BAB I PENDAHULUAN A. Lata Latarr bel belak akan ang g Farmakologi Farmak ologi molekuler adalah ilmu yang mempelajari mengenai transduk transduksi si signal dan mekanisme aksi obat pada berbagai target aksi obat, melipu kanal ion, enzim, dan reseptor.Reseptor pada ngkat molekuler, ikatan obat-reseptor pada membran plasma dan sel, sistem enzim sebagai target aksimolekul obat, perubahan-perubahan biokimia karena aksi obat, keragaman reseptor obat dan ekspresi gen yang berperan dalam m e k a n i s m e r es e s is i s te t e n si si
o ba b a t. t.
S eh e h i ng n g ga ga
m em e m be b e ri r i ka ka n
p en e n je j e l as a s an an
b ag a g ai a i ma m a na na
a ks ks i
obat sampai level molekuler, sehingga banyak membantu dalam menjelaaskan bagaimana mekanisme aksi obat. Farmakologi molekuler menjadi penng karena interaksi obat dengan targetnya bersifat kompleks, melibatkan sistem seluler yang dinamis. Terjadi pada ngkat molekuler dan melibatkan serangkaian proses biokimiai di dalam sel untuk menimbulkan efek. ef ek. !lm !lmu u te ters rsebu ebutt sud sudah ah ber berk kemb embang ang pes pesat at di "ro "ropa pa pad pada a aba abad d ke-# e-#$, $, den denga gan n pio pioner ner seorang ilmuan jerman bernama %&aul "hrli'h( )#*+-#$#+. ia menyatakan obat dak akan berkerja jika dak berikatan degan target aksinya dalam tubuh. Sejak itu perkembang perkembangan an farmakologi molekuler sangat pesat sekali. &ada penemuan saat itu sangat fenomenal antara lain/ Thomas Renton "lliot )#*00-#$1#dan Sir 2endri ale )#*0+-#$1* menjelaskan tentang konsep ko nsep tra transmis nsmisii seny senya aakimi akimia a pada sel sara saraff yan yang g melib melibatk atkan an neur neurotra otransmi3 nsmi3er er,, suat suatu u senyaa yang memediasi transfer informasi dari satu sel saraf menuju sel saraf lainnya. &erkembangan penelian farmakologi molekuler selanjutnya melipu kloning gen pengkode beberapa reseptor, kanal ion, protein regulator, enzim metabolisme. ari penelian tersebut dapat diketahui mekanisme nasib obat dan atau aksi obat dalam tubuh se'ara molekuler. 4ekanisme kerja obat lainnya adalah berikatan dengan reseptor karena sebagian besar obat berikatan dengan suatu reseptor. Suatu reseptor dapat berinteraksi dengan suatu ligan, antara lain/ hormone-hormon endogen dan neurotransmi3er, atau agen-agen pengatur lainnya. &ada umumnya
obat
atau
ligan
dapat
berndak
sebagai
agonis
atau
antagonis. antag onis. 5gonis merupakan merupakan analog hormone hormone endogen dan dan neurotransmi3er neurotransmi3er,, arnya arnya agonis meni me nimb mbul ulka kan n su suat atu u ef efek ek bi biol olog ogis is,, me meski skipu pun n ef efek ek ya yang ng di dim mbu bulk lkan anny nya a bi bias as be bers rsif ifat at mensmulasi atau menghambat. 5gonis yang berbeda mengak6a mengak6an n reseptor dengan ngkat efekvit efekvitas as yang berbeda pula. 5gonis yang menyebabkan atau menstabilkan proses konformasi yang kurang produkf disebut agonis parsial. Sebaliknya, obat-obatan antagonis adalah agen-agen yang mengha men ghamba mbatt ef efek ek-ef -efek ek ya yang ng dip diper eran anta tara raii ole oleh h res resept eptor or set setela elah h dip dipi'u i'u ole oleh h hor hormon mone, e, neurotransmi3er, atau obat-obat agonis melalui persaingan untuk mendapatkan reseptor.
#
7bat-obat antagonis adalah penghambat kompef bagi agonis dalam mendapatkan reseptor. 8amun, baru-baru ini, agen-agen antagonis ditemukan memiliki akvitas intrinsi' negave, atau berndak bertolak-belakang dengan agonis dan menurunkan akvitas reseptor %basal( )dak tergantung agonis atau 'onstuve.Sebagian antagonis menjadi perantara efek melalui interaksi dengan lokasi alosterik lain, bukan di tempat berikatannya suatu agonis aslinya )lokasiortosterik &enemuan obat era modern diaali dengan adanya suatu penyakit dan iden9kasi target pengobatan yang bisa dinilai se'ara kuantaf untuk menilai pengembangan senyaa. &ada akhirnya, keberhasilan suatu terapi merupakan hasil langsung dari efekvitas obat melaan targetnya, yang akhirnya menimbulkan perbaikan atau hilangnya suatu kondisi penyakit. :ekhususan target obat sangat penng untuk mengurangi toksisitas, meskipun kekhususan mutlak )satu obat-satu target sangat sulit di'apai dan bahkan lebih sulit untuk dibukkan. ;elasnya, semakin banyak yang diketahui tentang struktur, fungsi, dan peran 9siologis suatu target, semakin besar peluang dihasilkannya produk akhir yang sukses dalam proses penemuan obat tersebut.
