ( gambar#/ )Mula#mula substrat berikatan dengan 8cysteinyl moiety8 pada dehidrogenase membentuk  suatu tiohemiasetal, yang kemudian dioksidasi menjadi tiol#ester. Atom hidrogen yang terlepas dipindah pada CA" D yang terikat pada en:im. CA"H yang terbentuk,akan terikat pada en:im  juga tapi tidak sekuat CA"D, sehingga CA"H ini mudah diganti oleh CA" D yang lain. 9nergi yang terjadi pada oksidasi ini terwujud dalam ikatan sul!at energi tinggi, yang kemudian dengan !os!orolisis menjadi ikatan !os!at energi tinggi pada posisi satu dari ,/#  bis!os!o#gliserat.Pada !os!orolisis diatas, Pi ditambahkan dan en:im bebas serta gugus #H  bebas terbentuk. 'os!at berenergi tinggi ini ditangkap menjadi ABP pada reaksi dengan A"P yang dikatalisis en:im !os!ogliserat kinase. Reaksi ini menghasilkan /#!os!ogliserat. $adi oksidasi !os!ogliseraldehid menjadi !os!ogliserat, dimana terlepas suatu energi, energi ini dipakai oleh reaksi pengambilan !os!at inorganik dan sintesis ABP* rangkaian reaksi#reaksi ini merupakan suatu "coupled reaction" . Karena ada dua molekul triosa!os!at yang dioksidasi, maka akan terbentuk dua molekul ABP. Pada reaksi ini CA" D tereduksi menjadi CA"H. Reaksi tersebut diatas adalah suatu contoh dari !os!orilasi pada tingkat substrat. Apabila ada asam arsenat , maka :at ini akan berkompetisi dengan Pi yang akan menghasilkan arseno#/#!os!ogliserat, yang akan terhidrolisis spontan menghasilkan /#!os!ogliserat tanpa menghasilkan ABP. &ni suatu contoh arsenat dapat 8uncoupled8 oksidasi dan !os!orilasi. elanjutnya /#!os!ogliserat diubah menjadi +#!os!ogliserat oleh en:im fosfogliserat mutase. Reaksi berikutnya dikatalisis oleh en:im enolase* pada reaksi ini terjadi perubahan struktur  molekul hingga terbentuk ikatan !os!at bertenaga tinggi pada posisi +, yaitu !os!oenolpiru?at. 9nolase dihambat oleh fluorida ( F ). "alam praktek !luorida ditambahkan ke dalam larutan  pada penentuan glukosa,juga kedalam pasta gigi. Kerja en:im ini tergantung adanya Mn DD atau MgDD. Reaksinya sebagai berikut-

+#!os!ogliserat ↔  'os!oenolpiru?at D H+.

 

'os!at bertenaga tinggi dari !os!oenolpiru?at dipindah ke A"P menjadi ABP, yang dikatalisis en:im piruvat kinase.

ReaksinyaA"P 'os!oenolpiru?at

ABP  

9nolpiru?at Piru?at kinase

9n:im piru?at kinase hepar berbeda si!atnya dengan en:im piru?at kinase otot. Pada otot konsentrasi ABP yang tinggi akan menghambat en:im ini. Pada hepar en:im ini dapat dihambat oleh ABP dan alanin, tapi adanya !ruktosa ,5#di!os!at dengan konsentrasi tinggi, akan dapat menghilangkan hambatan ini. "alam hepar en:im ini dihambat juga oleh asam lemak rantai  panjang dan asetil#KoA. "alam hepar  glukagon menghambat glikolisis dan merangsang glukoneogenesis dengan meningkatkan konsentrasi cAMP. enyawa ini kemudian mengakti?asi 8cAMP dependent  protein kinase8. Protein kinase yang akti! ini akan mengkatalisis !os!orilasi en:im piru?at kinase

menjadi piru?at kinase#P. 9n:im piru?at kinase#P me#rupakan bentuk tidak akti!.

"engan demikian glukagon menghambat glikolisis. ampai dengan reaksi ini hasil netto dari perubahan glukosa menjadi dua asam piru?at adalah dua ABP, yaitu pada awal jalur ini dibutuhkan dua ABP dan kemudian menghasilkan empat ABP. Pada keadaan anaerobik reoksidasi CA"H melalui rantai respirasi tidak berjalan. Asam  piru?at akan dirubah menjadi asam laktat, yang dikatalisis en:im laktat dehidrogenase. ReaksinyaAsam piru?at

D

laktat dehidrogenase CA"H  #laktat D CA"D

"engan demikian reoksidasi CA"H melalui asam laktat memungkinkan glikolisis  berlangsung tanpa oksigen, karena CA" D yang terbentuk cukup untuk kebutuhan en:im gliseraldehid#/#!os!at dehidrogenase. $adi jaringan pada keadaan hipoksia ada tendensi untuk  membentuk asam laktat, terutama dalam otot bergaris. Asam laktat yang terbentuk akan masuk  ke peredaran darah dan bisa didapatkan dalam urine. 0.+.9 "ARAH M9RAH

Glikolisis dalam eritrosit sekalipun dalam keadaan aerobik akan menghasilkan asam laktat, karena en:im#en:im yang dapat mengoksidasi asam piru?at secara aerobik tidak ada dalam sel da#rah merah. "alam eritrosit golongan mammalia tahapan yang dikatalisis !os!ogliserat kinase di 8 by  passed 8 dengan adanya en:im bisfosfogliserat mutase dan enzim 2,3bisfosfogliserat fosfatase (gambar#0). Akibat adanya dua en:im ini ABP tidak terbentuk dan ini memungkinkan glikolisis  berlangsung apabila kebutuhan ABP minimum. +,/#bis!os!ogliserat bergabung dengan hemoglobin sehingga menyebabkan a!!initas hemoglobin terhadap oksigen menurun. Kur?e dissosiasi oksigen hemoglobin bergerak ke kanan. "engan demikian adanya +,/#bis!os!ogliserat dalam sel darah merah membantu pelepasan oksigen untuk keperluan jaringan.

Reaksinya 9n:im  ,/#bis!os!ogliserat +,/#bis!os!ogliserat →  9n:im + ↓ /#!os!ogliserat.

