Marcadores tumorales serológicos
Química Clínica 2007; 26 (2) 77-85
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Marcadores tumorales serológicos Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular Comité Científico Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer Documento A, Fase 3, Versión 3. Preparado por A. Fernández Suárez, A. Martínez Peinado, MJ Gaspar, X. Filella, R. Molina y AM Ballesta
ÍNDICE 0. Introducción 1. Objeto y campo de aplicación 2. Definición 3. Clasificación 4. Estrategias para optimizar el uso de los marcadores tumorales 5. Principales marcadores tumorales 6. Utilidad clínica de los marcadores tumorales 7. Perspectivas de futuro de los marcadores tumorales 8. Bibliografía
0. INTRODUCCIÓN En los inicios del siglo XXI, el cáncer es la tercera causa de muerte en los países desarrollados. Según estudios realizados por el Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer del Instituto de Salud Carlos III, se estima que cada año se diagnostican en España unos 150.000 casos (90.000 en hombres y 60.000 en mujeres). Además es, en términ términos os absolutos, absolutos, la primera primera causa de muerte muerte por enfermedad en hombres y la segunda en mujeres; así, en el año 2000 se produjeron en nuestro país 91.623 muertes, de las que 57.382 correspondieron a hombres y 34.241 a mujeres. Dentro de la Unión Europea, España ocupa un lugar intermedio en cuanto a incidencia de cáncer, aunque por lo que hace referencia a tumores de laringe y de vejiga, presenta las tasas más altas de todo el continente (1). El término cáncer agrupa a más de un centenar de enfermedades que se caracterizan por la aparición en un tejido, de una serie de células que poseen como característica primordial, una capacidad proliferativa anormalmente elevada. En su evolución natural, las células cancerosas son capaces de invadir los tejidos vecinos, diseminarse y colonizar a distancia, pudiendo ocasionar a la postre la muerte del paciente. Los genes que regulan los procesos de proliferación y diferenciación celular se han dado en llamar proto-oncogenes. La activación o sobre expresión de sus formas alteradas o mutadas, los oncogenes, son junto a la inactivación de los genes supresores de tumores o antioncogenes, los responsables del inicio de la oncogénesis. Además, en las células cancerosas se detectan con frecuencia
Composición de la Comisión: Francisco Cañizares Hernández, Antonio Fernández Suárez, María Jesús Gaspar Blázquez, Xavier Filella Pla, Carmen González Valverde, María Luisa Maestro de las Casas, Antonio Martínez Peinado, Joana Massá Solé, Rafael Molina Porto, Luís Pérez Suárez, Josep Maria Augé Fradera y Antonio M. Ballesta Gimeno (Presidente).
alteraciones en las vías de transmisión de las señales que regulan el crecimiento y la proliferación celular. Otros genes igualmente importantes en la carcinogénesis son aquellos que regulan la apoptosis, los que inducen inestabilidad genética genétic a o los que promueven la angiogénesis (2). Las diferencias entre la célula normal y la neoplásica pueden ser utilizadas para el diagnóstico del cáncer, especialmente en etapas precoces de la enfermedad. Estas diferencias, desde el punto de vista morfológico y estructural, han sido empleadas clásicamente por los patólogos para establecer el diagnóstico de neoplasia. Más recientemente se ha podido demostrar que dichas diferencias van acompañadas por cambios bioquímicos, inmunológicos y genéticos, algunos de los cuales pueden ser detectados a nivel periférico (3). La detección de estos cambios es uno de los fines primordiales de la investigación oncológica. Los avances en estos campos han dado lugar a lo que hoy se conoce, genéricamente, como marcadores tumorales.
1. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIÓN El objeto de este documento es desarrollar recomendaciones para el correcto manejo de los principales marcadores tumorales serológicos que habitualmente se utilizan en los laboratorios clínicos, posibilitando el aumento de la eficacia en el diagnóstico, evolución y pronóstico del cáncer.
2. DEFINICIÓN El término marcador tumoral, desde el punto de vista clásico del laboratorio clínico, se aplica a toda sustancia producida por las células tumorales o por el “huésped”, cuya presencia puede ser detectada en el suero u otros líquidos biológicos, y que es susceptible de utilizarse en la detección precoz, diagnóstico, pronóstico, diagnóstico diagnósti co precoz de recidivas o control evolutivo del tumor. Por tanto, los marcadores tumorales se comportan como indicadores, o señales a distancia de la presencia de una neoplasia. Desgraciadamente estos marcadores no son específicos de las neoplasias, pudiendo encontrarse concentraciones apreciables en gran número de situaciones fisiológicas o patológicas no tumorales. Por este motivo, es importante destacar que los cambios que se deben apreciar en un determinado marcador tumoral son fundamentalmente cuantitativos, es decir, la señal de alarma aparece cuando existen incrementos anormales en las concentraciones del mismo. Esta definición afecta únicamente a los marcadores tumorales circulantes (a los que se refiere este primer documento), ya que a nivel tisular y sin expresión periférica, existen una serie de
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marcadores que son igualmente útiles para el estudio y caracterización de los tumores malignos.