B. Rumusan masalah
1. Apa definisi dan contoh obat dari mekanisme kerja obat spesifik dan non spesifik? 2. Apa saja jenis-jenis dari mekanisme kerja obat spesifik dan non spesifik? 3. Bagaimana dan apa saja inhibitor kompetitif pada mekanisme kerja obat spesifik? 4. Bagaimana kerja substrat palsu pada mekanisme kerja obat spesifik? C. Tujuan
1. Mengetahui definisi serta contoh obat dari mekanisme kerja obat spesifik dan non spesifik 2. Mengetahui jenis jenis mekanisme kerja obat spesifik dan non spesifik 3. Mengetahui mekanisme kerja inhibitor kompetitif pada mekanisme kerja obat spesifik 4. Mengetahui kerja substrat palsu pada mekanisme kerja obat spesifik
>
BAB II PEMBAHASAN
D. MEANISME ER!A "BAT N"N SPESI#I DAN MEANISME ER!A "BAT SPESI#I TERHADAP EN$IM
%.De&'n's' Dan !en's(!en's Mekan'sme kerja )bat A.DE#INISI Mekan'sme kerja )bat n)n s*es'&'k adalah mekanisme kerja obat ang
didasarkan sifat fisika kimia!i ang sederhana. "ertimbangan utama obat ang beraksi berdasarkan mekanisme fisika kimia!i non-spesifik adalah bah!a obat tersebut tidak menunjukkan efek ang lain pada dosis dimana obat tersebut menghasilkan suatu aksi fisika kimia!i dalam miliu fisiologi ang sesuai. Aksi obat non-spesifik biasana melibatkandosis ang besar dalam menimbulkan efek atau respon. #erja obat nonspesisik ang berdasarkan sifat fisika adalah aksi ang berdasarkan osmolaritas$ massa fisis$ adsorpsi$ radioakti%itas$ radioopasitas atau muatan listrik. &edangkan ang berdasarkan sifat kimia adalah berdasarkan asam basa$ oksidasi$ reduksi atau kelasi. Mekan'sme erja )bat s*es'&'k adalah 'bat ang bekerja spesifik ang artina memiliki lokasi target kerja obat untukmenimbulkan aksi farmakologi tertentu atau Mekanisme #erja 'bat (ang )iperantarai *eseptor . Beberapa target kerjaobatpada tingkat molekuler$ antara lain + pada reseptor$ kanal ion$ en,im$ dan molekul pemba!a. E. !ENIS(!ENIS MEANISME ER!A "BAT SPESI#I DAN N"N SPESI#I %. Mekan'sme erja "bat N)n(s*es'&'k
#erja obat non-spesifik ang berdasarkan sifat fisika adalah aksi ang berdasarkan )sm)lar'tas+ massa &'s's+ a,s)r*s'+ ra,')akt'-'tas+ ra,'))*as'tas atau muatan l'str'k. erja "bat Ber,asarkan S'&at "sm)lar'tas
&ena!a ang tidak melintasi membran fisiologi ang permeabel terhadap air cenderung untuk tinggal dalam air hingga kondisi ekuilibrium osmotik tercapai. 'bat ang termasuk dalam golongan ini menimbulkan efek karena sifat osmotikna. 'bat purgatif salin$ diuretik osmotik$ sena!a protein plasma$ sena!a ang digunakan
?
untuk menurunkan tekanan intraokuler dalam glaukoma. ontohna + Manitol pemanis/ menebabkan diuresis osmosis sehingga dapat melancarkan air seni.
Aks' "bat Ber,asarkan Massa #'s's
Aksi obat ini menimbulkan efek karena perubahan massa fisis dari obat tersebut. ontohna laktulosa akan mengadsorpsi air jika diberikan secara peroral sehingga %olumena
mengembang sehingga memacu peristaltik dan purgasi hal ini
dimanfaatkan sebagai pencahar Aks' "bat Ber,asarkan S'&at A,s)rber
&uatu material ang partikelna mempunai area permukaan adsorpsi ang luas dapat digunakan untuk pengobatan diarea$ misalna #aolin dan karbon aktif dapat mengadsorpsi racun sehingga dapat digunakan sebagai anti diare
Aks' "bat Ber,asarkan Rasana
&ena!a ang mempunai rasa pahit dapat menginduksi keluarna asam klorida ke lambung sehingga akan merangsang nafsu makan. ontoh sena!a adalah gentian b.
