Tugas Makalah Mandiri
DIAZEPAM Disusun Guna Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian Ilmu Farmasi Kedokteran
Oleh : Erwin Christianto I1A008080
Universitas Lambun Man!urat "a!ultas #e$o!teran %aian "arma!oloi& "armasi
%an'arbaru A(ril) *01+ 0
%A% I PE,DA-ULUA,
Diazepam merupakan obat yang sering digunakan sebagai terapi lini pertama untuk penatalaksanaan kejang, terutama kejang demam dan status epileptikus Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine yang merupakan sedati! yang berhubungan berhubungan erat dengan depresi sistem sara! pusat "bat ini merupakan merupakan obat standar terhadap terhadap benzodiazep benzodiazepin in lainnya lainnya Diazepam Diazepam dan benzodiazepin lainnya bekerja dengan meningkatkan e!ek G#$# %gamma aminobutyri& a&id' di otak G#$# adalah neurotransmitter %suatu senya(a yang digunakan oleh sel sara! untuk saling berkomunikasi' yang menghambat akti!itas di otak),))
Diazepam termasuk obat psikotropika yang penggunaannya tidak bisa sembara sembaranga ngan n dan harus harus dengan dengan resep resep dokter dokter Diazepa Diazepam m merupa merupakan kan obat obat dengan dengan kelas terapi antiansietas, antiansietas, antikon*ulsan, antikon*ulsan, dan sedati! sedati! Digunakan pada pengobatan agitasi, tremor, delirium, kejang, dan halusinasi akibat alkohol Dalam Dalam mengat mengatasi asi kejang kejang,, diazep diazepam am dapat dapat dikomb dikombina inasik sikan an dengan dengan obat+ obat+ obatan lain Diazepam dimetabolisme di hati dan di eksresikan di ginjal
Si!at diazepam tidak larut dalam air dan harus berdisosiasi pada pelarut organik %propylene, gly&ol, sodium benzoat', rasa sakit mungkin mun&ul pada pemberian intramuskuler ataupun pada pemberian intra*ena -enggunannya harus mendapat perhatian terutama pada pasien yang memiliki masalah pada )
penyakit
pernapasan,
kelemahan
otot.
mystenia
gra*is,
ri(ayat
ketergantungan obat, kelainan kepribadian yang jelas, hamil dan menyusui ,/
Diazepam juga memiliki berbagai e!ek samping dari yang ringan sampai berat, interaksi obat perlu perhatian bagi kalangan medis dan penggunanya
Dalam makalah ini akan dijelaskan mengenai obat antikon*ulsan diazepam meliputi deskripsi, si!at kimia, !armakodinamik, akti*itas dan mekanisme kerja, dosis dan &ara pemberian, bentuk sediaan dan nama dagang, indikasi klinis, e!ek samping, kontraindikasi, interaksi obat dan stabilisas penyimpanannya dengan tujuan memberikan in!ormasi kepada pemba&a
%A% II .I,/AUA, PU.A#A A DE#2IPI
Diazepam adalah obat turunan dari benzodiazepine dengan rumus molekul +kloro+),/+ dihidro+ )+ metil+ 1+ !enil+ 2+ ),3+ benzodiazepin+ + one %452)/ 647"' dengan berat molekul 83, g.mol yang bersi!at basa Merupakan senya(a kristal tidak ber(arna atau agak kekuningan yang tidak larut dalam air $enzodiazepin adalah sedati*e yang berhubungan erat dengan depresi sis tem sara! pusat $enzodiazepin berguna untuk terapi ke&emasan, insomnia, kejang, dan spasme otot),1
Gambar ) Struktur kimia(i diazepam 1
/
Se&ara umum senya(a akti! benzodiazepine dibagi kedalam empat kategori berdasarkan (aktu paruh eliminasinya, yaitu 9 3,))
) $enzodiazepin ultra short-acting
$enzodiazepin short-acting , dengan (aktu paruh kurang dari 5 jam :ermasuk di dalamnya triazolam, zolpidem dan zopi&lone
/ $enzodiazepin intermediate-acting , dengan (aktu paruh 5 hingga 3 jam :ermasuk di dalamnya estazolam dan temazepam
