Mekanisme Kerja Obat Mekanisme kerja obat Obat menimbulkan efeknya melalui berbagai cara yang berbeda. Caranya dapat berdasarkan berdasarkan
fisikok fisikokimi imia, a, farmak farmakodi odinam namik ik atau atau interak interaksi si farmako farmakokin kinetik etik dengan dengan sistem sistem biokim biokimia ia dan fisiologi. Mekanisme kerja utama obat bukan merupakan satu-satunya yang dapat mempengaruhi zat yang berada dalam tubuh namun terdapat berbagai cara kerjanya. Sebagai contoh, berbagai obat dapat berinteraksi dengan lebih dari satu tipe reseptor dan beberapa obat juga dapat mengub mengubah ah farmako farmakokin kinetik etik dari dari obat obat yang yang diberi diberikan kan sebelu sebelumny mnyaa melalui melalui induks induksii atau hambatan enzim.
Mekanisme fisikokimia
Mekanisme ini umunya tidak spesifik dan bergantung pada sifat fisikokimia dari setiap obat yang meliputi ukuran molekul dan bentuknya, derajat isonisasi dan nilai pKa dari setiap unsurnya serta daya larut obat dalam lemak dan air. Mekanisme fisikokimia obat yang tidak spesifik meliputi -
!etralisasi "efek p#$ %fek osmotik &bsorpsi Kelasi Netralisasi
Cara kerja obat ini khas pada obat antasida. !atrium sitrat merupakan asam lemah dan jika bergabung dengan asam hidrochlorida yang merupakan asam kuat di lambung akan menghasilkan natrium klorida dan asam sitrat yang merupakan asam yang cukup lemah sehingga dapat mengurangi p# dalam lambung. Kalsium bikarbonat juga merupakan antasida yang cukup efektif namun dapat menghasilkan karbondioksida yang dapat menyebabkan distensi abdomen dan flatus. 'ntuk menghindari masalah ini, maka natrium sitrat dapat diberik diberikan an sebelum sebelum operasi operasi untuk untuk mengur mengurang angii resiko resiko aspiras aspirasii lambun lambung g pada pada pasien pasien yang yang beresiko tinggi yang memerlukan anestesi umum. !atrium sitrat sebaiknya tidak digunakan dalam jangka panjang karena kandungan natriumnya cukup tinggi, idealnya obat antasida sebaiknya tidak digunakan dalam jangka (aktu lama. )reparat aluminium hidro*ida pada dasarnya tidak larut dan dapat bertahan lama, sehingga mendekati kategori obat yang ideal
untuk untuk dikonsum dikonsumsi, si, namun dalam pemakaianny pemakaiannyaa harus tetap berhati-hati berhati-hati terhadap terjadinya terjadinya gagal ginjal. Contoh lain dari netralisasi adalah penggunaan protamin dalam mela(an efek heparin "lihat bagian +, ab , hal /$. )rotamin berasal dari protein spermatozoal ikan yang yang kandun kandungan gan argini argininya nya cukup cukup tinggi tinggi,, sehingg sehinggaa kaya kaya akan akan muatan muatan positi positiff sedang sedangkan kan heparin heparin sendir sendirii mengan mengandun dung g muatan muatan negati negatif. f. Kombin Kombinasi asi antara antara protam protamin in dan heparin heparin menghasilkan suatu kompleks yang tidak menimbulkan efek antikoagulan. Efek osmotik
Manitol adalah alkohol yang berasal dari gula mannosa. Manitol ini tidak dimetabolisme tetapi menimbulkan efek osmotik pada plasma, seperti glukosa, yang dapat memicu ekspansi 0olume ekstraseluler, mengurangi 0iskositas darah dan menimbulkan efek diuresis. Manitol selur seluruh uhny nyaa disar disarin ing g dan dan dire direab abso sorsi rsi secara secara mini minima mal. l. )emb )ember erian ian dosis dosis mani manito toll perl perlu u diperhatikan untuk menghindari kerusakan fungsi tubular ginjal akibat tingginya osmolalitas plasma. Absorpsi
&bsorbsi yang tidak spesifik dari berbagai obat bertujuan untuk mengakti0asi charcoal yang yang nantiny nantinyaa bergu berguna na dalam dalam penang penangana anan n overdosis overdosis obat dengan cara mengeluarkan obat dari dalam lambung. lambung. 1ungsi Charcoal sendiri sendiri tidak efektif terhadap keracunan lithium, sianida, besi, ethanol atau methanol. Kompleks Kelasi dan inklusi
2ogam besi berat seperti timah, arsen, dan tembaga dapat dikeluarkan secara efektif melalui mekani mekanisme sme yang yang meliba melibatka tkan n satu satu atau lebih lebih bahan bahan kelasi. kelasi. ahan ahan ini mengan mengandun dung g atom atom oksigen, sulfur atau nitrogen yang membentuk ikatan kordinat dengan ion logam "ligan menyokong kedua elektron$. ahan kelasi yang ideal adalah bersifat larut dalam air, tidak mengala mengalami mi proses proses biotran biotransfor sforma masi, si, memilik memilikii afinita afinitass yang yang rendah rendah terhada terhadap p kalsium kalsium dan membentuk kompleks logam yang non-toxic yang dieksresi. Edetate calcium disodium non-toxic yang dapat dieksresi. Edetate "Ca34 !a43 %56&$ dan penicillamine dapa dapatt digu diguna naka kan n pada pada kead keadaan aan kerac keracun unan an,, penicillamin juga dapat digunakan pada keadaan keracunan tembaga dan dan merkuri. Seca Secara ra alam alamia iah, h, Cyclodextrins Cyclodextrins alpha alpha, beta beta da dan gamma terb terben entu tuk k dari dari bucket-shaped oligosakarida yang oligosakarida yang dihasilkan dari pati7 siklodestrin-α pati7 siklodestrin-α memiliki memiliki enam 8 dan delapan 9 residu gula. )ermukaannya dilapisi oleh suatu lapisan yang bersifat hidrofilik dan bagian dalamnya bersifat hidrofobik yang dapat memerangkap molekul lain dengan membentuk kompleks inklusi. Modifikasi siklodestrin digunakan secara luas untuk menyamarkan bau serta untuk
sistem penghantaran obat, khususnya untuk obat yang kadar kelarutan dalam airnya rendah. Sebu Sebuah ah baha bahan n siklo siklode destr strin in-- 9 yang yang baru baru telah telah dike dikemb mban angk gkan an secar secaraa selek selekti tiff dalam dalam memb memben entu tuk k komp komplek lekss inkl inklusi usi deng dengan an rocu rocuro roni nium um,, tetap tetapii kura kurang ng efek efekti tiff deng dengan an obat obat pelumpuh otot non-depolarisasi lainnya. Obat ini mela(an efek obat blokade neuromuskuler non-depolarisasi tanp tanpaa meni menimb mbul ulka kan n efek efek yang yang tida tidak k diin diingi gink nkan an dari dari peng pengham hambat batan an asetilkolinesterase. Radio-opasity
Media kontras mengandalkan bahan absorpsi sinar : untuk fungsinya masing-masing. Media kontras yang ideal sebaiknya lembam tetapi dapat dipilih untuk memastikan bah(a mereka terkonsentrasi di daerah tertentu seperti dalam sistem urinarius. Mekanisme farmakodinamik farmakodinamik
anyak obat menimbulkan efeknya karena adanya interaksi dengan sisi spesifik dan selektif pada reseptor. ;eseptor merupakan sebuah protein yang besar yang berhubungan dengan struktu strukturr seluler seluler seperti seperti membra membran n sel, sitopl sitoplasm asma, a, membran membran intrase intraselul luler er atau atau nukleu nukleus. s. Selekti0itas ini berasal dari konfigurasi kimia +5 dari obat, yang cocok dengan sisi protein yang rele0an dan memungkinkan terjadinya pengikatan pada tempat tersebut. %fek yang diamati kemudian dihasilkan secara langsung atau tidak langsung dari interaksi ini.