#erja obat non-spesisik ang ber,asarkan s'&at k'm'a adalah ber,asarkan
asam basa+ )ks',as'+ re,uks' atau kelas'. Aks' "bat Pengen,a*an Pr)te'n
Beberapa desinfektan misalna fenol beraksi dengan mendenaturasi protein mikroorganisme. Astringen dan sena!a hemostatik tertentu juga beraksi mengendapkan dan denaturasi protein sel. Misal + alkohol dan fenol$ Mekanisme kerjana dengan mengendapkan protein digunakan sebagai desinfektan g membunuh kuman atau bakteri Aks' "bat Ber,asarkan Bar'er #'s'k
)emulsen mengandung gum musilago atau material minak ang digunakan untuk melapisi membran mukosa ang mengalami inflamasi sehingga dapat menurunkan iritasi. Misalna beberapa obat ang digunakan untuk penakit iritasi kerongkongan. Sur&aktan
#elompok utama obat-obat surfaktan meliputi sabun$ ang digunakan sebagai sena!a pembersih kulit$ antiseptik dan desinfektan.
Akti%itas
antimikroba
disebabkan
oleh
gangguan
membran
plasma
dari
mikroorganisme tersebut. &urfaktan juga digunakan untuk pengobatan flatulen$ untuk membantu aksatif.
"bat Ra,')akt'-'tas Dan Ra,'))*as'tas
&ifat spesifik dari sena!a tersebut emisi ionisasi radiasi dan absorpsi 0-ra/ berdasarkan struktur nuklear dari konstituen atom. ontoh sena!a ini adalah 131 pada pengobatan hipertireodisme radioakti%itas/ dan barium sulfat ang dikenal sebagai
bubur
barium untuk
diagnosa gangguan pada saluran
pencernaan
radioopasitas/. Aks' "bat Ber,asarkan Akt'-'tas Asam Dan Basa
Akti%itas asam dan basa dapat digunakan dalam pengobatan suatu penakit. Beberapa penakit timbul diakibatkan karena kelebihan keasamaan atau kebasaan di organ tertentu. 'bat ang beraksi dengan menetralisasi kelebihan keasaman atau kebasaan tersebut tergolongan dalam kelompok ini. Antasida digunakan untuk pengobatan ulser lambung beraksi berdasarkan akti%itas netralisasi asam lambung oleh kemampuan basana. ontoh lain dari obat golongan ini adalah resin ang mengikat anion kolistiramin/ dan kation polistirensulfonat/ dalam traktus intestinal$ sena!a ang mengibahpurintubular ang digunakan untuk mengubah kecepatan ekskresi dari obat tertentu ang mudah terionisasi$ protamin dan sena!a polibasa lainna ang mengantagonis aksi heparin dengan menutupi sifat asamna. Sena/a Peng)ks',as' Dan Pere,uks'
Beberapa desinfektan bereaksi sebagai sena!a pengoksidasi. Beberapa aksi obat ang berdasarkan perubahan potensial redok dalam eritrosit adalah pengobatan methaemoglobin dengan metilenblue dan keracunan karbon monooksida dengan sodium nitrit. ontohna + arutan kalium permanganat konsentrasi rendah digunakan dalam keracunan morfin$ strchnin$ akotinin dan pikrotoksin berdasarkan reaksi oksidasi. Akan tetapi pada konsentrasi tinggi dapat mengakibatkan kerusakan pada beberapa sel. Sena/a *engkelat
Beberapa obat aksina berdasarkan pembentukan kelat adalah )5A dapat membentuk kompleks kelat dengan logam-logam$ sehingga logam-logam tersebut dapat dikeluarkan dari tubuh$ sehingga toksisitas menurun. +
0. MEANISME ER!A "BAT SPESI#I En1'm 'bat ang bekerja pada en,im dibagi menjadi 3 berdasar mekanisme aksina aitu+ 1. nhibitor #ompetitif
'bat ini kerjana menghambat kerja en,im secara kompetitif$ jadi kerja si en,im di hambat dengan obat ini. ontohna A nhibitor$ 6antin oksidase inhibitor$ M7-oA reduktase inhibitor dan '6 nhibitor. 2. &ubstrat palsu 'bat tu bisa menjadi substrat palsu bagi en,im. 8adi obat membohongi en,im$ dan en,im mengira kalau obat ini adalah substratna$ sehingga obat bisa berinteraksi dengan en,im. ontohna 9luoro urasil dapat mengganti urasil sebagai intermediet pada biosintesis purin sehingga dapat menghambat sintesis ):A dan pembelahan sel kanker pun terhenti #lu)r) uras'l 2 )bat ant'kanker/ anal ')n #anal ion aitu suatu saluran ang menjadi tempat keluar masukna ion melalui membran dan kanal ini bersifat selektif terhadap ion tertentu misalna :a ;$ -$ # ;$ a2;. 'bat ang bekerja pada kanal ion dibagi menjadi 2+ 1. pengeblok kanal