3 $enzodiazepin long-acting , dengan (aktu paruh lebih dari 3 jam :ermasuk di dalamnya !lurazepam, diazepam dan ;uazepam
% A#.I3I.A DA, ME#A,IME #E2/A
Kerja utama diazepam yaitu potensiasi inhibisi neuron dengan asam gamma+aminobutirat %G#$#' sebagai mediator pada sistem syara! pusat Diazepam berikatan dengan reseptor+reseptor stereospesi!ik benzodiazepin di neuron postsinaptik G#$# pada beberapa sisi di dalam sistem syara! pusat %SS-'),3 Diazepam
meningkatkan
penghambatan
e!ekti!itas
G#$#
dalam
menghasilkan rangsangan dengan meningkatkan permeabilitas membran terhadap ion klorida -erubahan ini mengakibatkan ion klorida berada dalam bentuk terhiperpolarisasi %bentuk kurang akti! . kurang memberikan rangsangan' dan stabil 3 3
Diazepam diabsorpsi dengan &epat se&ara lengkap setelah pemberian peroral dan pun&ak konsentrasi dalam plasmanya di&apai pada menit ke )1+<0 pada de(asa dan menit ke+/0 pada anak+anak $ioa*ailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah )00= >ange (aktu paruh diazepam antara 0+)00 jam dengan rata+rata (aktu paruh nya adalah /0 jam),1
Diazepam se&ara &epat terdistribusi dalam tubuh karena bersi!at lipid soluble, *olume distribusinya ),)7.kg, dengan tingkat pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar %<8+<<=' menyebabkan e!eknya sangat singkat "leh karena itu, antikon*ulsan dengan lama kerja lebih panjang seperti !enitoin atau !enobarbital harus segera diberikan setelah diazepam "nset diazepam jika diberikan se&ara i* adalah )+1 menit dan jika se&ara im )1+/0 menit, sedangkan durasinya mulai )1 menit sampai ) hari ,)),)
Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit akti! ?nzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah 4@-4)< dan 4@-/#3 6+Desmetildiazepam %nordiazepam' merupakan salah satu metabolit yang memiliki e!ek !armakologis yang sama dengan diazepam, dimana t).+nya lebih panjang yaitu antara /0+00 jam Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim 4@-4)< menjadi nordiazepam, terjadilah proses 6+ dealkilasi 3,,8
-ada !ase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi 6+Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari diazepam sendiri 6+Desmetildiazepam dengan bantuan enzim 4@-/#3 diubah menjadi oAazepam, 1
suatu metabolit akti! yang dieliminasi dari tubuh melalui proses glukuronidasi "Aazepam memiliki estimasi t). antara 1+)1 jam Metabolit yang ketiga adalah :emazepam dengan estimasi t). antara )0+0 jam :emazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim 4@-/#3 dan 4@- /#1 serta mengalami konjugasi dengan asam glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh
),,
Gambar / Balur metabolisme diazepam Diazepam memiliki konsentrasi plasma yang berkorelasi buruk dengan respon terapi, hal ini berhubungan dengan metabolit akti! yang dimiliki
Konsentrasi obat dalam plasma dalam kadar tertentu dapat menyebabkan e!ek yang buruk pada respon terapinya Sebab kadar yang terlalu tinggi yang mele(ati kadar terapeutik, maka yang didapat bukanlah e!ek terapi yang diinginkan melainkan e!ek toksik yang didapat 2al tersebut disebabkan oleh 9
),3,
)' adanya metabolit akti! yang si!atnya lebih toksik dibandingkan obat asalnyaC ' kualitas yang menyangkut dengan struktur kimianya /' toleransi dan resistensi yang didapat oleh masing+masing indi*idu 5
3' terapi dengan single dose 1' durasi terhadap intensitas exposure 5' (aktu tertundanya onset obat tersebut
