MAKALAH VIROLOGI VIRUS ONKOGENIK
Disusun Oleh :
Vista Dwi Setyarini
(P27834015005) (P27834015005)
Livia Hibatulla Putri
(P27834015013) (P27834015013)
Aisyah Dwi Arini
(P27834015023) (P27834015023)
Ni Made Widiandari Ayuningtyas S.
(P27834015037) (P27834015037)
KEMENTERIAN KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA POLITEKNIK KESEHATAN KEMENKES SURABAYA JURUSAN ANALIS ANALIS KESEHATAN PRODI D3 ANALIS KESEHATAN SEMESTER V
TAHUN 2017
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillah kami panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas rahmat dan karunia-Nya kami dapat menyelesaikan Tugas Makalah Virologi yang berjudul “VIRUS ONKOGENIK” dengan lancar. Tugas Makalah ini diperuntukkan bagi mahasiswa dan masyarakat yang membutuhkan informasi mengenai virus onkogneik. Dengan cakupan informasi yang telah kami dapatkan, kami berusaha untuk menyajikan bahasa yang sederhana dan mudah dimengerti sehingga mempermudah dalam pemahamannya. Kami mengucapkan banyak terimakasih kepada semua pihak yang telah membantu terselesaikannya makalah ini. Kami menyadari bahwa makalah ini masih cukup jauh untuk dikatakan sempurna. Oleh karena itu, kami sangat mengharapkan kritik dan saran yang konstruktif untuk tugas makalah berikutnya . Semoga makalah ini bermanfaat untuk kita semua. Amin.
Surabaya, 20 November 2017
Penyusun
i|Virus Onkogenik
DAFTAR ISI
Kata Pengantar ............................................. ................................................................... ............................................ ............................................... .........................
i
Daftar Isi ........................................... ................................................................. ............................................ ............................................ ..................................... ...............
ii
Pembahasan .............................................. .................................................................... ............................................ ............................................ ............................. .......
1
A. Virus Onkogenik ........................................ .............................................................. ............................................ ..................................... ...............
1
B. Virus Tumor Yang Terlibat Dalam Kanker Pada Manusia .............................
9
Kesimpulan .......................................... ................................................................ ............................................ ............................................ .................................. ............
43
Daftar Pustaka ............................................... ..................................................................... ............................................ .............................................. ........................
44
ii | V i r u s O n k o g e n i k
PEMBAHASAN A. VIRUS ONKOGENIK
Virus ini merupakan salah satu pemicu terjadinya kanker. Virus onkogenik adalah virus
yang
dapat
menyebabkan
perubahan-perubahan
yang
mempengaruhi
proses
onkogenesis. onkogenesis. Onkogenesis Onkogenesis adalah hasil akumulasi berbagai perubahan genetik yang mengubah ekspresi atau fungsi protein yang penting dalam pengendalian pertumbuhan dan pembelahan sel. Virus onkogenik saat menginfeksi sel dapat menyebabkan mutasi mutasi protoonkogen sel onkogen sel menjadi onkogen. onkogen.
sumber gambar : bioscience.org Proto-onkogen Proto-onkogen adalah gen normal sel yang dapat berubah menjadi onkogen aktif karena terjadinya mutasi atau mengalami ekspresi yang berlebihan (menghasilkan onkoprotein dalam jumlah berlebihan). Onkogen adalah istilah untuk gen yang bisa menginduksi satu atau beberapa sifat karakteristik sel kanker. Gen tersebut dapat berupa gen virus atau gen sel yang bila dimasukkan ke dalam sel yang sesuai, secara sendiri atau bersama gen lain dapat merubah sifat sel normal menjadi sifat sel ganas.
1|Virus Onkogenik
Gen Pengendali Tumor (Tumor Supressor Gene) adalah gen yang bila mengalami inaktivasi (menjadi tidak aktif) akan menyebabkan pembentukan tumor. Tumor adalah istilah untuk perbanyakan sel yang tidak normal. Kanker adalah sebutan untuk tumor yang ganas. Pada saat virus menginfeksi sel, dia berintegrasi ke dalam sel menjadi provirus yang akan mengganggu Gen Pengendali Tumor atau merubah ekspresi proto-onkogen yang normal. Akibat perubahan itu sel menjadi memiliki karakteristik sifat-sifat sel yang tertransformasi. Berikut ini sifat-sifat sel tertransformasi yaitu: 1. Dapat tumbuh tidak terbatas (disebut immortal) 2. Kebutuhan faktor pertumbuhan berkurang 3. Kerapatan tinggi 4. Hilangnya sifat contact inhibition (perbanyakan sel normal akan berhenti pada saat sel tersebut kontak dengan sel lain) 5. Bentuk sel berubah Bila sel masih memiliki sifat contact inhibition, sel tersebut akan menghentikan perbanyakannya saat bertemu dengan sel lain. Hilangnya sifat tersebut menyebabkan sel tumbuh terus, sel dapat berpindah ke jaringan atau organ lain (metastasis), dan menyebarkan pertumbuhan kanker. Sifat-sifat lain dari sel kanker adalah mensekresi protease, mensekresi faktor pertumbuhan
yang
menstimulasi
perbanyakan
sel
endotel
kapiler
di
sekitarnya
(angiogenesis), gagal berdiferensiasi (perbanyakan sel terus menerus) dan tidak mengalami apoptosis (kematian) meskipun terjadi kerusakan DNA sel. Onkoprotein adalah produk dari gen onkogenik yang dapat memberi sinyal pada sel untuk melakukan transformasi sehingga sel tersebut akan memperbanyak diri secara tidak terbatas. Perbanyakan tak terkontrol ini bila disertai beberapa mutasi lainnya, bisa berujung pada pembentukan sel kanker. Onkoprotein dapat berupa protein normal yang diproduksi dalam jumlah melebihi produksi normal, namun kebanyakan berupa protein yang telah berubah dari protein normal. Onkoprotein dapat digolongkan dalam 8 kategori: 1) Faktor pertumbuhan peptida (peptida adalah komponen penyusun protein) 2|Virus Onkogenik
2) Reseptor faktor pertumbuhan di membran plasma atau sitoplasma (reseptor adalah istilah untuk penerima) 3) Protein G (protein yang diregulasi oleh GTP) 4) Reseptor membran dengan tirosin kinase / dengan aktifitas treonin-serin kinase 5) Protein kinase sitoplasma dengan aktifitas tirosin kinase / dengan aktifitas serintreonin 6) Protein pengikat DNA yang berfungsi sebagai aktifator transkripsional / mendorong replikasi RNA (catatan: pada proses sintesis protein, DNA ditranskripsi menjadi mRNA, selanjutnya protein disintesa berdasar kode-kode pada mRNA tersebut) 7) Siklin (memicu aktifitas protein kinase) 8) Protein yang menghambat protein pengendali tumor. Onkoprotein hampir seluruhnya memiliki fungsi dalam berbagai jalur transduksi sinyal yang dimulai dari sebuah sinyal dan berakhir dengan transkripsi (proses awal produksi protein) maupun replikasi DNA (proses penggandaan DNA). Onkoprotein akan mengambil alih regulasi normal dari sel dan mengirimkan sinyal terus menerus yang mengaktifkan ekspresi gen dan progresi melalui siklus sel (progresi tumor adalah istilah untuk akumulasi mutasi pada sel-sel pada sebuah populasi tumor, yang berakibat kenaikan kecepatan pertumbuhan dan keganasan sel). Aktifitas onkoprotein tersebut akan meningkatkan peluang terjadinya mutasi protoonkogen dan gen pengendali tumor. Semakin banyak proto-onkogen menjadi onkogen, regulasi sel semakin tidak terkendali. Demikian juga dengan semakin banyaknya gen pengendali tumor yang rusak akan semakin banyak jalur transduksi sinyal / mekanisme regulasi siklus sel yang tidak berfungsi dengan baik (undil - 2009) Virus onkogenik menyebabkan kanker melalui dua mekanisme umum: (1) inaktivasi insersional dan (2) onkogen. Dalam mutagenesis insersi onal, DNA viral menyebabkan mutasi hanya karena terintegrasi ke dalam DNA inang. Sejumlah mutasi tersebut mungkin menginaktivasi gen-gen supresor kanker. Alternatifnya, melalui insersi (menyisip) di dekat gen inang yang terlibat dalam inisiasi siklus sel normal. Aktivitas gen tersebut mungkin terstimulasi untuk menghasilkan produknya (misalnya, suatu faktor pertumbuhan) secara berlebihan.
3|Virus Onkogenik
Virus onkogenik berisi DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan tranformasi maligna, hanya saja bagaimana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti. Virus onkogenik dibagi dalam 2 kelompok yaitu virus RNA rantai tunggal dan virus DNA rantai ganda. Contoh virus RNA adalah HIV ( Human Immunodeficiency Virus) dan contoh virus DNA adalah HPV. Famili yang termasuk virus onkogenik DNA yaitu Adenoviridae, Herpesviridae, Poxviridae, Papovaviridae, Hepadnaviridae Famili yang termasuk virus onkogenik RNA yaitu Retroviridae yaitu HTLV-1 dan HTLV-2 ( Human T-cell Leukemia Virus).
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/retro.htm
Kanker merupakan hasil dari gangguan hambatan yang normalnya terjadi pada proliferasi sel. Jelas bahwa jumlah cara dimana gangguan tersebut dapat terjadi sangat terbatas dan mungkin hanya ada sedikit gen seluler di mana mutasi atau gangguan ekspresi mereka menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Ada dua kelas gen dimana ekspresi yang berubah dapat menyebabkan hilangnya kontrol pertumbuhan:
Gen tersebut merupakan stimulasi untuk pertumbuhan dan yang menyebabkan kanker saat hiperaktif. Mutasi pada gen ini akan dominan. Gen ini disebut onkogen.