 

 

9n:im  - bis!os!ogliserat mutase 9n:im +- +,/#bis!os!ogliserat !os!atase "alam glikolisis ada tiga reaksi boleh dikatakan secara !isiologis satu arah, yaitu reaksi yang dikatalisis en:im#en:im . heksokinase ( dan glukokinase ) +. !os!o!ruktokinase /. piru?at kinase

atihan E cek list . .Apa !ungsi glikolisis +.Bulisllah rangkaian reaksi glikolisis /.Berangkan /..cara kerja en:im#en:im berikut  

heksokinaseEglukokinase !os!o!ruktokinase  (Phospho 'ructo Kinase  F P'K#)

 

P'K#+ Piru?at kinase

/.+.apa saja yang mempengaruhi kerjanya ( menghambat atau meningkatkan ) 0.Mengapa anaerobik dan aerobik berbeda 5 ABP 1.Berangkan peran 'ruktosa +,5 %P 5.Berangkan glikolisis dalam sel darah merah. 6.Berangkan pengaruh hormon glukagon terhadap P'K#+ dan en:im piru?at kinase

;atatan -

.OKSIDASI ASAM %IR"/AT ME&0ADI ASETIL1KoA

Asam piru?at dapat masuk ke dalam mitokhondria dengan pertolongan suatu transporter. Asam piru?at mengalami oksodasi#dekarboksilasi oleh suatu en:im yang tersusun rapi dalam matriks mitokhondria. 9n:im#en:im ini disebut piru?at dehidrogenase kompleks ( gambar 1 dan 5 ). Mula#mula asam piru?at mengalami dekarboksilasi. Reaksi ini dikatalisis en:im piru?at dehidrogenase. Biamin piro!os!at bertindak sebagai ko#en:im. "alam reaksi ini terbentuk ;+ dan α#hidroksietil#tiaminpiro!os!at atau disebut juga 8akti! asetaldehid8. enyawa yang disebut  belakangan ini dipindah ke prostetik lipoamide, yang merupakan bagian

dari en:im

transasetilase. "alam perpindahan ini disul!ida dari lipoamide tereduksi, asetildehida teroksidasi menjadi asetil akti! yang terikat sebagai tioester. Gugusan asetil ini kemudian  bereaksi dengan koen:im#A, membentuk asetil##KoA, dan menghasilkan lipoamide dalam  bentuk disul!hidril(tereduksi). Koen:im yang tereduksi ini dioksidasi kembali oleh suatu !la?oprotein, dihidrolipoil dehidrogenase. 'la?oprotein yang tereduksi kemudian dioksidasi oleh CA"D. Ringkasnya, reaksinya adalah sebagai berikut  ;H/;;H D H;oA D CA" D

→

;H/;#;oA D CA"H D H D

Piru?at dehidrogenase diakti!asi oleh !ruktosa di!os!at, dan dihambat oleh hasil reaksinya yaitu CA"H dan asetilKoA. 9n:im ini juga dihambat oleh akti?itas oksidasi asam lemak, yang mana akan meningkatkan rasio Asetil#KoA E KoA, CA"H E CA" D dan ABP E A"P. Peningkatan rasio diatas akan mengakti?asi piru?at dehidrogenase (P"H) kinase yang akan mengkatalisis !os!orilasi en:im P"H a menjadi P"H b yang tidak akti!. P"H !os!atase akan menghidrolisis P"H b menjadi P"H a yang akti!. P"H !os!atase diakti?asi oleh insulin. Arsenit atau ion merkuri membentuk komplek dengan gugusan #H dari asam lipoat dan menghambat piru?at dehidrogenase. Kekurangan tiamin akan menyebabkan asam piru?at tertimbun. Pertanyaan E cek lis

.%erapa ABP dihasilkan dalam reaksi asam piru?at menjadi asam laktat  +.Berangkan apa saja dan apa akibatnya yang dapat mempengaruhi kerja en:im piru?at dehidrogenase. ;atatan -

2. ' L I K O ' E &.

5..G  & K  G 9 C 9  &  . Glikogen dalam sel binatang !ungsinya mirip dengan amilum dalam tumbuhan yaitu sebagai cadangan energi. Pembentukan glikogen (glikogenesis) terjadi hampir dalam

semua jaringan, tapi yang

 paling banyak adalah dalam hepar dan dalam otot. etelah seseorang diberi diet tinggi karbohidrat (hidrat arang), kemudian heparnya dianalisis , maka akan didapatkan kurang lebih 5 berat basah terdiri dari glikogen. Camun + sampai 7 jam kemudian, hampir  semua glikogen habis terpakai. "alam otot kandungan glikogen jarang melebihi satu persen, tapi untuk menghabiskan glikogen tersebut agak sulit, yaitu misalnya dengan olah ra ga berat dan lama. intesis glikogen dimulai dengan perobahan glukosa 5#!os!at menjadi glukosa #!os!at yang dikatalisis en:im !os!oglukomutase (glukosa ,5#bis!os!at bertindak sebagai koen:im) (gambar#6 ). elanjutnya en:im uridin di!os!at glukosa piro!os!orilase (@"PG piro!os!orilase) meng# katalisis pembentukan uridin di!os!at glukosa (@"P#glukosa) ( gambar#7 ). @BP D Glukosa #!os!at → @"P#glukosa D Ppi  Reaksi ini boleh dikatakan reaksi sea#rah,karena hidrolisis senyawa inorganik piro!os!at menjadi inorganik !os!at, yang dikatalisis en:im inorganik pirofosfatase menarik reaksi kekanan. 9n:im  glikogen sintetase (glikogen sintase) memindahkan glukosil akti! dari @"P#glukosa (@"PG) pada bagian dari ujung glikogen yang tidak dapat direduksi, membentuk ikatan α##0 glukosidik. Pembentukan ikatan tersebut terjadi ber#ulang+, sehingga cabangnya makin panjang. Apabila panjang cabang tersebut mencapai antara 5 sampai , maka en:im amilo#,0#,5 transglukosidase ("branching enzim" ) memindahkan sebagian dari residu ikatan α#,0 (minimum 5 residu), pada rantai didekatnya membentuk 

ikatan α#,5. $adi terjadi titik percabangan baru. Kemudian kedua cabang tersebut  bertambah panjang. "an seterusnya kejadian berulang kembali ( gambar#I ). @ridin di!os!at yang dibebaskan ketika unit glukosil dari @"PG dipindah kebagian tertentu dari glikogen, disintesis kembali menjadi @BP dengan memakai ABP. Botal kebutuhan ABP untuk menyimpan satu molekul glukosa menjadi satu molekul glikogen adalah dua molekul, dua A"P dan dua inorganik !os!at terbentuk. %erat molekul glikogen mencapai satu sampai empat juta lebih.

5.+.G&KG9C&& Pemecahan glikogen dalam hepar dan otot berbeda dengan en:im yang terdapat dalam  pencernaan. 9n:im glikogen !os!orilase akan melepaskan unit glukosa dari rantai cabang glikogen yang tidak bisa direduksi. Reaksinya  bisa digambarkan sebagai berikut(Glukosa)n D H/P0 → Glukosa #!os!at D (Glukosa)n# 9n:im ini hanya memecah ikatan α##0 glikosidik, dan berhenti pada empat residu dari titik  cabang. 9n:im amilo ( α ,0)#(α ,0) glukan trans!erase, memindah tiga unit glukosa yang terikat pada rantai cabang (yang tinggal empat) pada rantai yang lain membentuk 2rantai4 lurus. elanjutnya en:im glikogen !os!orilase.akan memecah ikatan α#,0 sampai 0 unit glukosa dari titik cabang, demikian seterusnya.  !ebranching enzim (amilo ,5#glukosidase) memecah ikatan glukosidik ,5 dan menghasilkan glukosa ( gambar#/ ). "alam otot glukosa yang dihasilkan tidak cukup  banyak untuk dieksport keluar sel, kemungkinan dipakai oleh sel otot itu sendiri. Glukosa #!os!at yang terlepas diubah menjadi glukosa 5#!os!at oleh en:im  fosfoglukomutase. enyawa ini bisa masuk jalur glikolisis atau jalur lainnya. "i hepar, ginjal dan epitel usus halus  glukosa fosfatase yang spesi!ik

