Macro Lido s

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Macrólidos Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

Los macrólidos son una amplia f amilia de antibióticos naturales y semisintéticos obtenidos a partir del hongo Streptomyces. La eritromicina, se obtiene del Streptomyces erythreus en 1952 y se mantiene vigente hasta la actualidad y se comercializan alrededor de una docena de macrólidos p ara la salud humana.

CH3 N

CH3

CH3

OH

OH

CH3

OH

CH3

CH3 N

CH3 HO

O

CH3 CH2

CH3

O

CH3 O

O

O CH3

Figura 1.

OCH3

A)

O

CH3

CH3

OH

CH3 O N(CH3)2 CH3

H3C HO

O

HO O

H3CO

CH3

HO OCH3

CH3

H3C H3CH2C

O O

CH3

CH3

B)

OH

O O

CH3

O

Figura 1. Anillo lactónico de la eritromicina

CH3

CH3 OH

Estructura Química

Los macrólidos se caracterizan por tener un anillo macrocíclico lactónico unido mediante enlaces glucosídicos a uno o dos azúcares. La sustitución del azúcar neutro (cladinosa) en posición 3 de los macrólidos con anillo de 14 átomos, por un grupo cetónico, ha dado origen a una nueva f amilia de antimicrobianos denominados cetólidos, cuyo único representante es la telitromicina.Ver Figura 2.

OH CH3

CH3

CH3

OH

O

O

O

O

CH3

O OCH3

CH3

C)

N

HO

CH3

CH3CH2

CH3

CH3

O CH3

OH

Figura 2. Fórmula química de la azitromicina (A); claritromicina (B) y eritromicina (C). 20


Clasificación

Por su estructura química, los macrólidos se los divide en cuatro grupos principales: macrólidos de 14 átomos, de 15 átomos (azálidos), de 16 átomos y los cetólidos. Ver Tabla 1. Clasificación de los Macrólidos Grupo

Antibiótico

14 átomos

Eritromicina Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina

15 átomos Azálidos 16 átomos

Cetólidos

Espiramicina Josamicina Midecamicina Rokitamicina Telitromicina

macrólidos de 16 átomos actúan en la f ase del ensambla je de los aminoácidos, previa a la acción de los de 14 átomos. Son bactericidas según el microorganismo, la f ase de crecimiento, el inóculo, el pH del medio y la concentración del antibiótico. Se plantea la posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formación de la cadena polipeptídica así como interfiere la acción del cloranfenicol, ya que actúa en el mismo sitio. La afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis veces superior a la de la claritromicina. Tanto los macrólidos como los cetólidos bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale l a proteína del ribosoma. Ver Figura 3.

Tabla 1. Clasificación de los macrólidos. En la actualidad, se consideran ser macrólidos de segunda generación a los que tienen un origen semisintético, con un espectro de acción más amplio, menos efectos secundarios y mejores características f armacocinéticas y f armacodinámicas como: los azálidos, los cetólidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicin a. Mecanismo de Acción

Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteica ligándose de forma reversible al dominio V del ARN ribosómico 23S. La unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes radicales hidroxilo del m acrólido y determinadas bases del ARNr 50S, en t anto que los

Figura 3. Mecanismo de acción de los macrólidos. Debido a su mecanismo de acción e inhibición de la síntesis proteica, los macrólidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la producción de toxinas b acterianas así como la formación del biofilm por parte de l as pseudomonas. Espectro Antimicrobiano

Todos los macrólidos tiene un amplio 21


espectro de acción y a modo general son activos frente a: 1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a meticilina y Enterococcus spp.)como bacilos: Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, B acillus anthracis,Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus. 2. Algunos microorganismos gramnegativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducrey, Gardnerella vaginalis. 3. Microorganismos intracelulares Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii. 4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium. La mayoría de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y Fusobacterium spp.), son resistentes. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas, Prevotella y Proteus mirabilis son sensibles. Claritromicina es el macrólido más activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayoría de cocos grampositivos es algo más activa que la eritromicina. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Es tan activa o más que espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces más

activa frente a microorganismos gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae, Brucella spp., pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.). Azitromicina es b actericida frente a Legionella spp.

Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma y Cryptosporidium. Telitromicina es de 2 a 8 veces más activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram ne gativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayoría de estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrólidos son sensibles a telitromicina. Mecanismos de Resistencia

Se h an descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrólidos: 1. Resistencia Intrínseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias me diante el cual el macrólido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad. 2. Modificación del ARN Ribosomal. Se h alla mediado por plásmidos o transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el antibiótico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo.

22


3. Bomba de eflujo. Se desarrolla a través de una bomba que expulsa activamente al antibiótico del interior bacteriano. Este mecanismo es específico en contra de los macrólidos de 14 y 15 átomos. 4. Modificación enzimática. Se ha planteado q ue las enterobacterias producen una estearasa que mo difica, por hidrólisis, la estructura química de los macrólidos.

tienen una adecuada eliminación biliar y renal escasa, a excepción de la claritromicina. Ver Tabla 2. El p arámetro f armacodinámico de los macrólidos, a excepción de la azitromicina, que se correlaciona mejor con la curación de la infección, es el tiempo que éstos permanecen por encima de la CIM. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parámetro que mejor predice la curación es el valor del área ba jo la curva por encima de la CIM a lo largo de 24 h.

