MAKALAH HIPERTENSI PORTAL FARMAKOTERAPI FARMAKOTERAPI I
Disusun oleh : Kelompok 4 Rezky Bela Putri P.N.
(G1F014007)
Zidna Akmala Dewi
(G1F014019)
Ismah Maziyah
(G1F014033)
Bina Maraya L.
(G1F014051)
Raras Ravenisa
(G1F014055)
Irenne Agustina T.
(G1F014071)
JURUSAN FARMASI FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN PURWOKERTO 2016
BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang
Epidemiologi Angka kejadian hipertensi portal tidak diketahui dengan pasti. Pada anak dengan sirosis hepatitis kira-kira dua pertiganya ditemukan varises. Mika dkk meneliti 134 pasien dengan atresia biliaris mendapatkan resiko perdarahan yang meningkat sejalan dengan pertambahan waktu. Dalam 5 tahun terjadi perdarahan pada 40% anak tersebut. Pada penelitian lain pada anak remaja dengan obstruksi vena porta ekstrahepatik, kemungkinan perdarahan pada usia 16 tahun sebesar 49% dan meningkat menjadi 76% pada usia 24 tahun. Kemungkinan perdarahan semakin meningkat pada anak yang mengalami perdarahan pertama sebelum usia 12 tahun (Juffrie et al , 2009). Data prevalensi berbasis populasi untuk hipertensi portal di Amerika Serikat tidak tersedia, tetapi hipertensi portal adalah manifestasi yang sering terjadi pada sirosis hati. Menurut Institut Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme (NIAAA), sirosis hati menyumbang hampir 30.000 kematian di Amerika Serikat pada tahun 2007, menjadikannya penyebab utama ke-12 kematian AS. Di negara-negara Barat, alkohol dan virus sirosis adalah penyebab utama dari hipertensi portal dan varises esofagus; 30% pasien dengan sirosis kompensasi dan 60-70% pasien dengan sirosis dekompensasi memiliki gastroesophageal varises pada saat diagnosis (Garcia et al , 2007). Hepatitis B endemik di Asia Tenggara khususnya,serta di Amerika Selatan, Afrika Utara, Mesir, dan Negara-negara lain di Timur tengah. Schistosomiasis merupakan penyebab penting hipertensi portal di Mesir, Suda selatan dan sub-Sahara Afrika, Asia Tenggara Karibia dan Amerika Selatan (Carale, 2015). Penyakit hati menunjukkan kecenderungan seks, dengan laki-laki membuat lebih dari 60% dari pasien dengan penyakit hati kronis dan sirosis (Kim et al , 2002).
Halaman | 1
Prognosis Pasien dengan perdarahan parah dan persisten pada pencernaan bagian atas (GI) (yaitu, membutuhkan transfusi > 5U kantong sel darah merah) memiliki morbiditas dan tingkat kematian yang lebih tinggi (Carale, 2015). Perdarahan Varises adalah komplikasi yang paling umum yang terkait dengan hipertensi portal. Hampir 90% dari pasien-pasien dengan sirosis mengalami varises, dan sekitar 30% mengalami perdarahan varises. Angka kematian yang diperkirakan untuk episode pertama dari varises perdarahan adalah 30-50% (Carale, 2015). Pasien dengan diagnosis varises esofagus memiliki kesempatan 30% dari perdarahan varises dalam tahun pertama setelah diagnosis. Tingkat kematian dari perdarahan tergantung pada tingkat keparahan penyakit hati yang mendasari (Carale, 2015). Pasien yang memiliki 1 episode perdarahan dari varises esofagus memiliki kesempatan 60-80% mengalami perdarahan