MEKANISME MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT RESEPTOR
A. Teori Reseptor Reseptor merupakan komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein) yang berinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter,
mediator
kimia
dalam
sistem
imun,
dan
lain-lain)
untuk
menghasilkan respon seluler. a) Hormon; dihasilkan oleh kelenjar eksokrin dan disekresikan melalui peredaran darah menuju sel target yang jauh (insulin, testosterone) b) Autocrine/ paracrine factoes; hormon yang beraksi lokal (prostaglandin) c) Neoritransmitters; Neoritransmitt ers; dilepaskan oleh ujung saraf sebagai respon dari depolarisasi (acetycholine, norepinephrine) d) Cytokines; ligan yang diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas. Targetnya bisa jauh atau dekat (interferons, (int erferons, interleukins) inte rleukins) e) Membrane-bound ligands; terdapat pada permukaa sel, mengikat pada reseptor komplementer sel yang lain yang menjembatani interaksi antarsel (integrins) f) Drug/chemicals; merupakan senyawa yang dipaparkan dari luar. Kebanyakan reseptor, berstruktur protein, ditemukan pada membran sel. Obatobat yang bekerja melalui reseptor, dengan berikatan dengan reseptor maka akan menghasilkan (memulai) respon atau menghambat (mencegah) respon. Aktivitas dari kebanyakan obat ditentukan oleh kemampuan obat untuk berikatan dengan reseptor spesifik. Semakin baik suatu obat berikatan dengan tempat reseptor, maka obat tersebut semakin aktif secara biologis. Sebuah
reseptor
yang
terdapat
ditempat-tempat
berbeda
dalam
tubuh
menghasilkan bermacam-macam respons fisiologis, tergantung dimana reseptor itu berada. Reseptor-reseptor kolinergik terdapat dikandung kemih, jantung, pembuluh darah, paru-paru, dan mata. Sebuah obat yang merangsang atau menghambat reseptorreseptor koligernik akan bekerja pada semua letak anatomis, obat-obat yang bekerja pada berbagai tempat seperti itu dianggap sebagai nonspesifik atau memiliki nonspesifitas. Obat-obat yang menimbulkan berbagai respons di seluruh tubuh ini
memiliki respons yang nonspesifik. Obat-obat juga dapat bekerja pada reseptorreseptor yang berbeda. Obat-obat yang mempengaruhi berbagai reseptor yang berbeda. Obat-obat yang mempengaruhi berbagai reseptor disebut nonselektif atau memiliki nonselektifitas. Obat-obat yang menghasilkan respon tetapi tidak bekerja pada reseptor dapat berfungsi dengan merangsang aktivitas enzim atau produksi hormon. Empat kategori dari kerja obat meliputi perangsangan atau penekanan, penggantian, pencegahan atau membunuh organisme, dan iritasi. Kerja obat yang merangsang akan meningkatkan kecepatan aktivitas sel atau meningkatkan sekresi dari kelenjar. Obat-obat yang menekan akan menurunkan aktivitas sel dan mengurangi fungsi organ tertentu. Obat-obat pengganti, seperti insulin, menggantikan senyawasenyawa tubuh yang esensial. Obat-obat yang mencegah atau membunuh organisme menghambat pertumbuhan sel bakteri. Penisilin mengadakan efek bakterisidanya dengan menghambat sintesis dinding sel bakteri. Obat-obat juga dapat bekerja melalui mekanisme iritasi laksatif dapat mengiritasi dinding kolon bagian dalam, sehingga meningkatkan peristaltik dan defekasi. Kerja obat dapat berlangsung beberapa jam, hari, minggu, atau bulan. Lama kerja tergantung dari waktu paruh obat, jadi waktu paruh merupakan pedoman yang penting untuk menentukan pedoman yang penting untuk menentukan interval dosis obat. Obat-obat dalam waktu paruh pendek, seperti penisilin G (t1/2 – nya 2 jam), diberikan beberapa kali sehari, obat-obat dengan waktu paruh panjang, seperti digoksin (36 jam), diberikan sekali sehari, jika sebuah obat dengan waktu paruh panjang diberikan dua kali atau lebih dalam sehari, maka terjadi penimbunan obat di dalam tubuh dan mungkin dapat menimbulkan toksitas obat, jika terjadi gangguan hati atau ginjal, maka waktu paruh obat akan meningkat. Dalam hal ini, dosis obat yang tinggi atau seringnya pemberian obat dapat menimbulkan toksisitas obat.