4|Virus Onkogenik
Gen yang menghambat pertumbuhan sel dan yang menyebabkan kanker saat dimatikan. Mutasi pada gen ini akan resesif. Ini adalah gen anti-onkogen atau tumorsupresor. Virus terlibat dalam kanker karena mereka dapat membawa salinan salah satu dari gen
ini atau dapat mengubah ekspresi salinan sel dari salah satu gen. Virus penyebab kanker dikenal sebagai virus onkogenik (atau dikenal sebagai oncoviruses atau virus tumor). 1. KELAS DARI VIRUS ONKOGENIK
Berikut ini adalah dua kelas dari virus onkogenik, yaitu: 1. Virus tumor DNA 2. Virus tumor RNA, disebut juga Retrovirus Kita akan melihat bahwa kedua kelas ini memiliki cara reproduksi yang sangat berbeda, namun seringkali memiliki satu aspek dari siklus hidup mereka: kemampuan untuk mengintegrasikan genom mereka sendiri ke dalam sel inang. Integrasi semacam itu bukanlah prasyarat pembentukan tumor. 2. TRANSFORMASI DAN ONKOGEN
Jika virus tinggal di sel dan mengubah sifat sel itu, sel dikatakan mengalami transformasi. Transformasi oleh virus adalah perubahan sifat biologis sel yang dihasilkan dari regulasi sel oleh gen virus dan yang memberikan sel yang terinfeksi sifat-sifat tertentu neoplasia. Transformasi sering mencakup hilangnya kontrol pertumbuhan, pertumbuhan anchorage-independent (kondisi dimana sel atau jaringan mengalami pertumbuhan yang abnormal dan tumbuh (berproliferasi) terus menerus), kemampuan untuk menyerang matriks ekstraselular, dediferensiasi dan immortal. Pada karsinoma, banyak sel epitel mengalami transformasi epitelial mesenkim. Sel yang berubah sering menunjukkan penyimpangan kromosom dan perubahan yang terlihat dalam transformasi seringkali, namun tidak selalu, dihasilkan dari integrasi genom virus ke dalam kromosom sel inang. Wilayah genom virus (DNA pada DNA tumor-virus atau RNA pada virus tumor RNA) yang dapat menyebabkan tumor disebut onkogen. Gen asing ini dapat dibawa ke sel oleh virus dan menyebabkan sel inang untuk menghasilkan sifat baru. 5|Virus Onkogenik
Penemuan onkogen virus pada retrovirus menyebabkan temuan bahwa virus tersebut tidak unik dan gen homolog (disebut proto-onkogen) ditemukan di semua sel. Memang, kemungkinan virus tersebut mengambil gen seluler selama evolusinya dan gen ini kemudian diubah. Biasanya, proto-onkogen seluler tidak diekspresikan dalam sel yang diam karena mereka terlibat dalam pertumbuhan (yang tidak terjadi di sebagian besar sel tubuh) dan perkembangan; atau mereka dinyatakan di bawah kontrol ketat oleh sel. Namun, mereka mungkin terberat dinyatakan saat sel terinfeksi oleh virus tumor yang tidak membawa virus onkogen. Kita akan lihat nanti bagaimana ini terjadi tapi jelas bahwa virus dapat menyebabkan kanker dengan dua cara: Dapat membawa onkogen ke dalam sel atau mengaktifkan proto-onkogen seluler. Penemuan onkogen seluler membuka jalan bagi penjelasan mekanisme yang menyebabkan kanker yang disebabkan oleh non-virally. Kami akan menyelidiki apa produk protein dari onkogen virus dan seluler yang dilakukan di sel yang terinfeksi dan di sel-sel di mana proto-onkogen seluler diekspresikan. Kita akan melihat bahwa fungsinya sangat menyarankan mekanisme dimana sel dapat diubah menjadi fenotip neoplastik. Penemuan onkogen seluler menyebabkan ditemukannya gen seluler jenis lain, gen represor tumor (supresor) atau anti-onkogen. Awalnya, keterlibatan onkogen virus dan seluler pada tumor yang disebabkan oleh retrovirus jauh lebih nyata daripada keterlibatan onkogen virus tumor DNA namun penemuan gen represor tumor (sebagai hasil dari pengetahuan kita tentang bagaimana retrovirus menyebabkan kanker) menyebabkan Penjelasan tentang modus tindakan onkogen virus DNA. Perlu dicatat bahwa sementara retrovirus telah berperan dalam menjelaskan mekanisme onkogenesis, kebanyakan kanker manusia mungkin bukan hasil dari infeksi retroviral walaupun retrovirus penting pada kanker pada beberapa hewan. Hal ini menjadi jauh lebih jelas bahwa banyak tumor manusia dapat diakibatkan oleh infeksi oleh virus tumor DNA. 3. VIRUS TUMOR DNA
Virus tumor DNA mempunyai genom DNA yang ditranskripsikan ke dalam RNA yang diterjemahkan ke dalam protein. Mereka memiliki dua cara hidup:
Dalam sel permisif, semua bagian genom virus diekspresikan. Hal ini menyebabkan replikasi virus, lisis sel dan kematian sel
6|Virus Onkogenik
Dalam sel-sel yang tidak permisif untuk replikasi, DNA virus biasanya, tapi tidak selalu, diintegrasikan ke dalam kromosom sel di lokasi acak. Hanya sebagian genom virus yang diekspresikan. Ini adalah fungsi kontrol awal (misalnya antigen T) virus. Protein struktural virus tidak dibuat dan tidak ada virus progeni yang dilepaskan.
4. ANTIGEN TUMOR YANG ONKOGEN
Tumor yang disebabkan oleh virus papiloma, virus adenovirus atau polyoma mengandung DNA virus namun tidak menghasilkan virus menular. Kehadiran virus, bagaimanapun, memunculkan pembentukan antibodi terhadap antigen tumor. Dalam kasus adenovirus, hanya sebagian genom virus yang ditemukan di kromosom sel inang sedangkan SV40 dapat mengintegrasikan sebagian atau keseluruhan genomnya. Terlepas dari keseluruhan genom SV40 yang terintegrasi, hanya sebagian genom yang ditranskripsi menjadi mRNA dan protein dan inilah wilayah yang mengkodekan fungsi awal siklus replikasi virus. Banyak virus DNA memiliki fungsi awal dan akhir. Fungsi awal adalah hasil dari ekspresi protein yang menjadi primadona sel untuk produksi virus dan terlibat dalam replikasi DNA virus. Protein ini diekspresikan sebelum replikasi genom dan biasanya tidak berakhir pada partikel virus dewasa. Fungsi akhir adalah hasil ekspresi protein struktural virus yang bergabung membentuk virus dewasa. Mereka diekspresikan selama dan setelah proses replikasi DNA. Karena fungsi awal terlibat dalam replikasi genom virus, tidak mengherankan bahwa mereka juga dapat mengubah replikasi DNA sel inang. SV40 mengekspresikan dua protein tersebut, antigen T (T besar dan antigen T kecil). Antigen T yang besar berperan sebagai elemen pengendali cis pada tingkat replikasi DNA virus dengan mengikat asal replikasi dan menstimulasi transkripsi. Hal ini juga dapat mengikat dan memodulasi aktivitas sel induk DNA polymerase alpha. Seperti yang akan kita lihat nanti, replikasi DNA di dalam sel dikendalikan oleh protein penekan (yang paling banyak dipelajari adalah protein retinoblastoma (Rb) dan p53 supresor). SV40 antigen T besar dapat mengikat secara langsung protein ini dan melumpuhkannya, sehingga mendorong sel untuk pergi dari fase Go to S. Karena virus polyoma memiliki genom kecil, mereka mengandalkan banyak fungsi sel untuk replikasi DNA dan penting bahwa virus menyebabkan sel memasuki fase S karena menciptakan lingkungan yang sesuai untuk replikasi DNA virus. 7|Virus Onkogenik
Dengan demikian, SV40 Antigen T besar:
Diperlukan untuk transformasi sel ke keadaan kanker
Merangsang sel inang untuk mereplikasi DNA-nya
Sebagian besar ditemukan di nukleus (yang diarahkan oleh sinyal lokalisasi nuklirnya) namun sejumlah kecil masuk ke permukaan sel (di mana ini adalah antigen transplantasi tumor)
Berikatan dengan DNA sel
Mengikat protein p53 (lihat di bawah) Antigen T kedua (antigen T kecil) berinteraksi dengan keluarga fosfatase seluler
(disebut pp2A) yang menyebabkan kegagalan protein seluler tertentu menjadi terfosforilasi, sehingga mengurangi penularan siklus sel. Pada virus polyoma tikus, ada antigen T tengah yang juga bisa bertindak sebagai onkogen. Demikian pula, pada tumor yang diinduksi adenovirus, hanya sebagian genom virus yang menjadi terintegrasi dan lagi itu adalah gen wilayah awal. Wilayah ini mengkode protein E1A dan E1B. Pada tumor yang disebabkan virus papilloma, sekali lagi, dua gen awal, E6 dan E7, diekspresikan. Dengan demikian, papiloma, polioma dan adenovirus tampaknya menyebabkan transformasi sel dengan cara yang sama: integrasi gen fungsi awal ke dalam kromosom dan ekspresi gen pengontrol sintesis DNA ini tanpa produksi protein struktural struktural. Seperti yang akan kita lihat nanti, ketiga jenis virus menginduksi proliferasi sel dengan berinteraksi dengan gen supresor tumor. Dua hal penting yang harus ditekankan tentang antigen T virus tumor DNA sebagai onkogen:
Mereka adalah gen virus yang sesungguhnya. Tidak ada homolog seluler di sel yang tidak terinfeksi
Mereka diperlukan dalam infeksi litik karena mereka berpartisipasi dalam pengendalian transkripsi DNA virus dan seluler
8|Virus Onkogenik
B. VIRUS TUMOR YANG TERLIBAT DALAM KANKER PADA MANUSIA
Virus tumor DNA pertama yang ditemukan adalah virus fibroma kelinci dan virus papiloma Shope, keduanya ditemukan oleh Richard Shope pada tahun 1930an. Papilloma adalah pertumbuhan jinak, seperti kutil, sel epitel. Mereka ditemukan dengan membuat ekstrak saringan tumor dari kelinci liar dan menyuntikkan filtrat ke kelinci lain di mana papiloma jinak tumbuh. Namun, bila filtrat tersebut disuntikkan ke dalam kelinci domestik, hasilnya adalah karsinoma, itu adalah pertumbuhan ganas. Sebuah pengamatan seminalis adalah bahwa tidak mungkin lagi mengisolasi virus menular dari pertumbuhan ganas. Ini karena virus tersebut telah terintegrasi ke dalam kromosom sel ganas. 1. VIRUS TUMOR DNA KECIL a. FAMILI: PAPILLOMAVIRIDAE 1) PAPILLOMA VIRUS
Papillomaviridae sebelumnya diklasifikasikan dengan Polyomaviridae dalam famili Papovaviridae (dinamakan demikian untuk Pa: papilloma; Po: polyoma; Va: vacuolating). Istilah ini tidak lagi digunakan, papilloma dan polyomas sekarang dianggap keluarga terpisah.