ulang dalam waktu 1 tahun setelah episode awal; sekitar sepertiga dari perdarahan lanjut merupakan episode yang fatal. Risiko kematian tertinggi terjadi selama beberapa hari setelah episode perdarahan dan menurun perlahan-lahan selama 6 minggu. Meskipun terjadi perbaikan dalam terapi, namun tingkat kematian pada 6 minggu tetap lebih besar dari 20%; jika tingkat ini lebih tinggi maka diperlukan intervensi bedah (Garcia et al , 2007). Komplikasi yang terkait dengan hipertensi portal dan perdarahan GI adalah sebagai berikut:
Ensefalopati hepatik
Aspirasi bronkus, aspirasi pneumonia
Gagal ginjal
Infeksi sistemik, sepsis
Peritonitis bakteri spontan
Asites
Sindrom hepatorenal
Bakteremia dan / atau endotoksemia
Kolaps pembuluh darah
Halaman | 2
Cardiomyopathy
Aritmia
Hipotensi
Portal gastropati hipertensi - adalah komplikasi umum dari sirosis dan hipertensi portal, tetapi perdarahan jarang terjadi. (Carale, 2015)
Prognosis pada pasien dengan varises esofagus Pasien dengan hepatic venous pressure gradient (HVPG) dari 20 mm Hg diukur 24 jam setelah timbulnya perdarahan varises esofagus memiliki tingkat kematian 1 tahun lebih tinggi (Dite, 2008). Faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi prognosis pasien dengan varises esofagus adalah sebagai berikut:
Perdarahan ulang
Klasifikasi anak - Terutama adanya asites
Asupan alkohol aktif pada pasien dengan, penyakit hati yang berhubungan dengan alkohol kronis
Terjadinya komplikasi Beberapa faktor yang diketahui mempengaruhi prognosis perdarahan
esophageal. Ini meliputi:
Perjalanan alami penyakit menyebabkan hipertensi portal
Beratnya hipertensi portal
Lokasi dan jumlah varises perdarahan
Status fungsional dari hati dan keparahan penyakit hati - perdarahan ulang awal, dalam waktu 5 hari dari penerimaan; terjadi pada 21% pasien tergolong Child-Pugh kelas A, 40% pasien tergolong kelas B, dan 63% dari pasien tergolong kelas C
Adanya gangguan sistemik yang berhubungan penyalahgunaan alkohol terus Respon untuk perawatan darurat (Carale, 2015)
Halaman | 3
B. Rumusan Masalah
Rumusan masalah yang akan digunakan dalam menangani terapi hipertensi portal adalah sebagai berikut : 1. Bagaimana sirosis dapat menyebabkan hipertensi portal ? 2. Apa saja obat yang akan direkomendasikan dalam penanganan terapi hipertensi portal? 3. Bagaimana perbandingan perbandingan efektifitas obat obat dalam terapi hipertensi portal?
BAB II ISI A. Etiologi
Sirosis adalah tahap akhir dari liver disis yang kronik, dapat menyebabkan hipertensi portal. Tekanan portal meningkat dari keadaan normal sebagai akibat dari peningkatan resistensi aliran vena porta karena sebagian struktur hati mengalami resistensi menuju vena porta kemudian ke jaringan berserat dan nodul
regeneratif.
Penurunan
endogen
dari
produksi
nitrat
oksida
mengakibatkan intrahepatik mengalami vasokontriksi sehingga intrahepatik meningkat sebanyak 20-30 %. Oleh karena itu peningkatan tekanan portal hasil gradien dari kedua peningkatan resistensi portal aliran (intrahepatik dan koleteral) dan peningkatan aliran darah portal (Garcia et al., 2007).