B. Mekanisme Agonis-Antagonisme
Obat yang beraksi pada reseptor harus punya afinitas tinggi pada reseptor (agar dapat berikatan dengan reseptor) dan mampu menimbulkan efek setelah berikatan dengan reseptor. Kemampuan obat menimbulkan efek setelah berikatan dengan reseptor berbeda antara obat satu dengan lainnya dan oleh Arien disebut aktivitas
intrinsik (α), diberi harga 0– 1. Obat-obat yang menghasilkan respons disebut agonis,dan obat-obat yang menghambat respons disebut antagonis. Hampir semua obat, agonis dan antagonis, kurang mempunyai efek spesifik dan selektif. Ini serupa dengan memasukkan kunci yang tepat ke dalam lubang kunci.
Agonis adalah suatu ligand yang bila berinteraksi dapat menghasilkan efek (efek maksimum). Agonisme dalam menghasilkan respon fisiologi (seluler) melalui dua cara: 1. Agonisme langsung; respon berasal dari interaksi agonis dengan reseptornya yang menyebabkan perubahan konformasi reseptor aktif dan menginisiasi proses biokimiawi sel. Interaksi bisa berupa stimulasi atau penghambatan respon seluler. Proses agonisme langsung merupakan hasil aktivasi reseptor oleh obat yang mempunyai efikasi (aktivitas intrinsik). Contoh: aktivasi adrenalin terhadap reseptor adrenergik yang berkontraksi dengan otot polos vaskuler. Proses agonis langsung terdiri dari dua tahap: 1) Pemberian sinyal dari agonis kepada reseptor untuk mengaktivasinya. Dalam hal ini, obat atau agonis merupakan pembawa pesan pertama ( first mesenger ). 2) Penerusan sinyal oleh reseptor teraktivasi ke dalam komponen seluler untuk menginduksi respon seluler yang diperantarai oleh second mesenger. 2. Agonisme tidak langsung; senyawa obat yang memengaruhi senyawa endogen dalam menjalankan fungsinya dan melibatkan proses modulasi atau potensiasi efek senyawa endogen. Umumnya bersifat Alosterik. Contoh: Benzodiazepin dan barbiturat pada reseptor GABAA, memperkuat aksi GABA pada reseptor tersebut. Antagonisme adalah peristiwa dimana suatu senyawa dapat menurunkan aksi
suatu agonis atau ligan dalam menghasilkan efek. Senyawa tersebut dinamakan antagonis. Berdasarkan mekanisme terhadap makromolekul resptor agonis, antagonisme dibedakan menjadi 2 yaitu: 1. Antagonisme tanpa melibatkan makromolekul reseptor agonis Mekanisme: 1) Antagonisme kimiawi Antagonisme yang terjadi pada dua senyawa yang mengalami reaksi kimia pada suatu larutan atau media sehingga mengakibatkan efek obat berkurang. Contoh: tetrasiklin mengikat secara kelat logam-logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Al). 2) Antagonisme farmakokinetika Antagonisme ini terjadi jika suatu senyawa secara efektif menurunkan konsentrasi obat dalam bentuk aktifnya pada sisi aktif reseptor. Contoh: fenobarbital
menginduksi
enzim
pemetabolisme
warfarin
menyebabkan
konsentrasi warfarin berkurang sehingga efeknya pun berkurang. 3) Antagonisme fungsional atau fisiologi Antagonisme akibat dua agonis yang bekerja pada dua macam reseptor yang berbeda dan menghasilkan efek saling berlawanan pada fungsi fisiologik yang sama. - Antagonisme fungsional; jika dua macam reseptor yang berbeda tersebut berada dalam sistem sel yang sama. Contoh: antagonisme antara senyawa histamin dengan obat α1- adrenergik (fenilefrin) pada pembuluh darah. - Antagonisme fisioligi; jika dua macam reseptor tersebut berada pada sistem yang berbeda. Contoh: antagonisme glikosida jantung (kenaikan TD) dengan dihidralazin (penurunan TD). 2. Antagonisme melibatkan makromolekul reseptor agonis Mekanisme: 1) Antagonis kompetitif Antagonis kompetitif merupakan obat yang mempunyai efek melawan atau menghambat stimulasi reseptor oleh agonisnya (endogen atau eksogen) dengan memblok reseptor itu (berkompitisi dengan agonis).