memecah ikatan ester dan

melepaskan glukosa ke peredaran darah. 9n:im ini tidak didapatkan dalam otot. 5./.G&KG9C9& "AC G&KG9C&&, M9KAC&M9 "AC KCBR Pada prinsipnya en:im yang mengatur metabolisme glikogen adalah  glikogen fosforilase dan  glikogen sintase, en:im#en:im ini sendiri dibawah pengaruh suatu kontrol yang

komplek yaitu suatu mekanisme yang melibatkan peristiwa allosterik dan modi!ikasi ikatan ko?alen pada senyawa !os!at dari en:im. 5./.. Akti!asi dan inakti!asi !os!orilase. "alam hepar, en:im !os!orilase ada dalam keadaan akti! maupun tidak akti!. Pada !os!orilase yang akti! (!os!orilase a), gugusan hidroksil dari serin mengalami !os!orilasi (dalam ikatan ester). 'os!orilase a ( yang akti! ) bisa menjadi tidak akti! dengan hilangnya !os!at yang terikat pada senyawa serin tersebut. Reaksi ini dikatalisis enzim fosfatase spesi!ik dengan nama protein fosfatase#. @ntuk mengakti!kan en:im !os!orilase kembali diperlukan re!os!orilasi, yang dapat dikatalisis en:im  fosforilase kinase  dengan adanya ABP. Fosforilase otot , berbeda secara immunologik dan genetik bila dibandingkan dengan !os!orilase hepar. "alam otot !os!orilase a merupakan bentuk !os!orilase akti! ( dimer ), mengalami !os!orilasi. 9n:im ini akti! dan tidak tergantung ada atau tidak adanya AMP. Biap monomer mengandung satu piridoksal !os!at. 'os!orilase b, yang mengalami de!os!orilasi hanya akti! apabila ada AMP. "alam keadaan !isiologis !os!orilase a merupakan bentuk akti! en:im en:im ini. Akti!asi melalui cAMP 'os!orilase dalam otot dapat diakti!asi oleh epine!rin secara tidak langsung. Akti!asi ini melalui cAMP. cAMP merupakan suatu senyawa intra selluler, senyawa ini merupakan suatu senyawa antara (8intermediate compound8). enyawa ini disebut juga 8second messenger8. %anyak hormon yang bekerja dengan perantaraan senyawa ini. cAMP dibentuk dari ABP oleh enzim adenelil siklase sebelumnya dikenal dengan nama adenilat siklase (adenylate cyclase), yang terdapat pada permukaan dalam membran sel. Adenelil siklase dapat diakti!asi oleh hormon#hormon seperti- epine!rin dan norepine!rin yang  bekerja melalui reseptor adrenergik beta. Reseptor ini terletak pada sel membran (gambar#).  Pada hepar glukagon bekerja melalui reseptor yang lain yaitu reseptor glukagon. cAMP dirusak enzim fosfodiesterase* dengan adanya en:im ini kadar cAMP diatur dalam kadar  yang rendah.  $nsulin  dapat meningkatkan akti!itas en:im !os!odiesterase dalam hepar, dengan demikian menyebabkan kadar cAMP rendah. Meningkatnya cAMP menyebabkan meningkatnya akti!itas en:im protein kinase 8cAMP# dependent8, yang mempunyai spesi!isitas luas. Protein kinase ini mengkatalisis !os!orilasi oleh ABP, en:im !os!orilase kinase b (tidak  akti!) menjadi !os!orilase kinase a (akti!), yang selanjutnya juga dengan proses !os!orilasi

!os!orilase kinase a yang akti! mengkatalisis perubahan !os!orilase b menjadi !os!orilase a (lihat gambar ). 5./.+.Glikogenolisis dalam hepar. Penelitian menunjukkan bahwa selain pengaruh akti?itas glukagon melalui reseptornya, glikogenolisis dalam hepar juga dirangsang oleh katekolamin (adrenalin) melalui proses yang melibatkan mobilisasi ;a DD  dan tidak tergantung pada cAMP (cAMP#independent mobili:ation o! ;aDD) dari mitokhondria ke sitosol. elanjutnya terjadi rangsangan !os!orilase kinase yang sensiti! terhadap ;aDDE;almodulin.  Glukagon tidak mempengaruhi !os!orilase otot bergaris, akan tetapi jantung dapat dipe# ngaruhinya. &nakti?asi !os!orilase. 'os!orilase a dan !os!orilase kinase a dapat dibuat tidak akti! oleh protein phosphatse# dengan jalan melepaskan gugusan !os!atnya (dephosphorylated). Protein phosphatase# sendiri dapat dihambat oleh suatu protein yang disebut inhibitor#. &nhibitor# hanya akti!  apabila sudah mengalami !os!orilasi oleh cAMP#dependent protein kinase menjadi inhibitor##P. "engan demikian cAMP dapat mengontrol akti?asi maupun inakti?asi dari  phosphorilase (gambar#+).

atihan E cek list .Bulislah rangkaian reaksi glikogenesis (glukosa

 glikogen)>

+.Bulislah angkaian reaksi glikogenolisis (glikogen /.Berangkan peran en:im#en:im /..adenilil siklase /.+.protein kinase cAMP dependent /./.!os!orilase kinase /.0.!os!orilse /.1.protein !os!atase /.5.inhibitor  /.6.glikogen sintase /.7.branching en:yme /.I.debrancing en:yme /.J.glukosa 5 P#ase 0.Berangkan pengaruh hormon#hormon 0..epine!rin E glukagon 0.+.insulin

 glukose

D glukosa #P)

terhadap glikogenesis dan glikogenolisis.

3.'L"KO&EO'E&ESIS

6..Glukoneogenesis adalah suatu pembentukan glukosa dari senyawa yang bukan karbohidrat. Glukoneogenesis penting sekali untuk menyediakan glukosa, apabila didalam diet tidak mengandung cukup karbohidrat. yara!, medulla dari ginjal, testes, jaringan embriyo dan eritrosit memerlukan glukosa sebagai sumber utama penghasil energi. Glukosa diperlukan oleh jaringan adiposa untuk menjaga senyawa antara siklus asam sitrat. "idalam mammae, glukosa diperlukan untuk membuat laktosa. "idalam otot, glukosa merupakan satu#satunya  bahan untuk membentuk energi dalam keadaan anaerobik. @ntuk membersihkan darah dari asam laktat yang selalu dibuat oleh sel darah merah dan otot, dan juga gliserol yang dilepas jaringan lemak, diperlukan suatu proses atau jalur yang  bisa meman!aatkannya. Pada hewan memamah biak, asam propionat merupakan bahan utama untuk  glukoneogenesis. Perhatikan gambar#0 > $alur yang dipakai dalam glukoneogenesis adalah modi!ikasi dan adaptasi dari jalur  9mbden#Meyerho! dan siklus asam sitrat. 9n:im tambahan yang diperlukan dalam proses ini selain dari en:im#en:im dalam kedua  jalur diatas adalah 6..Piru?at karboksilase.