Mekanisme interaksi meliputi -
Obat dengan ;eseptor membran sel Obat dengan gerbang saluran ion Obat dengan reseptor membran intraseluler Obat dengan mekanisme reseptor sitosolik Obat dengan Reseptor membran sel
erbagai obat yang kami gunakan pada tindakan anestesi dengan menganggu pengikatan neurotransmitter alami ke sisi reseptor pada membran sel. >ang >ang paling penting adalah ligand gated ion channels channels dan reseptor protein-?. Mekanisme transduksi yang tergantung pada
membran membran lainny lainnyaa mungin mungin juga juga pentin penting g misalny misalnyaa akti0as akti0asii resepto reseptorr thyrosi thyrosin n kinase kinase oleh oleh insulin. Ligand-gated ion channels channels @ni sangat penting untuk membedakan saluran ion yang terbuka sebagai akibat dari perubahan potensial membran di sekitar
saluran ion yang berhubungan dengan pengikatan
neurotransmi neurotransmitter. tter. Ligand-gated ion channel umumny umumnyaa ditemu ditemukan kan di sinaps sinaps,, yang yang terkai terkaitt dengan membran pre dan postsinaps. =alaupun beberapa voltage-gated ion channel muncul muncul di presinaps, saluran ini paling sering ditemukan di saraf akson atau di daerah yang tidak bersinaps dari membran otot polos dan skelet. &nestesi lokal seperti pada lidokain dan bupi0acaine bekerja dengan memblok voltage-gated sodium channels. channels. Obat ini biasanya diberikan pada lokasi yaang dekat dengan saraf perifer, akti0itas ini membutuhkan akses ke sisi sitosolik akson sehingga kelarutan dalam lemak cukup penting, (alaupun bentuk yang terionisasi masih aktif. eberapa antikon0ulsan seperti obat lamotrigin dan carbamazepin carbamazepin bekerja dengan memblok memblok pusat saluran natrium sehingga mengur mengurang angii rangsan rangsangan gan dari saraf. saraf. Obat Obat Voltage-gated oltage-gated calcium-channel blockers blockers seperti nefedipine dan 0erapamil bekerja dengan memblok saluran kalsium tipe-2 dimana timbulnya efek antihi antihiper perten tensi si dan antian antiangin ginaa dikaitk dikaitkan an dengan dengan aksi aksi otot otot polos polos pembul pembuluh uh darah, darah, sedangkan efek myokardium menghasilkan aksi antiaritmia. Saluran kalsium tipe-6 sentral diblok dengan obat anticon0ulsant ethosu*amide. erbag erbagai ai obat obat yang yang kami kami gunaka gunakan n untuk untuk mengan menganggu ggu saluran saluran ion neurot neurotran ransmit smitter ter yang yang memediasi transmisi informasi yang cepat melalui sistem saraf pusat dan perifer. &kti0asi ligand-gated channels baik channels baik depolarisasi membran postsinaps yang memungkinkan transmisi sinyal listrik ke depan atau hiperpolarisasi membran, dalam menghambat sinyal. 6erdapat tiga jenis reseptor ligand yang berbeda yang dapat dibedakan dari struktur subunitnya yang meliputi reseptor pentamerik, ionotropic glutamat dan purinergic dan purinergic ionotropic ionotropic.. "gambar M5$ ;eseptor Cys-loop pentamerik Cys-loop pentamerik Cont Contoh ohny nyaa yaitu yaitu nicotinic nicotinic acetylcholin acetylcholinee receptor receptor "n&C "n&Ch; h;$, $, γ-amin γ-aminobu obutyri tyricc acid acid type type A receptor "?&& "?&&&$, inhibitory glycine receptors "?ly;$ dan A-hydroxytryptamine A-hydroxytryptamine "serotonin$ "serotonin$ type 3 receptor "A-#6+$. "A-#6+$. Setiap subunit dari jenis pentamerik memiliki B domain transmembran heliks "6M5$-domain adalah bagian dari rantai protein yang berperan penting dalam fungsi protein tersebut, sering tidak berbentuk berbentuk lipatan +5 "istilah "istilah yang digunakan digunakan ketika ketika rantai protein mele(ati membran
dan loop yang loop yang melengkung tanpa keluar dari sisi yang berla(anan dari membran$. !ama cysloop sendiri loop sendiri berasal dari sebuah fakta bah(a di dekat terminal-! eksraseluler terdapat 3 jembatan sistein disulpida yang dapat membuat terminal-! kembali ke struktur loop. loop. Gambar MD1 skema ilustrasi dari golongan reseptor ionotropik. "&$ ?olongan pentametrik
ditand ditandai ai dengan dengan adanya adanya resept reseptor or asetil asetilkol kolin in nikoti nikotinik nik pada pada neurom neuromusk uskula ularr junctio junction7 n7 "i$ konfig konfigura urasi si subuni subunitt- terdapa terdapatt B domain domain transm transmemb embran ran dan 3 jembatan jembatan sistein sistein di dekat dekat terminal !#37 "ii$ pengaturan subunit seperti yang terlihat di atas- pada tanda panah tersebut memperl memperliha ihatka tkan n 3 sisi tempat tempat pengik pengikata atan n asetilk asetilkoli olin. n. "$ golong golongan an glutama glutamatt ionotr ionotropi opik k ditandai dengan adanya reseptor !M5& dengan tiga domain transmembran dan satu loop yang melengkung. "C$ reseptor )3* ionotropik purinergik dengan dua domain transmembran sebuah loop ekstraseluler yang besar. ?olong ?olongan an pentam pentamerik erik memberi memberikan kan tempat tempat paling paling pentin penting g dalam dalam kerja kerja obat obat pengha penghamba mbatt neuromuskuler "n&Ch;$ dan telah diakui untuk berbagai obat anestesi umum "?&& &$ mekanisme kerja anestesi umum akan didiskusikan lebih detail di ba(ah ini. Komposisi subun subunit it dapat dapat ber0ar ber0ariasi iasi untuk untuk resepto reseptorr asetilk asetilkoli olin n nikoti nikotinik nik.. )ada )ada daerah daerah neuromuskular unction, unction, kompos komposisin isinya ya adalah adalah D8E, D8E, tetapi tetapi pada pada fetus fetus kompos komposisi isinya nya 98E, 98E, asetilk asetilkoli olin n mengikat hubungan subunit -D dan -E. #ubungan ikatan dari dua molekul asetilkolin ini diperlukan untuk menghasilkan perubahan konformasi dan untuk membuka saluran, yang memerlukan lima kali lebih selektif pada kation mono0alen-!a 4 dibandingkan kation di0alen seperti Ca34. )enghambat depolarisasi seperti suksamethonium, mengikat sisi yang sama seperti seperti asetilk asetilkoli olin n transmit transmitter ter alami alami dan menyeb menyebabk abkan an pembuk pembukaan aan saluran saluran ion dengan dengan memicu perubahan konformasi yang sama dengan yang diinduksi oleh asetilkolin, (alaupun (aktu pembukaan saluran meningkat. &kan tetapi, suksamethonium tidak dapat dihidrolisis dengan cepat, selama terpisah dengan reseptornya karena ini bukan merupakan substrat untuk asetilkolin. &kibatnya, reseptor tidak dapat kembali ke bentuk istirahat, namun mengalami desensitasi dan tidak lagi mampu berespon terhadap agonis. @ni kemudian menghasilkan blokade neuromuskular. &setilkolin sendiri juga dapat menghasilkan penghambatan seperti yang terlihat ketika asetilkolinesterase dihambat oleh organofosfat. )ada kenyataannya, obat pelumpuh otot non-depolarisasi bersaing untuk menempati tempat yang sama dengan asetilkolin namun, adanya perubahan konformasi ini dapat mencegah pembukaan saluran ion. Sementa Sementara ra itu, itu, pening peningkata katan n konsen konsentra trasi si asetilk asetilkoli olin n di celah celah sinaps sinaps oleh pengha penghamba mbatan tan asetilkolinesterase akan mengatasi penghambatan ini.
;esep ;esepto torr niko nikoti tini nik k dapa dapatt ditem ditemuk ukan an di tempat tempat selain selain neuromu neuromuskuler skuler unction unction "!M<$, khususnya di ganglia otonom dan di sistem saraf pusat "C!S$. Komposisi subunit di C!S sangat berbeda dengan di !M<, yaitu subunit 3+8 atau A8, yang memberikan perbedaan sensiti0itas sensiti0itas reseptor pada obat kolinergik kolinergik.. Selain itu, permeabilitas permeabilitas kalsium jauh lebih besar pada reseptor nikotinik C!S. Seperti yang dibahas di ba(ah ini, reseptor nikotinik neuron cukup sensitif terhadap efek bahan anestesi umum tertentu. ;esept ;eseptor or ?&& ?&&& dan dan glisi glisin n adala adalah h peng pengham hambat bat siny sinyal trans transdu duser ser utam utamaa pada pada C!S, C!S, sedangkan glisin ditemukan lebih banyak di sumsum tulang belakang dan otak belakang, dan ?&& di supraspinal. erbeda dengan saluran n&Ch, saluran ?&& & merupakan saluran anio anioni nik k
yang ang
meny menyeb ebab abka kan n
klor klorid idaa
mele mele(a (ati ti
memb membra ran n
sina sinaps ps,,
sehi sehing ngga ga
terj terjad adii
hiperp hiperpola olarisa risasi si dan pengha penghamba mbatan tan sinyal. sinyal. Subuni Subunitt stoiki stoikiome ometri tri bergan bergantun tung g pada pada lokasi lokasi anat anatom omis isny nyaa namu namun n bias biasan any ya dite ditemu muka kan n di 3 38 839 39 dan dan 33 338 89 9.. Sisi Sisi rese resept ptor or benzodiazepin dikaitkan dengan reseptor ?&& & dan bertanggung ja(ab terhadap timbulnya efek sedatif dan antikon0ulsan akibat modulasi alosterik positif dari hiperpolarisasi sinyal yang yang
berh berhub ubun unga gan n
deng dengan an
tran transm smis isii
?&& ?&&..
6empat mpat
peng pengik ikat atan an
benz benzod odia iaze zepi pin n
membutuhkan subunit dan 9 untuk memunculkan modulasi allosterik positif sedangkan etomidate berikatan dengan reseptor yang afinitasnya lebih tinggi dengan subunit 83 atau 8+. 6empat 6empat pengikatan obat pada reseptor res eptor ?&&& diperlihatkan pada gambar M53.
Gambar MD sisi aktif dari kompleks reseptor ?&&&FClG ionophoreF
enzodiazepine terlihat pada gambar di atas. 2ingkaran kelabu menunjukkan 3 sisi agonis pada ?&& yang dihambat secara kompetitif oleh gabazine dan bicucullin.
Ondansetron menghambat saluran iontropik A-hydro*ytryptamine type + "A-#6+$. Seperti pada saluran n&Ch, reseptor A-#6+ merupakan saluran kation yang lebih mono0alen dibanding di0alen. 6erdapat beberapa tipe reseptor serotonergik nemun hanya subtipe-+ yang ionotropik, sedangkan yang lainnya merupakan gabungan reseptor protein-?. Mekanisme anti emetik dikaitkan dengan adanya efek 0agolitik, dimana reseptor ini juga ditemukan pada saraf aferen 0agal dari traktus gastrointestinal "?@6$. Ondansetron sendiri memiliki efek sentral dan perifer. Reseptor glutamat ionotropik
6erdapat tiga tipe reseptor glutamat ionotropik yaitu !M5&, &M)& dan kainite. ;eseptor glutam glutamat at lainnya lainnya adalah adalah gabung gabungan an resepto reseptorr protei protein-? n-? metabot metabotrop ropik. ik. ;esept ;eseptor or !M5& !M5& memerlukan ko-akti0asi oleh glisin dan glutamat. ;eseptor ini terbagi atas 3 subunit, satu pembentuk pori "!;$ dan satu regulator, yang mengikat glisin "tipe !;3 &-5$. )ada in0i0o, diperkirakan bah(a reseptor dimerisasi dimerisa si membentuk sebuah kompleks dengan B subunit. Setiap Setiap subuni subunitt !; !; memilik memilikii + membra membran n heliks heliks,, dua diantaran diantaranya ya dipisah dipisahkan kan oleh loop pembentuk pori yang melengkung masuk dan keluar dari membran pada permukaan sitopla sitoplasman smanya. ya. 6ermin erminal-C al-C terdap terdapat at sitopl sitoplasma asma dan termina terminal-! l-! di ekstra ekstraselu seluler ler.. Semua Semua rese resept ptor or glut glutam amat at sama sama-s -sam amaa perm permea eabe bell terh terhad adap ap !a 4 dan dan K 4 namu namun n memi memili liki ki permeabilitas yang tinggi terhadap kation di0alen yaitu Ca34, berbeda dengan saluran eksitator pentamerik yang telah dibahas di atas. Seorang dokter anestesi lebih tertarik pada reseptor !M5& karena disinilah tempat ketamin bekerja, sedangkan oksida nitrat dan *enon merupakan penghambat glutamat yang non-kompetitif. ;eseptor !M5& banyak terdapat di hipokampus dan regio yang berhubungan dengannya, dimana semuanya ini penting dalam pembentukan dan pengingatan memori. eberapa bukti menunjukkan bah(a obat antikon0ulsan topiramat bekerja dengan menghambat reseptor kainate, (alaupun ini juga dapat mengurangi hantaran saluran natrium. Reseptor purinergik ionotropik ! subtipe "#
?olongan ?olongan reseptor ini memiliki 3 6M5 dan tidak memiliki loop pembentuk loop pembentuk pori. Keduanya sama-sama sama-sama membentuk membentuk saluran kation kation yang permeabel permeabel terhadap terhadap !a 4 dan K 4 serta Ca3 4. ;eseptor ini tidak segera diakti0asi pada potensial potensial membran yang tinggi, agak mirip dengan voltage-gated !a" channels dalam channels dalam membran saraf. ;eseptor ini diaktifkan oleh &6) dan metabolitnya dan kemudian disebarluaskan di neuron sentral dan perifer. %fek analgesik dari pentobarbital diperkirakan sebagai akibat penghambatan reseptor )3: di pangkal ganglia dorsalis. ;eseptor purinergik ionotropik tidak dapat dikelirukan dengan reseptor protein-? yang menbentuk reseptor purinergik semua subtipe ) "reseptor adenosin$ dan )3>. Gabungan Reseptor protein-G $G"%R&
#ampir /// gen ?)C; telah diidentifikasi, dan beberapa diantaranya memiliki ciri tertentu. ?)C; ?)C; memilik memilikii 6M5 6M5 heliks heliks yang yang meling melingkari kari membran membran sel, sel, dimula dimulaii pada pada termina terminal-! l-! ekstraseluler ekstraseluler dan berakhir berakhir pada terminal-C intraseluler. intraseluler. Struktur Struktur kuarter kuarter pada kelompok kelompok heliks, terjadi akibat keselarasan interaksi antara domain ekstraseluler dan intraseluler. Ketika ligand ligand berika berikatan, tan, struktu strukturr heliks heliks diperk diperkira irakan kan akan akan terputa terputarr satu sama sama lain, lain, sehing sehingga ga
menyeba menyebabka bkan n peruba perubahan han konfor konformas masii yang yang ditrasm ditrasmisi isikan kan ke elemen elemen sitopl sitoplasm asmaa bersama bersama dengan penggabungan protein-?. 5omain transmembran ketiga spesifik pada ?)C; dan tidak tidak memperl memperliha ihatka tkan n urutan urutan homolo homolog g tingka tingkatt tinggi tinggi antara antara golong golongan an resepto reseptor, r, berbed berbedaa dengan dengan 6M5 lainny lainnya. a. @ni akan berkor berkorela elasi si dengan dengan sisi tempat tempat pengik pengikatan atan ligand, ligand, yang yang dikaitkan dengan lengkung ekstraseluler kedua dan ketiga. 2engkung intraseluler kedua dan ketiga berhubungan dengan ikatan protein-?. 6elah diidentifikasi tujuh golongan ?)C; yang berbeda, dan ketujuh golongan ini dibedakan berdasarkan kedekatannya dengan sisi pengikatan ligan ke domain heliks dalam membran.