Farmacocinética Efectos Secundarios

Todos los macrólidos a excepción de la azitromicina se metabolizan predominantemente en el hígado y por lo tanto tienen un efecto de primer paso q ue puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. La azitromicina tiene una característica f armacocinética muy particular, que consiste en tener un altísimo volumen de distribución, lo que le permite in gresar al interior de las células y mantener por siete días, concentraciones intracelulares óptimas a pesar de que sus niveles séricos sean indetectables. Todos los macrólidos

A la inversa de su amplio espectro antimicrobiano e interacciones medicamentosas como se verá más adelante, son muy escasos los efectos secundarios imputables a los macrólidos. La eritromicina y los macrólidos de 14 átomos estimulan la motilidad intestinal al actuar sobre la motilina, provocando náusea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal. Los macrólidos p ueden provocar hipersensibilidad cutánea y eosinofilia. L a eritromicina puede provocar hepatitis colestásica especialmente en la embarazada; ototoxicidad en especial en ancianos y

Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina

Telitromicin a

Biodisponibilidad

30%

60%

80%

40%

35%

90%

Pico Sérico

1,5 mg/L

1-1,5 mg/L

7,5-10,8 mg/L

0,4 mg/L

1-1,5 mg/L

2 mg/L

(0,5 g OR)

(250 mg OR)

(300 mg OR)

(500 mg OR)

(1 g OR)

(800 mg OR)

Vida Media

1,5-2 h

4-5 h

10-14 h

11 h

4h

8-10 h

Fijación Proteica

40-90%

70%

95%

10-50%

10%

70%

Volumen

0,72 L/kg

3,5 L/kg

0,44 L/kg

23 L/kg

----

-----

de

Distribución

Metabolismo

Hepático 80% Hepático 80% Hepático 85%

Hepático

Hepático 85% Hepático 70%

Eliminación

Renal 5 %

Renal 6%

Renal 10 %

Renal 30 %

Renal 10 %

Renal 13 %

Tabla 2. Características f armacocinéticas de los principales macrólidos. 23


alargamiento del intervalo Qt.

para infecciones por H. pylori.

Indicaciones Terapéuticas

Interacciones Medicamentosas

Como se habrá visto con el espectro antimicrobiano, los macrólidos en su con junto tienen una amplia cobertura de indicaciones terapéuticas que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisión sexual, siendo l a azitromicina un antibiótico a tomar m uy en cuenta en este tipo de patologías.

Por su metabolismo hepático, los macrólidos tienen un amplio rango de interacciones medicamentosas. Los macrólidos de de 14 y 15 átomos aumentan l a concentración sérica de la metilprednisolona, la carbamacepina, teofilina, fenitoina, w arf arina, ciclosporina, colchicina, bromocriptina, digoxina, alfentanilo, ácido valproico, terfenadina, astemizol, triazolam, midazolam, y disopiramida. Disminuyen la eficiacia de los anticonceptivos hormonales. También aumentan la toxicidad de los alcaloides de la ergotamina.

Infecciones de vías respiratoria superiores e inferiores (neumonía comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan todos los macrólidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina. Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina. Infecciones por micobacterias atípicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina. Infecciones de transmisión sexual. como gonorrea, uretritis no gonocócica, ch ancroide, enfermedad pélvica inflamatoria, clamidiasis y sífilis, se recomien da la azitromicina o eritromicina. En la toxoplasmosis se halla indicado l a azitromicina o l a espiramicina en embarazadas. La eritromicina es un excelente fármaco para la bartonellosis, actinomicosis, amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritis por campylobacter, infecciones por rhodococcus. La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina o metronidazol son la terapia de elección

Dosis y vías de administración

Todos los macrólidos se comercializan en presentaciones orales. Solo claritromicina, azitromicina y eritromicina tienen presentaciones parenterales. La azitromicina por sus características f armacocinéticas se p uede administrar en varias in dicaciones en dosis única o en cursos cortos ( tres a cinco días). Tabla 3.

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MACROLIDOS Antibiótico Eritromicina

Grupo

Dosis

Intervalo

Vía

Adultos

250-500mg

q 6-8 h

OR-IV

Niños

30-50

q 6-8 h

OR-IV

mg/kg/día

Claritromicina

Insuficiencia Renal

Sin cambios

Insuficiencia Hepática

No usar en falla grave

Adultos

250-500m g

q12

OR- IV

Niños

7,5 mg/kg

q 12 h

OR- IV

FG < 10

250 mg

q24 h

OR-IV


Sin cambios.

Adultos

150-300mg

q 12-24 h

OR

Niños

5mg/kg/día

q 12 h

OR

< 15

150 mg

q 24 h

OR


Reducir la dosis en falla grave

Adultos

250-500mg

q24h

OR-IV

Niños

10mg/kg/día

q24 h

OR-IV

Insuficiencia Renal

Sin modificaciones



Adultos

1-2 g

q12h

OR

Niños

50-100 mg/kg/día

q12h

OR

Insuficiencia Renal

Sin modificaciones



Adultos

800 mg

q24h

OR

Niños

30 mg/kg/día

q12-24 h

OR

Insuficiencia Renal

Sin modificaciones



Insuficiencia Renal

Roxitromicina

Insuficiencia Renal

Azitromicina

Espiramicina

Telitromicina

Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de los principales macrólidos. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Macrólidos. En Antibióticos. E d. Med. Panamericana.Buenos Aires. Ar gentina. 1993 : 201-219

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