6..+.'os!oenolpiru?at karboksikinase. 6../.'ruktosa ,5#bis!os!atase (tidak ada dalam otot jantung dan otot polos). 6..0.Glukosa 5#!os!atase. "alam keadaan puasa, en:im piru?at karboksilase dan en:im !os!oenolpiru?at karboksikinase sintesisnya meningkat. intesis en:im ini juga dipengaruhi oleh hormon glukokortikoid. "alam keadaan puasa, oksidasi asam lemak dalam hepar meningkat. &ni membawa akibat yang menguntungkan untuk glukoneogenesis karena akan menghasilkan ABP, CA"H dan oksaloasetat. Asam lemak dan asetil#KoA akan menghambat en:im#en:im !os!o!ruktokinase, piru?at kinase dan piru?at dehidrogenase, mengakti!kan en:im#en:im piru?at karboksilase dan !ruktosa ,5#bis!os!atase. 6.+.ubstrat untuk glukoneogenesis adalah 6.+..asam laktat yang berasal dari otot, sel darah merah, medulla dari glandula supra#renalis, retina dan sumsum tulang. 6.+.+.gliserol, yang berasal dari jaringan lemak dan asam amino yang berasal dari protein. 6.+./.asam propionat, yang dihasilkan dalam proses pencernaan pada hewan memamah biak. 6.+.0.asam amino glikogenik. 6./.Perubahan asam laktat menjadi glukosa  @ntuk mengubah asam laktat menjadi glukosa dapat dilihat pada diagram (gambar 0)Asam laktat di dalam sitoplasma diubah menjadi asam piru?at, kemudian asam piru?at masuk ke dalam mitokhondria dan diubah menjadi oksaloasetat. Karena oksaloasetat tidak  dapat melewati membran mitokhondria, maka diubah dulu menjadi malat. "i sitoplasma malat diubah kembali menjadi oksaloasetat. ksaloasetat kemudian diubah menjadi !os!oenolpiru?at yang selanjutnya berjalan ke arah kebalikan jalur 9mbden#Meyerho! dan akhirnya akan menjadi glukosa. Pada diagram dapat juga kita lihat reaksi#reaksi yang diperlukan untuk mengubah gliserol dan asam#asam amino glukogenik menjadi glukosa. Asam amino glukogenik masuk ke dalam jalur glukoneogenesis ditandai dengan bundaran dan panah pada siklus asam tri karboksilat ( B;A cycle ). %eberapa reaksi dan en:im#en:im tambahan untuk mengubah asam laktat menjadi glukosa (selain jalur kebalikan glikolisis dan B;A cycle) adalah 9n:im piru?at karboksilase mengkatalisis reaksi 6./..Piru?at → ksaloasetat (gambar 1#5).

"alam reaksi ini diperlukan ABP, ; + (berasal dari H+;/), biotin ( yang diperlukan untuk mengikat bikarbonat pada en:im sebelum ditambahkan pada asam piru?at ) dan ion Mg. 6./.+.9n:im !os!oenolpiru?at karboksikinase (ekstra mitokhondrial) mengkatalisis reaksi ksaloasetat →  'os!oenolpiru?at

 

"alam reaksi ini diperlukan 8high energy phosphate8 GBP atau ABP, dan akan terbentuk  ;+. 6././.9n:im !ruktosa ,5#bis!os!atase akan mengkatalisis reaksi 'ruktosa ,5#bis!os!at → 'ruktosa 5#!os!at 9n:im ini bisa didapatkan dalam hati, ginjal otot bergaris, sedangkan jaringan lemak, otot  jantung dan otot polos tidak mengandung en:im !ruktosa ,5#bis!os!atase. 6./.0.9n:im glukosa 5#!os!atase mengkatalisis reaksi Glukosa 5#!os!at →  Glukosa 9n:im ini terdapat dalam usus halus, hati, ginjal dan platelet, akan tetapi tidak bisa dijumpai dalam otot dan jaringan lemak. 6.0.9n:im gliserokinase mengkatalisis reaksi Gliserol → Gliserol /#!os!at

 

  "alam reaksi ini diperlukan ABP dan menghasilkan A"P. 9n:im ini terutama terdapat dalam hati dan ginjal. 9n:im gliserol /#!os!at dehidrogenase mengkatalisis reaksi Gliserol /#!os!at → "ihidroksi aseton !os!at ( "HAP ) 6.1.Asam propionat perlu diakti?asi dahulu menjadi propionil#KoA. 9nsim tiokinase mengkatalisis reaksi ini dan memerlukan ABP , KoA dan ion Mg. elanjutnya propionil# KoA diubah menjadi "#metilmalonil#KoA, selanjutnya setelah mengalami rasemisasi akan diubah menjadi #metilmalonil#KoA. enyawa ini kemudian akan diubah menjadi suksinil# KoA yang akan masuk ke dalam siklus asam sitrat yang akhirnya akan diubah menjadi glukosa melalui kebalikan jalur 9mbden#Meyerho!

( gambar#6 ).

Pada burung dara, ayam dan marmut !os!oenolpiru?at (P9P) kaboksikinase hepar terdapat dalam mitokhondria. P9P yang terbentuk keluar dari mitokhondria. P9P karboksikinase pada tikus terdapat di sitoplasma. Malat keluar. Pada manusia, guinea pig dan sapi P9P karboksikinase terdapat di dalam dan di luar mitokhondria. Pertanyaan -

.Bulislah de!inisi glukoneogenesis > +.Bulislah rangkaian reaksi glukoneogenesis dari asam laktat menjadi glukosa di dalam tubuh manusia > /.Berangkan bagaimana en:im kunci rangkaian di atas dipengaruhi oleh adanya aseil#KoA > Bulislah reaksi lengkapnya > 0.Bullislah rangkaian reaksi pembentukan glukosa dari gliserol >

;atatan -

4.HE5OSE MO&O%HOS%HATE SH"&T 6 HM% S7unt 8 9 %E&TOSE %HOS%HATE %ATH:A; 6%%%8 OKSIDASI 'L"KOSA LA&'S"&' 9 0AL"R !OS!O'L"KO&AT

7..$alur ini akti! dalam hepar, jaringan adiposa (lemak), adrenal korteks, glandula tiroid, sel darah merah,testes dan payudara yang sedang menyusui. "alam otot akti?itas jalur ini rendah sekali. 7.+.'ungsi utama jalur ini adalah untuk menghasilkan CA"PH, yaitu dengan mereduksi  CA"PD. CA"PH diperlukan untuk proses anabolik di luar mitokhondria, seperti sintesis asam lemak dan steroid. 'ungsi yang lain adalah menghasilkan ribosa#1#!os!at untuk  sintesis nukleotida dan asam nukleat. 7./.$alannya reaksi sebagai berikut ( gambar 7#I )-

α#"#glukosa 5#!os!at mengalami oksidasi menjadi 5#!os!oglukonolakton. 9n:imnya adalah glukosa 5#!os!at dehidrogenase (G5P"). Reaksi ini memerlukan Mg DD atau ;aDD , memakai  CA"PD dan menghasilkan CA"PH. &nsulin meningkatkan sintesis en:im ini. elanjutnya 5#!os!oglukonolakton diubah menjadi 5#!os!oglukonat. Reaksi ini juga memer# lukan MgDD, Mn DD atau ;aDD. 9n:imnya glukono#lakton hidrolase. atu molekul air (H+) terpakai, ikatan cincin terlepas.