berbeda dikaitkan dengan subfamili protein-? yang berbeda. ?ambar M5+ merupakan daftar beberapa ?)C; dan hubungannya hubungannya dengan protein-? yang sangat penting diketahui oleh seorang dokter anestesi. 2igand al alamiFtipe re reseptor
6ipe su subunit-
Obat agonisFantagonist
protein-? &cetylcholine M, M+ dan MA
?H
&tropine,
glycopyrrolate
adalah antagonists &cetylcholine M3 dan MB
?i
&tropine,
ipratropium,
glycopyrrolate antagonists !oreadrenalin
?H
)henylephrine
agonist7
phentolamine antagonist !oreadrenalin 3
?i
Clonidine
agonist7
yohimbine antagonist !oreadrenalin 8 dan 83
?s
@soprenaline,
salbutamol
agonist "83$7 atenolol, propranolol,
labetolol
antagonist ;eseptor opioid "semua tipe$
?i
Morphine, fentanyl, alfentanil, remifentanil "ϥ$7 pentazocine "J$
;eseptor ?&&
?i
aclofen agonist
;eseptor adenosin )
?i
&denosine agonist
;eseptor )3> dan )3>3
?i
&5) agonist7 clopidogrel antagonist yang irre0ersible
;eseptor histamin #
?H
Cetirizine antagonist
;eseptor histamin #3
?s
;anitidine antagonist
;ese ;esept ptor or dopa dopami min n 5 dan dan 5A
?s
5opamine dan dobutamine
"postsinaps$ ;eseptor dopamin 53, 5+, dan 5B "presinaps$
agonist pada ginjal ?i
romocriptine
agonist7
haloperidol, risperidone, chlorpromazine clozapine "5B selektif$
dan
antagonists ;eseptor serotonin A-#6&
?i
uspirone antagonist
;eseptor serotonin A-#63
?s
Ketanserin antagonist
;eseptor angiotensin @@ &6 &6
?H
2osartan,
0alsartan
antagonist ?ambar M5+ beberapa ?)C; yang penting beserta agonis dan antagonisnya.
Reseptor tirosin kinase $'RK&
erbeda dengan ?)C;, reseptor 6;K tidak bergantung pada protein perantara untuk berkerja tetapi menggabungk menggabungkan an sisi enzim pada transmembra transmembran n protein protein itu sendiri, bagian bagian sitoplasma sitoplasma dari reseptor merupakan kinase yang diakti0asi oleh ligan yang berikatan dengan bagian ekstraseluler ekstraseluler dari reseptor. reseptor. ;eseptor ;eseptor insulin insulin merupakan merupakan tipe 6;K dan diperkirakan diperkirakan bah(a 3 reseptor harus bekerja bersama-sama "dimerise$ untuk menimbulkan sebuah rangsangan. Reseptor intraseluler
;eseptor dalam sel dapat dihubungkan dengan sitosol atau berbagai membran intraseluler tertentu7 yang terpenting adalah reseptor pada retikulum sarkoplasmik yang dapat meregulasi pelepasan kalsium. Reseptor (ormon sitoplasma
#ormon #ormon yang yang larut larut dalam dalam lemak lemak berinte berinterak raksi si dengan dengan resepto reseptorr sitopla sitoplasma sma intrase intraselul luler er.. 6erdap rdapat at sebua sebuah h golo golong ngan an yang yang besar besar dari dari resep resepto torr ini ini yang yang melip meliput utii horm hormon on seks, seks, kortikosteroid, tiroksin dan 0itamin 5 +. ;eseptor ini bekerja sebagai faktor transkripsi regulasi ligan yang berikatan dengan 5!& dan dapat mempengaruhi pola ;!& dengan meningkatkan atau menghambat produksi protein spesifik. 5alam sitoplasma, reseptor ini menjadi tidak akti aktiff akib akibat at beri berikat katan an deng dengan an peng pengha hamb mbat at prot protein ein.. )eng )engik ikat atan an liga ligand nd meny menyeb ebab abka kan n perubahan konformasi yang mengakti0asi reseptor dan memulai translasi ke nukleus dan bergabung dengan urutan 5!& spesifik. 6ranskripsi gen dipengaruhi dipengaruhi oleh pengerahan protein tambahan tambahan yang bekerja sebagai sebagai ko-akti0ato ko-akti0atorr atau ko-represor ko-represor untuk untuk remodeling remodeling struktur kuarter kuarter 5!&. 5!&. Strukt Struktur ur kromat kromatin in dapat dapat terlepa terlepas, s, sehing sehingga ga mendor mendorong ong transkr transkrips ipsii atau kondensasi kondensasi kromatin menjadi menjadi baik, sehingga sehingga menghambat menghambat proses transkripsi. transkripsi. #estrogenreceptor modulator tamoxi$en menghambat tamoxi$en menghambat transkripsi sel tumor pada kanker tertentu. Selain itu, itu, resepto reseptorr nukleu nukleuss lainny lainnyaa juga juga dapat dapat mempen mempengar garuhi uhi produk produksi si protein protein sebuah sebuah obat obat antidi antidiabe abetik tik baru, baru, rosigl rosiglita itazon zonee merupa merupakan kan resepto reseptorr agonis agonistt tipe-9 tipe-9 yang yang mengak mengakti0 ti0asi asi
proliferasi peroksisom "))&;-9$ "))&;-9$ dapat menstimulasi transkripsi protein, memicu akti0itas sensitasi insulin dalam jaringan lemak. )ormon steroid adrenal
6erdapat 3 tipe reseptor kortikosteroid yaitu M; "atau tipe $ yang merupakan reseptor mineralokortikoid dan ?; "atau tipe 3$ yang merupakan reseptor glukokortikoid. ;eseptor M; dan ?; terbagi atas B daerah protein protein yang berbeda, berbeda, meliputi daerah terminal-! sebagai tempat tempat akti0a akti0asi si transkr transkrips ipsi, i, pengik pengikata atan n 5!&-do 5!&-domai main, n, lokalis lokalisasi asi nuklear nuklear,, dan daerah daerah pengikatan hormon terminal-C. )engikatan glukokortikoid menyebabkan menyebabkan perpindahan protein penghambatan panas dan memicu perubahan konformasi yang menyebabkan translokasi dan pengikatan ke daerah spesifik pada 5!&. ;eseptor ?; tersebar di dalam sel sedangkan resepto reseptorr M; terbata terbatass di jaringa jaringan n epitel epitel seperti seperti tubulu tubuluss kolekt kolekti0u i0uss ginjal. ginjal. Kortiso Kortisoll dan aldosteron eHuipotent terhadap reseptor M; akti0asi pemicu aldosteron disebabkan oleh adanya adanya 8-hy 8-hydro*y dro*ysteroid steroid dehydrogen dehydrogenase ase pada sel epitel, epitel, yang memetabolism memetabolismee kortisol kortisol menjadi bahan campuran yang tidak aktif pada reseptor M;. Reseptor yang terikat pada membran sel
Membran intrasel memiliki ?)C; sebagai reseptor yang merespon pemba(a pesan sekunder yang dihasilkan oleh penggabungan ligand- ?)C; pada membran sel. #al yang penting adalah pengaturan pengaturan kalsium kalsium intrasel sedangkan sedangkan pada retikulum endoplasmik, endoplasmik, yang paling paling penting adalah reseptor @)+ "inositol "inositol triphosphat triphosphate$. e$. 5alam retikulum sarkoplasma "S;$, reseptor ryanodine berhubungan erat dengan saluran kalsium tipe-2 dengan calmodulin dan kalsium kalsium sebagai sebagai modulator, modulator, yang memicu pelepasan pelepasan kalsium kalsium melalui melalui mekanisme mekanisme kontraksikontraksieksitasi. 5antrolene bekerja pada reseptor ryanodin untuk menghambat pelepasan kalsium dari dari retikul retikulum um sarkop sarkoplasm lasma. a. ebera eberapa pa keluar keluarga ga yang yang mengala mengalami mi hiperte hipertermi rmi maligna malignan n memiliki kelainan genetik yang berkaitan dengan reseptor ryanodine. Mekanisme farmakokinetik farmakokinetik
Obat Obat dapa dapatt memu memunc ncul ulka kan n efek efekny nyaa deng dengan an meng mengga gang nggu gu peny penyera erapa pan, n, distr distrib ibus usii dan dan metabolisme zat endogen yang terkait dengan sistem biokimia dan fisiologi. )ada bagian ini kami mempertimbangkan mekanisme obat-enzim dan transpor-obat. *nteraksi obat dengan en+im
%nzim yang rele0an dengan anestesi adalah enzim yang memetabolisme neurotransmitter dan yang menghambat sistem homeostatik non-neuronal seperti unsur imun atau jalur koagulasi.