Copyright 1994 Veterinary Sciences Di visi on, Queens University Belfast
(Gambar 2: Papilloma virus)
Papillomaviridae adalah virus DNA ikosahedral kecil yang tidak memiliki envelop (gambar 2). Protein kapsid utama, L1, hadir sebagai 72 pentamers (kapsul). Protein ini adalah semua yang dibutuhkan untuk membentuk kapsul icosahedral yang terjadi dengan self assembly. Setiap pentamer dikaitkan dengan satu molekul protein kapsid kecil lainnya, baik 9|Virus Onkogenik
L2 atau L3. Virus papilloma memiliki ukuran genom sekitar 8 kilobase dan DNA dikomplekskan dengan protein histone yang dikodekan oleh sel inang.
Copyright Dr Linda M Stannard, 1995
(Virus Papilloma pada Computer Colorized E M I mage. Semua 72 kapsomer adalah
pentamer protein struktural utama) Virus ini menyebabkan kutil (gambar 3A) dan juga kanker manusia dan hewan. Kutil biasanya jinak tapi bisa masuk karsinoma ganas. Hal ini terjadi pada pasien dengan epidermodysplasia verruciformis (gambar 3B).
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/retro.htm
(Gambar 3A: Kutil kelamin di daerah dubur perineum. Condylomata acuminata, atau
genital warts, adalah penyakit menular seksual yang disebabkan oleh H uman Papilloma Virus, (H PV) ) Epidermodysplasia verruciformis juga dikenal sebagai displasia Lewandowsky-Lutz atau Lutz-Lewandowsky epidermodysplasia verruciformis dan sangat jarang terjadi. Ini adalah mutasi resesif autosomal yang menyebabkan replikasi virus papiloma yang tidak normal dan tidak terkontrol. Hal ini menyebabkan pertumbuhan makula dan papula bersisik
10 | V i r u s O n k o g e n i k
pada banyak bagian tubuh tapi terutama pada tangan dan kaki. Epidermodysplasia verruciformis, yang dikaitkan dengan risiko tinggi karsinoma kulit, biasanya terkait dengan jenis HPV 5 dan 8 (tapi jenis lainnya mungkin juga terlibat). Ini menginfeksi kebanyakan orang (sampai 80% dari populasi) dan biasanya tanpa gejala.
Sumber: I nternational Association of Physicians in AI DS Care
(Gambar 3B: E pidermodysplasia verruciformis. Letusan eritematosa yang menyebar luas
dan nyata ini akhi rnya ditemukan disebabkan oleh infeksi H PV. ) Virus papilloma juga ditemukan terkait dengan karsinoma penis, rahim, serviks, dan dubur manusia dan kemungkinan besar penyebabnya; Selain itu, kutil kelamin bisa masuk karsinoma. Karsinoma sel skuamosa dari laring, kerongkongan dan paru-paru tampak sangat mirip dengan karsinoma serviks secara histologis dan ini mungkin juga melibatkan virus papiloma. Baru-baru ini, hubungan kausal yang kuat antara kanker mulut-faring tertentu dan HPV16 telah ditunjukkan. Ada lebih dari 100 jenis virus papiloma manusia tetapi, jelas, tidak semua berhubungan dengan kanker; Namun, papiloma dapat menyebabkan 16% kanker betina di seluruh dunia dan 10% dari semua jenis kanker. Kanker vulva, penis dan kanker leher rahim dikaitkan dengan virus papiloma tipe 16 dan tipe 18 (dan lainnya) namun virus papiloma manusia genital paling umum (HPV) adalah 11 | V i r u s O n k o g e n i k
tipe 6 dan 11. Seperti yang diharapkan jika memang penyebab kanker tertentu , jenis 16 dan 18 menyebabkan transformasi keratinosit manusia. Dalam sebuah penelitian di Jerman, ditunjukkan bahwa 1 dari 30 wanita tipe HPV tipe 16 yang terinfeksi akan mengembangkan penyakit ganas sementara 1 dari 500 orang terinfeksi mengembangkan kanker penis atau vulva. Karena tidak semua orang yang terinfeksi mengembangkan kanker, mungkin ada faktor pendukung dalam menstimulasi penyakit ini. Faktor co-seperti itu telah diidentifikasi dalam karsinoma saluran pencernaan pada ternak dimana makanan yang mengandung pakis braket dikaitkan dengan penyakit ini. Orang dengan infeksi HIV atau AIDS berisiko tinggi terkena kanker terkait HPV seperti juga pasien dengan bentuk imunosupresi lainnya. Fakta bahwa virus biasanya ditemukan terkait dengan penyakit (seringkali, dalam kasus tumor, adanya salinan genom virus di sel neoplastik) tidak membuktikan bahwa virus tersebut menyebabkan kanker. Asosiasi bisa jadi kasual ketimbang kausal. Namun demikian, dalam banyak kasus, data epidemiologi sangat kuat dan, pada kasus kanker serviks manusia, khasiat vaksin anti-HPV membuat anggapan bahwa HPV memang menyebabkan kanker serviks sangat memikat. b. FAMILI: POLYOMAVIRIDAE 1) POLYOMA VIRUS
Sumber: Dr . Er skine Palmer CD C
(Gambar 4A: Transmisi elektron mikrograf dari polyomavirus SV40 )
Polomaviridae (Gambar 4A) adalah virus DNAosaosa kecil yang tidak diselimuti DNA (Gambar 2). Protein kapsid utama, VP1, hadir sebagai 72 pentamers. Setiap pentamer dikaitkan dengan satu molekul protein kapsid minor lainnya, baik VP2 atau VP3. Mereka memiliki genom sekitar 5 kilobase. Setiap partikel adalah s ekitar 40 --50 nanometer.
12 | V i r u s O n k o g e n i k
Sampai saat ini, hanya ada satu genus virus polioma. Namun, lebih banyak yang telah ditemukan dan pada tahun 2010, genus tunggal dibagi menjadi tiga:
Orthopolyomavirus Ini berisi polioavirus mamalia klasik (mis., JCPyV, BKPyV, SV40, poliomavirus mouse, dll.);
Wukipolyomavirus Ini berisi polomavirus manusia baru-baru ini ditemukan termasuk Karolinska Institute polyomavirus (KIPyV) dan polomavirus Universitas Washington (WUPyV);
Avipolyomavirus. Ini mengandung avian polyomaviruses Banyak virus polyoma telah dikaitkan dengan penyakit manusia (gambar 4B).
Sumber: The Rapidly E xpanding F amily of Human Polyomavir uses: Recent Developments in Understanding Their Life Cycle and Role in H uman Pathology. Martyn K . White, J ennifer Gordon and Kamel Khalili. PL OS Pathogens. Used under Creative Commons License
(Gambar 4B: Polomavirus manusia dan penyakit terkait. Organ yang masing-masing
memiliki polyomavirus manusia memiliki tropisme dan menyebabkan penyakit ) a) Mouse (Murine) Polyoma Virus
Virus polyoma dinamakan demikian karena menyebabkan berbagai macam tumor pada sejumlah spesies hewan di berbagai lokasi. Ini awalnya diisolasi dari tikus AK dan sepenuhnya permisif untuk replikasi pada sel tikus. Ini menyebabkan leukemia pada tikus dan hamster.