3. CLASIFICACIÓN Se podrían agrupar los marcadores tumorales siguiendo dos criterios, uno basado en su origen y otro, y quizás el más interesante, basado en su utilidad clínica, expresada en términos de sensibilidad y especificidad. En base a su origen (tabla I), clásicamente se ha clasificado a los marcadores en dos grupos: los producidos por las células tumorales, que se denominan “derivados del tumor”, y los inducidos por la presencia del mismo y producidos por el huésped, que se llaman “asociados al tumor”. La siguiente tabla no pretende en ningún modo ser exhaustiva en la descripción de los tipos de marcadores, sino que se citan los más representativos de cada grupo a modo de ejemplo. Clasificación tradicional de los marcadores tumorales circulantes Tabla I.
Clase
Tipo
Marcadores
Derivados del tumor
Antígenos oncofetales AFP, CEA Antígenos oncoplacentarios β-hCG, SP-1 Antígenos tisulares PSA, PSA-libre, SCC, S100, Pro-GRP, MIA Hormonas ectópicas ACTH, PTH, Calcitonina Mucinas CA 125, CA 19.9, CA 15.3 Enzimas NSE, GGT, FA Inmunoglobulinas Componentes monoclonales Proteínas oncogénicas HER-2/neu, TP53 Asociados Proteínas de fase aguda PCR, Ferritina al tumor Moduladores sistema Citocinas inmune AFP: alfa-fetoproteína; CEA: antígeno carcinoembrionario; β-hCG: subunidad beta de la hormona gonadotrofina coriónica; SP-1: beta-1-glicoproteína específica del embarazo; PSA: antígeno próstático específico; SCC: antígeno asociado a los carcinomas escamosos; S-100: proteína S-100; Pro-GRP: péptido asociado a la gastrina; MIA: antígeno inhibidor del melanoma; ACTH: hormona adenocorticotropa; PTH: hormona paratiroidea; CA: antígeno carbohidrato; NSE: enolasa específica neuronal; GGT: gammaglutamil transpeptidasa; FA: fosfatasa alcalina; HER-2/neu: proteína producida por el gen c-erb-2; TP53: proteína p53; PCR: proteína C-reactiva.
Esta clasificación inicial, basada principalmente en los tejidos o situaciones fisiológicas donde se describieron los marcadores, tiene escaso interés, ya que hay marcadores que según esta clasificación pueden incorporarse en más de un grupo (por ejemplo, las citocinas pueden ser producidas por los tumores) o subgrupo (por ejemplo, el antígeno específico de la próstata [PSA] también es una enzima). El correcto uso de los marcadores tumorales y su aplicación clínica requiere el conocimiento preciso de los conceptos de sensibilidad y especificidad en términos epidemiológicos, y la diferenciación de estos mismos conceptos en el ámbito analítico. Se considera sensibilidad al porcentaje de pacientes portadores de un determinado tumor, con valores patológicos, superiores a la normalidad, de un determinado marcador (su opuesto serían los falsos negativos). Se considera especificidad al porcentaje de pacientes sin un tumor maligno, con valores normales de un determinado marcador (su opuesto serían los falsos positivos). Estos conceptos no deben confundirse con la sensibilidad y especificidad analíticas que se relacionan con el más bajo
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límite de detección y con las interferencias analíticas, respectivamente. En base a su utilidad clínica, el marcador tumoral ideal sería aquel que sólo pudiera ser detectado en pacientes con cáncer (especificidad 100%), y que además esta detección pudiera llevarse a cabo en los estadios más precoces de la enfermedad (sensibilidad 100%). De acuerdo con este criterio, sensibilidad y especificidad, los marcadores tumorales podrían clasificarse en tres grandes grupos: 1) Marcadores tumorales de muy elevada especificidad y sensibilidad. Son aquellos que a pesar de que pueden ser detectados en
diversas situaciones fisiológicas, en ausencia de éstas o ante incrementos importantes, indican siempre la existencia de un tumor maligno. Los máximos exponentes de este grupo son la subunidad beta de la hormona gonadotrofina coriónica ( β-hCG) y la calcitonina. La detección de concentraciones séricas elevadas de β-hCG en ausencia de gestación, o la escasa o nula disminución de sus concentraciones tras un aborto o embarazo a término, son sugestivos de la existencia de un coriocarcinoma, así como la detección de esta hormona en el suero de un varón, signo muy sugerente de la existencia de un tumor testicular. Un caso similar lo constituye la calcitonina, cuyas concentraciones elevadas son un signo de gran utilidad para el diagnóstico precoz del cáncer medular de tiroides. 2) Marcadores tumorales de sensibilidad y especificidad variable. Son marcadores tumorales con una sensibilidad y especificidad