*nteraksi dengan metabolisme neurotransmitter Asetilkolin! Asetilkolin! a,etyl,(olinesterase a,etyl,(olinesterase
Secara klinis, semua obat pelumpuh otot berguna untuk mengganggu transmisi asetilkolin pada neuromuskular unction. unction. 5urasi akti0itas asetilkolin dibatasi oleh asetilkolinesterase, sebuah enzim metabolik yang berada pada celah membran sinaps. eberapa molekul enzim yang membentuk oligomer akan bermuara pada membran sinaps namun memiliki sisi enzim yang menghadap ke celah tersebut. Obat pelumpuh otot yang tidak terdepolarisasi seperti 0ecuronium dan atracurium, secara kompetitif menghambat penggabungan asetilkolin dengan resepto reseptorr n&Ch, n&Ch, pengha penghamba mbatan tan ini merupa merupakan kan hasil hasil dari dari penggu penggunaa naan n obat obat pengha penghamb mbat at asetilkolin seperti neostigmin, sehingga menyebabkan peningkatan konsentrasi asetilkolin pada celah sinaps. Kur0a respon-dosis asetilkolin mengalami pergeseran ke kanan oleh adanya adanya 0ecuronium, 0ecuronium, dengan adanya adanya neostigmin neostigmin konsentrasi konsentrasi asetilkolin meningkat meningkat sehingga sehingga menyebabkan kembalinya kontraksi otot "gambar M5B$. @ni sangat penting diketahui bah(a beberapa akti0itas muncul sebelum neostigmin diberikan atau peningkatan konsentrasi asetilkolin yang relatif tidak cukup untuk mengatasi hambatan yang sempurna. 6erdapat dua tempat pengikatan pada asetilkolinesterase yaitu pada sisi anionik dan esteratik. Sisi anionik menarik muatan positif nitrogen kuarter dari asetilkolin, yang memungkinkan substrat mendekati sisi esteratik. Sisi esteratik mengandung residu serine yang sangat penting untuk memperbaiki kerusakan dan diasetilasi untuk sementara. !eostigmin berikatan dengan sisi anionik dan esteratik sehingga terjadi carbamilasi, carbamilasi, ini merupakan substrat untuk enzim dan bukann bukannya ya metabo metabolism lismee yang yang mengha menghasil silkan kan asetilas asetilasii enzim. enzim. Meskip Meskipun un kelomp kelompok ok carb carbam amoy oyll dapa dapatt dipi dipisa sahk hkan an dari dari sisi sisi este estera rati tik, k, angk angkaa keja kejadi dian anny nyaa sang sangat at rend rendah ah dibandingkan pada kelompok kelompok asetil.7 sisa-sisa enzim cukup lama menghambat konsentrasi sinaps dari obat penghambat neuromuskular untuk berada pada tingkat yang tidak signifikan.
Gambar MD. )enambahan obat 0ecuronium menyebabkan kur0a respon-dosis-log bergeser
ke kanan. Sedangkan penambahan neostigmin menimbulkan efek pergeseran kur0a kembali ke arah kiri "ditunjukkan dengan garis panah$, selama konsentrasi asetilkolin ditingkatkan "ditunjukkan oleh panah tebal$ pada penghambat asetilkolinesterase. Neurotransmisi Neurotransmisi Katekolamin
Obat-o Obat-obat batan an seperti seperti metildo metildopa pa merupa merupakan kan substra substratt untuk untuk jalur jalur sinteti sintetik k alami alami dan dapat dapat dikemas dikemas ke dalam 0esikel sinaps yang sama seperti transmitter transmitter endogen. endogen. Selain itu, obat obat ini
juga kurang aktif jika dibandingkan dengan noradrenalin, dan menyebabkan kontrol otonom tekanan darah terganggu. Kateko Katekolam lamin in endoge endogen n dimetab dimetaboli olisme sme oleh oleh monoamine monoamine oksidase oksidase "M&O "M&O$$ dan dan catechol-#methyltrans$erase7 methyltrans$erase7 peng pengha hamb mbat atan an M&O M&O terj terjad adii berk berkai aita tan n deng dengan an meka mekani nism smee kerj kerjaa antide antidepre presan san.. Keberad Keberadaan aan M&O terseb tersebar ar luas luas namun namun dapat dapat ditemu ditemukan kan khusus khususnya nya pada pada membran mitokondria pada terminal sinaps dan hepatosit. 6erdapat 3 bentuk M&O yaitu M&O-& dan M&O-. )enghambat M&O yang non-selektif "M&O@$ seperti tranylcypromine dan phenelzine phenelzine merupakan obat yang kerja lama "long-acting$. "long-acting$. )enghamba )enghambatt M&O-& yang selektif "misalnya moclobemide$ sekarang tersedia dan bersifat kerja pendek " shorter-acting $7 $7 penghambat M&O- misalnya selegile digunakan pada penanganan penyakit )arkinson. )eng )enggu guna naan an peti petidi dine ne dan dan kate kateko kolam lamin in sint sintet etik ik kerja kerja tida tidak k langs langsun ung g sepert sepertii ephe ephedr drin in kontraindikasi digunakan bersama dengan obat pengghambat M&O@. @ni menunjukkan bah(a penggunaan obat M&O@ harus dihentikan dihentikan selama 3 minggu sebelum operasi. Metabolisme GA/A
)eningkatan transmisi ?&& merupakan sasaran untuk mengembangan obat antikon0ulsant. aik Sodium Sodium 0alproat 0alproat maupun maupun 0igabatrin 0igabatrin dapat menghambat menghambat ?&&-transam ?&&-transaminase, inase, yang bertanggung ja(ab terhadap kerusakan ?&&. Aksi *munomodulator *munomodulator
!S&@5 dan parasetamol mengerahkan efeknya dengan menghambat siklo-oksigenase, yang meru merupa paka kan n
enzi enzim m
yang ang
bert bertan angg ggun ung g
ja(a ja(ab b
untu untuk k
mengh enghas asil ilka kan n
berb berbag agai ai 0ari 0arias asii
prostaglandin dan terkait autosoid. %nzim ini berasal dari asam arakidonat, yang dihasilkan oleh akti0asi pospolipase C pada membran dalam menanggapi respon terhadap mediator inflamasi. 6erdapat 3 bentuk siklo-oksigenase yang ditentukan secara genetik yaitu siklooksigenase "CO:-$ yang cukup aktif dan siklo-oksigenase 3 "CO:-3$ yang muncul jika di induksi. entuk terakhir ini dihasilkan sebagai respon terhadap proses inflamasi dan akibat nyeri inflamasi. Obat aspirin dan !S&@5 non-selektif bekerja dengan menghambat kedua bentuk enzim tersebut, mengurangi kerja bentuk konstitutif yang dianggap bertanggung ja(ab terhadap berbagai aksi yang tidak diinginkan dari kelompok kelompok obat ini. Obat !S&@5 yang selektif seperti etorico*ib, memiliki afinitas yang lebih besar terhadap bentuk induksi yaitu CO:-3, yang menyebabkan pengurangan berbagai efek yang tidak diinginkan seperti erosi lambung dan ulserasi. ukti terbaru menunjukkan bah(a tipe ketiga dari siklooksigenase, CO:-+, telah ditemukan banyak pada pada otak, termasuk di hipotalamus. hipotalamus.
entuk ini merupakan modifikasi pasca-transkripsi dari produk gen CO:-3, yang berada tidak tidak begitu begitu luas luas seperti seperti CO:-3 CO:-3 itu sendir sendiri. i. Saat Saat ini, ini, )araset )arasetamo amoll diperk diperkira irakan kan dapat dapat mengha menghamba mbatt CO:-+ CO:-+ sebagai sebagai bagian bagian dari dari mekani mekanisme sme kerja kerja obat. obat. &spek &spek ini memberi memberikan kan kesatuan mekanisme untuk semua obat analgesik minor. *nteraksi obat dengan transport protein
5urasi kerja berbagai neurotransmitter dibatasi oleh proses pengambilan kedalam neuron, yang diikuti dengan pengemasan pengemasan ke dalam 0esikel atau oleh metabolisme. metabolisme. 6ranspor 6ranspor protein protein berkaitan dengan membran presinaps yang bertanggung ja(ab terhadap efek ini akan meningkatkan ketersediaan neurotransmitter pada membran postsinaps. >ang menarik adalah obat-ob obat-obat at pengha penghamba mbatt ambilan ambilan seroton serotonin in yang yang selekt selektif if "SS;@$ "SS;@$ seperti seperti paro*e paro*etin tinee yang yang meru merupak pakan an obat obat anti antidep depres resan an yang yang efekt efektif if memi memili liki ki efek efek sampi samping ng yang yang lebi lebih h sedik sedikit it dibandingkan dengan obat yang kurang selektif seperti imipramide. 5i tubulus renalis, furosemide menghambat mekanisme !a"%&"%'Cl( mekanisme !a"%&"%'Cl( symport dalam dalam bagian ascending yang yang tebal tebal dari dari lengku lengkung ng henle henle untuk untuk mengha menghasilk silkan an efek efek diuresi diuresis. s. 6hiaz 6hiazide ide diuretik menghambat !a menghambat !a " % Cl-symport di di tubulus distal, dan efeknya lemah jika konsentrasi elektrolit pada cairan tubulus distal relatif rendah. Mekanisme transpor lainnya yang lebih penting adalah mekanisme pompa proton dalam lambun lambung, g, yang yang bertan bertanggu ggung ng ja(ab ja(ab untuk untuk sekresi sekresi ion hidrog hidrogen en dan memper mempertah tahank ankan an p# lambung. lambung. Sistem enzim #4K4&6 #4K4&6)ase pada permukaan sel parietal parietal lambung lambung merupakan merupakan sasaran untuk penghambat pompa proton seperti pada omeprazole. Obat antikon0ul antikon0ulsan san tiagabine tiagabine merupakan merupakan penghambat penghambat mekanisme transpor transpor ?&& yang bertanggung ja(ab terhadap ambilan sel glia pada ?&& dari sinaps yang berdekatan. Mekanisme kerja anestesi umum
Mekanisme kerja obat telah dijelaskan sebelumnya pada bab ini, yaitu obat yang rele0an digunakan pada anestesi yang melibatkan fungsi neurotransmitter. ?ambar M5A merangkum berbagai cara dimana jalur neuron dapat diubah oleh obat-obatan. Salah satu mekanisme kerja obat yang paling sukar dipahami adalah mekanisme kerja pada obat anestesi umum itu sendiri. Selama beberapa tahun, diperkirakan obat ini melibatkan mekanisme yang fisikokimia yang tidak spesifik namun sekarang, diperkirakan bah(a yang berperan dalam mekanisme ini adalah mekanisme yang berdasar pada reseptor spesifik.
Gambar MD0 diagram skematik yang memeprlihatkan bagaimana obat dapat mengganggu
jalur neuronal. &. . C. 5. %. 1. )* #.