Halaman | 4
B. Patofisiologi
Gambar 1. Patofisiologi hipertensi portal pada sirosis hati
Hipertensi portal adalah peningkatan tekanan darah dalam sistem vena porta. Tekanan pada portal diperkirakan karena gradien tekanan vena hepatik. Tekanan vena yang normal pada organ hati adalah kurang dari 5 mmHg. Pada sirosis, hipertensi portal terjadi karena gabungan dari resistensi pembuluh darah intrahepatik dan peningkatan aliran darah melalui sistem vena porta. Peningkatan resistensi intrahepatik melalui dua cara yaitu secara mekanik dan dinamis. Komponen mekanik berasal dari pengembangan fibrosis intrahepatik; berbagai proses patologis yang memberikan kontribusi dalam meningkatkan resistensi intrahepatik pada level mikrosirkulasi hati (Hipertensi portal sinusoidal) adalah distorsi arsitektur hati disebabkan oleh jaringan fibrosa, regeneratif pada nodula dan deposisi kolagen dalam suatu ruang Disse (Shibayama Y. et al, 1985; Orrego
Halaman | 5
H. et al, 1979). Komponen dinamik yaitu dari vasokontriksi pada pembuluh darah venula portal yang kedua untuk mengaktifkan kontraksiksi portal dan septal myofibrioblas, sel-sel stelat dan sel otot halus vaskuler (Pinzani M. et al, 1999; Rockey DC et al, 1996; Wiest R. et al, 2002). Vaskuler intrahepatik dimodulasi oleh vasokontriktor endogen (norepinefrin, endotel, angiotensin II, leukotrin dan tromboksan A2) dan ditingkatkan oleh vasodilator (nitrit oksida). Pada sirosis, peningkatan resistensi intrahepatik vaskuler juga berasal dari ketidaksimbangan antara vasodilator dan vasokontriktor (Abraldes J.G. et al, 2005). Hipertensi portal dikarakterisasikan berdasarkan meningkatnya kardiak output dan menurunnya resistensi vaskuler sistemik yang menyebabkan keadaan sirkulasi yang hiperdinamik dengan adanya vasodilatasi pada splanchnic dan arteri sistemik. Vasodilatasi arteri splanchnic menyebabkan peningkatan aliran darah portal, yang pada gilirannya menyebabkan hipertensi portal menjadi lebih parah. Vasodilatasi Vasodilatas i arteri splanchnic menyebabkan terlalu banyak mengeluarkan vasodilator endogen seperti nitrit oksida, glukagon dan vasointestinal peptida aktif (Menon K.V. et al, 2001).
Halaman | 6
C. Terapi Farmakologi Hipertensi Portal
Gambar 2. Terapi farmakologi hipertensi portal (Bosch dan Juan, 2000). D. Terapi Utama
Terapi Sirosis Dengan Komplikasi Hipertensi Portal Dan Varises 1. Mencegah episode pendarahan awal ( Profilaksis primer ) Obat yang digunakan adalah beta blocker non selektif: propranolol dan nadolol. Penggunaan obat ini seumur hidup kecuali bila tidak dapat diterima. Rata-rata penurunan terjadinya pendarahan sekitar 25%. Penggunaan nitrat masih diperdebatkan. Usulan untuk digunakan bersamaan dengan beta bloker untuk meningkatkan efektifitas atau bila pasien tidak dapat menerima beta bloker. Pemberian nitrat dianjurkan pada pasien pasie n dengan umur <50 tahun (Anonim,2008). Beta Bloker
Halaman | 7
Beta-adrenergik blocker memiliki manfaat maupun efek samping. Nonselektif beta-blocker seperti propranolol dan nadolol mencapai efek mereka melalui mekanisme ganda yaitu mengurangi cardiac output melalui beta-1 adrenergik blokade, dan mengurangi aliran darah portal melalui vasokonstriksi splanknik melalui beta-2 adrenergik blokade. Kedua mekanisme obat-obat ini aman dan efektif pada sirosis; selektif beta-1 antagonis seperti metoprolol dan atenolol telah terbukti kurang efektif dan tidak direkomendasikan untuk profilaksis (Phillip dan Bruce, 2014). 2014). Beta-Bloker menurunkan tekanan portal dengan mengurangi aliran darah portal. Aliran darah berkurang karena cardiac output menurun (β1 Bloker) dan vasokonstriksi arteriol splanchnic oleh adanya efek αα-vasokonstriksi (β2 Bloker). Non selektif β-blocker seperti propranolol, nadolol dan timolol lebih efektif daripada
selektif
β1-blocker β1-blocker
dalam
mengurangi
tekanan
vena
hepatica.