5#!os!oglukonat selanjutnya mengalami dekarboksilasi dan berubah menjadi riboluse#1# !os!at. ebelum dekarboksilasi 5#!os!oglukonat dioksidasi menjadi semyawa antara /#keto 5#!os!oglukonat. &on Mg DD, MnDD atau ;aDD diperlukan. CA"P D bertindak sebagai hidrogen ekseptor menjadi CA"PH. 9n:im yang mengkatalisis reaksi ini adalah 5#!os!oglukonat dehidrogenase. Akti?itas en:im ini tergantung adanya CA"P D. eperti halnya en:im G5P" en:im 5#!os!oglukonat dehidrogenase sintesisnya dirangsang oleh insulin. elanjutnya Ribulosa 1#!os!at dapat menjadi dua substrat dari dua en:im yaitu. Ribulosa 1#!os!at epimerase, yang membentuk suatu epimer pada karbon ketiga, yaitu 3ylulose 1#!os!at (3ylulose 1#phosphate). +. Ribosa 1#!os!at ketoisomerase, yang merubah ribulosa 1#!os!at menjadi ribosa 1#!os!at. Proses selanjutnya akan melibatkan suatu en:im transketolase, yang dapat memindah dua unit karbon ( ; dan ;+ ) dari suatu ketosa pada aldehida dari aldosa. "alam reaksi ini diperlukan suatu koen:im, tiamin di!os!at dan ion MgDD. "ua karbon dari 3ylulose 1#!os!at dipindah pada ribosa 1#!os!at, menghasilkan suatu ketosa dengan tujuh karbon yaitu sedoheptulosa 6#!os!at dan aldosa dengan tiga karbon gliseraldehida /#!os!at. edoheptulosa 6#!os!at dan gliseraldehida /#!os!at akan bereaksi dengan bantuan en:im transaldolase dan membentuk !ruktosa 5#!os!at dan eritrosa 0#!os!at."alam reaksi ini, transaldolase memindah tiga karbon 8acti?e dihydro3y acetone8 (;#;/) dari keto dengan tujuh karbon pada aldosa dengan tiga karbon. Reaksi selanjutnya kembali melibatkan en:im transketolase, dimana 3ylulose 1#!os!at menjadi donor 8acti?e glycoaldehyde8 (;#;+). 9ritrosa 0#!os!at yang terbentuk dari reaksi sebelumnya, akan bertindak sebagai akseptor (penerima) ;#;+. Reaksi ini memerlukan tiamin dan ion MgDD sebagai ko#en:im dan menghasilkan !ruktosa 5#!os!at dan gliseraldehida /#!os!at. Agar glukosa dapat dioksidasi secara sempurna menjadi ; +, diperlukan en:im yang dapat mengubah gliseraldehide /#!os!at menjadi glukosa 5#!os!at. @ntuk ini diperlukan en:im 9mbden#Meyerho! (glikolisis) yang bekerja kearah yang berlawanan. elain itu, juga diperlukan en:im !ruktosa ,5#di!os!atase. 9n:im ini mengubah !ruktosa ,5#di!os!at menjadi !ruktosa 5#!os!at. ecara keseluruhan proses ini dapat dianggap suatu oksidasi tiga molekul glukosa 5#!os!at menjadi tiga molekul ; +  dan tiga molekul pentosa !os!at. Biga molekul pentosa !os!at diubah menjadi dua molekul glukosa !os!at dan satu molekul glisera ldehida /#!os!at. Karena dua molekul gliseraldehide /#!os!at dapat diubah menjadi satu molekul glukosa 5#!os!at

melalui jalur kebalikan glikolisis, maka HMP hunt dapat dikatakan suatu oksidasi glukosa yang komplit (sempurna) ( gambar#+J ). 9n:im 5#!os!oglukonat dehidrogenase mengontrol HMP hunt. 9n:im ini dapat dihambat oleh CA"PH. Reaksi yang dikatalisis en:im ini tidak akan berjalan apabila CA"PH tidak  dipakai atau dengan kata lain konsentrasinya tidak menurun. Perlu diingat bahwa produksi ribosa 1#!os!at tidak tergantung pada oksidasi glukosa, tapi dapat melewati kebalikan jalur  glikolisis. CA"PH yang terbentuk berguna dalam sintesis asam lemak, steroid dan sintesis asam amino. intesis asam amino melalui glutamat dehidrogenase. Adanya lipogenesis yang akti! ,maka CA"PH diperlukan, hal ini mungkin akan merangsang oksidasi glukosa lewat HMP hunt. 8'ed state8, suatu keadaan dimana seseorang baru saja makan, mungkin dapat menginduksi sintesis en:im#en:im glukosa 5#!os!at dehidro#genase dan 5#!os!oglukonat dehidrogenase. 7.0.HMP hunt dalam eritrosit berguna sebagai penghasil suatu reduktor (CA"PH). CA"PH dapat mereduksi glutation yang telah mengalami oksidasi ( G###G ) menjadi glutation yang tereduksi (+ G#H). 9n:im yang mengkatalisis reaksi ini adalah glutation reduktase. elanjutnya glutation yang tereduksi dapat membebaskan eritrosit dari H++ dengan suatu reaksi yang dikatalisis oleh en:im glutation peroksidase. + G#H D H++ → G###G D + H+ Reaksi ini penting sebab penimbunan H ++ memperpendek umur eritrosit. Belah dibuktikan adanya korelasi terbalik antara akti?itas en:im glukosa 5#!os!at dehidrogenase dengan !ragilitas sel darah merah. Pada beberapa orang yang mengalami mutasi dimana en:im ini  berkurang, maka mereka akan lebih mudah mengalami hemolisis sel darah merah apabila diberi suatu oksidan seperti primauin, aspirin, sul!onamid atau apabila diberi makan 8!a?a  bean8. HMP hunt akan menghasilkan suatu pentosa untuk sintesis nukleotida dan asam nukleat. Ribosa 1#!os!at akan bereaksi dengan ABP menjadi 1#!os!oribosil##piro!os!at (PRPP). "alam otot en:im glukosa 5#!os!at dehidro#genase dan 5#!os!oglukonat dehidrogenase hanya sedikit sekali, namun otot dapat membuat ribosa 1#!os!at, yaitu dengan kebalikan HMP hunt. atihan E cek list .Bulislah rangkaian reaksi pembentukan Ribosa 1 !os!at dari glukosa > +.Berangkan cara kerja en:im#en:im +..4Glukosa 5 Phosphate "ehydrogenase (G5P")4 +.+.5P glukonat "ehidrogenase. Apa yang mempengaruhi kerja en:im ini 

+./.Bransketolase +.0.Brans Aldolase /.Bulislah rangkaian reaksi pembentukan Ribose 1 P dari glukosa di dala m otot >

;atatan -

<.METABOLISME !R"KTOSA DA& SORBITOL

I..'ruktosa dapat di!os!orilasi menjadi !ruktosa 5#!os!at oleh en:im heksokinase. 9n:im ini  juga dapat memakai glukosa dan mannosa sebagai substrat, tapi a!initas untuk !ruktosa sangat kecil bila dibandingkan dengan glukosa. 'ruktokinase yang terdapat dalam hati, ginjal dan usus halus, dapat mengkatalisis !ruktosa dengan ABP menjadi !ruktosa #!os!at. Harga Km untuk reaksi ini kecil sekali dan akti?itas en:im ini tidak dipengaruhi oleh puasa ataupun insulin. angat mungkin sekali bahwa !os!orilasi dengan en:im ini merupakan reaksi !os!orilasi yang utama dari !ruktosa. Kekurangan en:im !ruktokinase dalam hepar akan menyebabkan suatu kelainan yang disebut 8essential !ruktosuria8 ( gambar#++ ).