)enghambatanFakti0asi reseptor postsinaps )enghambatan ikatan enzime-membran )enghambatanF akti0asi reseptor presinaps )enghambatan ambilan neurotransmiter )enghambatan metabolisme intraneuronal Kesalahan )embentukan transmitter )enghambatan axonal voltage-gated ion channels )enghambatan transpor pada sel glial
Salah satu masalah utama utama dalam menyelidiki menyelidiki mekanisme mekanisme yang mendasari mendasari kerja anestesi adalah adalah kurang kurangny nyaa kejelasa kejelasan n defenis defenisii dari dari aneste anestesi si umum. umum. 5efeni 5efenisiny sinyaa harus harus mencak mencakup up pengamatan klinis tertentu yaitu hilangnya kesadaran, hilangnya respon terh adap rangsangan berbahaya "efek antinosiseptik$. 5an yang paling penting adalah efek seharusnya bersifat re0ersibel. )emberian anestesi pada he(an coba dapat memberikan efek antinosiseptif dan bersifat re0ersibel namun tidak dapat mengukur tingkat kesadaran. #al ini memungkinkan bah(a obat anestesi umum yang berbeda memberikan profil akti0itas pre dan postsinaps yang berbeda pula pada saluran ligand dalam C!S. Semua efek tersebut mengakibatkan depresi sinyal dalam mencapai hippocampus dan korte* sehingga berkas memori tidak dapat ditentukan, proses informasi terganggu dan terjadilah ketidaksadaran. %fek %fek sedatif sedatif nampak nampaknya nya dimedi dimediasi asi melalu melaluii nukleu nukleuss tuberom tuberomamm ammilla illary ry dan immobi immobilita litass terjadi lebih tinggi melalui spinal dibandingkan dengan di supraspinal. Sisi molekul sebagai tempat anestesi bekerja adalah pada sisi lipofilik molekul pada ligand-gated ionic channels, channels , meskipun meskipun begitu kami tidak dapat mengeluarkan mengeluarkan efek pada voltage-gated channels* Sebagai hasi hasiln lny ya,
peru peruba baha han n
konf konfor orma masi si
allo allost ster erik ik
pada pada
salu salura ran n
ion ion
dapa dapatt
meni mening ngka katk tkan an
penghambatan atau menghambat arus a rus rangsangan. r angsangan. ukti terbaik adalah untuk meningkatkan penghambatan efek ?&& pada reseptor ?&&& danFatau penghambatan arus rangsangan pada reseptor !M5&. #asil yang dibuat oleh aksi glisin dan reseptor neuronal nikotinik belum terlalu ditampilkan. &papun efek dari anestesi umum, anestesi dalam klinis dapat dicap dicapai ai deng dengan an adany adanyaa kesei keseimb mban anga gan n komb kombin inasi asi antar antaraa obat obat yang yang berp berpera eran n dalam dalam menimbulkan efek ini. okasi anatomis dari kerja obat
2okasi anatomis dari kerja obat anestesi umum adalah di otak dan sumsum tulang belakang " spinal spinal cord $. $. 5i 6empat tersebut terdapat respon fisiologi terhadap nosiseptif dan kesadaran7 yang cukup jelas namun kemungkinan juga terdapat mekanisme memori yang sebaiknya dihambat. Memori dikaitkan dengan sistem limbik dan derajat ke(aspadaan dikaitkan dengan kedalaman anestesi yang terjadi. @nput afferent kortikal dan eferen motorik juga terganggu. @ni menandakan adanya keterlibatan spinal dan supraspinal. )endengaran )endengaran dan sensori memberikan memberikan data untuk membantu membantu menentukan menentukan tempat anatomis anatomis dari aksi obat anestesi yang mudah menguap yaitu di tempat antara batang otak dan korteks, dengan thalamus sebagai sasaran utamanya. #al ini sesuai dengan fungsi dari thalamus, tanpa mengecualikan sistem limbik atau area kortikal tertentu. &danya bukti telah menunjukkan bah(a beberapa area di otak dapat dipengaruhi oleh akti0itas anestesi, dimana masingmasi masing ng meme memedi dias asii komp kompon onen en anest anestesi esi yang yang berb berbed eda. a. %fek %fek sedat sedatif if anest anestesi esi terja terjadi di berhubungan dengan nukleus tuberomammilary. )enghambatan reseptor res eptor ?&& pada daerah daera h ini, ini, deng dengan an meng menggu guna naka kan n obat obat gaba gabazin zinee yang yang meru merupa paka kan n ?&& ?&& anta antago goni nist st,, dapa dapatt mengurangi efek sedatif propofol dan pentobarbital, tetapi tidak pada ketamin. 'eori Molekuler
)ada a(al abad kesembilan belas, ketika efek anestesi pada sejumlah obat telah diselidiki pada he(an coba, O0erton dan Meyer menggambarkan sebagai hubungan lurus antara kelarutan lemak dari bahan anestesi "khususnya pada minyak zaitun$ dan potensinya "gambar M5$. #ubungan ini cukup mengesankan, memberikan 0ariasi yang besar dari struktur obat tersebu tersebut, t, yang yang menunj menunjukk ukkan an bah(a bah(a terdapat terdapat mekani mekanisme sme kerja kerja yang yang tidak tidak spesifi spesifik k yang yang berdasar pada sifat fisikokimia. @nterpretasi selanjutnya menunjukkan bah(a setiap daerah yang sangat lipofilik merupakan tempat aksi potensial obat dengan membran sel sebagai pesaingnya, yang dapat meningkatkan konsentrasi lemak. 6idak semua lemak memberikan korelasi korelasi kelarutan dan potensi potensi yang baik. Korelasi yang paling paling sering terjadi yaitu pada lecitin lecitin,, yang yang merupa merupakan kan bagian bagian utama utama dari membran membran sel. &kan tetapi, tetapi, terdap terdapat at masalah masalah dengan teori yang berdasar pada interaksi lemak yaitu pada beberapa obat anestesi umum yang yang terl terlalu alu kera kerass sepert sepertii ketam ketamin in..
)asa )asang ngan an stereo stereois isom omet etrik rik dari dari obat obat stero steroid id yaitu yaitu
alpha*alone dan beta*alone memiliki kelarutan lemak yang serupa tetapi hanya alpha*alone yang memiliki sifat anestesi "akan dijelaskan oleh mekanisme sifat agonisme ?&& &$.
#ubungan fisikokimia antara kelarutan lemak dan potensinya sebagai obat anestesi dengan struktur yang berbeda sangat mengesankan. 5alam beberapa hal, penolakan dari berbagai bahan dengan daya da ya kelarutan lemaknya le maknya yang rendah telah dilakukan dan lebih mengarahkan dalam mencari sisi reseptor yang spesifik. 6erdapat beberapa bagian lipofilik pada membran sel, yang meliputi lapiran lipid itu sendiri dan lipid yang mengelilingi saluran ion. ahan ahan anestes anestesii yang yang bersifa bersifatt lipofi lipofilik lik dapat dapat menemb menembus us lapisan lapisan tersebu tersebutt dan mengu mengubah bah susu susuna nan n molek molekul ul dari dari fosfo fosfoli lipi pid d deng dengan an cara cara yang yang diga digamb mbar arka kan n sebag sebagai ai memb membran ran L $luidising $luidising . . )erluasan membran diperkirakan dapat mengganggu fungsi saluran ion pada membran membran.. 6eori eori ini menjela menjelaska skan n mengap mengapaa bahan bahan anetesi anetesi umum umum dapat dapat mempen mempengaru garuhi hi sejumlah arus ion, karena terdapat perubahan yang tidak spesifik pada struktur membran. )eng )enghi hitu tung ngan an dapa dapatt meng mengid iden enti tifik fikasi asi 0olu 0olume me baha bahan n anest anestes esii yang yang dipe diperlu rluka kan n untu untuk k memperluas membran dan disebut Nhipotesis 0olume yang kritisN. #al ini menunjukkan bah(a anestesi dapat terjadi jika 0olume dari bahan anestesi masuk ke dalam membran. )ada teori tersebut, tersebut, peningkatan peningkatan suhu C dapat meningkatkan meningkatkan ketebalan membran sampai batas yang sama seperti yang terlihat dengan bahan yang mudah menguap, akan tetapi dengan adanya peninkatan tersebut dapat mengurangi efek dari anestesi yang diberikan. &lasan terakhir menjelaskan mengapa teori tersebut memegang berbagai aksi yang terjadi karena adanya tekanan balik dari anestesi. )ada he(an coba, efek anestesi yang mudah menguap dapat diata diatasi si deng dengan an mela melaku kuka kan n pene peneka kana nan n pada pada fakt faktor or lingk lingkun unga gan. n. @ni @ni adal adalah ah salah salah satu satu pengamatan yang belum sepenuhnya sepenuhnya dijelaskan dalam mekanisme aksi anetesi. &kan &kan tetapi, tetapi, berbag berbagai ai moleku molekull yang yang kelaru kelarutan tan lipidny lipidnyaa tinggi tinggi yang yang dapat dapat mengin menginduk duksi si perubahan pada lapisan lipid bukan merupakan sifat anestesi. eberapa hidrokarbon terhalogenasi, termasuk beberapa pengganti fluorin, gagal dalam menimbulkan efek anestesi dan beberapa diantaranya menimbulkan kejang. Karena teori fisikokimia tidak lagi mendukung setiap lingkungan lipid tertentu, maka de0iasi dari garis O0erton-Meyer dapat dijelaskan dengan mengidentifikasi bagian lipid tertentu di mana mana bahan bahan aneste anestesi si dapat dapat memberi memberikan kan aksi tersebu tersebut. t. Ketida Ketidakse ksesuai suaian an kemudi kemudian an dapat dapat dijelaskan dengan adanya perbedaan sterik. 6elah diketahui bah(a komposisi fosfolipid di sekitar saluran ion berbeda dengan lapisan lipid umum, khususnya pada saluran tertentu. Oleh karena itu, ditentukan bah(a gangguan pada lipid yang mengelilingi saluran ion ini dapat mengubah fungsi saluran ion spesifik dan oleh karena itu perlu diperhitungkan untuk anestesi Pteori pertubas Pteori pertubasi. i.
Kemajuan yang pesat dalam mengidentifikasi reseptor protein dalam sistem saraf pusat, bersama dengan pengamatan pada bahan anestesi dapat mengubah fungsi enzim, menyebabka menyebabkan n timbulnya timbulnya teori terbaru yang berdasar pada interaksi dengan protein yang spesi spesifi fik. k. Saat Saat ini ini terli terlihat hat bah( bah(aa hubu hubung ngan an anta antara ra pote potens nsii dan dan kelar kelarut utan an lipi lipid d dapa dapatt mencerminkan sifat lipofilik alamiah dari ikatan protein spesifik. "rotein dalam mekanisme kerja obat
ukti mengenai bagian protein dalam mekanisme kerja obat -
kons konsen entr trasi asi tert tertent entu u dari dari obat obat anest anestesi esi umum umum,, dapa dapatt meng mengha hasil silka kan n efek efek anest anestesi esi,, meng mengha hamb mbat at en+yme luci$erase luci$erase.. 'ntuk 'ntuk mencap mencapai ai pengha penghamba mbatan tan yang yang efektif efektif memili memiliki ki
potensi yang sama bagi setiap obat anestesi. @katan jenuh antara halotan dan synaptosomes otak tikus menunjukkan sejumlah pembatasan -
tempat ikatan. @ni tidak akan menjadi contoh kasus untuk untuk interaksi non-spesifik. )ara enansiomer enansiomer dari obat anestesi umum tertentu menunjukkan menunjukkan perbedaan perbedaan stereolektif stereolektif dalam perubahan arus ion.