13 | V i r u s O n k o g e n i k
b) Simian Virus 40
Virus SV40 awalnya ditemukan di sel ginjal monyet rhesus yang digunakan untuk membuat virus vaksin polio Salk yang tidak aktif. Ditemukan bahwa ketika virus polio yang tidak aktif yang dilakukan di sel-sel ini ditambahkan ke sel-sel Ginjal Uang Hijau Afrika, vaksin tersebut memberi efek sitopati yang menunjukkan adanya virus hidup yang belum terbunuh oleh virus formalin yang digunakan untuk menonaktifkan virus vaksin. SV40 bereplikasi pada sel ginjal monyet rhesus tetapi tidak memiliki efek sitopatik pada mereka. Banyak penerima awal vaksin polio Salk yang telah mengkontaminasi SV40 sejak antibodi anti-SV40 (melawan protein yang disebut antigen tumor besar (T-antigen)) dapat dideteksi dalam darah mereka. Tidak ada peningkatan kejadian kanker yang ditemukan pada orangorang ini. Meskipun SV40 adalah virus monyet yang tidak memiliki efek nyata pada hewan inang, hal itu menyebabkan sarkoma saat disuntikkan ke hamster remaja. Sel tumor hamster tidak menghasilkan virus infektif. c) Human Polyoma Virus
Dua isolat polyoma manusia pertama, yang dikenal sebagai BK dan JC ditemukan pada tahun 1971. Keduanya berasal dari tumor. BK berasal dari urin pasien transplantasi ginjal dan JC berasal dari otak pasien limfoma Hodgkin yang berkembang menjadi leukoencephalopathy multifokal progresif (PML); Namun, mereka menyebabkan tumor saat disuntikkan ke hewan. 70 sampai 80% populasi manusia seropositif untuk JC. Virus ini dikenal sebagai penyebab PML (lihat penyakit virus yang lambat), suatu penyakit yang berhubungan dengan imunosupresi. Pada tahun 1979, tingkat kejadian penyakit ini adalah 1,5 per 10 juta penduduk. Ini telah menjadi jauh lebih umum karena AIDS dan terlihat pada 5% pasien AIDS. Virus BK adalah penyebab nefropati dan kegagalan graft yang penting pada penerima transplantasi ginjal imuno dan hampir setiap orang di negara-negara barat memiliki antibodi anti-BK pada usia 10. Baru-baru ini, DNA virus BK telah dikaitkan dengan kanker prostat manusia. Tiga virus polioma manusia lainnya baru-baru ini telah dijelaskan: Virus polyoma virus KI, WU dan Merkel. Virus yang terakhir menyebabkan kanker kulit yang langka (Merkel cell carcinoma, lihat kotak di bawah).
14 | V i r u s O n k o g e n i k
Virus poliomial biasanya bersifat litik (menyebabkan lisis) dan bila terjadi transformasi, itu karena virus yang mengalami transformasi rusak. Setelah diintegrasikan ke dalam DNA inang, hanya fungsi awal yang ditranskripsi menjadi mRNA dan dinyatakan sebagai produk protein. Ini adalah antigen tumor. Karena ekspresi gen untuk antigen tumor sangat penting untuk transformasi sel, mereka dapat diklasifikasikan sebagai onkogen. DEFINISI ONKOGEN: ONKOGEN ADALAH SEBUAH GEN KODE UNTUK PROTEIN YANG POTENSIAL DAPAT MENGUBAH SEL NORMAL KE SEL MALIGNANT. ITU MUNGKIN DIBAWA OLEH VIRUS YANG KITA SEBUT SEBAGAI VIRUS ONKOGEN. c. FAMILI: ADENOVIRIDAE 1) ADENOVIRUS
Copyright Dr Stephen F uller, 1998
Copyright Dr L inda M Stannard, Town, South Afr ica, 1995
(Gambar 5: Adenovir us)
Virus ini (Gambar 5) agak lebih besar dari virus polyoma dan papilloma dengan ukuran genom sekitar 35 kilobase. Mereka pada awalnya diisolasi dari amandel manusia dan kelenjar gondok, sangat onkogenik pada hewan dan hanya sebagian virus yang diintegrasikan ke dalam genom inang. Bagian ini mengode beberapa antigen T yang melakukan fungsi awal. Hewan pembawa tumor membuat antibodi melawan antigen T. Tidak ada kanker manusia yang benar-benar terkait dengan adenovirus. 2. VIRUS TUMOR KOMPLEKS a. FAMILI: HERPESVIRIDAE 1) HERPESVIRUS 15 | V i r u s O n k o g e n i k
Copyright Dr Linda M Stannard, Uni versity of Cape Town, South Afr ica, 1995
(Gambar 6: H erpes virus)
Herpesvirus (Gambar 6) jauh lebih besar daripada virus DNA yang dijelaskan di atas dan memiliki ukuran genom 100 sampai 200 kilobases. Karena ukurannya yang besar, banyak yang masih harus ditemukan mengenai bagaimana virus tersebut mentransformasikan sel. Ada banyak bukti tidak langsung yang melibatkan virus-virus besar yang terbungkus ini pada kanker manusia dan mereka sangat tumorigenik pada hewan. Genom virus herpes terintegrasi ke dalam sel inang di lokasi tertentu dan dapat menyebabkan kerusakan kromosom atau kerusakan lainnya (lihat di bawah). Herpesviruses sering co-karsinogen. Mereka mungkin memiliki mekanisme hit and run onkogenesis, mungkin dengan mengekspresikan protein pada awal infeksi yang menyebabkan kerusakan kromosom atau kerusakan lainnya. Herpesvirus memiliki lebih dari 100 gen. Ketika virus ini menginfeksi sel-sel yang tidak permisif untuk produksi virus tapi yang ditransformasikan, hanya subset (sekitar 9) gen virus yang diekspresikan. Ini gen kode antigen nuklir atau protein membran. Tidak semua sembilan gen yang terkait dengan transformasi dinyatakan dalam semua sel yang ditransmisikan herpes. a) Epstein-Barr Virus (Human Herpes Virus 4)
16 | V i r u s O n k o g e n i k
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/retro.htm
(Gambar 7A: E pstein- B arr Vi rus)
EBV (Gambar 7A) adalah virus herpes yang sangat terkait dengan kanker. Ini menginfeksi terutama limfosit dan sel epitel. Pada limfosit, infeksi biasanya tidak produktif, sedangkan virus ditumpahkan (infeksi produktif) dari sel epitel yang terinfeksi.
Sumber: T he Johns H opkins Autopsy Resource (J H AR ) I mage Ar chive
(Gambar 7B: Limfoma Burkitt oleh E BV )
17 | V i r u s O n k o g e n i k
http://www.micr obiologybook.org /lecture/retro.htm
(Gambar 7C: D istribusi penyebaran L imfoma Burkitt )
EBV terkait secara kausal dengan:
Limfoma Burkitt (gambar 7B) di daerah tropis (gambar 7C), dimana lebih umum terjadi pada daerah endemis malaria.
Kanker nasofaring, terutama di China dan Asia Tenggara, di mana diet tertentu dapat berperan sebagai co-carcinogens
Limfoma sel B pada individu yang mengalami penekanan kekebalan (seperti transplantasi organ atau HIV)
Limfoma Hodgkin yang telah terdeteksi dalam persentase kasus yang tinggi (sekitar 40% pasien yang terkena)
Penyakit lymphoproliferative terkait-X (sindrom Duncan) EBV dapat menyebabkan limfoma di Marmoset dan mengubah limfosit B manusia
secara in vitro.
18 | V i r u s O n k o g e n i k
(A)
(B) Sumber: Gloria J. Delisle and Lewis Tomalty Queens University Kingston, Ontari o, Canada and The Mi crobeLibrary
(Gambar 7D: H apusan darah tepi dari individu yang sehat (A) dan pasien dengan
mononucleosis menular yang disebabkan oleh vir us E pstein-B arr (E BV) (B). K eduanya diwarnai dengan pewarnaan Giemsa) EBV juga menyebabkan mononucleosis menular, atau dikenal sebagai demam kelenjar (Gambar 7D). Ini adalah infeksi limfosit B-resisten yang berkembang biak dengan baik. Seringkali infeksi tidak diketahui (bersif at sub-klinis) dan sekitar setengah dari populasi di negara-negara barat telah terinfeksi pada saat mereka mencapai usia 20 tahun. Mengapa virus ini menyebabkan penyakit jinak pada beberapa populasi tapi penyakit ganas pada orang lain tidak diketahui. 19 | V i r u s O n k o g e n i k
b) Human Herpes Virus 8 (HHV-8, Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus)
HHV-8 menginfeksi limfosit dan sel epitel / endothelial dan merupakan agen penyebab sarkoma Kaposi. Ini juga dikaitkan dengan keganasan hematologis, termasuk limfoma efusi primer, penyakit Castleman (juga Castelman's) multikentrik (MCD), limfoma imunoblastik / plasmablastic MCD dan berbagai kelainan lymphoproliferative atipikal.
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/retro.htm
(Gambar 7E: L eukoplakia berbulu oral awal (OH L) pada batas lateral lidah. H I V
mengurangi aktivitas imunologi s, lingkungan intraoral merupakan target utama untuk infeksi sekunder dan proses inflamasi kronis, termasuk leukoplakia berbulu mulut, yang disebabkan oleh virus E pstein-B arr pada kondisi imunosupresi ) EBV dan HHV-8 ditemukan terkait dengan lesi oral dan neoplasma pada pasien terinfeksi HIV. Di antara penyakit ini adalah leukoplakia berbulu mulut (OHL, Gambar 7E) yang jinak dan menyebabkan pengencangan putih pada epitel lidah di mana virus ini berkembang biak.