Pengurangan dengan selektif selekt if β-blocker β-blocker adalah sekitar 15%. 15%. Non selektif β-blocker β-blocker mengurangi tekanan varises bahkan pada pasien yang tidak menunjukkan tanda penurunan dalam tekanan vena hepatic (Nina dkk, 2006). Kontraindikasi yang menghalangi penggunaan beta-blocker pada sekitar 15% dari pasien yang dipertimbangkan untuk pengobatan ini yaitu pada pasien dengan sirosis penyakit kronis obstruktif paru, psikosis, blok jantung A-V, penyakit katup aorta dan diabetes insulin-dependent. Keluhannya adalah kelelahan, sesak napas (sering dikaitkan dengan bradikardia ditandai dengan denyut jantung di bawah 50 denyut / menit) dan gangguan tidur. Beberapa efek samping ini hilang dengan waktu atau setelah mengurangi dosis beta-blocker. Meskipun komplikasi dari terapi propranol pada sirosis tidak pernah mematikan, efek samping dapat terjadi karena pasien berkurang kepatuhannya. Nadolol lebih mudah untuk dikontrol karena waktu paruh lebih lama (yang memungkinkan administrasi sekali sehari) dan dieliminasi oleh ginjal, yang membuat dosis yang lebih mudah daripada propranolol (Bosch dan Juan, J uan, 2000).
Dosis propranolol : Hipertensi portal dosis awal 40 mg 2 kali sehari, tingkatkan sampai 80 mg 2 kali sehari sesuai dengan frekuensi jantung; maksimal 169 mg 2 kali sehari (Anonim, 2008).
Halaman | 8
Sediaan yang beredar : propranolol (generic) tablet 10 mg, 40 mg (K); Farmadral (Pratapa Nirmala) Tablet ss 10 mg, 40 mg (K); Inderal (Astra Zeneca) tablet 10 mg, 40 mg (K); Liblok (Holi) tablet 10 mg, 40 mg; Propadex (Dexa medika) tablet 10 mg, 40 mg (K) (Anonim, 2008).
Dosis Nadolol : 80 mg sehari bila perlu, ditingkatkan dengan interval 1 minggu, maksimal 240 mg sehari.
Sediaan yang beredar : Farmagard (Pratapa Nirmala) tablet 40 g, 80 mg (K) (Anonim, 2008).
Algoritma Beta Bloker Pada Pasien Sirosis
Gambar 2. Algoritma antagonis beta - adrenergik pada pasien dengan sirosis
(Phillip dan Bruce 2014) ,
Berdasarkan algoritma tersebut, beta-blockers harus dihentikan ketika pasien berada pada stadium akhir sirosis dengan asites refrakter, hasil dari menurunnya output jantung seperti perfusi ginjal menurun, azotemia, dan
Halaman | 9
peningkatan risiko sindrom hepatorenal dan mortalitas. Beta-blocker tidak boleh mulai diberikan pada pasien yang tidak memiliki kepatuhan dan pada pasien pasien yang tidak memiliki tindak lanjut pengobatan. Nitrat
Mekanisme efek vasodilatasi dari nitrat yaitu
pengurangan tonus
pembuluh darah dan penurunan resistensi intrahepatik. Kemungkinan melibatkan rilis oksida nitrat. Isosorbid mononitrate adalah satu-satunya nitrat yang telah diuji. Digunakan untuk menurunkan gradient tekanan vena dan untuk meningkatkan efek hemodinamik splanchnic dari propranolol. Namun, efek sistemik yang dihasilkan dapat menyebabkan kerusakan hipotensi arteri (Nina dkk, 2006). 2. Terapi Pendarahan varises akut Prinsip pengobatan adalah menurunkan tekanan portal, obat yang digunakan adalah okreotid, somastostatin, vasopressin dan terlipresin (Anonim,2008). Vasopresin
Vasopresin adalah vasokonstriktor splanchnic paling ampuh. Obat ini mengurangi aliran darah ke seluruh organ splanknik, sehingga menyebabkan penurunan aliran vena portal dan penurunan tekanan portal. Kegunaan klinis vasopresin dibatasi oleh beberapa efek samping yang terkait dengan sifatnya yaitu vasokonstriksi kuat, termasuk iskemia jantung dan perifer, aritmia, hipertensi, dan iskemia usus. Meskipun kemanjurannya dan keamanan secara signifikan ditingkatkan dengan penambahan nitrat, efek samping dari terapi kombinasi masih lebih tinggi. Oleh karena itu, hanya dapat digunakan terus menerus pada dosis efektif tertinggi selama maksimum 24 jam untuk meminimalkan efek samping. Vasopressin diberikan secara IV dari 0,2-0,4 unit / menit yang dapat ditingkatkan sampai dosis maksimum 0,8 unit / menit (Garcia Tsao et al, 2007). Jika vasopressin yang digunakan, harus selalu diberi dengan transdermal nitrogliserin, karena ini meningkatkan efikasi dan dapat mengurangi toksisi tas (Bosch dan Juan, 2000). Dosis : Injeksi subkutan atau intramuscular 5-20 unit tiap jam. Injeksi intravena, untuk pendarahan esophagus 20 unit dalam 15 menit. Sediaan yang beredar : Pitressin (Parco davis co Taiwan) Cairan injeksi 20 IU/ml (K) (Anonim,2008).