sebelumnya. ?ambar M5 merupakan ringkasan dari akti0itas relatif dari sejumlah obat pada reseptor tersebut. Reseptor GA/AA
;eseptor ?&&a memiliki tempat modulasi pada subunit 8 untuk benzodiazepin, barbiturat, propofol dan bahan yang mudah menguap. )ada pemeriksaan stereospesi0isitas secara in 0itro pada mekanisme kerja barbiturat dan isofluran mendukung ide tempat ikatan spesifik dari setiap obat. -
%tomidate muncul sebagai preparat enantiopure pada isomer ;"4$7 sedangkan bentuk isomer
-
S"-$ tidak aktif. )ada ;eseptor ?&&a, terdapat +/ kali lipat akti0itas yang berbeda. Stereo Stereoiso isomer merss pada pada barbit barbitura urates, tes, pentob pentobarb arbital ital dan thiope thiopenta ntall menunj menunjukk ukkan an dua kali kali perbedaan peningkatan akti0itas ?&& pada reseptor ?&&&. elum ada penelitian mengenai mengenai stereoisomers stereoisomers barbiturate pada manusia, manusia, namun pada penelitian penelitian menggunak menggunakan an he(an coba menunjukkan 3 kali lipat perbedaan potensi, dimana s-barbiturat lebih poten
-
dibandingkan ;-barbiturat. Stereoisomer pada isofluran memiliki ,A kali perbedaan efikasinya pada reseptor ?&&&, meskipun belum terdapat bukti klini terhadap perbedaan potensinya. Gambar MD2 efek obat anestesi intra0ena pada ligand-gated ion channels
Obat &nestesi dapat memperpanjang (aktu pembukaan saluran, sehingga memungkinkan banyaknya klorida yang masuk sehingga menyebabkan me nyebabkan hiperpolarisasi. %fek ini terlihat pada pemakaian obat etomidate, propofol, barbiturat, alpha*alone sebagai gas anestesi. ;eseptor pentamerik lainnya dipengaruhi oleh beberapa obat tersebut, namun etomidate terlihat selektif untuk reseptor ?&&&. )ada kenyataannya, propofol juga akan meningkatkan (aktu pembukaan dari saluran glisin dan menghambat reseptor neuronal nikotinik dan A-#6+. )enelitian mutasi menunjukkan setiap obat menempati sisi yang terpisah, (alaupun semua terlihat terkait dengan subunit-8 subunit-8 dan dibedakan dari sisi reseptor benzodiazep benzodiazepin. in. Sedikitnya Sedikitnya terdapat +/ tipe reseptor ?&& & , dan masing-masing masing-masing memiliki memiliki stoikiometri stoikiometri komposisi komposisi subunit yang berbeda. entuk yang berbeda cenderung memiliki sensiti0itas yang berbeda pula. )ada pemeriksaan in-0itro menunjukkan bah(a subunit 83 dan 8+ lebih sensitif terhadap efek etomidate dibandingkan subunit 8. )enggantian asam amino tunggal pada subun subunit it 83 dapat dapat mengur mengurang angii efek efek etomid etomidate ate pada pada pengha penghanta ntaran ran klorid klorida. a. &kan &kan tetapi, tetapi, percobaan pada he(an dengan tikus yang telah dimodifikasi secara genetik menunjukkan pemulihan yang cepat dari efek anestesi7 perubahan %%? dan hilangnya righting re$leks dimana ini menyerupai tikus tipe liar. Mutasi subunit 83 terjadi dalam mencegah penekanan
hind-limb ,ithdra,al dan dan righting re$lex akibat re$lex akibat etomidate. 5engan adanya he(an coba, dapat memberikan memberikan bukti akan pentingnya pentingnya reseptor reseptor ?&& dalam menghasilkan menghasilkan tahapan yang kita sebut anestesi. Reseptor glisin
?lisin merupakan transmitter penghambat yang utama pada sumsum tulang belakang "spinal cord$ dan batang otak. ;eseptor glisin dihubungkan dengan saluran klorida yang menyerupai reseptor ?&&&. &danya bukti elektrofisiologis menunjukkan bah(a (alaupun spinal cord bukan merupakan tempat yang utama untuk pelemahan rangsangan dengan memberikan anestesi intra0ena, anestesi dengan obat anestesi yang mudah menguap dapat berpotensi dalam dalam kerja kerja glisin glisin,, (alaupu (alaupun n belum belum terdapat terdapat bukti bukti mengen mengenai ai stereol stereolekt ekti0i i0itasn tasnya ya.. @ni menunj menunjukk ukkan an bah(a bah(a sumsum sumsum tulang tulang belaka belakang ng merupa merupakan kan tempat tempat yang yang pentin penting g untuk untuk mekanisme mekanisme kerja obat anestesi yang mudah menguap menguap "0olatil$ dibandingka dibandingkan n dengan dengan obat anestesi intra0ena. %fikasinya berhubungan dengan immobilitas dibanding dengan tingkat keadarannya. Reseptor NMDA
Sinyal Sinyal neuron neuron juga dapat dikurangi dikurangi dengan penghambatan penghambatan jalur eksitasi. eksitasi. )engeksitasi )engeksitasi asam amino glutamat menerima banyak perhatian, namun yang menarik difokuskan pada reseptor !M5& seperti yang terlibat dalam potensiasi sinyal jangka panjang yang berhubungan dengan proses belajar dan memori. ;eseptor !M5& diakti0asi oleh glutamat, dimodulasi oleh magnesium dan dihambat oleh ketami ketamin, n, oksida oksida nitrat nitrat dan *enon *enon melalui melalui mekani mekanisme sme non-ko non-kompe mpetit titif. if. Oleh Oleh karena karena itu kemungkinan bah(a mekanisme yang dimediasi glutamat merupakan jalur tambahan untuk terja terjadi diny nyaa taha tahap p anest anestesi esi.. ebr ebrap apaa obat obat anest anestes esi, i, seper seperti ti barb barbit itur urat at,, dapa dapatt meng mengur urag agii efekti0itas glutamat namun potensinya lebih rendah dibandingkan dalam menghambat fungsi reseptor ?&&&. Oleh karena itu, erbagai erbagai teori anastesi sebaiknya sebaiknya melibatkan melibatkan jalur yang dimediasi oleh !M5& dan ?&& &. Efek samping
%fek samping obat-obatan dapat diprediksikan atau bersifat idiosikrasi, dapat bersifat kecil atau mengancam ji(a. 1aktor genetik mempengaruhi kerentanan terhadap efek samping yang terjadi. %fek samping yang dapat diprediksi biasanya tergantung pada dosis yang digunakan dan dapat terjadi pada siapa saja yang menggunakan obat ini. 6ingginya dosis obat yang diberikan maka semakin besar kemungkinan efek samping yang akan terjadi. &kan tetapi,
faktor faktor farmako farmakogen genetik etik dan lingku lingkunga ngan n juga juga berper berperan an dalam dalam luasny luasnyaa 0ariab 0ariabilit ilitas as antarantarindi0idu dalam terjadinya efek samping tersebut. Efek fisikokimia
erbagai obat yang memiliki struktur heterosiklik yang kompleks seperti sulponamide, dapat difoto difotoakt akti0a i0asi si untuk untuk menimb menimbulk ulkan an peruba perubahan han (arna (arna dan dermatit dermatitis. is. 5ermatit 5ermatitis is yang yang disebabkan oleh fotosensiti0itas terlihat dalam bentuk ekstrim dalam porfiria. &kti0itas kimia dari obat tertentu dapat mengubah 0alensi ion logam yang berperan dalam akti0itas enzim. Oksida nitrat dapat menginduksi perubahan kobalt dari bentuk mono0alen menjadi bi0alen yang tidak aktif pada sianokobalamin "0itamin 3$ yang merupakan koakti akti0a 0ato torr untu untuk k meth methio ioni nin n sinta sintase. se. )apa )aparan ran oksi oksida da nitr nitrat at yang yang terus terus-m -menr enrus us dapa dapatt menyebabkan timbulnya anemia megaloblastik. Efek farmakodinamik
%fek farmakodinamik biasanya muncul dari tempat obat bekerja selain yang bertanggung ja(ab terhadap efek yang dibutuhkan. @ni melibatkan akti0itas pada sasaran protein yang sama "enzim atau reseptor$ reseptor$ tetapi pada lokasi anatomis yang berbeda, akti0itas subtipe yang berbeda, atau karena obat dapat berinteraksi dengan lebih dari satu target. %fek tersebut bergantung pada dosis yang diberikan dan dapat diprediksi tetapi terdapat berbagai 0ariasi antar indi0idu yang bergantung pada faktor pasien seperti umur, patofisiologi dan susunan genetiknya. %fek %fek depr depres esii pern pernap apasa asan n dari dari morfi morfin n ditan ditandai dai pert pertam amaa kali kali oleh oleh meka mekani nism smee beri beriku kutt analgesik dan depresi pernapasan disebabkan oleh adan ya reseptor opioid -Q tetapi pada pusat lokasi yang berbeda. %fek kon0ulsi timbul dari tingkat toksisitas dari obat anestesi lokal seperti lidokain atau bupi0acaine yang disebabkan oleh hambatan dari saluran natrium neuron dose-dependent phenomenon terjadi pada lokasi anatomis yang berbeda. %fek gastrointestinal dari aspirin diakibatkan oleh karena hambatan dari bentuk konstitutif dari siklooksigenase, CO:-, sedangkan efek anti-inflamasinya timbul akibat asetilisasi dari bentuk induksi, CO:-3, sehingga ini merupakan tipe kedua dari efek samping farmakodinamik. Contoh lainnya adalah terjadinya asma yang dipicu oleh obat antihipertensi yait yaitu u prop propan anol olol ol,, yang yang diseb disebab abka kan n oleh oleh aksi aksi adren adrenor orese esept ptor or-8 -83, 3, seda sedang ngka kan n aksi aksi 8 menyebabkan efek penurunan tekanan darah.
Mekani Mekanisme sme ketiga ketiga diperli diperlihatk hatkan an dengan dengan terjadi terjadiny nyaa mulut mulut kering kering dan takikar takikardi di akibat akibat penggunaan obat cyclizine intra0ena, yang merupakan antihistamin # yang digunakan sebagai sebagai obat obat anti-em anti-emetik etik,, yang yang diseba disebabka bkan n karena karena adany adanyaa efek muskar muskarini inik k dari dari resepto reseptor r asetilkolin. Obat yang diberikan diberikan dengan infus di unit pera(atan intensif "@C'$ seringkali seringkali menimbulkan menimbulkan efek yang tidak diinginkan selama peningkatan durasi infus. Salah satu efek yang dapat timbul adalah tachypilaksis "penurunan respon sistem fisiologis terhadap obat akibat paparan yang terus-menerus$ yang memerlukan peningkatan dosis dan akhirnya kehilangan respon. #al ini dibuktikan dibuktikan dengan adanya adanya agonist agonist dan dikaitkan dikaitkan dengan reseptor do,n-regulation. do,n-regulation. Seba Sebali likn knya ya,, resep resepto torr up-re up-regul gulati ation on dapat dapat mengha menghasilk silkan an pening peningkat katan an respon respon yang yang dapat dapat menimbulkan efek samping misalnya jika terpapar dengan su*omethonium selama beberapa hari setelah cedera dener0asi. ;egulasi reseptor akan dibahas di ba(ah ini. %fek samping lainnya yang dapat terlihat adalah dengan pemakaian obat pelumpuh otot non-depolarisasi yang jika diberikan secara terus-menerus dapat memicu terjadinya myelopathy dan dengan pemberian sodium nitroprusside melalui infus secara berlebihan dapat menyebabkan toksisitas sianida akibat pelepasan fosforilasi oksidatif yang memicu hipoksia jaringan. Regulasi akti3itas reseptor
eberapa mekanisme molekuler dari regulasi reseptor pada ?)C; dan reseptor ionotropik saat ini telah telah dipaham dipahami. i. @nterak @nteraksi si ?)C; ?)C; dengan dengan agonis agonistt mening meningkat katkan kan resepto reseptorr do,nregulasi regulasi dan internalisasi. Sejauh mana internalisasi terjadi tergantung pada sistem yang bersangkutan.