20 | V i r u s O n k o g e n i k
c) Human Cytomegalovirus (Human Herpes Virus 5)
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/retro.htm
(Gambar 7F: Transmisi elektron mikrograf dari virion cytomegalovirus )
Virus herpes ini (gambar 7F) sering dikaitkan dengan sarkoma Kaposi tapi penyakit ini sekarang diperkirakan mungkin disebabkan oleh virus herpes manusia 8. b. FAMILI: HEPADNAVIRIDAE 1) HEPATITIS B VIRUS
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/retro.htm
(Gambar: Virion H epatitis B : dua inti terpapar (ditunjukkan oleh tanda panah) ) 21 | V i r u s O n k o g e n i k
Virus Hepatitis B (Gambar 9) sangat berbeda dengan virus tumor DNA lainnya. Memang, meskipun itu adalah virus DNA, virus ini jauh lebih mirip dengan virus oncornavirus (virus tumor RNA) dalam cara replikasi. DNA ditranskripsi menjadi RNA tidak hanya untuk pembuatan protein virus tapi untuk replikasi genom. RNA genom ditranskripsi kembali ke DNA genomik. Ini disebut reverse transcription. Yang terakhir ini bukan tipikal kebanyakan virus tumor DNA namun transkripsi terbalik merupakan faktor yang sangat penting dalam siklus hidup virus RNA-tumor.
Sumber: I mmunization Action Coalition Courtesy of Patri cia Walker, MD , Ramsey Cli nic Associates, St. Paul, MN
(Gambar 8: Wanita ini menderita hepatitis B dan menderita kanker hati. D ia adalah
seorang pengungsi Kamboja dan meninggal 4 bulan setelah dia tiba di sebuah kamp pengungsian (harapan hidup rata-rata setelah diagnosis kanker hati adalah 6 bulan) ) Hepatitis B adalah masalah kesehatan masyarakat yang luas dan karsinoma hepatoselular (HCC) (Gambar 8), yang merupakan salah satu kanker paling umum di dunia, mungkin disebabkan oleh HBV. Ada korelasi yang sangat kuat antara HBsAg (antigen permukaan virus hepatitis B) pembawa kronis dan kejadian HCC. Di Taiwan, telah ditunjukkan bahwa pembawa HBsAg memiliki risiko HCC yaitu 217 kali dari non-carrier. 51% kematian pembawa HBsAg disebabkan oleh sirosis hati atau HCC dibandingkan dengan 2% populasi umum. 22 | V i r u s O n k o g e n i k
Virus tumor RNA berbeda dengan virus tumor DNA sehingga genom tersebut diintegrasikan ke dalam genom inang. Karena RNA membentuk genom partikel virus dewasa, ia harus disalin ke DNA sebelum diintegrasikan ke dalam kromosom sel inang. Gaya hidup ini (Gambar 10) bertentangan dengan dogma sentral biologi molekuler dimana DNA ter sebut disalin ke dalam RNA.
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/RNAtumor.htm
(Gambar 10: Replikasi pada Retrovirus)
Virus RNA atau virus oncornavirus adalah anggota keluarga retrovirus. Struktur Retrovirus
Envelop luar berasal dari selaput plasma sel inang (Gambar 11)
23 | V i r u s O n k o g e n i k
Sumber: F rom the Harvard AI DS I nstitute Library of Images, courtesy of Cri tical Path AI DS Project, Philadelphia
(Gambar 11: Struktur dari R etrovir us (H I V-1) )
Protein lambang (antigen permukaan) dikodekan oleh gen env (envelope) dan dilapisi glikosilasi. Salah satu produk gen utama dibuat tapi ini dibelah sehingga ada lebih dari satu glikoprotein permukaan pada virus dewasa (pembelahan oleh enzim inang di aparatus Golgi). Protein utama (sebelum pembelahan) dibuat pada ribosom yang menempel pada retikulum endoplasma dan merupakan protein transmembran (tipe 1). Di dalam membran adalah kapsul icosahedral yang mengandung protein yang dikodekan oleh gen muntah (Anti-Kelompok spesifik). Gag-encoded protein juga melapisi RNA genomik. Sekali lagi ada satu produk gen utama. Ini dibelah oleh protease virallyencoded (dari gen pol) Ada dua molekul genomik RNA per partikel virus dengan 5 'cap dan 3' poly A sequence. Dengan demikian, virus diploid. RNA adalah plus sense (arti yang sama dengan mRNA). Sekitar 10 salinan reverse transcriptase hadir dalam virus dewasa, ini dikodekan oleh gen pol.
24 | V i r u s O n k o g e n i k
Kode gen pol untuk beberapa fungsi (sekali lagi, seperti pada gag and env, polyprotein dibuat yang kemudian dipotong) Produk gen pol adalah: a) Reverse transcriptase (sebuah polimerase yang mengcopy RNA ke DNA) b) Integrase (mengintegrasikan genom virus ke dalam genom inang) c) RNase H (membelah RNA sebagai DNA ditranskripsi sehingga reverse transcriptase dapat membuat untai DNA komplementer kedua) d) Protease (memotong poliprotein yang diterjemahkan dari mRNA dari gen muntah dan gen pol itu sendiri). Protein yang dikodekan secara virally ini adalah target dari generasi baru obat anti-virus. KELOMPOK RETROVIRUS ONCOVIRINAE
Sumber: Dennis K unkel Microscopy, I nc.
(Gambar 13: Limfosit T manusia dengan infeksi H TL V-1 (virus RNA, keluarga
Retroviridae) )
25 | V i r u s O n k o g e n i k
Ini adalah virus tumor dan mereka yang memiliki morfologi serupa. Anggota pertama kelompok ini yang ditemukan adalah Rous Sarcoma Virus (RSV) - yang menyebabkan neoplasma lambat pada ayam. Virus pada kelompok ini yang menyebabkan tumor pada manusia adalah: HTLV-1 (human-cell lymphotropic virus-1, gambar 13) yang menyebabkan Leukemia Sel T dewasa (Sezary T-cell Leukemia). Penyakit ini ditemukan di beberapa pulau Jepang, Karibia, Amerika Latin dan Afrika. HTLV-1 ditularkan secara seksual HTLV-2 (human T-cell lymphotropic virus-2) yang menyebabkan Hairy Cell Leukemia. Virus ini endemik ke daerah yang sangat spesifik di Amerika, terutama di populasi penduduk asli Amerika. LENTIVIRINAE
Ini memiliki periode infeksi laten yang lama sebelum penyakit terjadi; mereka terutama terkait dengan penyakit ungulates (misalnya virus visna) namun HIV (sebelumnya HTLV-III) yang menyebabkan AIDS termasuk dalam kelompok ini. Ini jauh lebih erat kaitannya dengan beberapa Lentivirinae daripada HTLV-I dan HTLV-II yang bersifat Oncovirinae. SPUMAVIRINAE
Tidak ada bukti efek patologis dari virus ini. Mereka membangun infeksi persisten pada banyak spesies hewan. Mereka telah diisolasi dari primata (termasuk manusia), sapi, kucing, hamster, dan singa laut. Sel yang terinfeksi spumavirus memiliki penampilan berbusa (karena banyak vakuola) dan sering membentuk syncytia sel multinukleat raksasa. Virus busuk simpanse (simian) adalah jenis spesiesnya. Human foamy virus adalah varian dari virus berbusa simian dan biasanya didapat dari gigitan monyet.
26 | V i r u s O n k o g e n i k
INFEKSI DAN TRANSFORMASI SEL OLEH RETROVIRUS
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNAtumor.htm
(Gambar 14: Tahapan dalam infeksi produktif sel oleh retrovirus )
Tahapan berikut terjadi pada proses infeksi (Gambar 14):
Mengikat ke reseptor permukaan sel tertentu
Serapan oleh endositosis atau dengan fusi langsung ke membran plasma. Virus mungkin memerlukan masuk ke endosom pH rendah sebelum fusi dapat terjadi, walaupun beberapa (misalnya HIV) dapat menyatu langsung dengan membran plasma.
RNA (plus sense) disalin oleh reverse transcriptase ke minus sense DNA. Di sini, polimerase bertindak sebagai polimerase DNA bergantung-RNA. Karena reverse transcriptase adalah DNA polymerase, dibutuhkan primer. Ini adalah tRNA yang dimasukkan ke dalam partikel virus dari sel inang sebelumnya.
RNA tergusur dan terdegradasi oleh aktivitas RNase H yang dikodekan virus. Reverse transcriptase sekarang bertindak sebagai DNA-dependent DNA polymerase dan menyalin DNA baru tersebut ke dalam DNA untai ganda. Bentuk DNA virus ini dikenal sebagai provirus.
27 | V i r u s O n k o g e n i k
DNA untai ganda disirkulasikan dan diintegrasikan ke dalam DNA sel inang (lihat di bawah) dengan menggunakan enzim integrase virally encoded. DNA ini disalin setiap kali DNA seluler disalin. Jadi, pada tahap ini provirus sama seperti gen seluler normal.
Panjang penuh, RNA genomik (ditambah akal) disalin dari DNA terpadu oleh host RNA polymerase II yang biasanya menyalin gen ke mRNA. RNA genomik dibatasi dan polietilen disekuilasi, sama seperti mRNA.