C I,DI#AI
Diazepam diindikasikan untuk mengatasi status epileptikus, kejang demam, kejang akibat kera&unan, premedikasi, sedasi pada amnesia, serta digunakan bersama+sama dengan anestesi lokal /,1 D #O,.2AI,DI#AI
-emberian diazepam harus dihindarkan untuk pasien dengan depresi napas, kelemahan neuromuskular pada saluran napas termasuk unstable myastenia gravis, insu!iensi paru akut, sindroma sleep apnea,gangguan hepar berat, tidak boleh digunakan se&ara tunggal pada depresi atau pada ke&emasan yang disertai depresi/,5 E %E,.U# EDIAA,
Formulasi diazepam yang tersedia dipasaran adalah tablet % mg, 1 mg, )0 mg', kapsul %)1 mg', li;uid solusi %) mg . ml dalam 100 ml kontainer dan unit+ dosis %1 mg )0 mg'C 1 mg . ml dalam/0 ml botol penetes', solusio untuk IE.IM injeksi %1 mg . ml ', solusi re&tal, supositoria %1 mg dan )0 mg', rektal tube ),/,5
" ,AMA DA4A,4
Dindonesia terdapat beragam sediaan nama dagang untuk diazepam, diantaranya adalah 9/,5 • •
Diazepam %generi&' tablet mg, 1 mg 7o*ium %-hapros' tablet mg, 1 mg
• • • o o o o
• • • • •
Menthalium %Soho' tablet mg, 1 mg, )0 mg -aralium %-ra!a' &airan injeksi 1 mg.1ml Stesolid %DumeA #lpharma Indonesia' 4airan injeksi )0 mg.ml, ?nema9 1 mg. ,1ml, )0mg.,1 m7 Sirup9 mg. 1ml :ablet9 mg, 1 mg :rankison %4ombiphar', tablet mg, 1 mg Ealium %>o&he Indonesia' &airan injeksi 1 mg.1ml, tablet mg, 1 mg EalideA %DeAa Medi&a', tablet mg, 1 mg Ealisanbe %Sanbe', tablet mg, 1 mg EaldimeA %Mesi!arma :M', &airan injeksi )0 mg.ml, tablet 1 mg
4 DOI DA, CA2A PEM%E2IA,
Dosis dan &ara pemberian ditujukan sesuai dengan terapi apa yang hendak diberikan, seperti9/,,8
-remedikasi,-er oral jam sebelum pembedahan, de(asa dan anak diatas ) tahun, 1+)0mg
Sedasi, dengan in!use intra*ena lambat segera sebelum prosedur, de(asa dan anak ) tahun, 00 mikrogram.kg
Status epileptikus atau kejang epilepsi berulang , dengan injeksi intra*ena lambat %dengan ke&epatan rata+rata 1mg.menit', de(asa )0+0 mg, diulang jika perlu setelah /0+50 menitC dapat diikuti dengan in!use intra*ena samapai maksimal /mg.kg dalam 3 jamC dengan injeksi intra*ena lambat, anak 00+ /00 mikrogram.kg %atau ) mg . tahun usia'C melalui larutan per re&tal, de(asa dan anak lebih dari )0 kg, 100 mikrogram.kg, lansia 10 mikrogram.kgC diulang jika perlu setiap ) jamC jika kejang tidak terkontrol maka tindakan lain harus dilakukan 8
Kejang demam %tindakan yang dianjurkan', per re&tal, larutan %larutan injeksi dapat digunakan', anak )0 kg, 100 mikrogram.kg %maksimal )0 mg', dengan dosis dapat diulang jika perlu
Kejang demam % alternati!', dengan injeksi intra*ena lambat, anak 00+ /00 mikrogram.kg %atau ) mg. tahun usia'
>eaksi putus obat atau putus alkohol, injeksi inra*ena lambat %rata+rata 1mg.menit', de(asa )0 mgC dosis lebih tinggi dapat dibutuhkan tergantung derajat beratnya gejala
Kejang akibat kera&unan, injeksi intra*ena lambat % rata+rata 1mg.menit', de(asa )0+0 mg
#nsietas, per oral, de(asa mg / A sehari dapat ditingkatkan jika perlu menjadi )1+/0 mg sehari dengan dosis terbagiC lansia %atau kondisi berat' setengah dosis de(asa
Insomnia, per oral, de(asa 1+)1 mg saat tidur