)engikatan
agonist
dapat
mengakti0asi
?)C;-kinase
"?;K$,
yang
memfosforilasi baik terminal-C dan domain yang berhubungan dengan ikatan protein-?. 1osforilasi terminal-C akan meningkatkan afinitas ?)C; untuk arrestin-8, yang merupakan sebuah protein yang memicu internalisasi reseptor. &kti0itas do,n-regulation reseptor do,n-regulation reseptor terlihat pada agonist adrenoreseptor-8 seperti dobutamin. 6erdapat 6erdapat golongan protein kinase yang meregulasi akti0itas reseptorPbeberapa diantaranya menjadi sasaran sebagai lokasi untuk tindakan terapi yang potensial. )eningkatan dan penurunan regulasi juga terlihat pada kelompok reseptor ionotropik. >ang paling penting adalah adanya perubahan yang terlihat pada motor endplate endplate setelah cedera dener0asi seperti yang terlihat setlah terjadi cedera tulang belakang. )ada keadaan dimana reseptor tidak tersedia untuk mengakti0asi reseptor postsinaps, maka respon homeostatik akan aktif untuk menghasilkan lebih banyak reseptor. Sejumlah besar reseptor akan masuk ke
dalam
ekstraunctional 7 dan yang ang pali palin ng pen penting ting adal adalah ah rese resep ptor tor ters terseb ebu ut akan akan
menyesuaikan diri dengan konfigurasi subunit fetus "98E$ dibandingkan dengan reseptor orang de(asa. ;eseptor tipe fetus memiliki (aktu pembukaan saluran yang lebih lama, yang memungkinkan pengeluaran kalium yang lebih besar, yang cukup untuk meningkatkan kadar potasium plasma dan memicu aritmia. %fek yang sama juga terlihat pada cedera luka bakar dan penyakit degeneratif akut. 5ibutuhkan (aktu yang lebih lama untuk membentuk reseptor yang baru, su*amethonium dapat aman digunakan segera setelah terjadinya cedera namun sebaiknya tidak digunakan setelah BR-3 jam setelah cedera. Efek farmakokinetik
%fek %fek sampin samping g yang yang dihasil dihasilkan kan dari dari mekani mekanisme sme farmak farmakoki okinet netik ik dapat dapat diseba disebabka bkan n oleh oleh perubahan dalam distribusi, metabolisme atau eliminasi bioagen endogen atau efek tersebut timbul dari pengaruh biotransformasi dari obat itu sendiri. radikardi yang timbul akibat pemberian neostigmin disebabkan karena adanya peningkatan konsentrasi asetilkolin pada daerah otonom, khususnya reseptor muskarinik M 3 pada jantung, sama seperti pada neuromuskular unction. unction . 5alam prakteknya, kami mengantisipasi efek ini dengan sebelumnya telah memberikan obat antimuskarinik seperti glikopyrrolate. Metabolit obat-obatan dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan. Metabolit parasetamol sebagia sebagian n besar besar diubah diubah menjadi menjadi senya(a senya(a yang yang tidak tidak aktif aktif dengan dengan mekanis mekanisme me konjug konjugasi asi dengan sulfat dan glucuronida, tetapi sebagian kecilnya lagi dimetabolisme melalui sistem enzim enzim sitokro sitokrom m )BA/. )BA/. %nzim %nzim ini berper berperan an dalam dalam proses proses oksida oksidasi si paraset parasetamo amoll menjad menjadii metabolit yang sangat reaktif yaitu !-acetyl-pbenzo-Huinone imine "!&)@$. 5alam keadaan normal, normal, !&)@ !&)@ mengalami mengalami detoksifikas detoksifikasii oleh konjugasi dengan glutathione. glutathione. 5alam hal kelebi kelebihan han jalur jalur konjug konjugasi asi yang yang beruba berubah h menjad menjadii jenuh, jenuh, produk produksi si !&)@ !&)@ mengala mengalami mi peningkatan. Ketika suplai glutation pada hepatoseluler berkurang sebanyak lebih dari /T, !&)@ akan bebas bereaksi dengan unsur membran sel dan mneyebabkan nekrosis hepatik akut dan kematian. Efek samping idiopatik
%fek %fek sampi samping ng ini ini umum umumny nyaa tida tidak k berk berkait aitan an deng dengan an dosi dosiss dan dan serin seringk gkal alii tida tidak k dapa dapatt diprediksi. eberapa efek melibatkan reaksi hipersensiti0itas yang telah diketahui mulai dari timbulnya ruam kulit yang ringan sampai syok anafilaktik. aik faktor farmakokinetik dan lingkungan dapat berkontribusi terhadap respon masing-masing indi0idu. %fek idiosinkrasi lainnya dapat timbul akibat kelainan keturunan.
Reaksi (ipersensiti3itas (ipersensiti3itas
;eaksi ini mulai dari timbulnya ruam kulit yang ringan melalui edema angioneurotik sampai terjadinya serangan anafilaktik. Mekanisme ini melibatkan akti0asi imun dengan "anafilaktik$ atau tanpa "anafilaktoid$ paparan sebelumnya dan ini telah dijelaskan pada bagian, bab 3 "hal. 3-U$. 5alam praktek anestesi, obat pelumpuh otot memegang memegang peranan sebanyak sebanyak R/T terhada terhadap p terjadi terjadiny nyaa reaksi reaksi hiperse hipersensit nsiti0i i0itas7 tas7 obat obat yang yang utama utama menye menyebab babkan kan ini adalah adalah su*ame su*ametho thoniu nium m dan 0ecuro 0ecuroniu nium. m. Mekani Mekanisme sme yang yang dimedi dimediasi asi imun imun diperk diperkirak irakan an dapat dapat mendasa mendasari ri terjadi terjadinya nya hepati hepatitis tis haloth halothan, an, dimana dimana metabo metabolism lismee oksida oksidatif tif dari dari haloth halothan an menghasilkan zat perantara reaktif yaitu trifluoroacetylchloride yang dapat memicu produksi protein membran yang ter-trifluoracetylasi yang bekerja sebagai hapten terhadap nekrosis hepatik fulminan akibat imun pada paparan kedua. 6ingkat keparahan meningkat sebanyak A/T (alaupun insiden terjadinya masih relatif rendah yaitu sekitar pada /./// paparan. "engaru( farmakogenetik farmakogenetik
Kelainan farmakogenetik dapat berperan dalam menimbulkan beberapa efek samping yang serius. #ipertermia #ipertermia malignan malignan dapat dipicu oleh su*amethonium su*amethonium dan halogenasi halogenasi bahan yang mudah menguap. menguap. Morbiditas yang terjadi terjadi sekitar A/T pada keluarga keluarga terjadi akibat kelainan reseptor ryanodin, yang erat hubungannya dengan kontrol pelepasan kalsium dari retikulum sarkop sarkoplasm lasmaa pada pada otot otot skelet. skelet. Sifat Sifat keturu keturunan nanny nyaa adalah adalah autoso autosomal mal domina dominan n dan juga juga berhubungan dengan kejadian kejadian myopati kongenital. Kead Keadaa aan n suxamethonium apnoe bersif bersifat at autosom autosomal al co-dom co-domina inan n yang yang beresp berespon on terhada terhadap p kelainan kelainan kolinesterase kolinesterase plasma "pseudokolinest "pseudokolinesterase$ erase$ "lihat bagian , bab B hal +$. Keadaan Keadaan #omo #omozig zigot ot menu menunj njuk ukka kan n blok blokad adee neur neurom omus usku kula larr total total yang yang terus terus-m -men eneru eruss setel setelah ah menggunakan menggunakan su*amethonium su*amethonium,, sehingga sehingga memerlukan memerlukan alat bantu 0entilasi. 0entilasi. )ada keluarga keluarga yang yang rentan rentan,, sebaik sebaiknya nya menghi menghinda ndari ri penggu penggunaa naan n obat obat su*ame su*ametho thoniu nium m dan mi0acu mi0acurium rium sehingga dapat mencegah timbulnya berbagai masalah. 1armakogenetik dari enzim dalam memetabolime obat, melibatkan sistem sitokrom )BA/, dapat mempengaruhi tingkat dan lamanya respon. =alaupun bukan merupakan efek yang merugikan, adanya kelainan isozyme C>)35 dapat mencegah efek samping dari analgesik yang tidak adekuat. &setilator lemah akan menimbulkan efek obat yang berkepanjangan seperti pada pemakaian obat hidralazine, khususnya jika digunakan secara intra0ena untuk menimbulkan efek antihipertensi jangka pendek. Mekanisme interaksi obat
Kami Kami dapa dapatt meng mengga gamb mbar arka kan n meka mekani nism smee inte intera raks ksii antar antaraa obat obat sebag sebagai ai meka mekani nism smee fisikok fisikokimi imia, a, farmako farmakokin kineti etik k atau atau farmako farmakodin dinami amik. k. @ntera @nteraksi ksi fisikok fisikokimi imiaa mempen mempengar garuhi uhi farmakokineti farmakokinetik k obat yang nantinya dapat mempengaruhi mempengaruhi rangsangan. rangsangan. eberapa interaksi interaksi tersebut "penisillin dan probenecid$ dapat digunakan untuk keperluan terapi. @nteraksi obat yang signifikan melibatkan obat antikoagulan, antiaritmia, antikon0ulsan dan obat hypoglikemik, dimana perubahan sedikit dalam konsentrasi plasma akan menimbulkan efek yang tidak diinginkan, yaitu adanya indeks terapi yang sempit. Selanjutnya, polyfarmasi akan meningkatkan risiko interaksi obat yang signifikan pasien yang menggunakan lebih dari dari enam enam obat obat memili memiliki ki R/T kemung kemungkin kinan an interak interaksi si obatny obatnya. a. Karena Karena orang orang tua lebih lebih cenderung menjalani multipel terapi, dan seringkali lebih sensitif terhadap efek obat, maka mereka lebih mungkin mengalami efek samping dari interaksi obat tersebut. 4isikokimia
@nteraksi kimia dari dua obat dapat menghasilkan produk yang tidak dapat larut atau tidak dapat diserap oleh tubuh. >ang terpenting adalah interaksi antara obat yang asam seperti thiopental dan obat yang bersifat basa seperti sodium bikarbonat- ketika diberikan secara intra0ena melalui jalur yang sama akan mengalami presipitasi. Maslah yang sama terjadi pada thiopenthal "asam$ dan su*amethonium "basa$, dapat digunakan dalam percepatan induksiPpembilasan dengan larutan garam sebaiknya dilakukan sebelum memberikan obat pelumpuh otot. 'ntuk pemberian secara oral, dua obat yang dapat berinteraksi di dalam lambung, dapat mengurangi penyerapan dan menyebabkan tingkat sub-terapi plasma satu atau keduanya. keduanya. &ntasida &ntasida adalah obat yang terkenal terkenal dapat mengurangi mengurangi absorpsi absorpsi antibiotik antibiotik di trakt traktus us
gast gastro roin inte testi stina nal, l,
khus khusus usny nyaa
obat obat
sipr siprof oflo loks ksasi asin, n,
ripam ripamfis fisin in
dan dan
tetras tetrasik iklin lin..