baja en los estadios iniciales, con valores séricos en la mayoría de casos indistinguibles de los hallados en sujetos sanos o en pacientes con algunas enfermedades benignas. Por el contrario, en los estadios avanzados, las concentraciones séricas de estos marcadores permiten asegurar que se trata de un tumor maligno. Responden a esta definición el PSA y la tiroglobulina, empleados en el cáncer de próstata y en el cáncer de tiroides respectivamente; en pacientes tratados con una prostatectomía radical o con una tiroidectomía radical estos marcadores se comportan con una elevada especificidad, por lo que su detección en el seguimiento define la existencia de una recidiva del tumor. Este grupo incluye además a una amplia mayoría de los marcadores tumorales usados en la práctica clínica, entre ellos la alfa-fetoproteína (AFP), el antígeno carcinoembrionario (CEA), los antígenos carbohidratos 19.9 (CA 19.9), 125 (CA 125), 15.3 (CA 15.3) y 72,4 (CA 72.4), la proteína S-100 (S-100), el péptido asociado a la gastrina (Pro-GRP), la enolasa neuronal específica (NSE) y el antígeno asociado a células escamosas (SCC). 3) Marcadores tumorales de baja especificidad. Se incluirían en este grupo marcadores con una sensibilidad dependiente del estadio, pero cuya especificidad es baja, incluso en las fases avanzadas de la enfermedad. Es el caso de la mayoría de enzimas glucolíticas como la fosfohexosaisomerasa (PHI) o la lactato deshidrogenasa (LDH) que presentan una elevada actividad en fases avanzadas, pero indistinguibles de las que pueden encontrarse en diversas enfermedades, como la hepatitis aguda o el infarto agudo de miocardio. También podrían incluirse aquí los antígenos asociados a citoqueratinas, como el antígeno polipeptídico tisular (TPA), el antígeno polipeptídico tisular específico (TPS) o la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1).
4. ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MARCADORES TUMORALES Para utilizar un nuevo marcador tumoral en la detección de un determinado tumor y conseguir la máxima utilidad clínica, es
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preciso disponer de información sobre las características del tumor, del marcador, de su metabolismo y de las prestaciones del método empleado en su determinación. Por ello, se hace imprescindible el planteamiento de estudios en el seno de grupos multidisciplinares para poder estandarizar el procedimiento de utilización en forma de protocolo. Ante la detección de un valor elevado de cualquier marcador, es necesario discriminar si dicha elevación es debida o no a la presencia de una neoplasia, y para ello se utilizan tres criterios (4,5): A) Concentraciones séricas del marcador. Por regla general, las concentraciones séricas de la mayoría de los marcadores, que se pueden observar en ausencia de neoplasia, suelen ser moderadas, y en cualquier caso, muy inferiores a las que se detectan en pacientes con metástasis. Cuanto mayor es la concentración de un marcador tumoral detectado en un paciente, mayor es la probabilidad de tratarse de un tumor maligno. Por ejemplo, valores de NSE inferiores a 40 ng/mL pueden detectarse en numerosas enfermedades benignas, pero es muy infrecuente que valores superiores a dicho valor se hallen en pacientes sin cáncer o en especimenes bien recogidos (con ausencia total de hemólisis). Igual ocurre con concentraciones de CA 125 y/o CA 19.9 superiores a 500 U/mL, o CEA superiores a 20 ng/mL, que indican con una probabilidad superior al 95% la existencia de un tumor maligno. B) Descartar patología benigna. Para mejorar la especificidad es necesario conocer las causas, ajenas al desarrollo del tumor, que pueden producir elevación de la concentración sérica del marcador (falsos positivos) y tenerlas en cuenta antes de emitir un informe que pueda confundir al clínico. Las hepatopatías crónicas y la insuficiencia renal son las dos principales causas de falsos incrementos (en general moderados) de los marcadores tumorales. Además, hay que conocer el marcador que se esté utilizando, porque puede mostrar una fuente especial de falsos positivos, como ocurre con las enfermedades dermatológicas y el SCC, la colestasis y el CA 19.9 o la existencia de derrames en relación al CA 125 (6,7). C) Control evolutivo. El hallazgo de concentraciones elevadas de cualquier marcador, de forma aislada, tiene un valor limitado. Es necesario realizar dos o tres determinaciones seriadas con un intervalo de tiempo superior al de la semivida plasmática del marcador (tiempo que tarda una sustancia en descender su concentración a la mitad) y estudiar en conjunto dos o tres resultados, con respecto al tiempo. En general el plazo mínimo que debe transcurrir entre las determinaciones es de quince días, y los incrementos o decrementos han de superar el 20% para ser significativos, fuera del intervalo de referencia. Si las cifras del marcador sufren un incremento continuo, se puede afirmar con relativa seguridad un origen tumoral, y por el contrario, si los valores séricos no se modifican o tienen una tendencia a descender, el origen habrá que buscarlo en otra patología.