Karena akti?itas en:im !ruktokinase tidak dipengaruhi insulin

maka

pada penderita

"iabetes Mellitus, !ruktosa dapat dihilangkan dari darah dengan kecepatan yang sama dibandingkan dengan orang normal. 'ruktokinase tidak dapat memakai glukosa sebagai substrat. elanjutnya !ruktosa #!os!at dipecah menjadi "#gliseral dehid dan dihidroksi aseton !os!at. Reaksi ini dilatalisis en:im aldolase %, yang terdapat dalam hati. 9n:im ini juga  bisa memakai !ruktosa ,5#bis!os!at sebagai substratnya.Apabila en:im aldolase % tidak  ada maka akan menyebabkan suatu penyakit menurun yang disebut 8hereditary !ructosa intolerance8. "#gliseraldehid dapat masuk ke dalam glikolisis melalui suatu reaksi yang dikatalisis oleh en:im yang terdapat dalam hepar yaitu triokinase. 9n:im ini mengkatalisis !os!orilasi "# gliseraldehid menjadi "#gliseraldehid /#!os!at. "ihidroksi aseton !os!at dan gliseraldehi /# !os!at (triosa !os!at) mungkin mengalami degradasi melalui jalur glikolisis atau diubah menjadi glukosa. "alam hepar kedua triosa !os!at tersebut akan banyak yang diubah menjadi glukosa. alah satu akibat dari 8hereditary !ructose intolerance8 dan keadaan lain yang disebabkan karena kekurangan en:im !ruktrosa ,5#bis!o!atase adalah hipoglisemi akibat induksi !ruktosa, biarpun dalam hepar kadar glikogen tinggi. &ni disebabkan karena akumulasi !ruktosa #!os!at dan !ruktosa ,5#bis!os!at akan menghambat akti?itas en:im !os!orilase dalam hepar melalui mekanisme allosterik. Apabila hepar dan usus dari suatu binatang percobaan dibuang, maka injeksi !ruktosa (pemberian !ruktosa secara parenteral) tidak akan bisa diubah menjadi glukosa, dan  binatang tersebut akan mati, kecuali apabila diberi glukosa. Pada manusia telah dilaporkan  bahwa ginjal dapat mengubah !ruktosa menjadi glukosa dan asam laktat. Pada manusia, dalam usus banyak sekali !ruktosa diubah menjadi glukosa sebelum diserap melalui ?ena  porta, hal ini tidak terjadi pada tikus. 'ruktosa akan lebih cepat mengalami glikolisis bila dibandingkan dengan glukosa, karena !ruktosa tidak melewati jalur reaksi yang dikatalisis en:im  fosfofruktokinase. 9n:im ini mengontrol kecepatan reaksi katabolisme glukosa. &ni menyebabkan !ruktosa akan membanjiri hepar dengan akibat meningkatnya sintesis asam lemak, esteri!ikasi asam lemak dan sekresi Lery ow "ensity ipoprotein (L"), yang mungkin bisa meningkatkan kadar triasil gliserol. 'ruktosa bisa didapatkan dalam 8seminal plasma8 dan disekresi ke dalam !etal sirkulasi  pada ikan paus . Pada binatang ini sukrosa tertimbun dalam cairan amnion dan 8allantoic !luid8.

I.+.M9BA%&M9 R%&B orbitol dan !ruktosa didapatkan dalam lensa. Pada penderita "iabetes Mellitus kadar  sorbitol dan !ruktosa dalam lensa meningkat, mungkin senyawa tersebut terlibat dalam  pembentukan katarak. &nhibitor aldose reduktase dapat mencegah timbulnya katarak pada diabetes mellitus. Glukosa dapat diubah menjadi !ruktosa melalui jalur sorbitol (gambar#++). "alam hepar   jalur ini tidak ada. Pembentukan !ruktosa meningkat dengan meningkatnya kadar glukosa, seperti dalam "iabetes Mellitus. Aldosa reduktase mengkatalisis reduksi glukosa menjadi sorbitol. "alam reaksi ini  CA"PH diperlukan sebagai reduktor, yang berubah menjadi CA"P D. elanjutnya sorbitol dioksidasi menjadi !ruktosa dalam suatu reaksi yang dikatalisis en:im sorbitol dehidrogenase. Reaksi ini memerlukan CA" D. orbitol tidak dapat secara bebas berdi!usi keluar sel, oleh karena itu dapat tertimbun dalam sel. "alam hepar adanya sorbitol dehidrogenase menyebabkan sorbitol diubah menjadi !ruktosa. Apabila sorbitol diberikan intra?ena maka senyawa ini akan diubah menjadi !ruktosa, bukan menjadi glukosa (sorbitol dehidrogenase mengkatalisis reaksi dua arah). Apabila sorbitol diberikan per#oral sedikit sekali yang diserap, dan akan mengalami !ermentasi oleh bakteri usus besar (kolon) dan menghasilkan asetat dan H +. Pada keadaan 8sorbitol intolerance8 kram perut mungkin disebabkan oleh makanan yang dikatakan pemanis 8sugar#!ree8 yang mengandung sorbitol. atihan E ceklist .Mengapa metabolisme !ruktosa lebih cepat bila dibandingkan metabolisme glukosa dalam hepar  +.Mengapa pada penderita diabetes mellitus mudah terjadi katarak  /.Apa yang terjadi apabila sseseorang mengkonsumsi soritol terlalu banyak  Mengapa  ;atatan (=.METABOLISME 'ALAKTOSA