Tipe antagonisme ini ada dua yaitu: - Antagonis kompetitif terbalikkan (reversibel) - Antagonis kompetitif tak-terbalikkan (irreversibel) 2) Antagonis non-kompetitif Antagonis non-kompetitif melawan atau memghambat efek stimulasi reseptor oleh agonisnya dengan cara selain berebut reseptor dengan agonisnya. Contoh: aksi papaverin terhadap histamin pada reseptor histamin-1 otot polos trakea.
C. Tipe Reseptor
Tipe reseptor (gambar 1) : 1. Reseptor terhubung kanal ion 2. Reseptor terhubung enzim 3. Reseptor terkopling protein G 4. Reseptor-reseptor nuklear
Gambar 1. Jenis-jenis r ese ptor
1. Reseptor terhubung kanal ion
Reseptor yang terkait dengan pengendalian ion channels dikenal sebagai ionotrophic receptor, dan ion channel demikian disebut ligand gated ion channels misalnya r-N yang terkait dengan ion channel Na +, reseptor GABA yang terkait ion channel Cl-, reseptor serotonin (r-5HT3A, r-5HT3B dan r-5HT3C) terkait ion channel Na+, reseptor glisin terkait dengan ion channel Cl -, dan r-NMDA terkait dengan ion channel Na+ dan Ca2+. Sebagai ilustrasi, jika r-N terstimulasi maka ion channel Na + akan terbuka selama 0,2 detik dan setiap detiknya masuk 10 juta Na + sehingga menginisiasi aksi potensial dengan segala rangkaian proses yang mengikutinya seperti penjalaran impuls atau kontraksi otot rangka. Reseptor Nikotinik Aset il k olin Reseptor ini ditemukan di otot skeletal, ganglion sistem saraf simpatk dan parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non neural. Mekanisme kerja reseptor ini ditunjukkan pada gambar 3.
Gambar 2. Mekanisme kerja reseptor nikotinik (agonis: asetilk olin)
Reseptor ini terdiri dari 5 subunit (yaitu subunit α1, β1, γ atau ε, dan δ), yang melintasi membran, membentuk kanal polar (gambar 2). Masing-masing sub unit terdiri dari 4 segmen transmembran, segmen ke-2 (M2) membentuk kanal ion. Domain N- terminal ekstraseluler masing-masing sub unit mengandung 2 residu sistein yang dipisahkan oleh 13 asam amino membentuk ikatan disulfida yang membentuk loop, merupakan binding site untuk agonis.
Gambar 3. Struktur reseptor nikotinik asetilk olin 2. Reseptor terhubung e nzim
Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (contoh: faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi gen. Stimulasi reseptor ini dapat mengaktivasi enzim kinase karena sisi eksktraselular reseptor ini yang berikatan dengan ligand sedangkan sisi intraselular merupakan enzim sitoplasmik (berupa protein tyrosine kinase). Reseptor dengan mekanisme kerja melibatkan kinase seperti ini antara lain reseptor insulin, EGF (epidermal growth factor), PDGF (platelet derived growth factor), TGF-ß (transforming growth factor-ß), interferon dan beberapa hormon tropik lainnya.