Ketokonazol yang diberikan secara oral, memiliki dasar kelarutan yang lemah sehingga harus diubah diubah ke bentuk bentuk garam hidroklorida hidroklorida yang lebih larut dalam asam lambung. lambung. &ntagonist&ntagonist-#3 #3 "seperti ranitidin$ dan penghambat pompa proton "seperti omeprazole$ dapat meningkatkan p# lambung sehingga mengurangi mengurangi penyerapan ketokonazol di lambung. lambung. 4armakokinetik
Obat yang mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat lain dikatakan berinteraksi secara farmakokinetik. &bsorpsi seringkali dipengaruhi oleh interaksi fisikokimia dan tertund tertundany anyaa absorp absorpsi si dapat dapat terjad terjadii pada pada obat obat yang yang mengal mengalami ami stasis stasis pada pada traktu traktuss gast gastro roin inte testn stnal, al, seper seperti ti opio opioid id,, namu namun n pada pada umum umumny nya, a, kete keterla rlamb mbat atan an abso absorp rpsi si tida tidak k
mencegah obat memasuki plasma, yang diperirakan bah(a ini akan mengurangi peninggian konsentrasi. 5istrib 5istribusi usi obat obat dapat dapat dipeng dipengaru aruhi hi oleh oleh proses proses kompet kompetisi isi protein protein plasma plasma berika berikatan tan pada pada tempatnya. @ni dapat memicu peningkatan kadar plasma yang secara teoritis dapat mencapai kadar toksik. =alaupun berbagai obat merupakan ikatan plasma-protein, perubahan dalam tingkat pengikatan protein akibat perpindahan jarang terjadi. )eningkatan fraksi bebas dapat terjadi namun meningkatkan eliminasi dalam mela(an efek ini. @nteraksi yang melibatkan persaingan terhadap tempat pengikatan dapat terjadi terj adi hanya pada obat yang ikatan proteinnya cukup cukup besar besar "lebih "lebih dari dari UAT$ UAT$ dan jika obat obat ini dielim dielimina inasi si tanpa tanpa melibat melibatkan kan dosisn dosisnya ya,, misalny misalnyaa mekanis mekanisme me kinetik kinetikaa nol "lihat "lihat agian agian +, bab +, hal A+R$. A+R$. Sebaga Sebagaii tambah tambahan, an, interaksi yang paling penting adalah yang berkaitan dengan perubahan metabolisme obat yang mengalami pergantian. pergantian. Sebagai contoh, contoh, obat amiodaron dan (arfarin (arfarin merupakan merupakan obat dengan ikatan protein yang tinggi terhadap albumin "UUT$7 nilai @!;nya akan meningkat jika obat tersebut digunakan bersama yang dianggap sebagai akibat dari penggantian (arfarin, namun amiodaron sendiri juga dapat menghambat metabolisme (arfarin-S. )erubahan kecil pada obat juga menjadi hal yang penting ketika 3 obat bereaksi pada sistem efektor yang sama namun melalui mekanisme yang berbeda. !S&@5 menggantikan (arfarin, namun salah satu satu nya nya dapa dapatt meny menyeb ebab abka kan n pemb pembek ekua uan n darah darah deng dengan an meng mengur uran angi gi adesi adesi trom trombo bosit sit sementara sementara yang lainnya lainnya mengganggu mengganggu jalur koagulasi, dan kombinasi kombinasi dari hal tersebut dapat meningkatkan risiko terjadinya perdarahan. Sebagia Sebagian n besar besar interak interaksi si obat obat diakib diakibatk atkan an oleh oleh faktor faktor farmako farmakokin kinetik etik yang yang melibat melibatkan kan induks induksii atau hambat hambatan an metabol metabolism isme. e. erbag erbagai ai obat obat dimetab dimetaboli olisme sme oleh oleh sistem sistem enzim enzim sitokrom )BA/. %nzim ini berperan dalam proses induksi atau hambatan oleh berbagai obat, termasuk tembakau, obat-obatan dan jus buah "khusunya buah cranberry dan jeruk$. @nduksi enzi enzim m oleh oleh sala salah h satu satu obat obat dapa dapatt meni mening ngka katk tkan an clearance dari dari yang yang lain lain,, sehin sehingg ggaa mengur mengurang angii pening peningkat katan an konsen konsentras trasii dan lamany lamanyaa akti0i akti0itas. tas. Obat Obat antiko antikon0u n0ulsa lsan n sepert sepertii fenitoin, fenobarbital dan carbamazepin merupakan obat penginduksi sitokrom yang dapat memp mempers ersin ingk gkat at (akt (aktu u duras durasii dari dari obat obat amin aminos oster teroi oidal dal "misa "misalny lnyaa 0ecu 0ecuro roni nium um dan dan rocuro rocuroniu nium$ m$ yang yang merupak merupakan an obat obat non-depolarising neuromuscular blokade blokade 7 sedangkan sedangkan obat bisbenzyliso bisbenzylisoHuino Huinolinium liniumss tidak terpengaruh terpengaruh karena metabolisme metabolisme keduanya keduanya berbeda. berbeda. )emberian bersama obat penghambat sitokrom seperti ranitidin, flukonazol, clarithromisin dan amiodaron dapat memicu memicu toksisitas7 toksisitas7 dimana kombinasi kombinasi flukonazol flukonazol dan terfenidin dapat meningkatkan resiko aritmia 0entrikel "lihat gambar M5R sebagai interaksi yang penting$.
Kolinerterase plasma berperan dalam metabolisme su*amethonium dan terdapat beberapa obat yang dapat menghambat atau merupakan substrat terhadap enzim ini. !eostigmin dapat meng mengha hamb mbat at
koli koline neste stera rase se
neur neurom omus usku kuler ler
oleh oleh
plasm plasmaa
sama sama
su*a su*ame meth thon oniu ium m
sepert sepertii
pada pada
dipe diperp rpan anjan jang g
asetil asetilko koli line neste steras rase7 e7
deng dengan an
pemb pemberi erian an
blok blokad adee
neos neosti tigm gmin in..
%cothiopate %cothiopate,, obat yang digunakan digunakan pada penanganan penanganan glaukoma, glaukoma, merupakan merupakan penghambat penghambat kolinesterase plasma yang irre0ersibel. @nteraksi antara probenesid "obat urikosurik yang digunakan dalam penanganan gout$ dan penisillin dapat digunakan untuk terapi. Kedua obat ini akan berkompetisi untuk penghantaran protein pada asam lemah "seperti asam urat$ pada tubulus renalis, dimana probenesid dapat mengurangi ekskresi dari penisillin. Kombinasi obat
Obat
yang
#asil
Mekanisme
berpengaruh Simetidin
4
6heophylline
theofilin &ntidepresan
6C&s
&gitasi
SS), )enghambatan
aritmia, nausea
C>)&3
6oksisitas
)enghambatan
trisikl trisiklik ik "6C&$ "6C&$ 4
serotonin7 serotonin7 agitasi, agitasi, C>)35
)aro*etene
hiperrefleksia, aritmia
&miodarone
4
S-(arfarin
fenitoin 1luo*etin
4 1enitoin
fenitoin
)eningkatan @!;,
)enghambatan
risiko perdarahan
C>)3CU
6oksisitas
)enghambatan
feni fenito toin in
atak ataksia sia,, C>)3CU
nistagmus, slurred nistagmus, slurred speech, speech,
nausea
dan 0omitus Clar Clarit itro rom misin isin
4 6erfenidine
&ritmia 0entrikel
terfenidin Carb Carbam amaz azep epin in
)enghambatan C>)+&B
4 Vecuronium
0ecuronium
)engurangan durasi
)enghambatan blok C>)+&B
neuromuskular ;ifampisin (arfarin-S
4 S-(arfarin
)enurunan risik siko
@!;7
)enghambatan
kejad ejadiian C>)3CU
trombotik
Chlorpropamide 4
Chlorpropamide
rifampicin
Kontrol yang
diabetik )enghambatan buruk,
C>)3CU
penurunan le0el
Gambar MD5 interaksi obat terhadap sistem sitokrom )BA/. C>)35 tidak diinduksi tidak
seperti seperti isoform isoform lainny lainnya. a. erdas erdasark arkan an ritish !ational .ormulary, .ormulary, interak interaksi si ini diangg dianggap ap penting dalam klinis. 4armakodinamik
5ua obat yang bekerja pada sistem fisiologi tubuh mungkin meyebabkan efek yang sama "conto "contohny hnyaa 0ecuro 0ecuroniu nium m dan su*ame su*ametho thoniu nium m yang yang dapat dapat memblo memblok k neurom neuromusk uskular ular$$ atau menyebabkan efek yang berla(anan "contohnya phenylephrine menyebabkan 0asokostriksi sedangkan nifedipin menyebabkan 0asodilatasi$. 5alam kombinasinya, Obat yang memiliki efek fisiologi yang sama akan menghasilkan respon berupa aditif, sinergis atau antagonis. &diti0itas menunjukkan efek dari mekanisme kerja yang sama, sedangkan sinergistik atau antagonisme antagonisme merupakan bukti terhadap terhadap adanya adanya mekanisme mekanisme kerja yang berbeda. berbeda. Sebagai Sebagai contoh contoh,, sifat sifat aditif aditif ini dapat dapat terliha terlihatt pada pada penggu penggunaa naan n bersam bersamaa antara antara 0ecuro 0ecuroniu nium m dan rocuronium dan se0ofluran dan isofluran. aik obat antidepresan trisiklik "6C&$ maupun obat obat pengha penghamba mbatt ambilan ambilan seroton serotonin in yang yang selekti selektiff "SS;@$ "SS;@$ dapat dapat mengha menghamba mbatt ambilan ambilan biogenik amine pada pusat sinaps. Kombinasi 6C& dan SS;@ menimbulkan sifat aditif dan dapa dapatt
meni menimb mbul ulka kan n
gejal gejalaa
toks toksisi isita tass
serot seroton onin in sepert sepertii
agit agitasi asi,,
hipe hiperr rrefl eflek eksia sia,,
dan dan
hiperpi hiperpirek reksia sia..
jika digunakan bersama dapat menimbulkan hipokalemia yang berat dengan risiko aritmia pada pasien yang beresiko. 5alam 5ala m kenyatannya, pemberian kombinasi diuretik menimbulkan efek yang berla(anan berupa berupa pelepasan potasium dapat aman digunakan digunakan bersama-sama, bersama-sama, tanpa membutuhkan tambahan potassium seperti bendroflumethiazide dan amiloride yang secara klinis dapat berguna. &ntagonisme timbul pada pemakaian kombinasi bat penghambat &C% dan obat angiotensin // receptor 0A12 antagonists dimana dimana pengha penghamba mbatan tan resepto reseptorr dapat dapat memini meminimal malkan kan efekti0itas penurunan konsentrasi angiotensin @@ dan gabungan efek antihipertensi tidak sama besar seperti yang diperkirakan dari akti0itasnya masing-masing. 6ou mig(t also like!
SK>5;'?W ;efarat Mekanisme Kerja Obat httpFFskydrugz.blogspot.comF3/+F/BFrefaratmekanisme-kerja-obat.htmlXi*zz+Haypm#5/
