Diazepam

Turunan benzodiazepin adalah obat pilihan yang banyak digunakan sebagai sedatifhipnotik, mempunyai efikasi dan batas keamanan lebih besar dibanding turunan sedatifhipnotika lain. Selain itu mempunyai efek menghilangkan ketegangan (anxiolitik, tranquilizer minor), relaksasi otot dan antikejang. Mekanisme kerja : 1. permeabilitas membran sel (diturunkan)  tranmisi sinaptik pada sistem pengaktifan retikula di otak (ditekan)  rangsangan sel postsinaptik (dikurangi)  korteks serebral (deaktivasi) 2. aliran klorida pada membran postsinaptik (meningkat)  transmisi GABA-ergik (gaba-aminobutyric acid) (meningkat)  ikatan reseptor gaba dengan turunan benzodiazepin (meningkat) Turunan benzodiazepine dibagi menjadi 2 kelompok yaitu: a. Turunan 1,4-benzodiazepin-4-oksida b. Turunan 1,4-benzodiazepin-4-on

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS - Modifikasi pada cincin A - Modifikasi pada cincin B

Modifikasi pada cincin A • Penambahan substituen penarik elektron (seperti : Cl, Br, F, CF 3, dan NO2) pada posisi 7  ↑aktivitas, hal ini dikarenakan jika penambahan substituen penarik elektron akan meningkatkan sifat elektronik dari benzodiazepine. • Penambahan substituen pemberi elektron (CH3, NH2, OH, dll )  ↓aktivitas • Penambahan substituen (apapun) pada posisi 8 dan 9  ↓aktivitas Modifikasi pada Cincin B • • • •

Penambahan gugus metil pada posisi 1  ↑aktivitas, tetapi jika BM substituennya lebih besar dari metil  ↓aktivitas. Penggantian atom O gugus karbonil pada posisi 3 dengan dua gugus hidrogen  ↓aktivitas ( medazepam mempunyai aktivitas < diazepam) Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus hidroksil  ↓aktivitas  ↓ efek samping karena gugus hidroksi mempercepat eliminasi Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus karboksil  ↑ durasi kerja karena memerlukan waktu untuk menjadi metabolit aktif

•

Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus sikloalkil atau heteroaromatik  ↓aktivitas

•

Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus piridil  aktivitas bromazepam = diazepam Penggabungan cincin pada posisi 1 dan 2 inti diazepin  ↑ aktivitas

•

Hal ini biasanya digunakan untuk mengobati kecemasan , serangan panik , susah tidur , kejang termasuk status epilepticus , kejang otot (seperti dalam kasus tetanus ), gelisah sindrom kaki , penarikan alkohol , penarikan benzodiazepine dan penyakit Ménière . Hal ini juga dapat digunakan sebelum prosedur medis tertentu (seperti endoscopies ) untuk mengurangi ketegangan dan kecemasan, dan dalam beberapa prosedur pembedahan untuk menginduksi amnesia . Diazepam memiliki sifat anxiolytic , antikonvulsan , hipnotis , sedatif , relaksan otot rangka , dan amnestik.

Sifat fisik Diazepam terjadi kristal putih atau kuning yang padat dengan titik leleh 131,5-134,5 ° C. Hal ini tidak berbau, dan memiliki rasa sedikit pahit. The British Pharmacopoeia daftar diazepam sebagai sangat sedikit larut dalam air, larut dalam alkohol dan bebas larut dalam kloroform. The United States Pharmacopoeia daftar diazepam sebagai 1 larut dalam etil alkohol 16, 1 dalam 2 kloroform, 1 di 39 eter , dan praktis tidak larut dalam air. The pH diazepam netral (yaitu, pH = 7). Diazepam memiliki kehidupan rak dari lima tahun untuk tablet oral dan tiga tahun untuk IV / IM solusi. harus disimpan pada suhu kamar (15-30 ° C). Solusi untuk injeksi parenteral harus dilindungi dari cahaya dan terus dari pembekuan. Bentuk oral harus disimpan dalam wadah kedap udara dan terlindung dari cahaya. Diazepam dapat menyerap ke dalam plastik, sehingga tidak disimpan dalam botol plastik atau jarum suntik, dll dapat menyerap ke dalam kantong plastik dan tabung yang digunakan untuk infus intravena. Penyerapan tampaknya tergantung pada beberapa faktor, seperti suhu, konsentrasi, laju aliran, dan panjang tabung. Diazepam tidak boleh diberikan jika endapan telah terbentuk dan tidak akan larut.