'bat ini mengeblok kanal secara fisik. ontohna fenitoin mengeblok kanal natrium$ akibat kanal natrium di blok ditutup/ maka akan terjadi penurunan eksitabilitas sel dan akan berefek sebagai antikejang. 8adi &en't)'n ,a*at ,'gunakan sebaga' )bat ant' kejang 3ant'e*'le*s'4. 2. "embuka #anal 'bat ini memacu pembukaan kanal ion. ontohna barbiturat dan ben,odia,epin$ dengan adana obat tersebut$ kanal ion l - akan termodulasi< terpacu untuk membuka$ jika kanal ion ini terbuka akan menurunkan eksitabilitas sel dan menimbulkan efek sedatif ngantuk/. Barb'turat ,an ben1),'a1e*'n ,'gunakan sebaga' )bat *enenang. M)lekul *emba/a Molekul pemba!a diperlukan jika ada obat ang poar$ obat ang polar akan susah menembus membran sehingga obat ini perlu suatu pemba!a agar dia bisa menembus membran. "rotein pemba!a ini mempunai sisi aktif ang spesifik. ontohna hemikolinium ang dapat menghambat pemba!a kolin pada ujung saraf otonom. Rese*t)r *eseptor adalah suatu makromolekul seluler ang secara spesifik dan langsung berikatan dengan aonis
0. MEANISME ER!A "BAT SPESI#I TERHADAP EN$IM
#. INHIBIT"R "MPETITI#
ACE Inh'b't)r
Angiotensin on%erting n,me nhibitors A-nhibitors/ atau "enghambat n,im #on%ersi Angiotensin adalah golongan obat ang bekerja dengan cara menghambat kerja en,im kon%ersi angiotensin A/ secara kompetitif. A Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor / nhibitor merupakan sebuah sena!a obat ang menghambat perubahan angiotensin menjadi angiotensin $ sehingga %asokonstriksi dan pembentukan aldosterone dapat dihambat.Angiotensin
merupakan
,at
ang
dapat
mengakibatkan
%asokonstriksi dan mengaktifkan sekresi aldosteron. Aldosteron berfungsi untuk meningkatakan retensi natrium dan air sehingga konsentrasi darah akan meningkat ang kemudian meningkatkan tekanan darah. = :amun$ dengan adana A nhibitor$ maka pembentukan angiotensin dapat dicegah sehingga tekanan darah tidak naik. #armak),'nam'k
&alah satu pengaturan tekanan darah di dalam tubuh dikontrol oleh sistem *AA *enin$ Angiotensin$ Aldosteron/. &ecara normal$ apabila tekanan darah di dalam tubuh turun$ maka sistem saraf simpatetik akan mulai mengaktifkan sistem ini. )imulai dengan disekresikanna suatu hormon en,imatik
aitu
renin
oleh
sel
ju0taglomerular
ang
terdapat
di
glomerulus.*enin kemudian akan bersirkulasi di dalam darah dan mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin . Angiotensinogen merupakan protein plasma ang disintesis oleh hati. Angiotensin ang mele!ati paru-paru akan diubah oleh Angiotensin Converting Enzyme
A/
permukanan
angiotensin
endotel
kapiler
merupakan metallopeptidase ang
paru
menjadi
terdiri
dari
dua
ang
berada
. A
di ini
homolog catalytic
domain aitu :- dan - domain/ ang masing-masing memiliki sisi aktif berupa atom >ink. Angiotensin inilah selanjutna akan menstimulasi korteks adrenal untuk mensekresikan aldosteron. Aldosteron akan berikatan dengan reseptor ang ada pada sel sehingga memebentuk tambahan channel untuk ion 0
:a;$ akibatna :a ; akan masuk ke dalam sel dan ke darah$ sehingga konsntrasi bertambah ang kemudian menebabkan tekanan darah naik. &elain itu$ angiotensin akan berikatan dengan reseptor A5 1 ang berada di otot halus ang berpasangan dengan protein 7 dan " 3 melalui jalur transduksi sinal sehingga menebabkan %asokonstriksi arteri dan %ena. #erja A nhibitor adalah menghambat kerja A sehingga Angiotensin tidak terbentuk. A nhibitor ini berperan sebagai inhibitor kompetitif dengan A. Adana A nhibitor ang berikatan dengan atom >ink pada sisi aktif A$ akan mencegah angiotensin berikatan dengan sisi aktif tersebut sehingga tidak terbentuk angiotensin . 5idak adana angiotensin mengakibatkan tidak berjalanna sistem *AA$ sehingga tidak terjadi %asokonstriksi dan sekresi aldosteron. &elain menebabkan tidak terbentukna angiotensin $ A inhibitor juga menghambat metabolisme bradykinin oleh A. Bradykinin merupakan %asodilator ang
menebabkan %asodilatasi. 5erhambatna metabolism
bradkinin inilah ang menebabkan terjadina %asodilatasi. "eningkatan bradkinin dipercaa bertanggung ja!ab sebagai penebab batuk kering ang merupakan efek samping dari A nhibitor. In,'kas' ,an k)ntra'n,'kas'
A nhibitor menebabkan %asodilatasi arteri dan %ena$ mengurangi %olume darah diuretik dan natriuretik/$ menghambat akti%itas saraf simpatetik$ dan dan menghambat vascular hypertrophy. A nhibitor bisa digunakan sebagai obat hipertensi$ gagal jantung$ diabetes
mellitus$
post-mocardial
infraction.