Gambar 4. Mekanisme kerja reseptor faktor per tum buhan
Reseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada 2 reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi). Tirosin kinase dalam masing-masing reseptor saling memposforilasi satu sama lain. Protein penerima (adapter) yang mengandung gugus – SH berikatan pada residu terposforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase. Kinase 3 memposforilasi berbagai faktor transkripsi, kemudian mengaktifkan transkripsi gen untuk proliferasi dan diferensiasi. 3. Reseptor terkopling protein G (GPCR )
GPCR disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanal. Reseptor tersebut jika terstimulasi akan menginisiasi proses biokimiawi di dalam sel yang melibatkan protein-G dan reseptor ini dikenal sebagai reseptor metabotropik (metabotrophic receptors). Ada lebih dari 100 jenis reseptor dalam kelompok ini, antara lain r-α, r -ß, r-M, reseptor untuk glukagon, purin, glutamat dan hormon. Sebagai contoh, stimulasi r-α akan mengaktivasi fosfolipase yang mengkatalisasi reaksi biokimiawi yang menghasilkan IP3
(inositol triphosphate). Akumulasi IP3 intraselular ini akan berakibat dilepaskannya Ca2+ dari endoplasmic reticulum yang kemudian memicu kontraksi otot polos terkait. Demikian juga jika r-M terstimulasi akan mengaktivasi enzim adenilat siklase dalam sintesis cGMP (cyclic guanosine monophosphate). Akumulasi cGMP berakibat pelepasan Ca 2+ dari endoplasmic reticulum yang akan memicu kontraksi otot atau sekresi kelanjar terkait. Tabel 1. Contoh reseptor terkopling protein Contoh r ese ptor Histamin H1
Efek
Kontraksi (IP3)
Adrenoreseptor β2
Agonis otot
polos Histamin
Berbagai
Antagonis Mepiramin
efek
karena posforilasi Relaksasi otot polos Adrenalin
Propanolol
Salbutamol Muskarinik M2
Penurunan kontraksi
kekuatan
Asetilkolin
Atropin
jantung
Pelambatan Jantung Struktur :
Gambar 5. Struktur reseptor terkopling protein G
4. Reseptor terhubung transkripsi ge n
Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear (walaupun beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid). Contoh: reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan p rogestogen, reseptor vitamin D. Sintesis semua protein disandi oleh DNA yang ditranskripsi ke RNA, dan translasi RNA ke dalam protein dikendalikan oleh seperangkat molekul lain yang dikenal sebagai regulator atau faktor transkripsi (transcription regulators or factors). Hormon steroida adalah contoh zat atau obat yang mudah masuk ke dalam sel yang kemudian menstimuli regulataor atau faktor transkripsi ini di dalam sitoplasma atau nukleus. Dengan demikian zat atau obat ini dapat menimbulkan efek pada sintesis protein tertentu yang sintesisnya disandi oleh gena tertentu yang terkode di dalam DNA, misalnya efek anabolik dari steroida tertentu seperti nandrolon.
Gambar 6. Mekanisme kerja reseptor gluk ok or tik oid
D. Mekanisme Aksi Obat
Obat menghasilkan kerja dengan mengubah cairan tubuh atau membran sel atau dengan beinteraksi dengan tempat reseptor. Jel aluminium hidroksida obat mengubah zat kimia suatu cairan tubuh (khususnya dengan menetralisasi kadar asam lambung). Obat-obatan, misalnya gas anestsi mum, beinteraksi dengan membran sel. Setelah sifat sel berubah, obat mengeluarkan pengaruhnya. Mekanisme kerja obat yang paling umum ialah terikat pada tempat reseptor sel. Reseptor melokalisasi efek obat. Tempat reseptor berinteraksi dengan obat karena memiliki bentuk kimia yang sama. Obat dan reseptor saling berikatan seperti gembok dan kuncinya. Ketika obat dan reseptor saling berikatan, efek terapeutik dirasakan. Setiap jaringan atau sel dalam tubuh
memiliki
kelompok
reseptor
yang
unik.