Halaman | 10
Somatostatin
Somatostatin
dan
analog
seperti
octreotide
dan
vapreotide
juga
menyebabkan vasokonstriksi splanknik pada dosis farmakologis. Efek ini disebabkan
oleh
penghambatan
glukagon),
studi
terbaru
pelepasan
menunjukkan
vasodilator
yang
peptida
octreotide
(terutama
memiliki
efek
vasokonstriksi lokal. Keuntungan dari somatostatin dan analog seperti octreotide dan vapreotide adalah bahwa mereka aman dan dapat digunakan terus menerus selama 5 hari atau bahkan lebih lama (Tsao ( Tsao et al, 2007). 3. Mencegah pendarahan ulang (Profilaksis Sekunder) Pendarahan ulang adalah resiko terjadinya kematian. Terapi obat yang digunakan adalah beta bloker misalnya nadolol dan dapat dikombinasi dengan nitrat misalnya isosorbid dinitrat. Terapi yang lebih dianjurkan adalah endoscopic injection sclerotheraphy (EIS) atau Endoscopic band ligation (EBL) atau bila tidak
berhasil
terapi
yang
dianjurkan
adalah
Transjugular
Intrahepatic
Portosystemic Shunt (TIPS) (Anonim, 2008). Telah diketahui bahwa setelah varises gastroesophageal berdarah, risiko perdarahan ulang sangat tinggi. Karena ini pasien varises akut perdarahan harus menerima terapi jangka panjang yang efektif untuk mengurangi risiko perdarahan varises berulang. Dalam hal ini, beta-blocker dan skleroterapi dapat digunakan untuk mengurangi risiko perdarahan ulang dan kematian. skleroterapi berkaitan dengan berkurangnya perdarahan ulang varises. Selain itu, sclerotherapy lebih sering menyebabkan komplikasi parah daripada beta-blocker, dan keduanya memiliki dampak yang sama pada kelangsungan k elangsungan hidup (Bosch dan Juan, 2000). Ada kemungkinan bahwa hasil dari terapi kombinasi obat akan lebih meningkatkan efek penurunan tekanan portal daripada penggunaan propranolol saja. Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa asosiasi dari nadolol ditambah isosorbided-mononitrate lebih efektif daripada endoskopi injeksi skleroterapi dalam mencegah varises perdarahan ulang. Studi yang sedang berlangsung akan menilai apakah kombinasi obat mungkin lebih baik daripada endoskopi ligase (Bosch dan Juan, 2000).
Halaman | 11
BAB III PENUTUP A. Kesimpulan
1. Obat yang direkomendasikan dalam penanganan terapi hipertensi portal dalam mencegah episode pendarahan awal (profilaksis primer) adalah beta bloker, dan nitrat ; dalam terapi pendarahan varises akut adalah okreotid, somastostatin, vasopressin dan terlipresin; dalam mencegah pendarahan ulang (profilaksis sekunder) adalah kombinasi beta bloker, dan nitrat atau endoscopic injection sclerotheraphy (EIS) atau Endoscopic band ligation (EBL) atau bila tidak berhasil terapi yang dianjurkan adalah Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS) 2. Non selektif β-blocker seperti propranolol, nadolol dan timolol lebih efektif daripada selektif β1-blocker β1-blocker dalam mengurangi tekanan vena hepatica. 3. Isosorbid mononitrate adalah satu-satunya nitrat yang telah diuji. Digunakan untuk menurunkan gradient tekanan vena dan untuk meningkatkan efek hemodinamik splanchnic dari propranolol. 4. Meskipun kemanjuran vasopresin dan keamanan secara signifikan ditingkatkan dengan penambahan nitrat, efek samping dari terapi kombinasi masih lebih tinggi. Jika vasopressin yang digunakan, harus selalu diberi dengan transdermal nitrogliserin, karena ini meningkatkan efikasi dan dapat mengurangi toksisitas. 5. Keuntungan dari somatostatin dan analog seperti octreotide dan vapreotide adalah bahwa mereka aman dan dapat digunakan terus menerus selama 5 hari atau bahkan lebih lama. 6. Nadolol
ditambah
isosorbided-mononitrate
lebih
efektif
daripada
endoskopi injeksi skleroterapi dalam mencegah varises perdarahan ulang.