#ontraindikasi
terhadap
hipersensiti%itas tinggi terhadap A nhibitor dan kehamilan. E&ek Sam*'ng
Batuk kering$ angioderma$ hipotensi$ palpitasi$ dan hiperkalemia. C)nt)h "bat
aptopril$ enalapril$ fosinopril$ lisinopril$ perindopril$ uinapril$ *amipril$ trandolapril$ bena,epril$ dan moe0ipril.
*
5ant'n )ks',ase 'nh'b't)r
6antinoksidase adalah en,im ang dapat mengkatalisis oksidasi hpo0anthine menjadi ksantin$ juga pada oksidasi 0antin menjadi asam urat. &elama stress metabolik 0antin dehidrogenase berubah secara re%ersible dan irre%ersible menjadi bentuk en,im 0antinoksidase dan peningkatan pembentukan AM" ang harus di eliminasi secara terus menerus dari sel. "enumpukan AM" ini menebabkan hipo0anthine menumpuk pada intra dan esktra seluler ang menebabkan akti%itas en,im 0antinoksidase semakin tinggi. "eranan 0antinoksidase sebagai penghasil radikal oksigen sangat besar selama stress karena efek 0antinoksidase memperkecil hambatan kerusakan jaringan. 5elah dilaporkan juga bah!a akti%asi neutrofil disebabkan oleh perubahan 0antin dehidrogenase menjadi 0antin oksidase pada sel endotel$ dan penumbatan dapat terjadi karena akumulasi dan adhesi neutrofil pada dinding endotel dan jaringan ang lain dan dalam !aktu ang lama dapat menimbulkan iskemia dan nekrosis sel. #erusakan sel karena disebabkan radikal oksigen telah terjadi pada beberapa penakit$ disilah antioksidan berfungsi menjaga kesehatan manusia. Mereka juga menemukan akti%itas antibakteri untuk multiple komponen$ beberapa diantarana diuji pada &loan-#etteringnstitu untuk percobaan antikanker. @-M" menimbulkan efek ang tinggi untuk leukemia. &aat di identifikasi membuktikan bah!a @-M" dimetabolisme oleh 6antin'ksidase. Meningkatna jumlah penelitian selama dekade terakhir juga menarankan bah!a 6' 6anthine'ksidase/ memainkan peran penting dalam berbagai jenis iskemik dan tipe jaringan lainna dan kerusakan pembuluh darah$ penakit inflamasi$ dan gagal jantung kronis. ontoh + Allopurinol merupakan suatu analog hipo0antin$ dengan atom : dan pada posisi = dan saling bertukar$ digunakan secara luas untuk mengatasi penakit pirai asam urat/. Mekanismena adalah pada a!alna bertindak sebagai substrat kemudian sebagai inhibitor 0antinoksidase. n,im 0antinoksidase tersebut akan menghidrolisasi allopurinol menjadi alo0antin oksipurinol/. &intesis urat dari hipo0antin dan 0antin segera menurun setelah pemberian allopurinol. tu sebabna konsentrasi hipo0antin dan 0antin serum meningkat$ sedangkan kadar asam urat menurun. Allopurinol bekerja dengan cara menghambat en,im 0antinoksidase$ mempunai durasi kerja ang panjang sehingga cukup diberikan 1 0 sehari. HM6(C)A re,uktase 'nh'b't)r
$
M7-oA reductase 3-hdro0-3-methl-glutarl-coen,me A reduktase$ M7* ang disingkat secara resmi/ adalah en,im pengendali laju :A)dependent$ 1.1.1. :A)"-dependent$ 1.1.1.34/ dari 8alur me%alonate$ jalur metabolisme ang menghasilkan kolesterol dan isoprenoid lainna. Biasana di sel mamalia en,im ini ditekan oleh kolesterol ang berasal dari internalisasi dan degradasi lo! densit lipoprotein )/ melalui reseptor ) serta spesies kolesterol teroksidasi. "enghambat kompetitif dari reduktase menginduksi ekspresi reseptor ) di hati$ ang pada giliranna meningkatkan katabolisme ) plasma dan menurunkan konsentrasi kolesterol plasma$ penentu penting aterosklerosis. n,im ini merupakan target dari obat penurun kolesterol ang tersedia secara luas ang dikenal secara kolektif sebagai statin. M7-oA reductase berlabuh di membran retikulum endoplasma$ dan telah lama dianggap memiliki tujuh domain transmembran$ dengan lokasi aktif ang terletak di domain terminal karboksil panjang di sitosol. Bukti ang lebih baru menunjukkanna mengandung delapan domain transmembran. "ada manusia$ gen M7-oA reductase terletak pada lengan panjang kromosom kelima. n,im terkait ang memiliki fungsi ang sama juga terdapat pada he!an$ tumbuhan dan manusia. 'bat ang menghambat reduktase M7-oA$ ang dikenal secara kolektif sebagai inhibitor M7-oA reductase atau CstatinC/$ digunakan untuk menurunkan kolesterol serum sebagai alat untuk mengurangi risiko penakit kardio%askular. 