La sensibilidad de un marcador varía no sólo en relación al estadio tumoral, sino también con otros factores, asociados al propio tumor y al paciente. Puesto que el marcador es sintetizado y liberado por la célula neoplásica, siendo posteriormente catabolizado y eliminado del organismo, es lógico esperar que todos los mecanismos implicados en estos procesos influyan en los valores séricos del marcador. Todos estos factores van a condicionar la semivida plasmática del marcador. Alteraciones de la función biliar o urinaria pueden generar elevaciones de la concentración sérica en aquellos marcadores que son eliminados por dichas vías. Por último, también es necesario considerar las modificaciones provocadas en el tumor por los trata-
mientos administrados y que pueden modular o eliminar más o menos selectivamente las células productoras de un determinado marcador. La mayoría de marcadores no pueden ser empleados con fines diagnósticos . No obstante, tras el diagnóstico se inicia una nueva fase en la historia de una neoplasia, en la que es necesario obtener la máxima información posible para establecer el pronóstico, fijar el tipo de terapia adecuada, controlar la evolución clínica y establecer la eficacia del tratamiento. Es en estas etapas, donde los marcadores tumorales son de indudable utilidad, para suministrar al clínico información fiable que ayude en la toma de decisiones terapéuticas.
5. PRINCIPALES MARCADORES TUMORALES A continuación se describen los principales marcadores empleados actualmente (4,7) en la práctica diaria de un laboratorio clínico, para el estudio de pacientes con tumores malignos de diversa localización (tabla II). Principales marcadores tumorales utilizados en el laboratorio clínico Tabla II.
Ma rcado r*
AFP CEA β-hCG
Calcitonina Tiroglobulina CA 125 CA 19.9 CA 15.3 CA 72.4 CYFRA 2 1-1 PSA NSE SCC HER2/neu 5-HIAA
Tumor a sociado
Hígado; Testículo; Seno endodérmico Neoplasias epiteliales Tumores trofoblásticos; Testículo Carcinoma medular de tiroides Carcinoma papilar y folicular de tiroides Ovario; Endometrio; Pulmón Páncreas; Estómago; Colon y recto; Ovario Mama; Ovario Colon y recto; Páncreas; Ovario; Estómago Neoplasias epiteliales Próstata Pulmón células pequeñas; Carcinoide; Wilms Carcinomas epidermoides Mama; Ovario; Próstata; Pulmón Carcinoide
Fa lsos positivo s
Hepatopatías Hepatopatías; Insuficiencia renal; EPOC Embarazo Insuficiencia renal Tiroiditis; Embarazo Derrames serosos; Insuficiencia renal; Endometriosis Ictericia; Insuficiencia renal Hepatopatías; Insuficiencia renal Hepatopatías; Insuficiencia renal Hepatopatías Prostatitis; Hiperplasia benigna de próstata Hemólisis; Insuficiencia renal Insuficiencia renal; Eccemas; Pénfigo Hepatopatías. Factores alimentarios; (plátanos, piña, café, etc.)
* Se ha omitido consignar los valo res de referencia, por variar de unos método s a otros. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; 5-HIAA: ácido 5-hidroxiindolacético.
Alfa-fetoproteína (AFP) La AFP es una glicoproteína de 69 kDa que presenta una composición aminoacídica muy similar a la albúmina. Transporta
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diversas sustancias como ácidos grasos, bilirrubina e iones como el cinc o el cobre. Durante la embriogénesis, la síntesis de AFP comienza en el saco vitelino y después en el hígado fetal, siendo durante algún tiempo la proteína mayoritaria del suero fetal. Pocas semanas después del nacimiento, la concentración sérica de AFP desciende drásticamente, situándose en adultos sanos por debajo de los 10 ng/mL. Los valores séricos de AFP se incrementan de forma moderada en la cirrosis hepática, sin superar los 50 ng/mL, mientras que son muy elevados en casi el 60% de los pacientes con cáncer primitivo de hígado, en tumores testiculares no seminomatosos, en tumores del seno endodérmico y en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gastrointestinales (5,8-11).
Fracción beta de la hormona gonadotrofina coriónica (β-hCG) La hCG es una hormona glucoproteica sintetizada por las células sincitiotrofoblásticas de la placenta. Está compuesta por dos subunidades, alfa y beta. La subunidad alfa es idéntica, en cuanto a su secuencia aminoacídica, a la subunidad alfa de las hormonas FSH, LH y TSH. La subunidad beta es específica con distinta composición de aminoácidos, principalmente en su porción carboxiterminal (12). La síntesis de hCG se inicia a partir del octavo día después de la fecundación, dobla su concentración cada 2-4 días, alcanza su pico máximo entre las 10-12 semanas, y posteriormente sus valores séricos descienden durante el resto del embarazo. Fuera del periodo de embarazo, no se detecta β-hCG en el suero de adultos sanos. La determinación de β-hCG en el suero se emplea como marcador en pacientes con tumores trofoblásticos, en tumores testiculares no seminomatosos y en tumores derivados de células germinales (10,11). Aumentos moderados de los valores séricos de β-hCG, se han encontrado en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gástricos y pulmonares.
Antígeno carcinoembrionario (CEA) Es una glucoproteína de elevado peso molecular (180 kDa) identificada por Gold en cultivo de células metastásicas de carcinoma colorrectal (13). La concentración sérica de CEA en adultos sanos se sitúa por debajo de los 5 ng/mL, si bien cifras entre 5 y 10 ng/mL pueden ser detectadas en un pequeño porcentaje de fumadores, y entre 15 y 20 ng/mL en diversas patologías, como la cirrosis hepática, la EPOC, la insuficiencia renal y enfermedades inflamatorias intestinales (6,7,14,15). El CEA es un marcador genérico de neoplasias de estirpe epitelial, pudiendo detectarse aumentos notables de su concentración sérica en tumores de colon y recto (14), pulmón, mama y laringe (4,16,17).