Karena RNA genom panjang penuh adalah pesan yang sama, ia juga bertindak sebagai mRNA untuk poliprotein GAG dan POL. RNA genomik disambung oleh enzim inti inang untuk memberi mRNA untuk protein lain seperti ENV. RNA dari beberapa retrovirus yang lebih kompleks seperti HTLV-1 dan HIV mengalami banyak penyambungan (lihat bab 7, HIV). Perhatikan bahwa mRNA berasal dari splicing RNA genomik atau merupakan RNA genomik. Akibatnya, mRNA dan RNA genom harus sama - karena mRNA harus ditambah akal, RNA genomik semua retrovirus juga harus ditambah akal. Keuntungan dari mode replikasi ini adalah bahwa hal itu memungkinkan pertumbuhan pada sel yang terdiferensiasi secara tipikal karena satu-satunya sel inang polimerase yang diambil oleh virus adalah RNA polimerase II yang hadir di semua sel. MEKANISME REPLIKASI GENOM VIRUS
Jika host RNA polimerase II digunakan untuk menyalin DNA kembali ke RNA, ada masalah besar dengan memiliki bentuk provirus DNA tapi genom RNA pada partikel virus dewasa Masalah ini meliputi: RNA polimerase II tidak menyalin urutan kontrol hulu dan hilir dari gen. Ini hanya menyalin informasi yang diperlukan untuk membuat protein Kurangnya pembacaan bukti oleh RNA polimerase II
28 | V i r u s O n k o g e n i k
Kegagalan RNA Polimerase II untuk menyalin keseluruhan gen
Masalahnya adalah, ketika mentranskripsi gen, RNA polimerase II memerlukan tempat kontrol dan pengenalan di bagian hulu dari lokasi inisiasi transkripsi. Situs hulu dimana molekul polimerase terikat disebut PROMOTOR. Promotor tidak disalin ke mRNA karena mereka tidak memiliki fungsi dalam terjemahan protein. Setelah mengikat promotor, polimerase memulai transkripsi di situs hilir, situs inisiasi RNA. Polimerase terus mentranskripsikan DNA ke dalam RNA sampai mencapai sinyal terminasi / polialilasi, yang sebagian tidak disalin sejak, agaun, ia juga tidak memiliki fungsi dalam pembuatan protein. Selanjutnya, baik naik maupun turun dari daerah yang ditranskripsi adalah urutan kontrol yang memodulasi transkripsi gen. Ini disebut ENHANCERS. Ini adalah bagian penting dari gen apapun dan harus hadir untuk RNA polimerase II untuk bekerja namun tidak disalin ke RNA. Ini karena RNA polimerase II di sel inang memiliki fungsi pembuatan messenger RNA yang dibagikan setelah terjemahan. Untuk membuat protein, molekul mRNA sebenarnya tidak memerlukan urutan kontrol dari gen asli. Dengan demikian, penggunaan host RNA polymerase II berarti bahwa urutan kontrol pada genom asli tidak boleh masuk ke genom RNA dari virion progeni. Ini berarti bahwa salinan DNA virus genom RNA virus harus diintegrasikan ke dalam inang DNA inang dari host promotor dan hulu dari situs penghentian inang (urutan tinggi memang!) Atau harus menemukan cara untuk menyediakan rangkaian kontrolnya sendiri (yang mana , seperti yang kita katakan, tidak disalin ke genom progeni). Ia melakukan yang terakhir dengan cara yang paling kompleks. Bagaimana retrovirus dapat menyediakan promotor kontrol dan peningkatnya sendiri jika tidak ditranskripsi bila provirus DNA disalin ke bentuk RNA genomik?
Berikut adalah ringkasan singkat (dan sangat tidak lengkap) tentang bagaimana retrovirus melakukannya: RNA virus terdiri dari tiga wilayah. Pada setiap akhir diulang (disebut, tidak mengherankan, pengulangan terminal). Urutan ulang (R) (ditunjukkan dalam warna hijau pada Gambar 15) jangan kode untuk protein. Di antara dua ulangan tersebut, ada wilayah unik (tidak berulang) yang berisi gen virus yang kode untuk protein (GAG, POL dan ENV) ditambah urutan unik lainnya di kedua ujung yang tidak berkode protein. Dekat ujung 5 'dari genom RNA adalah wilayah U5 dan di dekat ujung 3' adalah daerah U3. PBS (pada Gambar 29 | V i r u s O n k o g e n i k
15) adalah situs pengikat primer. TRNA berikatan di sini saat reverse transcriptase mulai menyalin RNA. PPT adalah saluran polypurine.
(A) Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 15: Struktur genom RNA dari retrovirus matang )
(B) Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 15: Struktur genom bentuk provir us DNA dari retrovir us)
Dalam bentuk terpadu (ketika ditranskripsi menjadi DNA dan dimasukkan ke dalam kromosom sel inang), provirus lebih rumit. Kami menemukan bahwa bagian dari 3 'wilayah unik (disebut U3) dari genom RNA telah disalin dan dialihkan ke ujung genom. Sebaliknya, bagian dari ujung 5 'dari wilayah unik (disebut U5) telah disalin dan dialihkan ke ujung yang lain. Ini memberi DNA terpadu struktur yang ditunjukkan pada gambar 15B. Untuk kenyamanan, hanya satu helai DNA yang ditunjukkan. Sekarang, tentu saja, ada pengulangan terminal yang lebih besar karena daerah U3 dan U5 juga diulang. Wilayah U3-R-U5 dikenal sebagai pengulangan terminal panjang atau LTR. Wilayah U3 berisi semua informasi promotor yang diperlukan untuk memulai transkripsi RNA di awal wilayah R (ulangi) sementara wilayah U5 berisi semua informasi yang diperlukan untuk dihentikan setelah pengulangan R lainnya. Selain itu, LTR berisi 30 | V i r u s O n k o g e n i k
informasi yang meningkatkan tingkat transkripsi tiga gen retroviral (daerah penambah). Penambah ini bisa naik atau turun dari bagian protein-encoding gen. Host RNA polimerase II menyalin DNA provirus ke RNA genomik yang juga dapat disambung ke mRNA. Karena polimerase dimulai setelah promotor (di U3), di lokasi inisiasi transkripsi, dimulai tepat pada awal wilayah R (Gambar 16). Jadi kita mendapatkan salinan RNA yang setia (hampir - lihat di bawah) yang masuk ke dalam sel. Urutan pemutusan dan sinyal poli A ada di U5 yang juga tidak disalin.
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 16: Tr anskripsi D NA retrorviral dengan LTR oleh RNA polimerase I I
menghasilkan hilangnya LTR ) Karena mekanisme ini, hanya ada satu situs promotor (dari U3) untuk ketiga gen virus sehingga semuanya harus ditulis bersama. Splicing enzymes, dari mesin splicing nuklir sel inang, potong transkrip primer untuk membentuk mRNA individual jika diperlukan. (Lihat bab 7, HIV dimana ini telah dijelaskan dengan baik). Berbeda dengan situasi dengan virus tumor DNA, tidak ada perbedaan antara fungsi awal / akhir. Anda mungkin bertanya mengapa, jika U5 berisi situs penghentian dan poladenilasi, apakah transkrip tidak hanya berhenti di akhir wilayah RTR pertama (gambar 15b) dan tidak pernah masuk ke gen struktural. Situs penghentian di U5 pertama ditekan, seringkali oleh mekanisme struktur sekunder yang kompleks. Pada beberapa retrovirus ada urutan gen gag
31 | V i r u s O n k o g e n i k
yang memberikan konteks untuk menekan aktivitas penghentian U5 pertama. Jelas U5 kedua tidak memiliki gen muntah yang mengikutinya. Strategi replikasi virus di mana RNA virus pertama kali disalin ke DNA (dengan reverse transcriptase) yang kemudian menimbulkan mRNA dan protein menimbulkan masalah lain bagi virus. Langkah awal (RNA to DNA) dilakukan oleh enzim virus yang tidak normal di dalam sel. Namun langkah transkripsi ini harus terjadi sebelum transkripsi mRNA atau terjemahan protein dapat terjadi. Masalahnya dipecahkan oleh virus yang membawa sekitar 10 salinan protein reverse transcriptase ke dalam sel dengannya. Ini dikemas saat virus dirakit di sel inang sebelumnya. Secara teori, RNA genomik virus yang masuk ke dalam sel dapat bertindak sebagai mRNA namun terlalu dilapisi dengan protein untuk melakukannya. Dengan demikian, mRNA baru harus dibuat yang membutuhkan sintesis reverse transcriptase. ONKOGEN PADA RETROVIRUS
Struktur yang ditunjukkan pada Gambar 15A dan bagian atas Gambar 17 adalah retrovirus tipikal dengan tiga gen struktural (gag, pol dan env) namun tidak ada yang bersifat onkogenik. Jika virus tersebut mengubah sel, ia harus memiliki urutan yang mengubah sintesis DNA seluler dan menyediakan fungsi lain yang khas dari sel yang berubah. Ini adalah tambahan dari genom lel / pol / env. Jadi, kita juga menemukan ONCOGENE (onc) dalam genom virus dari banyak retrovirus yang mengubah sel menjadi neoplasia (Gambar 17). Perlu ditekankan bahwa onkogen dalam virus tumor RNA tidak diperlukan untuk replikasi virus. Ini adalah gen tambahan yang memberi virus kemampuannya untuk mengubah sel inang.
32 | V i r u s O n k o g e n i k
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar `17: Struktur retrovir us tipikal dan struktur retrovir us dengan oncogene (R ous
Sarcoma Vir us)) Definisi transformasi akibat virally: Perubahan fungsi biologis dan spesifisitas antigenik sel yang dihasilkan dari integrasi rangkaian genetik virus ke dalam genom seluler dan yang menganjurkan pada sifat-sifat tertentu dari neoplasia yang terinfeksi. Namun, perlu dicatat bahwa transformasi tersebut dapat disebabkan oleh faktor selain virus misal karsinogen. Apa gen onkogenik pada retrovirus?