Kimia Dari sudut pandang kimia, diazepam, 7-kloro-1 ,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1 ,4-benzodiazepin-2satu, adalah yang paling sederhana dari semua turunan diperiksa dari 1,4-benzodiazepin-2yang.Berbagai cara untuk sintesis diazepam dari 2-amino-5-chlorobenzophenone telah

diusulkan. Dua yang pertama cara terdiri dari cyclocondensation langsung 2-amino-5-2chlorobenzophenone atau metilamino-5-chlorobenzophenone dengan ester etil hidroklorida glisin. Atom nitrogen amida diperoleh dari 7-kloro-1 ,3-dihidro-5-fenil-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-satu, alkohol oleh dimethylsulfate, yang mengarah pada pembentukan diazepam.

Cara kedua berbeda dari yang pertama di bahwa metilasi nitrogen dicapai sebelum reaksi cyclocondensation. Untuk melakukan hal ini, awal 2-amino-5-chlorobenzophenone pertama kali tosylated oleh p-toluenesulfonylchloride dan tosylate diperoleh diubah menjadi garam natrium N-, yang kemudian dialkilasi oleh dimethylsulfate. Yang dihasilkan 2-N-tosil-N-metil-5chlorobenzophenone dihidrolisis dalam media asam, memberikan 2-metilamino-5chlorobenzophenone, yang mengalami cyclocondensation dengan reaksi dengan ester etil hidroklorida glisin, membentuk diazepam yang diinginkan.

Sejarah Diazepam adalah benzodiazepine kedua yang ditemukan oleh Dr Leo Sternbach dari Hoffmann-La Roche pada perusahaan Nutley, New Jersey , fasilitas berikut chlordiazepoxide (Librium), yang telah disetujui untuk digunakan pada tahun 1960. Dirilis pada tahun 1963 sebagai versi perbaikan dari Librium, diazepam menjadi sangat populer, membantu Roche untuk menjadi raksasa industri farmasi. Ini adalah 2,5 kali lebih kuat dari pendahulunya, yang dengan cepat melampaui dalam hal penjualan. Setelah keberhasilan awal, perusahaan farmasi lain mulai memperkenalkan turunan benzodiazepin lainnya. Para benzodiazepin mendapatkan popularitas di kalangan profesional medis sebagai perbaikan atas barbiturat , yang memiliki relatif sempit indeks terapeutik , dan jauh lebih menenangkan pada dosis terapi. Para benzodiazepin juga jauh lebih berbahaya, kematian jarang hasil dari overdosis diazepam,

kecuali

dalam

kasus

di

mana

itu

dikonsumsi

dengan

jumlah

besar

lainnya depresan(seperti alkohol atau obat penenang lainnya). Clobazam obat seperti diazepam

awalnya memiliki dukungan publik luas , tapi dengan waktu tampilan berubah menjadi salah satu kritik tumbuh dan panggilan untuk pembatasan resep mereka. Diazepam adalah terlaris farmasi di Amerika Serikat dari 1969 hingga 1982, dengan penjualan puncak

pada

tahun

1978

2,3

miliar

tablet. Diazepam,

bersama

dengan oxazepam , nitrazepamdan temazepam , mewakili 82% dari pasar benzodiazepine di Australia. Sementara psikiater terus resep diazepam untuk bantuan jangka pendek dari kecemasan, neurologi telah memimpin dalam resep diazepam untuk paliatif pengobatan beberapa jenis epilepsi dan aktivitas kejang, misalnya, bentuk paresis . Ini juga merupakan garis pertahanan pertama untuk kelainan langka yang disebut sindrom pegal-orang . Dalam beberapa tahun terakhir, persepsi publik benzodiazepin telah menjadi semakin negatif.

NITRAZEPAM DAN FLURAZEPAM  TURUNAN DIAZEPAM Nitrazepam Nitrazepam bekerja dengan meningkatkan aktivitas GABA, sehingga mengurangi fungsi otak pada area tertentu. Dimana menimbulkan rasa kantuk, menghilangka rasa cemas, dan membuat otot relaksasi.Nitrazepam biasanya digunakan untuk mengobati insomnia. Nitrazepam mengurangi waktu terjaga sebelum tidur dan terbangun di malam hari, juga meningkatkan panjangnnya waktu tidur. Seperti Nitrazepam ada dalam tubuh beberapa jam, rasa kantuk bisa tetap terjadi sehari kemudian.