'bat-obatan ini meliputi rosu%astatin *&5'*/$ lo%astatin Me%acor/$ ator%astatin ipitor/$ pra%astatin "ra%achol/$ flu%astatin escol/$ pita%astatin i%alo/$ dan sim%astatin >ocor/. kstrak nasi ragi merah$ salah satu sumber jamur dari mana statin ditemukan$ mengandung beberapa molekul penurun kolesterol alami ang dikenal sebagai monacolins. (ang paling aktif adalah monacolin #$ atau lo%astatin sebelumna dijual dengan nama dagang Me%acor$ dan sekarang tersedia sebagai lo%astatin generik/. Dtorin adalah obat ang menggabungkan penggunaan sim%astatin dan e,etimibe$ ang memperlambat pembentukan kolesterol oleh setiap sel di tubuh$ bersamaan dengan e,etimibe mengurangi penerapan kolesterol$ biasana sekitar E3F$ dari usus. M7-oA reduktase aktif saat glukosa darah tinggi. 9ungsi dasar insulin dan glukagon adalah mempertahankan homeostasis glukosa. )engan demikian$ dalam mengendalikan kadar gula darah$ secara tidak langsung mempengaruhi akti%itas M7-oA reduktase$ namun penurunan akti%itas en,im disebabkan oleh protein kinase AM"$ ang merespon peningkatan konsentrasi AM"$ dan juga pada leptin. C"5 Inh'b't)r S'kl))ks'genase 3C"54 merupakan en,im ang bertanggung ja!ab untuk
pembentukan mediator biologis penting ang disebut prostanoids $ termasuk prostaglandin $ prostasiklin dan tromboksan . 9armakologi penghambatan '6 dapat memberikan bantuan dari gejala inflamasi dan neri . -inflamasi obat-steroid #@
anti rokok $ seperti aspirin dan ibuprofen $ mengerahkan efek mereka melalui penghambatan '6. :ama Gsintase prostaglandin "&/H dan Gprostaglandin sintetase endopero0ide "&/H masih digunakan untuk merujuk kepada '6. &iklooksigenase '6-2/ menjaga pembuluh darah agar terbuka dan mengalir di daerah-daerah dimana ada kerusakan jaringan atau pembengkakan ang sering terjadi pertumbuhan kanker sekitar tertentu. &ekali lagi$ dengan memotong suplai darah ang diperlukan oleh menghambat '6$ sel-sel kanker tidak dapat bertahan hidup. "enghambat '6 utama adalah obat-inflamasi non-steroid anti :&A)s/. #lasik '6 inhibitor tidak selektif dan menghambat semua jenis '6. "enghambatan ang dihasilkan dari prostaglandin dan tromboksansintesis memiliki efek peradangan berkurang$ serta antipiretik$ analgesik antitrombotik dan efek. fek ini sering merugikan kebanakan :&A) adalah iritasi pada mukosa lambung sebagai prostaglandin biasana memiliki peran protektif pada saluran pencernaan. Beberapa :&A) juga asam ang dapat menebabkan kerusakan tambahan untuk saluran pencernaan. 'bat antiinflamasi anti radang/ non steroid$ atau ang lebih dikenal dengan sebutan :&A) Non Steroidal Anti-inflammatory rugs/ adalah suatu golongan obat ang memiliki khasiat analgesik pereda neri/$ antipiretik penurun panas/$ dan antiinflamasi anti radang/. stilah Gnon steroidH digunakan untuk membedakan jenis obat-obatan ini dengan steroid$ ang juga m emiliki khasiat serupa. :&A) bukan tergolong obat-obatan jenis narkotika. Mekanisme kerja :&A) didasarkan atas penghambatan isoen,im '6-1 cycloo!ygenase-"/ dan '6-2 cycloo!ygenase-#/. n,im cycloo!ygenase ini berperan dalam memacu pembentukan prostaglandin dan tromboksan dari arachidonic acid . "rostaglandin merupakan molekul pemba!a pesan pada proses inflamasi radang/. "rinsip mekanisme :&A) sebagai analgetik adalah blokade sintesa prostaglandin melalui hambatan ccloo0cigenase n,im '6-1 dan '6-2/$ dengan mengganggu lingkaran ccloo0genase. n,im '6-1 adalah en,im ang terlibat dalam produksi prostaglandingastroprotecti%e untuk mendorong aliran darah di gastrik dan menghasilkan bikarbonat. '6-1 berada secara terus menerus di mukosa gastrik$ sel %ascular endotelial$ platelets$ renal collecting tubules$ sehingga prostaglandin hasil dari '6-1 juga berpartisipasi dalam hemostasis dan aliran darah di ginjal. &ebalikna en,im '6-2 tidak selalu ada di dalam jaringan$ tetapi akan cepat muncul bila dirangsang oleh mediator inflamasi$ cedera
hambatan agregasi platelet. ambatan dari '6-2 spesifik dinilai sesuai dengan kebutuhan karena tidak memiliki sifat di atas$ hana mempunai efek antiinflamasi dan analgesik A,a 7 jen's )bat g)l)ngan NSAID8 1/ '6-1 selecti%e inhibitor. (aitu obat golongan :&A) ang cenderung menghambat akti%itas '6-1$ contohna asam mefenamat. 2/ '6-2 selecti%e inhibitor. 7olongan obat :&A) ang puna kecenderungan menghambat akti%itas '6-2$ contohna celeco0ib$ atau nama patenna celebre0.