Misalnya,
reseptor
pada
sel jantung berespons pada preparat digitalis. Suatu obat yang diminum per oral akan melalui tiga fase: farmasetik (disolusi), farmakokinetik, dan farmakodinamik, agar kerja obat dapat terjadi. Dalam fase farmasetik, obat berubah menjadi larutan sehingga dapat menembus membrane biologis. Jika obat diberikan melalui rute subkutan, intramuskular, atau intravena, maka tidak terjadi fase farmaseutik. Fase kedua, yaitu farmakokinetik, terdiri dari empat proses (subfase): absorpsi, distribusi, metabolisme (atau biotransformasi), dan ekskresi. Dalam fase farmakodinamik, atau fase ketiga, terjadi respons biologis atau fisiologis. Obat yang dalam menimbulkan efek bekerja pada molekul protein spesifik berupa reseptor dapat menstimulasi atau menyekatnya (blokade). Obat atau zat endogen yang mampu menstimulasi reseptor sehingga menimbulkan serangkaian proses baik biokimiawi, biofisik maupun biomekanik di dalam sel yang bermuara pada timbulnya efek disebut agonis, yang dapat berisifat endogen atau eksogen. Agonis endogen berperan penting dalam berbagai macam fungsi fisiologis seperti asetilkolin (r-M dan N), noradrenalin (r-α1), dopamin (r -D dan r-ß1), adrenalin (r-α dan r-ß), serotonin (r-5HT), histamin (r-H), GABA (gamma amino butyric acic) untuk r-GABA, endorfin (r-µ, κ dan δ) dan leukotrien (r -LT). Agonis eksogen dapat berupa obat misalnya muscarin (r-M), nikotin (r-N), fenilefrin (r-α1), acebutolol (r -ß1), salbutamol (r- ß2), morfin (r-µ, κ dan δ) atau alkaloida seperti pilokarpin (r -M). Di samping itu ada obat atau zat lain yang jika berikatan dengan reseptor dapat
menimbulkan tersekat atau terblokadenya reseptor itu sehingga mencegah agonis (baik endogen maupun eksogen) untuk menstimulasi reseptor itu. Obat demikian disebut antagonis kompetitif misalnya atropin (r-M), tubokurarin (r-N), prazosin (rα1), acebutolol (r -ß1), idazoxan (r-ß2), ganiseron (r-5HT), difenhidramin (r-H1), simetidin (r-H2), nalokson (r-µ, κ dan δ) dan zafirlukas (r -LTD4).
MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER
MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER RESEPTOR
OLEH KELOMPOK IV CATUR DWI PUTRI ARASANDY
(F1F1 11 003)
WA ODE HASTRIANI FITRIH
(F1F1 11 025)
MULIANI DIADI
(F1F1 11 049)
DINO SUHARNO
(F1F1 11 055)
SULISTIANA
(F1F1 11 079)
YULIANI SAFAR
(F1F1 11 105)
FAKULTAS FARMASI JURUSAN FARMASI UNIVERSITAS HALU OLEO KENDARI 2014
DAFTAR PUSTAKA
Anna. 2010. Autonomic Drugs. ELS. England. Camille Georges Wermuth (Ed.), Chemistry, Elsevier: London.
2008.
The
Practice
of
Medicinal
Potter dan Perry. 2005. Buku Ajar Fundamental Keperawatan: Konsep, Proses, dan Praktik. Jakarta: EGC. Terry Kenakin. 1996. Molecular Pharmacology: A Short Course. Blackwell Sience Ltd: England. Ulrik Gether & Brian K. Kobilka. Minireview: G Protein-coupled Receptors, J. Bio Chem Vol. 273. No. 29-1998. Widodo, Gunawan Pamudji., Herowati, Rina. 2011. Reseptor. Universitas Gadjah Mada. Yogyakarta. Zullies Ikawati. 2008. Farmakologi Molekuler. Gadjah Mada University Press: Yogyakarta.