Calcitonina y tiroglobulina Los carcinomas medulares del tiroides son neoplasmas neuroendocrinos derivados de células C de dicha glándula. Las células de los carcinomas medulares secretan calcitonina, cuya medición es importante tanto en el diagnóstico como en el seguimiento postoperatorio de los pacientes. En algunos casos, las células tumorales también producen otros marcadores tumorales como el CEA. Por otra parte, la tiroglobulina, producida por las células foliculares tiroideas normales o neoplásicas, es fundamental en el seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides después del tratamiento inicial con cirugía o cirugía más tratamiento con yodo radiactivo; ante una sospecha del cáncer tiroideo con
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tiroglobulina negativa, debe determinarse la existencia de autoanticuerpos anti-tiroglobulina, presentes en aproximadamente un 15% de los carcinomas diferenciados, ocasionando frecuentes falsos negativos.
Antígeno carbohidrato 125 (CA 125) Descrito en 1981(18), el CA 125 es una glucoproteína compleja, de elevado peso molecular, sintetizado por células de las estructuras derivadas de los conductos de Müller (trompas de Falopio, endocérvix y fondo vaginal) y de los mesotelios (pleura, pericardio, peritoneo). La concentración sérica de CA 125 en adultos sanos se sitúa por debajo de las 35 U/mL. Se pueden encontrar valores séricos por encima de este límite, en procesos como peritonitis, derrames pleurales, pericárdicos, ascíticos y en la endometriosis (19-21). En pacientes con cirrosis hepática y ascitis se pueden encontrar concentraciones de CA 125 similares a las halladas en pacientes con cáncer de ovario (21). La principal aplicación de la determinación del CA 125 es el estudio de pacientes con tumores epiteliales del ovario, sobre todo los de estirpe serosa y en algunas variedades histológicas del cáncer de pulmón (17,22).
Antígeno carbohidrato 19.9 (CA 19.9) Es un antígeno glucoproteico complejo, aislado por Koprowski a partir de una línea celular de carcinoma colorrectal (23). En el suero de adultos sanos, se observan valores inferiores a las 37 U/ mL. Incrementos de la concentración de CA 19.9 se pueden detectar principalmente en el suero de pacientes con enfermedades hepáticas que cursan con colestasis y en pacientes con pancreatitis. El CA 19.9 es empleado principalmente para el estudio de neoplasias gastrointestinales, siendo el marcador de elección en el cáncer de páncreas (9). También pueden detectarse incrementos de CA 19.9 en el suero de pacientes con neoplasias ováricas, principalmente adenocarcinomas mucinosos, o en algunos tipos histológicos del cáncer de pulmón (24, 25).
Antígenos mucínicos mamarios Se han descrito diversos anticuerpos monoclonales que reaccionan con proteínas localizadas en las células neoplásicas mamarias como: el antígeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3), el antígeno mucínico asociado al cáncer de mama (MCA) y el antígeno carbohidrato 549 (26,27). Todos estos antígenos comparten una semejanza estructural, son glicoproteínas complejas relacionadas con las mucinas con alto contenido en carbohidratos (28) y una especificidad de órgano, presentando valores séricos elevados en pacientes con carcinomas mamarios, ováricos y pulmonares (29); esto permite explicar los resultados similares obtenidos en todos ellos. Su principal utilidad se encuentra en el seguimiento clínico de pacientes con cáncer de mama, si bien pueden detectarse alteración de los valores séricos en otras neoplasias epiteliales, principalmente en carcinomas de ovario, endometrio y en carcinomas no diferenciados de células pequeñas de pulmón (6,26,30).
Enolasa (NSE) La NSE es una isoenzima glicolítica neuroespecífica de la enolasa. Está constituida por dos cadenas polipeptídicas prácticamente idénticas de 39 kDa. Se utiliza en tumores de origen neuroectodérmico como son los tumores carcinoides intestinales, los neuroblastomas y los carcinomas de pulmón indiferenciados de células pequeñas (CICP) (4,31). Al ser los hematíes ricos en
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enolasa, la fuente principal de falsos positivos de NSE la constitu yen las muestras hemolizadas que deben ser descartadas siempre (6). Discretos incrementos de NSE se pueden encontrar en el 1015% de los carcinomas no de células pequeñas (NCICP). Incrementos moderados o importantes (depende del método utilizado) indican con elevada probabilidad carcinoma indiferenciado de células pequeñas (17,32). La NSE es un factor pronóstico tanto en los NCICP como en los CICP, aunque su principal aplicación es el control evolutivo de los pacientes con CICP en tratamiento quimioterápico (33-35).
TAG-72 Es una mucina de alto peso molecular identificada a través de los anticuerpos monoclonales CC49 y B72.3. Se emplea principalmente en neoplasias gastrointestinales (36) aunque se pueden encontrar elevaciones en tumores mamarios, ováricos y pulmonares.