3/ :on-selecti%e '6 inhibitor. 'bat :&A) golongan ini menghambat akti%itas '6-1 dan '6-2$ contohna aspirin dan parasetamol. :&A) nonspesifik dan '6-2 inhibitor memperlihatkan perbedaan mekanisme. :&A) nonspesifik menembus bagian en,im ang aktif pada kedua en,im '6-1 dan '6-2 dan menghalangi masukna substrat asam arakhidonat. &ebalikna '6-2 inhibitor lebih poten menghalangi '6-2$ dan tidak mempengaruhi '6-1. Ialaupun paradigma '6-2 memiliki keunggulan$ ada beberapa isu dan obser%asi tentang en,im- en,im '6 dan :&A) ang harus dicermati dan dapat menebabkan implikasi keamanan '6-2 inhibitor. "erlindungan lambung oleh '6-1 dan gastropati melalui hambatan '6-1 tidak sesederhana itu. Akti%itas '6-2 di mukosa lambung akan membantu pada beberapa situasi. '6-2 di indus oleh adana luka di lambung dan terlihat dipinggir tukak pada manusia$ dan '6-2 inhibitor menghambat penembuhan tukak pada manusia dan binatang . Akti%itas '6-2 menguntungkan fungsi ginjal. '6-2 memiliki sifat konstitutif di ginjal$ dan ditribusi intrarenal dan regulasi pengaturan kadar garam dianggap bah!a '6-2 membantu pengaturan hemodinamika ginjal pada beberapa situasi. Mekanisme analgesik '6-2 inhibitor tidak dapat dianggap sepele$ sebab '6-2 inhibitor mengurangi rasa neri$ bahkan pada kondisi noninflamatori
Perban,'ngan C"5(% ,an C"5(0
'6-1 memiliki fungsi fisiologis$ mengakti%asi produksi prostasiklin$ dimana saat prostasiklin dilepaskan oleh endotel %askular$ maka berfungsi sebagai anti trombogenik$ dan jika dilepaskan oleh mukosa lambung bersifat sitoprotektif. '6-1 di trombosit$ ang dapat menginduksi produksi tromboksan A2$ menebabkan agregasi trombosit ang mencegah terjadina perdarahan ang semestina tidak terjadi. '6-1 berfungsi dalam menginduksi sintesis prostaglandin ang berperan dalam mengatur akti%itas sel normal. #onsentrasina stabil$ dan hana sedikit meningkat sebagai respon terhadap stimulasi hormon atau #>
faktor pertumbuhan. :ormalna$ sedikit atau bahkan tidak ditemukan '6-2 pada sel istirahat$ akan tetapi bisa meningkat drastis setelah terpajan oleh bakteri lipopolisakarida$ sitokin atau faktor pertumbuhan. meskipun '6-2 dapat ditemukan juga di otak dan ginjal. nduksi '6-2 menghasilkan "792 ang menebabkan terjadina kontraksi uterus pada akhir kehamilan sebagai a!al terjadina persalinan.