Dalam retrovirus, ini pertama kali ditemukan sebagai gen tambahan pada virus sarkoma Rous (RSV) (gambar 17). Gen ini disebut src (untuk sarkoma). src tidak diperlukan untuk replikasi virus. Ini adalah gen tambahan bagi mereka (gag / pol / env) yang diperlukan untuk melanjutkan reproduksi virus. RSV memiliki genom lelucon / pol / env yang lengkap. Penghapusan / mutasi dalam transformasi penghapusan src dan promosi tumor namun virus masih mampu melakukan fungsi lainnya. RSV tidak biasa karena telah berhasil mempertahankan seluruh genom leluconnya / pol / env. Berbeda dengan RSV, banyak retrovirus telah kehilangan sebagian genom mereka untuk mengakomodasi onkogen (Gambar 18). Ini memiliki dua konsekuensi:
33 | V i r u s O n k o g e n i k
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 18: Beberapa retrovirus yang memiliki onkogen yang menggantikan gen normal
mereka) Protein yang dikodekan oleh onkogen ini sering merupakan bagian dari protein fusi dengan asam amino yang dikodekan secara viralnya. Virus dalam masalah karena tidak dapat membuat semua itu sendiri. Untuk mereplikasi dan memetik dari sel inang membutuhkan produk virus lain, itu adalah virus penolong. Sekitar empat puluh onkogen sekarang telah diidentifikasi. Perhatikan bahwa kode tersebut disebut kode tiga huruf (misalnya src, myc) yang sering kali mencerminkan virus tempat mereka pertama kali diisolasi. Beberapa virus dapat memiliki lebih dari satu onkogen (mis., ErbA, erbB). Karena mereka adalah onkogen virus, kami memasukkan huruf v di depan tiga huruf. SEL MEMLIKI PROTO-ONKOGEN
Setelah onkogen retroviral ditemukan, pengamatan mengejutkan dilakukan: Tidak seperti situasi dengan onkogen virus DNA yang merupakan gen virus sejati, ada homolog dari semua onkogen retrovirus pada sel yang tidak terinfeksi oleh retrovirus. Homolog seluler ini sering gen yang terlibat dalam pengendalian pertumbuhan dan pengembangan / diferensiasi (seperti yang diharapkan) dan memiliki fungsi non-transformasi penting dalam sel; beberapa dapat menyebabkan kanker dalam keadaan tertentu dan, mungkin, mereka yang 34 | V i r u s O n k o g e n i k
tidak terbukti menyebabkan kanker memiliki kemampuan untuk melakukannya di bawah kondisi yang benar. Homolog sel dari onkogen virus disebut proto-onkogen. Untuk membedakan onkogen virus dari proto-onkogen seluler, mereka sering disebut sebagai v-onc dan c-onc masing-masing. Perhatikan bahwa c-oncs tidak identik dengan v-oncs yang sesuai. Tampaknya virus telah mengambil gen pertumbuhan atau diferensiasi pertumbuhan seluler dan, setelah gen tersebut diakuisisi oleh virus, virus tersebut telah mengalami mutasi. Definisi proto-onkogen: Gen inang yang homolog terhadap onkogen yang ditemukan pada virus namun dapat menginduksi transformasi hanya setelah diubah (seperti mutasi atau perubahan konteks seperti berada di bawah kendali yang sangat aktif. promotor). Biasanya mengkodekan protein yang berfungsi dalam replikasi DNA atau pengendalian pertumbuhan pada tahap perkembangan normal organisme. Karakteristik sel proto-onkogen
Ini adalah gen seluler khas dengan rangkaian kontrol khas. Seperti kebanyakan gen eucariotik lainnya, kebanyakan orang memiliki intron (sementara oncogen retroviral - v-oncs - tidak)
Mereka menunjukkan pewarisan normal Mendel karena mereka adalah gen normal, penting untuk fungsi sel.
Seperti semua gen dalam genom eukariotik, mereka selalu berada pada tempat yang sama dalam genom (bandingkan dengan apa yang diharapkan dari retrovirus endogen yang, dari waktu ke waktu, dimasukkan ke dalam genom seluler)
Tidak ada urutan LTR (v-oncs selalu berada dalam konteks LTR)
Onkogen virus hampir seperti c-onc hewan dari mana virus dianggap telah mengakuisisi gen tersebut. Dengan demikian, v-src RSV lebih menyerupai ayam daripada src manusia. Perhatikan bahwa v-onc sudah lama diakuisisi secara tidak sengaja oleh virus dari genom sel inang sebelumnya
Onkogen seluler diekspresikan oleh sel pada beberapa periode dalam kehidupan
sel,
seringkali
ketika
sel
berkembang,
bereplikasi
dan
berdiferensiasi secara normal. Mereka biasanya protein yang terlibat dalam pengendalian pertumbuhan.
Onkogen seluler sangat dilestarikan
35 | V i r u s O n k o g e n i k
Jika v-onc dan c-onc sangat mirip, mengapa v-onc yang dikenalkan oleh virus menyebabkan malapetaka di sel? Hal ini disebabkan adanya perbedaan gen, mutasi yang terjadi pada gen begitu dijemput oleh virus. Perubahan tersebut meliputi:
Substitusi atau delesi asam amino yang menghasilkan produk terjemahan yang berubah
Banyak protein v-onc adalah protein fusi yang diterjemahkan dari v-onc yang merupakan gen hibrida c-onc dan gen virus.
V-oncs dimasukkan ke dalam genom inang bersama dengan LTR yang mengandung promoter / enhancer. Hal ini mungkin berakibat pada ekspresi gen yang kita tahu mungkin terlibat dalam pengendalian transkripsi DNA dan replikasi.
Retrovirus yang mentransformasi secara kronis tidak memiliki v-onc
Pengamatan bahwa virus yang mengalami transformasi akut seperti RSV mengandung gen tambahan, onkogen, menjelaskan potensi neoplastik mereka yang tinggi namun, sebaliknya, retrovirus yang mengubah secara kronis hanya menghasilkan tumor secara perlahan dan mereka tidak membawa gen yang setara dengan v-onc. Paling banter, virus ini hanya memiliki tiga gen virus biasa (gag / pol / env). Contohnya adalah virus avian leukosis (ALV) (gambar 18). Bagaimana mengubah virus secara kronis menginduksi tumor jika mereka tidak memiliki onkogen? Sebuah pengamatan seminalis dilakukan: Seperti halnya retrovirus lainnya, ALV dapat berintegrasi ke dalam genom sel di banyak tempat yang berbeda namun, pada tumor yang diinduksi ALV, virus SELALU ditemukan pada posisi yang sama (sangat penting!). Ini berarti bahwa peristiwa transformasi penting harus langka dan bahwa sel-sel yang membentuk tumor adalah tiruan (bandingkan dengan transformer akut yang ditemukan di semua tempat). Dalam semua kasus tumor yang diinduksi ALV, genom virus dimasukkan ke dekat gen seluler yang disebut c-myc. Ini adalah proto-onkogen seluler yang, dalam bentuk yang berubah (yaitu sebagai v-onc), dibawa oleh beberapa retrovirus akut yang mengubah (misalnya virus myelocytoma unggas yang menyebabkan karsinoma, sarkoma dan leukemia). Selain itu, tingkat terjemahan c-myc pada sel yang mengalami transformasi ALV jauh lebih 36 | V i r u s O n k o g e n i k
besar daripada sel yang tidak terinfeksi. Dengan demikian, memasukkan genom ALV atau retrovirus kronis lainnya di samping c-onc memiliki efek yang sama dengan membawa v-onc. Jadi, selama integrasi, virus tersebut terbaring di hulu dari c-myc yang kemudian berada di bawah pengaruh promoter LTR yang kuat dari virus yang menyebabkan lebih dari ekspresi c-myc. Ini disebut onkogenesis dengan penyisipan promotor (Gambar 19).
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 19: Onkogenesis dengan penyisipan promotor )
Namun pada beberapa tumor virus tersebut berasal dari gen c-myc. Namun, kami melihat bahwa LTRs juga memiliki enhancer selain promotor. Kita tahu bahwa urutan penambah bisa di hulu atau hilir untuk memiliki efeknya. Ini disebut onkogenesis oleh penyisipan penambah (Gambar 20).
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 20: Onkogenesis dengan penyisipan penambah) 37 | V i r u s O n k o g e n i k
Mengapa penyisipan dekat c-myc penting? Protein yang dikodekan oleh gen ini ditemukan di dalam nukleus sel normal dan terlibat dalam pengendalian sintesis DNA. Dapat ditunjukkan bahwa over-ekspresi c-myc menyebabkan replikasi DNA cepat. ANTI-ONKOGEN (TUMOR SUPPRESSOR GENES)
Cara di mana retrovirus menyebabkan pembentukan tumor melalui onkogen terbentuk sebelum ada yang diketahui tentang bagaimana virus tumor DNA menyebabkan tumor. Tentu saja, virus tumor DNA membawa onkogen (misalnya SV-T-antigen) tapi bagaimana protein ini, yang dikodekan dalam gen virus sejati tanpa homolog seluler, menyebabkan pembentukan tumor? Telah lama diketahui bahwa sebagian besar tumor adalah hasil dari mutasi yang dominan, yaitu sebuah fungsi diperoleh yang membuat sel tumbuh saat seharusnya tidak (Gambar 24). Misalnya, seperti yang disebutkan di atas, jika kita memiliki reseptor yang mengirimkan sinyal saat ia mengikat faktor pertumbuhan dengan mengaktifkan aktivitas tirosin kinase dan reseptornya menjadi bermutasi sehingga aktivitas tirosin kinasenya diaktifkan secara permanen, sel akan mendapatkan penyimpangan. sinyal pertumbuhan bahkan di heterozigot. Dengan demikian alel mutan dominan di atas alel normal.
(A)
(B)
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 24: (A) Mutasi dominan adalah fungsi yang didapat . (B) Mutasi resesif adalah
fungsi yang hilang) RETINOBLASTOMA: TUMOR RESESIF
Ada kelas penasaran tumor yang tidak sesuai dengan karakteristik biasa dimana onkogen mutan dominan pada tipe liar.