Antígeno prostático específico (PSA) Es una serinproteasa de 33 kDa que forma parte de la familia de las calicreínas. A causa de su actividad enzimática, el PSA circula unido, de forma mayoritaria, a inhibidores de las proteasas, mientras que sólo un pequeño porcentaje del mismo circula en forma libre. El PSA se describió como un antígeno producido exclusivamente por las células epiteliales de la próstata. No obstante, tras la aparición de métodos ultrasensibles para su determinación, diversos grupos han detectado la presencia de PSA de origen extraprostático, en sistemas tan dispares como el suero de mujeres con cáncer de mama, el líquido amniótico, la leche de mujeres lactantes, o el líquido de quistes mamarios (37-39). En varones sanos, las concentraciones de PSA se encuentran bajas, admitiéndose en general un punto de corte de 4 ng/mL. Estos valores se modifican con la edad, así la normalidad oscilaría entre 2,5 ng/mL, para hombre entre los 40 y 49 años y los 6,5 ng/mL para edades de 70 a 79 años (40). En la actualidad el PSA es uno de los marcadores tumorales más utilizados en la rutina clínica, usándose fundamentalmente, junto con otras pruebas, como el tacto rectal y la utrasonografía transrrectal, en programas de cribaje y diagnóstico precoz; pero también en seguimiento clínico, valoración de tratamientos y detección precoz de recidivas en pacientes con cáncer de próstata.
Pro-GRP El Pro-GRP o péptido asociado a la gastrina es un péptido de 27 aminoácidos que juega un importante papel en la diseminación metastásica, bien por mecanismos autocrinos o mediante interacción célula-célula. Se consideran fisiológicas concentraciones inferiores a 50 pg/mL, con incrementos moderados en algunos pacientes con insuficiencia renal, en general inferiores a 80 pg/mL. Valores superiores a 100 pg/mL, indican con elevada probabilidad carcinoma pulmonar, y si las concentraciones superan los 150 pg/mL existe una alta sospecha de CICP. Se considera como marcador de elección en CICP, por ser más sensible que la NSE y no modificarse por la hemólisis. A pesar de ello, la NSE complementa a la Pro-GRP, aconsejándose el empleo simultáneo de ambos marcadores (32,35,41).
S-100 La S-100 pertenece a una familia de proteínas acídicas intracelulares fijadoras de calcio de bajo peso molecular. Se han descrito incrementos de esta proteína en líquido cefalorraquídeo,
resultando de utilidad para la monitorización de pacientes con lesión cerebral de diversa etiología. Se utiliza principalmente como marcador sérico en pacientes con melanoma, presentando una elevada especificidad en la diferenciación de patologías cutáneas no neoplásicas. Los falsos positivos se asocian a insuficiencia renal, hepatopatías y patologías del sistema nervioso, objetivándose pequeños incrementos durante la gestación sin clara relación con el periodo de embarazo (42,43). La sensibilidad de la S-100 depende del estadio tumoral del melanoma, siendo inferior al 5% en los estadios I-II y alcanzando el 60% en los estadios avanzados. Incrementos de S-100 en pacientes con estadios I-II aconsejan reevaluar al paciente. La principal utilidad de la S-100 es el diagnóstico precoz de recidiva tumoral y la monitorización terapéutica (44-47).
Antígeno inhibidor del melanoma (MIA) Es una proteína soluble de 11 kDa codificada por un gen localizado en el cromosoma 19. Es secretada por las células del melanoma y por los condrocitos. Diversos estudios han mostrado la relación entre MIA y el estadio o evolución de los pacientes con melanoma; los falsos positivos de este marcador se asocian con insuficiencia renal y hepatopatías (46-48). La sensibilidad del MIA parece ser inferior a la de la S-100 en pacientes con melanoma maligno. La principal aplicación del MIA es en el seguimiento de los pacientes con melanoma, como complemento a la S-100.
Antígeno asociado a los carcinomas escamosos (SCC) El antígeno SCC pertenece a la familia de inhibidores de las serinproteasas, y constituye la fracción más neutra del antígeno TA-4 descrito por Kato et al (49). Existen dos isoformas principales de SCC, el SCCA-1 y el SCCA-2, con grandes similitudes entre ambas, en cuanto se refiere al contenido en aminoácidos. El SCC puede detectarse en tejidos escamosos normales: cérvix, vagina, vulva y esófago. En el suero pueden detectarse al menos cuatro isoformas de SCC, las formas libres de las ya mencionadas SCCA1 y SCCA-2, y las correspondientes formas complejadas con sus respectivas serinproteasas. En adultos sanos, los valores de SCC se sitúan por debajo de los 2 ng/mL, pudiéndose detectar cifras por encima de este límite en el 1-7% de pacientes con enfermedades ginecológicas benignas y en casi el 60% de pacientes con insuficiencia renal (50,51). La principal causa de falsos positivos en la cuantificación de los valores SCC son las enfermedades dermatológicas, con incrementos de hasta 40 veces el valor de referencia (52). El SCC se emplea como marcador en pacientes con neoplasias de estirpe epidermoide de diferente origen principalmente de laringe, pulmón y cuello uterino (16,17,32,33,53).