Untuk premedikasi, absorpsi setelah pemberian suntik intramus&ular lambat dan tidak konstanC intramus&ular diberikan hanya jika pemberian per oral dan intra*ena tidak mungkin dilakukan Injeksi intra*ena lambat di dalam *ena besar mengurangi risiko trombo!lebitis -emberian per re&tal dengan dosis 0,1+) mg.kg$$ diazepam untuk bayi dan anak di ba(ah )) tahun dapat menghasilkan kadar 100 µg.ml dalam (aktu +5 menit $agi anak yang lebih besar dan orang <
de(asa pemberian re&tal tidak berman!aat untuk mengatasi kejang akut ataupun status epileptikus, karena kadar pun&ak lambat ter&apai dan kadar plasmanya rendah %absorbsinya terlalu lambat'/,3
$erdasarkan penelitian Sreenath et al , penggunan monoterapi lorazepam lebih baik dan dianjurkan sebagai terapi status epilepti&us daripada terapi kombinasi diazepam+!enitoin, karena dilaporkan kee!ekti*itasannya yang hampir sama -enggunaan monoterapi juga menurunkan e!ek samping yang kurang baik bagi pasien8
- E"E# AMPI,4
?!ek pada sistem sara! pusat sering terjadi termasuk mengantuk, kepala terasa ringan pada hari berikutnya, kebingungan dan ataksia %terutama pada lanjut usia'C amnesiaC ketergantunganC peningkatan pada agresiC kelemahan ototC terkadang 9 sakit kepala, *ertigo, gangguan saluran &erna, gangguan penglihatan, disartria, tremor, perubahan libido, inkotinensia, retensi urinC gangguan darah dan kuning.jaundi&eC reaksi kulitC peningkatan enzim hati, terasa nyeri dan tromboemboli pada injeksi intra*ena 5,<,)) I PE2I,4A.A,
2al+hal yang harus diperhatikan dan menjadi peringatan diantaranya9 ),/,<
)0
•
menghindari penggunaan pada pasien dengan gangguan napas, myastnia gravis, penyalahgunaan obat atau
alkohol, gangguan kepribadian berat,
hamil, menyusui
•
menurunkan dosis pada lansia, ganguan hepar %hindari jika berat' dan gangguan ginjal
•
menghindari pemakaian jangka pajang dan putus obat mendadak setelahnya
•
Bika diberikan parenteral harus dipantau ketat
•
#pabila diberikan se&ara intra*ena, maka alat pen&egah depresi napas dengan *entilasi mekanis harus disiapkan
Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa mungkin dihindari
Di dalam tubuh embrio bahan metabolit tersebut berpotensi
menginhibisi neuron, meningkatkan p2 di dalam sel, dapat bersi!at toksik Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula trans!er neurotransmiter untuk hormon+hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan pertumbuhan embrio yang lambat Dengan p2 yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya pertumbuhan janin juga terganggu -ada trimester pertama masa kehamilan merupakan periode kritis maka bahan teratogen yang bersi!at toksik akan mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat mengakibatkan kematian janin),
))
Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka (aktu yang panjang %tidak boleh lebih dari / bulan', karena berakibat buruk bagi tubuh penderita 2al ini mungkin dapat disebabkan karena (aktu paruh diazepam yang &ukup panjang, ditambah lagi (aktu paruh 6+Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu, kali (aktu paruh Diazepam 2al ini berarti setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan e!ek, masih dapat dihasilkan e!ek bahkan sebesar kalinya yang diperoleh dari 6+Desmetildiazepam sebagai metabolit akti! diazepam Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma %<=', lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma %<8=+<<=' "leh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus ekstra berhati+hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya e!ek yang ditimbulkan oleh metabolit akti!3,