38 | V i r u s O n k o g e n i k
Pada retinoblastoma, tampaknya ada lesi yang resesif, yaitu kanker yang menyebabkan mutasi menyebabkan hilangnya fungsi (Gambar 24). (Ini resesif karena, dalam organisme diploid, ada dua gen. Jika satu alel bermutasi sehingga tidak bekerja, yang lain masih dapat kode untuk protein normal dan fungsinya dipertahankan. Agar kehilangan fungsinya dan memiliki Tidak ada protein yang dibuat, kedua gen tersebut harus bermutasi, yaitu kita mengalami mutasi resesif). Dengan demikian tampak bahwa protein yang dikodekan dalam gen retinoblastoma (Rb) adalah penekan pertumbuhan. Jika mutasi homozigot terjadi pada gen Rb, tidak akan ada produk gen Rb sama sekali dan sel akan tumbuh secara tidak normal karena penekan pertumbuhan tidak lagi ada. Produk gen Rb telah diidentifikasi dan terbukti menjadi protein nukleus yang terletak 105 kDalton. Sebuah heterozigot pada alel Rb masih memiliki Rb normal dan tumor masih dapat ditekan tapi homozigot tidak memiliki Rb dan tumor fungsional yang tidak dapat ditekan. Di atas, kita telah mencatat bahwa protein adenovirus E1A (fungsi awal) entah bagaimana terlibat dalam tumorigenesis. Telah ditemukan bahwa protein E1A pada sel yang terinfeksi adenovirus yang mengalami transformasi dikomplekskan dengan protein 105kD! Ini ternyata merupakan produk gen Rb (Gambar 25). Dengan demikian, tampaknya adenovirus dapat menyebabkan sel tumbuh secara tidak normal dengan mengkomplekskan (dan dengan demikian menonaktifkan) protein seluler yang fungsinya normal adalah penghambatan pertumbuhan.
Sumber: http://www.microbiologybook.org/lecture/RNAtumor.htm
(Gambar 25: Rb dan adenovir us E 1A )
39 | V i r u s O n k o g e n i k
p53 DAN KANKER PADA MANUSIA
Selama dua dekade terakhir, sejak ditemukannya pada tahun 1979, gen yang dikenal sebagai gen p53 (setelah ukuran protein yang dikodekannya) telah dikaitkan dengan banyak jenis kanker termasuk banyak yang diwariskan. Pada kanker yang diwariskan ini, ternyata gen p53 bermutasi. Perubahan dalam protein ini nampaknya menjadi dasar (langsung atau tidak langsung) dari kebanyakan kanker manusia. Secara keseluruhan, 60% kanker manusia melibatkan p53. 80% kanker usus besar melibatkan gen p53. Awalnya, diperkirakan bahwa produk gen p53 menyebabkan kanker namun penyelidikan lebih lanjut menunjukkan sebaliknya; p53 adalah, seperti produk gen retinoblastoma, penekan tumor. Protein p53 telah disebut sebagai The Guardian of the Genom karena ia mengatur beberapa komponen sistem kontrol kerusakan DNA. Bagaimana cara kerja p53 di sel fungsional? Biasanya, hanya ada sedikit molekul p53 supresor dalam sel sehat dan ini terus-menerus berputar; Tapi ketika DNA menjadi rusak (mungkin oleh radiasi atau mutagen kimia) dan hasil replikasi DNA, perputaran p53 berhenti. Kenaikan p53 menghentikan replikasi DNA. p53 adalah faktor transkripsi. Saat terbentuk, p53 mengikat ke situs tertentu pada kromosom dan beralih pada gen lain dan ini, pada gilirannya, menutup mitosis. p53 juga dapat bertindak dengan cara lain: Bila menumpuknya bisa mengatur sel pada jalur menuju apoptosis. Apakah p53 menyebabkan penahanan pertumbuhan atau apoptosis reversibel tergantung pada keadaan aktivasi seluler; Sebagai contoh, kerusakan DNA yang luas dan tidak diperbaiki dapat menyebabkan produksi p53 yang berkelanjutan mela kukan sel terhadap apoptosis. Pada kanker bawaan, ada mutasi pada gen p53; Seringkali itu adalah mutasi titik tunggal dan protein tidak dapat lagi mengikat ke tempat yang benar pada DNA sehingga tidak dapat menekan replikasi DNA. Seperti gen Rb, produk, Anda akan mengharapkan efek p53 menjadi resesif karena alel p53 normal kedua harus membuat protein fungsional dan harus mematikan replikasi DNA seperti biasa; Namun, jika Anda heterozigot untuk mutasi, Anda tentu saja hanya memiliki satu mutasi dari karsinogenesis. Jadi mengapa sel-sel yang heterozigot untuk mutasi p53 juga bermasalah? Sayangnya, protein p53 membentuk tetramer dalam susunan seperti pita dan jadi jika separuh protein p53 mutan, ada kemungkinan kedua tetramer memiliki satu molekul p53 mutan dan ini menonaktifkan tetramer, efek negatif yang dominan. 40 | V i r u s O n k o g e n i k
Meskipun kita telah belajar banyak dari keluarga yang mewarisi mutasi p53, jelas bahwa kebanyakan mutasi p53 berasal dari faktor lingkungan yang tidak diwariskan: karsinogen (benzopeni dalam asap, aflatoksin dalam cetakan pada kacang dan jagung, sinar UV) yang menghasilkan mutasi titik. . Ada juga mutasi p53 fungsi fungsi yang mengarah ke tumor yang sangat agresif. Ini mengaktifkan gen replikasi DNA. Apa
hubungannya
dengan
virus
tumor
DNA?
Sama
seperti
produk
gen
retinoblastoma, adanya virus dapat meniru mutasi dan menekan tumor supresor karena mengomplekskannya dalam bentuk tidak aktif yang tidak dapat mengikat ke tempat spesifik pada DNA. Inilah yang nampaknya terjadi pada hepatitis C yang menyebabkan karsinoma hepatoseluler. Dalam kasus sel terinfeksi virus papiloma manusia, p53 terikat oleh protein E6 dan diarahkan ke protease yang mengenali situs pembelahan di p53, sehingga menghancurkannya (Gambar 26). Selain itu, protein E7 mengikat dan menginaktivasi protein Rb.
Sumber: http: //www.microbiologybook.org/lecture/RNA tumor.htm
(Gambar 26: p53, hepatitis C dan virus papiloma)
Banyak penelitian sekarang akan membahas apakah seseorang dapat mengenalkan gen p53 yang sehat ke dalam sel untuk mematikan pertumbuhan tumor. Dengan demikian, pengetahuan kita tentang bagaimana retrovirus menyebabkan kanker telah menyebabkan pemahaman tentang cara yang sebelumnya sangat samar di mana virus tumor DNA melakukan hal yang sama. 41 | V i r u s O n k o g e n i k
Perbandingan Dua Kelas Utama Virus Onkogenik Virus Tumor DNA
Retrovirus Onkogenik
Sejumlah virus ini menyebabkan infeksi
Biasanya menyebabkan tumor pada sebagian
produktif
(menghasilkan virion progeni) besar spesies yang bisa diinfeksi secara
dalam sel-sel salah
satu spesies (sel-sel produktif olehnya
permisif) dan tumor dalam
spesies lain (sel-
sel permisif) Infeksi virus tipe ini pada sebagian besar sel- Sebagian sel nonpermisif, bersifat abortif; sangat terinfeksi
besar
sel-sel
permisif
yang
adalah sel-sel tumor
sedikit di antara sel-sel itu yang menjadi kanker Integrasi profag melibatkan hilangnya gen- Integrasi DNA virus bersifat obligat bagi gen
virus; virion progeni lalu tidak bisa produksi virion
dihasilkan Sejumlah virus tipe ini mengandung onkogen yang yang
mengkodekan
protein-protein
Semua onkogen virus tipe ini tidak esensial
awal bagi pembentukan virion progeni
esensial bagi replikasi virus
Tidak diketahui adanya protein kinase yang
Sebagian virus tipe ini menghasilkan protein
terinduksi virus dalam virus-virus tumor
kinase yang terinduksi virus
DNA
42 | V i r u s O n k o g e n i k
KESIMPULAN Virus ini merupakan salah satu pemicu terjadinya kanker. Virus onkogenik adalah virus
yang
dapat
menyebabkan
perubahan-perubahan
yang
mempengaruhi
proses
onkogenesis. Onkogenesis adalah hasil akumulasi berbagai perubahan genetik yang mengubah ekspresi atau fungsi protein yang penting dalam pengendalian pertumbuhan dan pembelahan sel. Virus onkogenik saat menginfeksi sel dapat menyebabkan mutasi protoonkogen sel menjadi onkogen. Kanker merupakan hasil dari gangguan hambatan yang normalnya terjadi pada proliferasi sel. Jelas bahwa jumlah cara dimana gangguan tersebut dapat terjadi sangat terbatas dan mungkin hanya ada sedikit gen seluler di mana mutasi atau gangguan ekspresi mereka menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Virus onkogenik berisi DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan tranformasi maligna, hanya saja bagaimana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti. Virus onkogenik dibagi dalam 2 kelompok yaitu virus RNA rantai tunggal dan virus DNA rantai ganda. Contoh virus RNA adalah HIV ( Human Immunodeficiency Virus) dan contoh virus DNA adalah HPV. Famili yang termasuk virus onkogenik DNA yaitu Adenoviridae, Herpesviridae, Poxviridae, Papovaviridae, Hepadnaviridae Famili yang termasuk virus onkogenik RNA yaitu Retroviridae yaitu HTLV-1 dan HTLV-2 ( Human T-cell Leukemia Virus).
43 | V i r u s O n k o g e n i k