Citoqueratinas Son principalmente tres las citoqueratinas que se emplean como marcadores tumorales: el antígeno polipeptídico tisular (TPA), el antígeno polipeptídico tisular específico (TPS) y el CYFRA 21-1. Las diferencias entre estos tres marcadores viene definida por la especificidad de los anticuerpos utilizados en cada método; así, los anticuerpos empleados en el TPA detectan las citoqueratinas 8 y 18, los del TPS la 18 y 19 y los del CYFRA 21-1 la 19 (54). Esta clara diferenciación a nivel tisular, no se refleja a nivel periférico, pues en el suero se obtienen resultados similares usando tanto el TPA como el TPS, siendo algo diferente el comportamiento del
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CYFRA 21-1. Numerosas enfermedades benignas presentan incrementos en la concentración sérica de citoqueratinas; no obstante, se han utilizado como marcadores en el estudio de pacientes con tumores de mama (6), colorrectales (14), de ovario (6), broncopulmonares (35) y de vejiga principalmente (55-58).
broncopulmonar (60). A nivel tisular la principal aplicación del HER-2/neu es la selección de pacientes para tratamiento con Trastuzumab (Herceptin ) (26); en este sentido, existen estudios intentando demostrar su aplicación en suero, si bien no hay resultados concluyentes (61).
Otros marcadores de importancia (pero no serológicos, sino urinarios), empleados frecuentemente en la detección y seguimiento del cáncer de vejiga son la proteína 22 de la matriz nuclear (NMP-22) y el antígeno tumoral vesical (BTA). No obstante, ambos marcadores presentan falsos positivos en presencia de hematuria o en afecciones benignas del tracto genitourinario (por ejemplo, en las infecciones de orina).
6. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES TUMORALES
Marcadores de tumores neuroendrocrinos Los tumores carcinoides producen grandes cantidades de serotonina que es metabolizada en ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA). La determinación de este marcador urinario es útil tanto para el diagnóstico de un tumor carcinoide o un síndrome carcinoide, como para el control terapéutico de la enfermedad. Las catecolaminas son moléculas derivadas del catabolismo del aminoácido tirosina. Las principales catecolaminas son la dopamina, la norepinefrina y la epinefrina (o adrenalina). Las catecolaminas se catabolizan en el cerebro y el hígado, y aparecen en la orina (entre otros metabolitos) como ácido homovalínico (HVA) (degradación de la dopamina) y ácido vanilmandélico (VMA) (degradación de norepinefrina y epinefrina). Ambos marcadores se emplean principalmente para diagnosticar feocromocitomas y neuroblastomas, y controlar la efectividad de sus tratamientos. Las cromograninas son proteínas secretoras acídicas ubícuas en el sistema neuroendocrino. La cromogranina A se encuentra principalmente en la médula adrenal e hipófisis, si bien aparece distribuida en células neuroendocrinas en diversos órganos. Es un marcador sérico útil de tumores neuroendocrinos, feocromocitomas, neuroblastomas, carcinoides, y carcinoma de tiroides. Sus valores también se incrementan en presencia de adenomas.
Oncoproteínas Los oncogenes son formas alteradas de los genes que en condiciones normales regulan los procesos de proliferación y diferenciación celular. La detección de las alteraciones genéticas, o la detección de sus proteínas mutadas, pueden ser utilizadas como verdaderos marcadores tumorales pues dan información sobre las características del tumor, de indudable valor clínico. La detección de mutaciones, como en el caso de los genes BRCA1 y BRCA-2, va a permitir clasificar los tumores de mama hereditarios. Detectar la sobre-expresión de proteínas como la TP53, del gen p53, o la p185, del gen HER-2/neu, son signos de mal pronóstico en tumores de diverso origen, como mama, colon y ovario. Recientemente se han puesto en marcha métodos para la detección periférica, en plasma o suero, de algunas de estas proteínas, como es el caso de la mencionada p185 del oncogén HER-2/neu, con lo cual, puede ser utilizada como un marcador tumoral convencional, y ayudar en el seguimiento de aquellas pacientes con cáncer, en las que se detectó sobre-expresión de HER-2/neu en el tumor primario (59). La determinación sérica de esta proteína parece ser útil para el establecimiento del pronóstico, el control evolutivo y la detección precoz de recidivas en pacientes con neoplasias mamarias, ováricas y en algunos subtipos histológicos del carcinoma
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®
Los marcadores tumorales son un importante complemento al diagnóstico que no implica ningún procedimiento invasivo para el paciente, puesto que generalmente su determinación se realiza en suero. No obstante, la escasa sensibilidad de la mayoría de marcadores tumorales en los estadios iniciales de la enfermedad, hace que a pesar de ciertas excepciones, no sean útiles en el diagnóstico del cáncer (tanto precoz como diferencial), pero cobran su verdadera importancia en la evaluación de la eficacia del tratamiento primario, en el establecimiento del pronóstico de la progresión de la enfermedad, en el seguimiento clínico y en el diagnóstico precoz de las recidivas. En la tabla III se reseñan las principales aplicaciones clínicas de los marcadores tumorales más frecuentemente utilizados en el laboratorio clínico para el manejo de pacientes con tumores malignos de diversa localización.