Halaman | 12
B. Daftar Pustaka
Abraldes JG, Angermayr B, Bosch J. 2005. The Management of Portal Hypertension [Review]. Clin Liver Dis;9:685-713, Dis;9:685-713, vii. Anonim. 2008. ISO 2008. ISO Farmakoterapi. Farmakoterapi. Jakarta : PT.ISFI Penerbitan. Bosch, Jaime and Juan Carlos Garcia-Pagan, 2000. Complications of Cirrhosis, Portal Hypertension, Journal Hypertension, Journal of Hepatology, Hepatology, 32: 141-156 Carale,
Jesus.
2015.
Portal
Hypertension.
http://emedicine.medscape.com/article/182098-overview#a7 . Diakses pada tanggal 18 September 2016. Dite P, Labrecque D, Fried M, et al,. 2008. World Gastroenterology Organisation Practice
Guideline:
Esophageal
Varices.
http://guideline.gov/content.aspx?id=13000.. Diakses pada tanggal 18 http://guideline.gov/content.aspx?id=13000 September 2016. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey WD, and the Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.2007. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage In Cirrhosis. Am J Gastroenterol . 102(9):2086-102. Juffrie, M., et al., ed.2009. Buku Ajar Gastroenterologi-Hepatologi Gastroenterologi-Hepatologi.. Jakarta: IDAI. Kim WR, Brown RS Jr, Terrault NA, El-Serag H. 2002.Burden of Liver Disease in the United States: Summary of a Workshop. W orkshop. Hepatology Hepatology.. Jul. 36(1):22742. Menon KV, Kamath PS. 2001. Regional and Systemic Hemodynamic Disturbances in Cirrhosis. [viii.]. Clin Liver Dis;5:617-27. Dis;5:617-27. Nina Dib, Frédéric Oberti, Paul Calès, 2006, Current Management of the Complications of Portal Hypertension : Variceal Bleeding And Ascites, CMAJ : : 174(10) Orrego H, Medline A, Blendis LM, et al. 1979. Collagenisation of the Disse Space in Alcoholic Liver Disease. Gut ;20:673-9. ;20:673-9.
Halaman | 13
Phillip S. Ge dan Bruce A. Runyon. 2014. The Changing Role of Beta-Blocker Therapy in Patients With Cirrhosis, Journal Cirrhosis, Journal of Hepatology, Hepatology, vol. 60: 643 – 653 Pinzani M, Gentilini P. 1999. Biology of Hepatic Stellate Cells And Their Possible Relevance in The Pathogenesis of Portal Hypertension in Cirrhosis. Semin Liver Dis;19: Dis;19: 397-410. Rockey DC, Weisiger RA. 1996. Endothelin Induced Contractility of Stellate Cells From Normal and Cirrhotic Rat Liver: Implications for Regulation of Portal Pressure and Resistance. Hepatology Resistance. Hepatology;24:233-40. ;24:233-40. Shibayama Y, Nakata K. 1985. Localization of Increased Hepatic Vascular Resistance in Liver Cirrhosis. Hepatology Cirrhosis. Hepatology;5:643-8. ;5:643-8. Tsao, Guadalupe Guadalupe Garcia; Arun J. Sanyal; Norman D. Grace; William Carey. 2007. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis, Hepatology Cirrhosis, Hepatology,, Vol. 46, No. 3 Wiest R, Groszmann RJ. 2002. The Paradox of Nitric Oxide in Cirrhosis and Portal Hypertension: Too Much, Not Enough. Hepatology;35:478-91. Hepatology;35:478-91.
Halaman | 14