# I,.E2A#I O%A.
#da banyak sekali adendum yang terjadi antara diazepam dengan obat, makanan atau zat lainnya yang e!eknya harus menjadi perhatian bagi kalangan medis dan penggunanya Interaksi yang diuraikan diba(ah adalah interaksi yang terjadi se&ara !armakokinetik dan !armakodinamik #dapun interaksi+interaksi diazepam dengan berbagi obat.zat.makanan antara lain yaitu9 ),/,,)0
•
Kombinasi diazepam dengan al&ohol, anestesi, obat antidepresan, obat antipsikosis, obat tidur dan barbiturate dapat meningkatkan e!ek samping seperti mengantuk, kebingungan, atau kesulitan bernapas )
•
Kombinasi diazepam dengan jus anggur
dapat meningkatkan kadar
diazepam dalam darah sehingga meningkatkan e!ek samping dari diazepam •
4learen&e benzodiazepine dikurangi jika digunakan bersama dengan 4imetidin atau "meprazol, dan akan meningkat jika digunakan dengan >i!am!isin Metabolisme diazepam dihambat oleh isoniazid, dan dipe&epat oleh ri!am!isin
•
Kadar plasma diazepam mungkin ditingkatkan oleh ritona*ir
•
#4? inhibitor dapat meningkatkan e!ek hipotensi! saat ansiolitik dan hipnotik diberikan degnan #4? inhibitor
•
-enyekat neuron adrenergi& dapat eningkatkan e!ek hipotensi! saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan penyekat neuron adrenergi&
•
#lkohol dapat meningkatkan e!ek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan al&ohol
•
-enyekat al!a dapat meningkatkan e!ek hipotensi dan sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan penyekat al!a
•
#nastesi umum dapat meningkatkan e!ek hipotensi dan sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan anastesi umum
•
#nalgesik dapat meningkatkan e!ek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan analgesik opioid
•
#ngiotensin II reseptor antagonis dapat meningkatkan e!ek hipotensi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan angiotensin II reseptor antagonis
)/
•
#ntibakterial ri!ampisin dapat meningkatkan metabolisme diazepam, mengurangi konsentrasi dalam darah, sedangkan metabolisme diazepam dihambat oleh isoniazid
•
#ntikoagulan 4hloral dan tri&lo!os dapat meningkatkan sementara e!ek antikoagulan dari koumarin
•
Diazepam dapat meningkatkan atau menurunkan kadar !enitoin dalam darah dengan saling mempengaruhi !armakokinetiknya, dimana !enitoin dalam mekanisme
kerjanya
mengeliminasi
4@-4)<
sedangkan
d ia5e(am
menghasilkan metabolit akti! 4@-4)< •
Diazepam dalam darah mungkin ditingkatkan oleh *alproat sehingga meningkatkan risiko e!ek samping
•
#ntihistamin dapat meningkatkan e!ek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan antihistamin
•
#ntipsikotik dapat meningkatkan e!ek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik
•
#nti*iral dapat meningkatkan risiko sedasi lebih lama dan depresi napas %saat alprazolam, &lonazepam, diazepam, !lurazepam, atau midazolam diberikan bersama !osamprena*irC ritona*ir, nel!ina*ir dan indina*ir'
•
$arbiturate. !enobarbital dapat mengurangi kadar diazepam dalam darah
•
-enyekat beta dapat meningkatkan e!ek hipotensi! saat ansiolitik dan hipnotik
•
-enyekat kanal kalsium dapat meningkatkan e!ek hipotensi! saat ansiolitik dan hipnotik
)3
•
DiazoAide dapat meningkatkan e!ek hipotensi! saat ansiolitik dan hipnotik
•
Disul!iram menghambat metabolism benzodiazepine, meningkatkan e!ek sedasi dan meningkatkan risiko toksisitas tenazepamC
•
Diuretik dapat meningkatkan e!ek hipotensi! saat ansiolitik dan hipnotik
•
$enzodiazepine mungkin mela(an e!ek le*odopa
•
7o!eAidine, Metildopa, MoAonidine,
-elemas
otot %ba&lo!en atau
tizanidine', 6itrat dapat meningkatkan e!ek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik •
?strogen bersama diazepam meningkatka kadar melatonin dalam darah
•
?someprazole dan omeprazole mungkin menghambat metabolisme diazepam, meningkatkan kadar dalam darah
•
#ntihipertensi
*asodilator
%hidralazin,
minoAidil,
atau
sodium
nitropruside' dapat meningkatkan e!ek hipotensi! saat ansiolitik dan hipnotik
/ .A%ILI.A PE,6IMPA,A,
Untuk menjaga kestabilisan sediaan diazepam maka penyimpanan dilakukan dalam (adah tertutup rapat dan tidak tembus &ahaya Untuk sediaan parenteral lindungi dari &ahaya Khasiat obat bertahan sampai / bulan bila disimpan dalam suhu kamar %0+1 0', stabil pada p2 3+8, terjadi hidrolisis jika p2 kurang dari / dan jangan &ur sediaan i* dengan obat lain Untuk sediaan re&tal gel penyimpanan yang baik pada suhu 14 %)14 + /04' dan sediaan tablet pada suhu )14 + /04 ),1
)1
%A% III PE,U.UP
Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine yang merupakan sedati! yang berhubungan
erat
dengan
depresi
sistem
sara!