7. PERSPECTIVAS DE FUTURO DE LOS MARCADORES TUMORALES El desarrollo de la bioinformática y de las técnicas de biología molecular han permitido un avance espectacular en la genómica y en la proteómica, ampliando considerablemente el concepto de marcador tumoral. Hoy es posible estudiar directamente la biología del tumor, mediante el análisis de sus características moleculares y genéticas. Los perfiles biológicos de cada tumor, o incluso de cada paciente portador de un tumor, permitirán, en un futuro no muy lejano, y más allá de la morfología y la estructura aparente, diagnosticar precozmente, predecir el comportamiento y personalizar el tratamiento del cáncer. En futuros documentos se abordarán estos nuevos marcadores tumorales que se podrían denominar genéticos. Por último, es también una prioridad de esta Comisión abordar la realización documentos específicos centrados en cada una de las principales patologías tumorales y sus respectivos marcadores de actualidad.
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Marcadores tumorales serológicos
Tabla III.
Principales aplicaciones de los marcadores tumorales más comúnmente utilizados en el laboratorio clínico
Neoplasia
Marcadores
Aplicaciones
Tumores trofoblásticos Gestacionales
β-hCG
Tumores germinales de ovario
AFP, β-hCG
Tumores germinales de testículo
AFP, β-hCG
Cáncer de ovario
CA 125
Cáncer de cuello uterino: Carcinoma epidermoide Adenocarcinoma
SCC CA125, (SCC, CEA)
Cáncer de mama
CEA, CA 15.3, HER-2/neu
Cáncer de próstata
PSA
Cáncer de colon y recto
CEA, CA 19.9
Cáncer de páncreas Cáncer primitivo de hígado
CA 19.9, TPA, TPS (CEA, TAG-12) AFP
Cáncer de Estómago
CEA, CA 19.9, TAG-72
Cáncer de pulmón
SCC, NSE, CA 125, Pro-GRP, CEA, CYFRA 21-1
Cáncer de vejiga
NMP22, BTA, TPA, CYFRA 21-1
Carcinoma medular de tiroides
Calcitonina
Carcinoma diferenciado de tiroides
Tiroglobulina
Neoplasias de cabeza y cuello Melanoma
SCC, TPS, CEA, CYFRA 21-1 S-100, MIA
Tumores neuroendocrinos
Catecolaminas, C romogranina A VMA, HVA
7. 8. 9.
10.
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FE DE ERRATAS
Correspondencia
Dr. Antonio Fernández Suárez Área de Biotecnología (Análisis Clínicos) Empresa Pública Hospital Alto Guadalquivir Avda. Blas Infante s/n 23740, Andújar (Jaén)
[email protected]
d) Otros componentes de la incertidumbre, como el ocasionado por la presión del aire y la densidad del agua, pueden ser ignorados por su escasa relevancia en las aplicaciones habituales del laboratorio clínico.
En el Documento “Recomendaciones para la calibración de material volumétrico en el laboratorio clínico” publicado en el número de Quím Clín 2006; 25 (2) 104-110, se han detectado los siguientes errores (marcados en negrita y sombreado):
La incertidumbre combinada típica ( u ) puede calcularse a partir de la suma de cuadrados de las incertidumbres de cada componente c
Apartado 5.4:
a) Calcular la incertidumbre relativa combinada expandida para una probabilidad de cobertura de aproximadamente el 95% (U ), expresada en %:
y la incertidumbre combinada expandida (U ) para el intervalo de confianza de aproximadamente el 95% resulta de multiplicar la anterior por el factor de cobertura 2.
En el ANEXO-1 se detalla el origen de los términos de esta ecuación.
Finalmente, la incertidumbre relativa combinada expandida (Urel) resulta de dividir la incertidumbre absoluta combinada expandida por el valor medio ( v ) medido de cada punto de calibración (volumen)2 y, multiplicándola por 100, se expresa en porcentaje.
rel
c
m
Anexo-1: c) Incertidumbre debida al patrón ( u ): Se calcula a partir de los datos que proporciona el certificado de calibración de la balanza: la incertidumbre expandida ( U ) del punto de calibración de la balanza más cercano a la masa total que se mide (incluyendo recipiente)1, generalmente para el 95% de confianza, y el valor del factor de cobertura empleado (habitualmente k = 2) p
p
p
up =
Up k p
=
Up
2
1
En caso de disponer únicamente del valor de la incertidumbre relativa combinada expandida (Urel ) respecto al punto de calibración de la balanza requerido, debe aplicarse la siguiente fórmula para obtener el valor de Up:
6 En esta fórmula se ha despreciado, teniendo en cuenta el tamaño habitual del EMP, la diferencia entre el volumen medido y el valor nominal.
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