Galaktosa yang diserap usus, dengan mudah diubah menjadi glukosa dalam hepar. 8Galactose tolerance test8 adalah suatu pemeriksaan untuk mengetahui !ungsi hepar, namun sekarang sudah jarang dipakai. $alur yang dipakai untuk mengubah galaktosa menjadi glukosa adalah sebagai berikut ( gambar#+/ )Galaktokinase mengkatalisis reaksi () dan dalam reaksi ini diperlukan ABP sebagai donor  !os!at. Galaktosa #!os!at yang terbentuk akan bereaksi dengan uridin di!os!at glukosa (@"PG)

dan menghasilkan uridin di!os!at galaktosa dan glukosa #!os!at. Reaksi ini dikatalisis en:im galaktosa #!os!at uridil trans!erase, galaktosa menggantikan tempat glukosa. uatu epimerase mengubah galaktosa menjadi glukosa (reaksi /). Reaksi ini terjadi pada suatu nukleotida yang mengandung galaktosa, peristiwa oksidasi#reduksi berlangsung dan memerlukan CA"D sebagai ko#en:im. @"P#glukosa yang dihasilkan, dibebaskan dalam bentuk  glukosa #!os!at (reaksi 0). Mungkin sebelum dibebaskan digabung dulu dengan molekul glikogen, baru kemudian dipecah en:im !os!orilase. Reaksi (/) adalah reaksi dua arah. "ari diagram dapat dilihat bahwa glukosa bisa diubah menjadi galaktosa. "alam tubuh galaktosa diperlukan bukan hanya untuk sintesis laktosa, tetapi juga untuk  membuat serebrosida, proteoglikan dan glikoprotein. intesis laktosa dalam mamma terjadi dengan jalan kondensasi @"P#galaktosa dengan glukosa dan dikatalisis en:im laktosa sintetase. uatu penyakit yang dapat diturunkan menyebabkan galaktosemia, mungkin terjadi akibat kekurangan en:im#en:im pada reaksi (), (+) dan (/). Akan tetapi yang paling banyak diketahui adalah akibat kekurangan en:im uridil trans!erase (reaksi +). Karena kadar galaktosa meningkat, dalam lensa mata galaktosa bisa me#

ngalami reduksi menjadi galaktitol. Apabila kadar 

galaktitol ini tertimbun dalam lesa mata maka akan mempercepat terjadinya katarak. Kekurangan en:im yang mengkatalisis reaksi (+) membawa akibat yang paling buruk   bila dibandingkan dengan kekurangan en:im#en:im yang lain, karena galaktosa #!os!at tertimbun sedangkan hepar kekurangan !os!at inorganik. &ni bisa menyebabkan kegagalan !ungsi hepar dan retardasi mental. 9kspresi klinik terjadi apabila akti?itas uridil trans!erase  berkurang lebih dari 1J , dan ini hanya terjadi pada homo:ygote. atihan E cek lis .Bulislah rangkaian reaksi pembentukan laktosa dari glukosa > +.Mengapa pada bayi yang mengalami intoleransi terhadap galaktosa muntah#muntah  /.enyawa apa yang menyebabkan katarak pada gangguan metabolisme galaktosa 

.RE'"LASI METABOLISME *ARBOH;DRATE ..Pengantar. Agar kebutuhan tiap#tiap sel, tiap#tiap organ bahkan kebutuhan seluruh tubuh terpenuhi, dalam ber#macam+ kondisi nutrisi maupun dalam keadaan patologis, maka jalur metabolik  harus ada di bawah kontrol yang terkoordinasi.&stilah yang diberikan dalam regulasi metabolik ini dinamakan 8caloric homeostasis8.

Homeostasis kalorik meliputi menjaga kebutuhan 8!uel8 ataupun mengadakan 8!uel8 baru yang bisa menggantikan 8!uel8 yang asli.ebagai contoh, homeostasis kalorik ini menjaga kebutuhan tubuh (terutama otak) akan glukosa* kadar glukosa dalam darah dijaga agar  8konstan8. .+.Prinsip regulasi. .+..$alur yang dilewati proses anabolik (sintesis) berbeda dengan jalur katabolik (degradasi). Kadang#kadang kedua jalur tersebut memakai beberapa en:im yang sama. .+.+.$alur anabolik dan jalur katabolik masing#masing di bawah kontrol en:im regulatornya sendiri. Camun kedua jalur itu ter#

koordinasi dalam suatu sistim, sehingga e!ek 

stimulasi yang terjadi pada anabolik pada waktu yang sama mempunyai e!ek inhibisi  pada jalur katabolik (ingat metabolisme glikogen). .+./.9nergi yang diperlukan dalam proses anabolik diperoleh dari reaksi pemecahan ABP, dan secara keseluruhan merupakan reaksi satu arah dan 8irri?ersible8. Akibatnya biarpun kadar substratnya kecil proses anabolik masih bisa terjadi. ./.ecara keseluruhan regulasi suatu jalur metabolik dikontrol oleh satu atau mungkin dua reaksi kunci yang dikatalisis oleh en:im regulasi.'aktor kimia#!isika penting dalam suatu kontrol jalur metabolik, misalnya kecepatan reaksi dipengaruhi oleh kadar  substrat, lihat gambar dibawah ini > (gambar#+1).

Kontrol metabolik suatu reaksi en:imatik. &nakti!  9 ↓ ;aEcalmodulin cAMP ↓ Akti! 

E( A

-

B

*

-

D

E)

Pos. allostik !eed !orward akti!asi

Ceg. allosterik  !eed back  inhibisi

9n:im Ribosomal sintesis

Produksi mRCA oleh inti sel

&nduksi

Represi

Gambar#+1 Pada gambar di atas tahapan reaksi dimulai dengan masuknya senyawa A ke dalam sel melalui sel membran."isini sudah ada !aktor#!aktor yang mempengaruhi masuknya senyawa ke dalam sel. ebagai contoh - masuknya glukosa ke dalam sel pada semua sel kecuali sel otak sel hepar dan sel darah merah dipengaruhi oleh insulin. &nsulin meningkatkan Lma3 transport glukosa ke dalam sel. Reaksi en:imatik yang non#euilibrium sering dipengaruhi oleh 8allosteric modi!ier8. Pada gambar di atas reaksi % menjadi ; dipengaruhi oleh A sebagai positi! allosterik dan senyawa " sebagai negati! allostrik. "alam reaksi ini juga digambarkan dalam bentuk akti! dan inakti! . @ntuk akti!asinya diperlukan cAMP ataupun ;aEcalmodulin. intesa 9+ yang mengkatalisis reaksi % menjadi ; pada tingkat ribosom dipengaruhi oleh kecepatan translasi mRCA. edangkan produksi mRCA dipengaruhi adanya induksi ataupun suatu repres i. .0.'aktor#!aktor yang mempengaruhi metabo#lisme karbohidrat. Pada tiap#tiap jalur metabolisme karbohidrat, telah dibicarakan !aktor#!aktor yang mempe# ngaruhi kerja en:im. ecara keseluruhan akan ditinjau dengan singkat, terutama pengaruh keadaan kelaparan, diabetes melitus dan pada pemberian makanan yang tinggi karbohidrat.