Penghambat C"5(% ,an C"5(0
Masing-masing :&A) menunjukkan potensi ang berbeda-beda dalam menghambat '6-1 dibandingkan '6-2. al inilah ang menjelaskan adana %ariasi dalam timbulna efek samping :&A) pada dosis sebagai anti inflamasi. 'bat ang potensina rendah dalam menghambat '6-1$ ang berarti memiliki rasio akti%itas '6-2< '6-1 lebih rendah$ akan mempunai efek sebagai anti inflamasi dengan efek samping lebih rendah pada lambung dan ginjal. "iroksikam dan indometasin memiliki toksisitas tertinggi terhadap saluran gastrointestinal. #edua obat ini memiliki potensi hambat '6-1 ang lebih tinggi daripada menghambat '6-2. )ari penelitian epidemiologi ang membandingkan rasio '6-2< '6-1$ terdapat korelasi setara antara efek samping gastrointestinal dengan rasio '6-2< '6-1. &emakin besar rasio '6-2< '6-1$ maka semakin besar pula efek samping gastrointestinalna. Aspirin memiliki selekti%itas sangat tinggi terhadap '6-1 daripada '6-2$ sehingga efek terhadap gastrointestinal relatif lebih tinggi. 6. SUBSTRAT PALSU #. 7bat ankanker fuorourasil merupakan suatu 'ontoh obat yang beraksi sebagai substrat palsu. &ada proses normal , urasil dalam >-deoksiuridilat ) A4& diubah menjadi >-deoksimidilat ) T4& melalui enzim midilat sintetase. Timidilat tersebut digunakan dalam proses sintesis purine atau sintesis 85 sel. &ada pemberian Buorourasil, senyaa ini kan mengalami transformasi kimia untuk membentuk produk abnormal yang menggan jalur metabolisme yang normal. Fluorourasil menggan urasil sebagai intermediet pada biosintesis purine. alam tubuh Buorourasil diubah menjadi Buorodeoksiuridin monofosfat ) FA4&, dapat berinteraksi dengan mi9lat sintetase namun dak mngahasilkan T4&. 2al ini mengakibatkan penghambatan sintesis 85 dan pada akhirnya pembelahan sel terhen. >. Metldopa suatu obat anhipertensi golongan central
blockers.&eningkatan
tekanan darah salah satunya dipa'u oleh akvitas syaraf simpak pada organ kardiovaskuler dengan melibatkan noradrenalin ) 85. alam sistem syaraf simpak , 85 dibentuk dari dopamin oleh enzim dopamin b-hidroksilase. opamin #?
sendiri dibentuk dari dopa oleh enzim dopa dekarboksiloase. &ada pemberian meldopa, senyaa tersebut dapat berinteraksi dengan enzim tersebut sehingga dak terbentuk noradrenalin namun membentuk metl-noradrenalin. 4elnoradrenalin merupakan agonis a> adrenergik. 5k9tas pada reseptor a> adrenergik menyebabkan penghambatan pelepasan noradrenalin dari sistem syaraf simpak.
#
BAB III PENUTUP H. es'm*ulan
n,im adalah biomolekul ang berfungsi sebagai katalis sena!a ang mempercepat proses reaksi tanpa habis bereaksi/ dalam suatu reaksi kimia. ampir semua en,im merupakan protein. "ada reaksi ang dikatalisasi oleh en,im$ molekul a!al reaksi disebut sebagai substrat$ dan en,im mengubah molekul tersebut menjadi molekul-molekul ang berbeda$ disebut produk. ampir semua proses biologis sel memerlukan en,im agar dapat berlangsung dengan cukup cepat. n,im dapat digolongkan berdasarkan tempat bekerjana dan cara bekerjana 'bat ang bekerja.pada en,im dibagi menjadi 3 berdasarkan mekanisme aksina +1.nhibitor kompetitif$2$&ubstrat "alsu$ 3."ro-drug. &ecara umum en,im berfungsi sebagai katalis dan memiliki peranan penting dalam reaksi metabolisme$ aitu sebagai biokatalisator dan modulator. Jntuk dapat bekerja pada suatu ,at atau substrat harus ada hubungan atau kontak antara en,im dengan substrat kompleks en,im-substrat/. n,im digolongkan menurut tipe reaksi ang diikutina dan mekanisme reaksi$ sedangkan masing-masing en,im diberi nama menurut substratna$ misalna urease$ arginase dan lain-lain. Adapun beberapa faktor ang mempengaruhi kerja en,im$ aitu konsentrasi en,im$ konsentrasi substrat$ suhu$ p$ produk
#+
I. Da&tar Pustaka B')me,.samsu,,'n.09%7. farmakologi molekuler .eg:bukuke,)kteran8jakarta. 6una/an+ 6an Sul'st'a. 099;. Farmakologi dan Terapi edisi 5. !akarta8 De*artemen #armak)l)g' ,an Tera*eut'k #akultas e,)kteran Un'-ers'tas In,)nes'a. enak'n+ Terr+ %;;<+ Molecular pharmacology: a short course+ Bla:k/ellS:'en:e+In:. at1ung+ B.6. 09%9+ #armak)l)g' Dasar ,an l'n'k+ E,'s' 5. !akarta+ Salemba Me,'ka. Neal+ M.!.+ 099=+ Farmakologi Medis+ E,'s' el'ma+ Penerb't Erlangga+ !akarta. Neal+ M.!. 099=. At a 6lan:e #armak)l)g' Me,'s E,'s' el'ma. !akarta 8 Penerb't Erlangga.
#1