pusat,
bekerja
dengan
meningkatkan e!ek G#$# %gamma aminobutyri& a&id' di otak Diazepam merupakan obat dengan kelas terapi antiansietas, antikon*ulsan, dan sedati! Diazepam bersi!at lipid-soluble, dengan onset &epat, jika diberikan se&ara IE adalah )+1 menit dan IM )1+/0 menit, sedangkan durasinya mulai )1 menit sampai ) hari Diazepam dimetabolisme di hati dan di eksresikan di ginjal -emberian diazepam harus dihindarkan untuk pasien dengan depresi napas, kelemahan neuromuskular pada saluran napas , sindroma sleep apnea,gangguan hepar berat, tidak boleh digunakan se&ara tunggal pada depresi Formulasi yang tersedia adalah tablet, kapsul, li;uid, solusio untuk IE.IM injeksi, solusi re&tal, supositoria dan memiliki nama dagang yang banyak diantaranya Ealium, 7o*ium, Menthalium, -aralium Stesolid dan banyak lagi ?!ek samping penggunaan diazepam terdapat pada sistem sara! pusat, saluran &erna, saluran perna!asan dan sebagainya -enggunaannya harus hati+hati dan hanya boleh diresepkan oleh dokter karena e!ek samping yang banyak, kadar terapeutik yang harus dengan monitoring serta interaksinya yang juga harus sangat di perhatikan
)5
)
DA".A2 PU.A#A
)
4ouper FB, 7ogan $K Diazepam in Drugs and Human Performance Fact Sheets (electronic version Hashington D4, 6ational 2igh(ay :ra!!i& Sa!ety #dministration %62:S#', 003
Katzung, $etram G Farma!ologi Dasar Dan "lini! Bakarta9 Salemba Medika, 00
/
:im -enyusun #nformatorium $bat %asional #ndonesia Bakarta 9 $adan -enga(as "bat dan Makanan %-"M' >epublik Indonesia, 008
3 Guna(an SG Farma!ologi Dan &erapi ?disi 1 Bakarta 9 $agian Farmakologi Fakultas Kedokteran Uni*ersitas Indonesia, 00
1 #nonymous Diazepam Diunduh dari U>7 http9..(ikipediaorgid pada tanggal )5 Buli 0)0
5
:im ?ditor '#'S #ndonesia Petunu! "onsultasi ?disi < Bakarta 9 $huana Ilmu -opuler %Kelompok Gramedia', 00<
#l!red Goodman Gilman) *oodman + *ilmans the Pharmacological asis of &herapeutics ..th /dition (electronic version 6e( @ork, M&+Gra( 2ill Medi&al -ublishing Di*ision, 005
)8
8
Sreenath :G, Gupta -, Sharma KK , Krishnamurthy S 7orazepam *ersus diazepam+phenytoin &ombination in the treatment o! &on*ulsi*e status epilepti&us in &hildren9 a randomized &ontrolled trial ?ur B -aediatr 6eurol 0)0 MarC)3%'9)5+8
<
-rasad K , #l+>oomi K , Krishnan -> #nti&on*ulsant therapy !or status epilepti&us $r B 4lin -harma&ol, 001C5/%5'9530
)0
Mur(h7 A -henytoin $ia5e(am intera&tion) :he #nnals o! -harma&otherapy9 00/9 /%1'C h 51<+5/
))
-latt S>, M& Donnell BB Status epilepti&us9 -atien Management and -harma&ologi& :herapy 4ompendium, 000C %8'9)+
)
7a(n 6D, Hijdi&ks ?FM Status epilepti&us9 # &riti&al re*ie( o! management options 6eurol B Southeast #sia 00C 9 3 1<
)<