.0..Pada keadaan kelaparan. Pada keadaan kelaparan, en:im#en:im utama dari glikolisis, HMP shunt dan glikogenesis akti!itasnya menurun, sebaliknya akti!itas en:im#en:im utama dari glukoneogenesis dan glikogenolisis meningkat. "iharapkan mahasiswa meninjau kembali jalur#jalur karbohidrat terutama en:im kunci, en:im#en:im yang dipengaruhi

oleh keadaan nutrisi (dalam hal ini kadar substrat). Perhatikan gambar#+5 > Bulislah kembali jalur demi jalur kemudian rangkaikan semuanya. ebagai petunjuk perhatikan #pengaruh glukosa 5#!os!at #pengaruh !ruktosa ,5#bis!os!at. #pengaruh macam#macam ko!aktor ( ABP, AMP, cAMP dll ) #en:im#en:im kunci pada tiap#tiap jalur  #hubungan jalur satu dengan lainnya (senyawa tertentu dari satu jalur mempengaruhi  jalur yang lain). 9n:im#en:im utama glikolisis adalah Glukokinase, heksokinase, !os!o!ruktokinase (,+) dan piru?at kinase. 9n:im#en:im utama HMP shunt adalahGlukosa 5#!os!at dehidrogenase dan 5 !os!oglukonat dehidrogenase. 9n:im utama glikogenesis adalah glikogen sintetase. 9n:im utama glikogenolisis adalah glikogen !os!orilase. 9n:im#en:im utama glukoneogenesis adalahPiru?at karboksilase, !os!oenolpiru?at karboksikinase, !ruktosa ,5 bis!os!atase dan glukosa 5 !os!atase. .0.+.Pada keadaan "iabetes Melitus. Akti!itas en:im#en:im tersebut di atas mirip dengan keadaan kelaparan. .0.+.Pada pemberian makanan tinggi karbohidrat. Pada keadaan ini terjadi yang sebaliknya, akti!itas en:im#en:im glikolisis, HMP shunt dan glikogenesis meningkat, sedangkan akti!itas en:im#en:im utama glukoneogenesis dan glikogenolisis menurun. atihan E cek lis .Perhatikan paragra! /.0.. lakukanlah apa yang diminta > +.Pelajari lagi en:im#en:im kunci dalam tiap#tiap jalur >

;atatan -

().'L"KOSA DARAH

+..Glukosa darah pada orang normal biasanya berkisar antara 1J mg # JJ mg per JJ ml, tergantung pada makanan, waktu pengambilan darah bila dihubungkan dengan waktu makan, akti?itas dan keadaan emosi (state o! e3itement).

%eberapa mekanisme dalam tubuh bekerja untuk mengatur glukosa darah agar berada pada konsentrasi tersebut di atas. Glukosa dapat dipakai oleh semua sel dalam tubuh. etelah makan akan terjadi penimbunan glukosa dalam tubuh, misalnya dalam  jaringan lemak,

hepar, otot,

dan terjadi peningkatan oksidasi. edangkan dalam keadaan puasa

ataupun keadaan darurat, akan terjadi pengambilan glukosa dari cadangan makanan dalam tubuh, hingga glukosa darah berkisar pada konsentrasi yang dapat ditolerir tubuh. +.+.umber glukosa darah.  Glukosa darah berasal dari +.+...Karbohidrat dalam makanan. +.+.+.Hasil dari proses glukoneogenesis. +.+./."ari pemecahan glikogen dalam hepar.  ad.+.+.. Karbohidrat dalam makananebagian besar karbohidrat dalam makanan akan membentuk glukosa, galaktosa dan !ruktosa yang diserap dan masuk ke ?ena porta. Galaktosa dan !ruktosa bisa diubah menjadi glukosa dalam hati. ad.+.+.+. Hasil dari proses glukoneogenesisGlukoneogenesis bisa dibagi menjadi dua yaitu#ang bisa langsung diubah menjadi glukosa, seperti asam amino dan asam  propionat. #enyawa (metabolit) yang merupakan hasil metabolisme parsial glukosa, yang perlu dibawa ke hati atau ke ginjal di mana akan diubah menjadi glukosa. ebagai contoh,asam laktat hasil oksidasi glukosa dalam otot dan sel darah merah akan dibawa ke hati dan ginjal untuk diubah menjadi glukosa. Glukosa yang terbentuk  akan masuk ke dalam peredaran darah untuk bisa dipakai lagi oleh jaringan. iklus ini disebut ;ori cycle atau 8lactic acid cycle8 (gambar#+I). ;ontoh yang lain misalnya gliserol yang diperlukan untuk sintesis triasilgliserol dalam jaringan lemak  tidak bisa dipakai oleh jaringan ini, akan tetapi akan dibawa ke hepar, dan bisa diubah menjadi glukosa. Belah diketahui bahwa asam amino, sebagian besar alanin, pada waktu kelaparan diangkut dari otot menuju ke hati. &ni menyebabkan timbulnya suatu postulat akan adanya suatu siklus glukosa#alanin, di mana terjadi suatu siklus glukosa dari hepar  menuju ke otot dan alanin dari otot menuju ke hepar yang menghasilkan hasil netto adanya pemindahan alanin dari otot ke hepar dan 8!ree energy8 dari hepar ke otot. 89nergy8 atau tenaga yang diperlukan untuk membuat glukosa dari asam piru?at  berasal dari oksidasi asam lemak ( gambar#+I ).

ad.+.+./."ari pemecahan glikogen dalam heparBelah dijelaskan dalam bab#bab sebelumnya. Apabila kadar glukosa darah rendah, misalnya pada keadaan puasa, maka hepar  merupakan sumber utama glukosa. &ni bisa berasal dari glikogenolisis atau glukoneogenesis. Apabila kadar glukosa darah meningkat seperti pada waktu makan, akan terjadi pengambilan glukosa oleh hati, dan akan terjadi glikogenesis. 9n:im#en:im yang terlibat dalam pengaturan proses tersebut di atas telah dibicarakan dalam bab#bab yang bersangkutan. atihan E cek lis .Apa saja yang dapat mempengaruhi kada glukosa darah  +.Bulislah rangkaian reaksi mulai dari kadar glukosa darah turun hingga terbentuknya glukosa > Bip - Kadar glukosa darah turun hormon glukagon disekresi pankreas, mengakti!kan adenilil sikalse dan seterusnya. ;atatan -

(+.DA!TAR KE%"STAKAA& .%ondy P.K. and Rosenberg .9. - "uncanNs "iseases o! Metabolism Genetic Metabolism and 9ndocrino#logy. e?enth 9d. Asian 9d. O.%. aunder ;omp. &gaku hoin td. Bokyo I60.  pp +01 # +1J.

+."e?lin B.M. - Be3book o! %iochemistry with ;linical correlation. Bhird 9d. $ohn Oiley  on Pub. ingapore. II+. pp /1, J66 # J7 /.ehninger A.., Celson ". and ;o3 M.M - Principles o! %iochemistry. econd 9d. Oorth Publ. &nc. Cew ork. II/. pp +I7, 1I7#1II 0.Murry R.M., Granner ".K., Mayes P.A. and Rodwell L.O.- HarperNs %iochemistry. Bwenty# si3thth 9dition. Appleton  ance. 9nglewood ;li!!s. Cew $ersey. @A. +JJ/. pp ++ Q +I, /5 Q 6+. 1.Robert G.P dkk - HarrisonNs Principles o! &nternal Medicine. Benth 9d. &nternational tudent 9dition. McGrawHill %ook ;opm. Bokyo. I71 pp 76/ 5.RypierNs Medical icensure 93amination. /th 9d. $.P. ippincott ;omp. Phil. I7. pp +01 # +5.